Présentée dans le cadre de l’obtention d’un doctorat en chimie fine par David TILLY

1

Contribution à l’étude mécanistique de la métallation à distance. Mise en évidence de la formation intermédiaire d’un gem-dialcoolate

dimétallique (Li ou K), premier groupement ortho-directeur doublement chargé

Présentée dans le cadre de l’obtention d’un doctorat en chimie fine

par

David TILLY

2

CO2H

CO2H

CO2HSélectivité optionnelle de site

Etude du mécanisme de la métallation à distance

Travail de thèse

Métallations régiosélectives des acides biphénylcarboxyliques

3

Structure biphényle clé pour l’industrie pharmaceutique

N

N

OH

Cl

Bu

N NN

HN

Losartan

CO2H

CF3

Xénalepin

Alcaloïdes, agents physiologiquement actifs, cristaux liquides, ligands de catalyse homogène…

CO2H

R1

R2

Teraryles

O

R1R2

Fluorén-9-ones

4

Plan de l’exposé

1- Rappels bibliographiques

Métallations dirigées par CO2H

2- Métallations des acides biphénylcarboxyliques

Métallations dirigées - généralités

Orthométallations

Métallations à distance

4- Conclusions et perspectives

3- Métallations – substitutions initiées par ajout

d’électrophiles

5

1- Rappel bibliographique

6

Métallations dirigées : généralitésOrthométallations

DMG*

LiDMG*

H RLi

* Groupe Directeur de Métallation

Principaux groupes directeurs

CONR2 OCONR2

CONHR NHCORCO2H NHCO2RCSNHR SO2NR2

SO2tBuP(O)Ph2

OMeN

O

Bases utilisées

- alkyllithiums (pKa 45)≃n-BuLi, s-BuLi, t-BuLi...

- Amidures de lithium (pKa≃36)

NLi

NLi

Diisopropylamidure de lithium

2,2,6,6-tétraméthylpipéridure de lithium

- LiCKOR

7

Le concept CIPE*

* Complex Induced Proximity Effect

R2NO

MeH

H

pKa = 10R2N

O

MeH

Li

NaH, DMSO, TA R2NO

MeH

Beak, P. ; Meyers, A. I. Acc. Chem. Res. 1986, 19, 356.

R2NO

MeH

H

s-BuLi

-78°Cs-BuLi, THF, -78 °C

8

Les différents mécanismes de lithiation

Mécanisme de coordination

N N

H

R

Li

N

Li

Mécanisme acide-base

F

H

F

Li

RLi

9

Métallations dirigées : généralitésMétallations à distance de biaryles

Déprotonations sur le cycle aromatique

Déprotonations latérales

X

GDM

X = O, SO2, P(O)Ph,NR2, C

n

O

Xn

1°) base2°) H2O

n =0, 1

X

GDM

n

O

Xn

1°) base2°) H2O

n =0, 1

X = O, SO2, P(O)Ph,NR2, C

GDM* = CONR2, OCONR2, CO2R, CO2H

* Groupe Directeur de Métallation

10

Groupe directeur CO2H – généralitésOrtholithiation de l’acide benzoïque

CO2H CO2Lii. s-BuLi/TMEDA THF, -90 °C Li

Mortier et coll J. Org. Chem. 1994, 59, 4042

Pouvoir directeur intermédiaire

11

Groupe directeur CO2H – généralitésConditions de déprotection des principaux groupes

directeurs

12

Groupe directeur CO2H – généralités Travaux du laboratoire

CO2H

X

CO2H

X

CO2H

X

Métallation régiocontrôlable des acides carboxyliques aromatiques

Sélectivité optionnelle de site

Métallation des acides 3-halobenzoïques

CO2H

X

CO2Li

X

Li

CO2H

E

X

i. 2,2 équiv. LTMPTHF, -50 °C ii. "EX", -50 °C

iii. HCl 4N (pH 1)

Y Y Y 38-86%

X = Cl, F, BrY = H, F

Gohier, F. ; Mortier, J. J. Org. Chem. 2003, 68, 2030

13



CO2H

X

CO2H

X

CO2Li

X

CO2Li

X

CO2H

X

COR

X

CO2Li

CO2H

N

CO2H

N

Li E

Li

E

X = FX = ClX = Br

addition de RLi

E+

E+

-LiX LTMP/HTMP

RLi ou LTMP

RLi ouLTMP

Thèse de doctorat de l’Université du Maine, Gohier, F. 2003

14

CO2H

X

CO2Li

X

CO2Li

X

CO2Li CO2Li

CO2H

CO2H

A

CO2H

A

CO2H

X

CO2H

X

D Me3Si

SiMe3D

Li

Li N

X = FX = ClX = Br

réduction

base

base

Me3SiCl

Me3SiCl

D2O

-LiX LTMP

3

6

Li

CO2H

N

HTMP

D2O

Gohier, F. ; Mortier, J. Org. Lett. 2003, 5(11), 1919



15

Orthométallations

CO2H

CO2H

CO2H


16

Orthométallation – substitution de l’acide 4-biphénylcarboxylique

CO2H

17

CO2H

Ph

Base, T, THF

2h

CO2Li

Ph

LiD2O

CO2H

Ph

D

243D-24

COR

Ph

253Li-24


Entrée Base Equiv. T ( °C) 3D-24 (%)

3H-24 (%)

25 (%)

1 LDA 2.2 -78 0 61 - 2 LiTMP/TMSCl 2.2 -78 0 70 - 3 n-BuLi/t-BuOK 3.5 -78 0 64 - 4 n-BuLi 2.2 -78 0 39 40 5 s-BuLi 2.2 -78 16 36 38 6 n-BuLi/TMEDA 2.2 -78 0 56 12 7 s-BuLi/TMEDA 2.2 -78 34 23 36 8 s-BuLi/TMEDA 2.2 -100 30 35 30

18



3H-24 (%)

25 (%)


CO2H

CO2H

Ph

Base, T, THF

2h

CO2Li

Ph

LiD2O

CO2H

Ph

D

24 3D-24

COR

Ph

253Li-24

19



3H-24 (%)

25 (%)


CO2H

CO2H

Ph

Base, T, THF

2h

CO2Li

Ph

LiD2O

CO2H

Ph

D

24 3D-24

COR

Ph

253Li-24

20

CO2H


21

CO2H

1°) base, T, THF2°) D2O

21

CO2H

D

R

O

4D-21 22

R = n-Bu, s-Bu, t-Bu, Ph


Entrée Base Equiv. T (°C) 4D-21 (%)

4H-21 (%)

22 (%)

1 n-BuLi 2.2 -78 0 54 46 2 s-BuLi 2.2 -78 0 62 34 3 t-BuLi 2.2 -78 0 59 32 5 LTMP 2.2 -78 0 45 - 6 LTMP/TMSCl 2.2 -78 0 30 - 7 n-BuLi/TMEDA 2.2 -78 0 85 11 8 s-BuLi/TMEDA 2.2 -78 0 88 12 9 n-BuLi/PMDTA 2.2 -78 0 83 0

10 n-BuLi/t-BuOK 3.5 -78 28 42 0 11 n-BuLi/t-BuOK 3.5 -78 puis TA 52 37 10

TMEDA : N,N,N’,N’-tétraméthyléthylènediamine

PMDTA : N,N,N’,N’’,N’’-pentaméthyldiéthylènetriamine

CO2H

22

CO2H


21

CO2H

D

R

O

4D-21 22




4H-21 (%)

22 (%)



TMEDA : N,N,N’,N’-tétraméthyléthylènediamine

PMDTA : N,N,N’,N’’,N’’-pentaméthyldiéthylènetriamine

CO2H

23

CO2H


21

CO2H

D

R

O

4D-21 22




4H-21 (%)

22 (%)



CO2H

24


CO2H

position non déprotonéedans les conditions testées

n-BuLi/t-BuOK, THF -78 °C à TA

25

Orthométallation – substitution de l’acide 2-biphénylcarboxylique. Optimisation

CO2H

26


CO2H CO2H

Me1°) RLi (n équiv), T, THF2°) MeI, T

COR

8 3Me-8 9

27


CO2H CO2H


COR

8 3Me-8 9

CO2H

28


CO2H CO2H


COR

8 3Me-8 9

CO2H

29

E=Me: 80% E=MeS : 81%E= Et : 63% E=Me3Si 98%E= Cl : 72% E=Bu3Sn 65%E= Br : 71% E=CHO: 80%E= I : 73% E=PhCH(OH): 93%

O

6

O

O

R1

R2

7 R1 = H, R2 = OH8 R1 = Ph, R2 = H

5 (R = t-Bu)

CORCO 2H

9

E=Me: 95% E=MeS : 91%E= Et : 88% E=Me3Si 0%E= Cl : 82% E= Br : 96% E= I : 92%

CO2HCO2SnBu3

SnBu31°) PhI, Pd(PPh3)2Cl2, PPh3xylène, reflux, 24h.2°) H3O+

59%

13 12

CO2H

8

s-BuLiTHF, -78 °C CO2Li

3Li-8

Lii. Electrophile "E+"

-78 °C à TA

ii. H3O+

CO2H

8 a-j (63-98 %)

EE O

3a-f (82-96 %)

MsOH, 50-60 °C

Orthométallation – substitution de l’acide 2-biphénylcarboxylique. Synthèse régiospecifique de

fluoren-9-ones 1-substituées

30

Métallation à distance. Mécanisme


31

HO

HO O

HO OH

OH

O

Tamarix nilotica

O

OH OMe

OMe

R

O

Défucogilvocarcine V

N

OMe

MeO

MeO

OMe

OMe

Imélutéine

O

OHMeO R1

OR2

R1=OH, R2=Me (dengibsinine)

R1=R2=H (dengibsine)

N

OMe

NMe

O

Eupolauramine

O

O

O

B-lapachone

OMe

OH

OH

MeO

MeO

GymnopusineBulbophyllum gymnopus

OMe

OMeMeO

OMe

OMe

précurseur de prekinamycine etde stealthine

Whisler, M.C. ; MacNeil, S. ; Snieckus, V. ; Beak, P. Angew. Chem. Int Ed. 2004, 43, 2206

Depuis 1990, Snieckus utilise cette réaction comme étape clé de synthèses de molécules bioactives dans plus de 30 publications

Métallation à distance du N,N’-diéthyl-2-biphénylcarboxamide avec LDA

32

COOH1°) LiCKORT°C, benzène.

2°) D2O

OD,H

COOH

D,H

1 3 1

Métallation à distance de l’acide 2-biphenylcarboxylique avec LiCKOR

Les anions suivants sont présents avant hydrolyse

COOM

MOM

MO

M=Li, K

M

33

Voie A: métallation du dialcoolate

CO2H

n-BuLi/tBuOKbenzène, 60°C CO2M

M

D2OOD

n-BuLi/tBuOK

MO OM MO OMM

1 2'M-1 6 1D-31H-8M-6

Métallation à distance de l’acide 2-biphenylcarboxylique avec LiCKOR – formation

des intermédiaires

CO2H

Br

12

2 équiv. n-BuLi

Et2O, -78 °C à TA

OLiLiO

1H-6

1H-3 (86%)

O

H2O

OLiLiO

1H-8Li-6

Li

s-BuLi/TMEDA (3 équiv.)

-78 °C à TA, 2h.

1D-3 (61%)

O

D2O

D

Etude de la voie A : C(OLi)2 premier GDM dichargé

34

Voie B: passage par un trianion

CO2H CO2M

n-BuLi/t-BuOKbenzène, 60°C

Mn-BuLi/t-BuOK

CO2M

M

M

M MO OM D2O OD

1 3M-1 3M, 2'M-1 1H, 8Li-6 1D-3

Métallation à distance de l’acide 2-biphenylcarboxylique avec LiCKOR – formation

des intermédiaires

CO2H

1°) s-BuLi (2.2 équiv.)THF, -78 °C

H,DOLi

CO2Li CO2H

1°) n-BuLi/t-BuOK (3.5 équiv.)THF, -78 °C à TA

D,H

71 % (ratio D/H : 77/23) 28 % (ratio D/H : 71/29)1 3Li-1 3 1

2) D2O

Etude de la voie B

3Li-1 donne aussi 3

35

CO2H

3

2'

3H-1

CO2M

CO2M

M

M

3M-1

3H-2'M-1

CO2H

D

D2O

3D-1

LiCKORlent

LiCKOR lent

CO2M

M

3M-2'M-1

M

HM OMMO

1H-8M-6

rapidevoie B

HDO

D2O

1D-3

OMMO

1H-6

OD2O

1H-3

rapide

voie ALiCKOR

Métallation à distance de l’acide 2-biphenylcarboxylique avec LiCKOR- Mécanisme

proposé

36

Synthèse de fluorén-9-ones 1-substituées par métallation à distance - ortho métallation de 1

OE

1E-3

CO2H

1H-6

OMMO1) LiCKOR (3.5 équiv.)60°C, benzène, 1h 2) n-BuLi (2 équiv.), 2h

1

3) EX4) H3O+

M

M = Li, K

OMMO

37

Métallation à distance du N,N’-diéthyl-2-biphénylcarboxamide avec LDA. Mécanisme de

Snieckus

N(iPr)2

CONEt2

Li

Fu, J.-M.; Zhao, B.-P.; Sharp, M. J.; Snieckus, V. J. Org. Chem. 1991, 56, 1683

Métallation à distance régiosélective et conséquence d’un effet CIPE « assisté par

d’autres facteurs »

L’ortholithiation régiosélective et conséquence d’un effet CIPE

Sharp, M.J.; Cheng, W.; Snieckus, V. Tetrahedron Lett. 1987, 28 (43), 5093

38

CONEt2

1°) LDA/TMSiCl (4 équiv.) -90°C à TA2°) H3O+

CONEt2

SiMe3

23Me3Si-2

65 %

CONEt2 CONEt2

SMe

2 3SMe-2

CONEt2

Li

3Li-2

Stable à TA

1°) s-BuLi/TMEDA -78°C à TA

2°) (SMe)23°) H2O

81 %

CONEt2

Li

CONEt2Li

3Li-2 2'Li-2

L’effet CIPE dirige régiosélectivement la métallation de l’amide 1 avec LDA en position C3

L’équilibre 3Li-2 2’Li-2 n’existe pas

Métallation à distance du N,N’-diéthyl-2-biphénylcarboxamide avec LDA. Mécanisme.

O

CONEt21°) LDA, 2.5 équiv.THF, 0°C à TA, 12h.

84%

CONEt2Li

22'Li-2 3

LDA déprotone en position C2’

l’amide 1 entre 0 °C et TA

39


CONEt2

1°) +LDA (3 équiv.)- HDA, -78°C à TA O

90 %

CONEt2

Li

CONEt2Li

NEt2LiO

H2O

rapide et irréversiblelentlent 2 2'Li-2

3

3Li-2

+HDA- LDA

1°) +LDA (3 équiv.)- HDA, -78°C à TA

+HDA- LDA

Mécanisme proposé : principe de Le Châtelier

40

3- Métallations – substitutions initiées

par ajout d’électrophiles

41

Réactivité des électrophiles avec les espèces lithiées

Electrophiles compatibles à –90 °C

Métallation dirigée – substitution : une réaction séquentielle

Cas particuliers

GDM GDM

Li1°) Base

GDM

E2°) EX

étape déterminante piégeage rapide des anions formésen première étape

CO2H

Cl

CO2H

ClMe3Si

78 %

1°) LiTMP/TMSiCl (2.2 équiv.)

-50 °C, THF

2°) H3O+

CO2H

ClD

4 %

1°) LiTMP (2.2 équiv.)-50 °C, THF2°) D2O

Piégeage in situprincipe de Le Châtelier

Avec LiTMP

Bu3SnCl, HgCl2, Me3SiCl, Me2Cl2Si, (MeO)3B, (iPrO)3B, (CF3)2C=O

Avec n-BuLi

Me3SiCl

Gohier, F. ; Castanet, A.S. ; Mortier, J.

Org. Lett. 2003, 5(11), 1919

42

Réactivité des électrophiles dans les métallations – substitutions

Certaines métallations – substitutions ne sont pas des réactions séquentielles : l’ajout d’électrophiles au milieu

réactionnel peut initier les métallations.

43

Exemple 1 : Echange halogène – lithium / méthylation. Me2SO4 initie une métallation

Mécanisme séquentiel proposé : n-BuLi réagit plus vite avec 57 qu’avec Me2SO4

Nwokogu, G.C.; Hart, H. Tetrahedron Lett. 1983, 24, 5725

44

CO2H

F

CO2H

F

CO2H

F

6 équiv. LTMP, THF-50 °C, 3 h

+

3E-643E,5E-64

E EE

a E = Db E = CO2H

c E = Id E = MeSe E = PhCH(OH)

64

Exemple 2 : Ortholithiation de l’acide 4-fluorobenzoïque avec LiTMP – l’électrophile initie

une seconde métallation

Comment expliquer la formation de produit disubstitué?Thèse de doctorat, Université du Maine, Gohier, F. 2003

45 LiTMP réagit plus vite avec 3E-64 qu’avec Me2S2 ou I2

Exemple 2 : Ortholithiation de l’acide 4-fluorobenzoïque avec LiTMP – l’électrophile initie

une seconde métallation

46

Exemple 3 : métallation/carboxylation de la benzodioxine. L’électrophile initie une seconde

métallation

t-BuLi réagit plus rapidement avec 1CO2Li-67 qu’avec CO2

Palmer, B.D. ; Boyd, M. ; Denny, W.A. J. Org. Chem. 1990, 55, 438

O

O

Me Me

47

N

S

HN

S

H E

1°) n-BuLi (2.5 équiv.)TA, Et2O2°) EX (-70 °C à TA) E = DMF, N,N-diméthylbenzamide

N,N-diméthyl-4-méthoxybenzamide CO2, RCO2Li (R = Me, Et, Ph)

E = RCOCl seul l'amide est formé

Métallation de la phénothiazine. L’électrophile initie une seconde métallation

Casadevall, E. et coll. Bull. Soc. Chim. Fr. 1960, 1049. Martin, A. et coll. J. Heterocyclic Chem. 1982, 19, 433

48

E = D2O (90 %) ; E = Me (75 %)

E = Et (68 %) ; E = CO2 (58 %)

E = PhCH(OH) (91 %)

Katritzky, A.R. et coll. Synthesis, 1988, 215


49


50

Métallation/carboxylation du 2-aminobiphényle. L’électrophile initie la métallation

Narasimhan, N. S.; Alurhar, R. H. Indian J. Chem. 1969, 7, 1280

Narasimhan, N. S.; Chandrachood, P. S.; Shete, N. R. Tetrahedron 1981, 37, 825

X

NH2

X = O, S, NH

Réactivité similaire

R, R’ = Me, D

Mélange de produits non identifiables

51

52

Métallations – substitutionsinitiées par l’ajout d’électrophiles : Quasi-Dianion

Complex (QUADAC)

53

Application des Quadacs aux ortholithiations

54

Conclusion

Métallations régiosélectives des acides biphénylcarboxyliques

CO2H

CO2H

CO2H

s-BuLi/TMEDATHF, - 78 °C

n-BuLi/t-BuOKTHF, -78 °C à TA

s-BuLi, THF, -78 °C

n-BuLi/t-BuOKbenzène, 60 °C

Description des premiers mécanismes de métallation à distance

Exemple de l’acide 2-biphénylcarboxyliqueExemple du N,N’-diéthyl-2-biphénylcarboxamide

Nouvelles voies de synthèse de fluorénones substituées

par voie acide

par voie basique

Introduction des QuaDacs aux ortholithiations

55

Perspectives

Etude du groupe directeur de métallation gem-dialcoolate dimétallique C(OM)2

Etude de la réactivité des électrophiles dans les réactions de métallation – substitution

Application des métallations régiosélectives à la synthèse de molécules bioactives

56

Merci pour votre attention

57

CO2H

Cl

CO2SnBu3

Cl

SnBu3

1°) s-BuLi/TMEDA 1: 12.2 équiv., THF, -90 °C2°) Bu3SnCl, 2.5 équiv., -78 °C CO2H

Cl

R1

R2

Pd(PPh3)2Cl2, 5mol%PPh3, 10mol%

X

R1

R2

2 équiv., xylène, reflux

75%

X=I, BrR1, R2= H, Me, OMe

19

20

21

CO2H

Cl

CO2H

Cl

CO2H

Cl

OMeCO2H

Cl

OMe

44% 40%33%56%

Synthèse d’acides 2-biphénylcarboxyliques polysubstitués par ortholithiation – Couplage

de Stille

58

Synthèse de fluorén-9-ones polysubstituéespar cyclisation anionique des acides

polysubstitués

CO2HCl

O

Cl

1°) LiCKOR, benzène, 60 °C2°) H2O

CO2HCl

O

Cl

CO2HCl

O

Cl

1°) LiTMP, 0 à TA, THF2°) H2O

CO2HCl

O

Cl

OMe

OMe

OMe

OMe

CO2HCl

O

Cl

OMe

OMe

OMe

OMe

42%32%

53%

54%

27%

Cl

O

O

O

LiN

6Cl-3'OMe-1

via




59

O

CONEt2

1°) LDA (3équiv.), 0°C à TA, THF2°) n-BuLi, 3 équiv., TA3°)D2O

92%

2 3

CONEt2

Li

OLiEt2N

3Li-2 1-Li-24

LiCONEt2

2'Li-2

Li

O

CONEt2

1°) LDA (3équiv.), 0°C à TA2°)H2O

DD,H

83 %

3D-2

ratio D/H : 21.7/78.3

1H/D-3


Confirmation du mécanisme par expériences de deutériolyse

Expérience 1

Les anions suivants sont absents du milieu réactionnel avant hydrolyse

Expérience 2

Comme 1Li-3 n’est pas présent dans le milieu réactionnel 1H-3 provient de la cyclisation de 3H-1

60

CONEt2

Li

CONEt2

D

CONEt2

D

Li

OLiEt2N D DO

CONEt2

H

CONEt2

H

Li

OLiEt2N H HO

H2O

H2O

rapide

rapide

1°)+LDA2°)-HDAlent

1°)+LDA2°)-HDAlent

1°)+HDA2°)-LDAlent

1°)+LDA2°)-DDArapide

1D-3 18%

1H-3 65%

3D-22'Li,3D-2 1D-24

1H-242'Li-3H-23H-2

3Li-2

Métallation à distance du N,N’-diéthyl-2-biphénylcarboxamide avec LDA. Mécanisme

proposé.

La métallation de 2 par LDA est non régiosélective (C2’et C3). Un effet CIPE n’est pas exclu. L’étape rapide et irréversible de cyclisation de 2’Li-2 en 24 est la force motrice de la formation de fluorén-9-one 3 (principe de Le Châtelier)

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Présentée dans le cadre de l’obtention d’un doctorat en chimie fine par David TILLY