Principe de la chimie pertinent à la pharmacologie

F. Bengeloun – 0ct. 2014

Pharmacologie et thérapeutiques UE 2.11

IFSI 1ère année

PlanIntroduction

Les fondamentaux de la chimie ◦Liaisons chimiques ◦Eau et solutions aqueuses ◦Acidité et basicité des solutions

ioniques◦Hydrophilie et lipophilie

Application en pharmacologie◦Caractères physico-chimiques des

médicaments

Introduction : la chimie La chimie étudieo les éléments chimiques à l'état libre, atomes ou ions atomiquesoles associations par liaisons chimiqueso les interactions

La chimie est en lien avec◦ la biologie◦ la physique◦ la pharmacie …

Introduction : la chimieLa réaction chimique est un processus au

cours duquel on observe un changement de composition de la matière : il y a transformation

Loi de conservation de la matière (Antoine de

Lavoisier ,1789)Au cours d’une réaction chimique, il y a conservation de la matière. C’est-à-dire qu’un élément peut apparaître sous différentes formes au début et à la fin d’une réaction mais en aucun cas il ne sera perdu.

IntroductionQu’est ce que le médicament?

= Molécule chimique active + Excipients

Quelle est la composition du milieu biologique?◦ Molécules biochimiques:

Ions Protéines Sucres Lipides

◦ Environnement biologique Fluides (suc, sang, urine,…) Tissus (sanguin, Osseux, musculaire,

nerveux…) Cellules (cellules nerveuses, cellules musc.

….)

Les fondamentaux de la chimie L’atome

◦est le constituant élémentaire de la matière

◦est le fragment le plus petit qui permet de différencier un élément chimique d’un autre

◦est formé d’un noyau (nucléon), concentrant toute sa masse, autour

duquel gravitent les

électrons (nuage

électronique)

Les fondamentaux de la chimieUn atome contient autant de protons que

d’électrons il est électriquement neutre

Un élément chimique se définit comme l'ensemble des atomes dont le noyau comporte un nombre donné de protons. Ce nombre est le numéro atomique, noté Z

Chaque élément chimique est représenté par un symbole qui permet de l’identifier

(Na = Sodium, Cl = Chlore…)

Tableau périodique des éléments de MendeleÏev

Liaison chimiques Les atomes ont tendance à s’associer pour donner différents types d’édifices chimiques ou molécules Les atomes vont établir entre eux des interactions ou des liaisons chimiques

LIAISON COVALENTE

LIAISONS NON COVALENTESInteractions électrostatiquesInteractions de Vander Waals

Liaisons Hydrogènes Effets Hydrophobes

Liaison chimiquesLIAISON COVALENTE

Est le résultat de la mise en commun de deux électrons, un de chacun des deux atomes qui se lient. Le terme de covalence signifie que la liaison résulte de la mise en commun d'une valence de chaque atome. La valence dépend de l'organisation des électrons de l'atome.

LIAISON IONIQUE

La liaison ionique résulte de l’attraction entre une espèce positive (cation) et une espèce négative (anion). La stabilité de la liaison est assurée par l'interaction électrostatique

Liaison chimiques

La réaction chimique est caractérisée par la rupture de liaisons entre les éléments (= force de cohésion ou énergie qu'il faudra apporter pour casser la liaison)

Liaison covalentes

Exemple de la molécule d’eau H2O

Liaisons ioniquesExemple du Chlorure de sodium. Forte différence d’électronégativité

entre l'atome de Chlore et l'atome de Sodium qui conduit à un arrachement d'électron

Exemples de liaison chimiques• Acide acetylsalicylique:

Constituée de simples et

doubles liaisons covalentes

• ADN, protéines :

Liaisons covalentes +

liaisons hydrogènes

 Eau et solution aqueuse : l’eau

•Composé inorganique le plus abondant du

système vivant (60 à 80% du volume des

cellules vivantes)

•L’eau est un solvant : capable de dissocier les cristaux

ioniques capable de transporter diverses molécules

(nutriments, gaz respiratoires, déchets

métaboliques) Milieu de réactions chimiques dont

l’hydrolyse : décomposition de l’eau en ions

(H+ et OH-)

Eau et solution aqueuse Une solution est un mélange liquide

homogène dans lequel un des constituants ( le solvant) est en gros excès par rapport aux autres constituants du mélange ( les solutés).

Si le solvant est de l'eau on obtient une solution aqueuse

La concentration exprime la quantité de soluté présent dans la solution.

Eau et solution aqueuseCalcul de la quantité de soluté en

solutionConcentration = rapport entre quantité de

matière et quantité de solvantLa concentration massique ( en g / litre)

La concentration molaire ou molaritén (en môle)V (en litre)

= en môle.L-1

= en g.L-1m (en gramme)V (en litre)

C =

C =

Eau et solution aqueuseExemple de calcul: solution de

Chlorure de Sodium à 0,9% Formule brute: NaCl Na (23); Cl (35) donc NaCl =

23+35 Soit une masse molaire(M) = 58 M= m/n 0,9% signifie 0,9g de NaCl pour

100 ml ce qui correspond à la dissolution de 9g de NaCl dans 1000ml soit 1litre d'eau.

n =9/58=0,155 soit 155 mmol/l On parle de solution d'électrolytes

car il se forme des cations et des anions

Eau et solution aqueuseEn médecine :• Perfusion avec :

◦Solutions aqueuses salines (NaCl)◦Solutions aqueuses glucosées (G5)

Les milieux biologiques naturels sont des milieux aqueux

OsmolaritéL'osmolarité est la concentration d'un milieu.

Ceci fait appel à la notion d'osmose, qui est letransfert d'une certaine quantité d'eau d'unesolution qui est diluée (que l'on appelle alorshypotonique) vers une solution qui estconcentrée (appelée hypertonique) au traversd'une membrane semi-perméable.

Equilibre = milieux isotoniques

Osmolarité

Osmolarité Permet de classer les solvants par rapport au plasma(300 mOsm)

◦Hypo-osmolaire / hypotonique ◦ Iso-osmolaire / isotonique ◦ Hyperosmolaire / hypertonique

En pratique :◦Perfusion de solutions isotoniques uniquement (en théorie) ◦Hypertonique possible (surtout en voie centrale) ◦Hypotonique proscrit +++

Acide et bases : Acides= Composé susceptible de céder un proton

H+ en solution aqueuse.La concentration de protons détermine la

force de l’acide

 Ex: HCL + H2O Cl- + H+ + H2O Cl- + H3O+

        NB : H+ n’existe pas à l’état libre en

solution aqueuse. Il se combine à la molécule d’eau pour former l’ion H3O+

Acide et bases : Bases= Composé susceptible de libérer des

ions OH- après réaction avec l’eau. 

Ex: NaOH Na+ + OH-

Les ions hydroxyles (OH- ) se lieront aux protons H+ libres de la solution => formation de H2O

 Diminution de H+ = augmentation

du pH

eau

Acide et bases pH = potentiel hydrogèneLa mesure de la concentration en H3O+

permet de définir le caractère acide ou basique d’une solution

pH = -log [H3O+]

Dans l’eau pure : [H3O+] = 10-7 mol.L-1 = [OH- ]

donc le pH de l’eau pure = -log [H3O+] = -log [10-7 ] = 7

Acide et bases

Le pH sanguin est compris entre 7,35 et 7,45

Acide et bases

Hydrophile et lipophile : Composé hydrophile• Qui aime l’eau • Grande affinité pour les solutions

aqueuses• Capacité à réaliser des liaisons chimiques faibles avec le solvant aqueux. (constituant polaires : OH, CO) • Solubles dans le milieu aqueux • Ex: ions (et composés ionisés), acide

acétique, paracétamol, etc…

Hydrophile et lipophileDissolution : Que se passe t-il? Un composé est solide car les liaisons entre les atomes, molécules ou ions créent la cohésion = forces de cohésions

Introduction dans l’eau

Les molécules du solvant vont rompre

les forces de cohésions

Hydrophile et lipophile

NaCl = solide ionique

• La cohésion du cristal est assurée par

des forces électrostatiques.

Les molécules d’eau doivent vaincre ces

forces pour s’immiscer dans le cristal

• Chaque molécule d’eau entoure un ion

solvatation des molécules du cristal et

dissolution du sel

Hydrophile et lipophile : composé lipophile•Qui aime les lipides•Grande affinité pour les solutions huileuses•Capacité à réaliser des liaisons chimiques faibles avec le solvant huileux (via des constituants apolaires : CH) •Solubles dans le milieu huileux

•Ex: Hydrocarbures, acides gras,  molécules non ionisées…

Hydrophile et lipophileLe principe de dissolution est identique:

Les molécules du solvant vont rompre les liaisons

intramoléculaires d’une substance (soluté) et

créer des liaisons intermoléculaire avec le soluté.

 

Les composés à longue chaîne carboné seront

lipophiles (acide palmitique, acide oléique)

• La membrane d’une cellule: Bicouche lipidique Milieu de dissolution pour des substances

lipophiles

Hydrophile et lipophileMais…. Tout n’est pas si bien tranché Certaines molécules sont à la fois hydrophiles et lipophiles = molécules amphiphiles

2 pôles au sein de la même molécule: Pôle polaire: capable de réaliser des liaison avec l’eau (hydrophile) Pôle apolaire: capable de réaliser des liaisons avec « l’huile » (hydrophobe)

Ex: esters d’acide gras (stéroïdes), tensioactifs (polysorbates)

Hydrophile et lipophile

Hydrophile et lipophile

Dans un milieu aqueux, les moléculesamphiphiles se réorganisent et forment

desmicelles  

      

Les têtes polaires (hydrophiles) sont orientées vers

l’extérieur (où se trouve le solvant = eau = hydrophile)

Hydrophile et lipophile

Les tensioactifs permettent la dispersion de

constituants non miscibles

Dispersion de la phase huileuse dans l’eau

Hydrophile et lipophile

Membrane

plasmique

Phospholipide

Application en pharmacologie

Et en pratique?….

Faire le lien avec les médicaments

et leur devenir dans l’organisme

Leur mécanisme d’action

Caractères physico-chimiques des médicaments

• Médicament

• Substance active chimique ou biologique = principe actif

• Excipients: diluants, tensioactifs, colorants…

• Voie d’administration

• Per os

• Injection…

 

• Milieu général d’action: milieu aqueux

Caractères physico-chimiques des médicaments

En général, la structure chimique desmédicaments contient beaucoup d’hydrogènes

Liaisons H possible Phénomène de chélations possible avec

des ions

 => Peut influencer l’absorption

Caractères physico-chimiques des médicaments

Diffusion passive:

• Certaines molécules peuvent passer à

travers :

◦ des canaux ioniques

◦ la membrane plasmique

Caractères physico-chimiques des médicaments

Les principes actifs sont :

Bases faibles ou acides faibles Peu nocifs chimiquement pour l’organisme Sous forme ionisé ou sous forme non ionisé

dans le milieu biologique

•Lieu d’absorption différent : estomac (pH acide) ou intestin (pH basique)

• Seront transportés (acides faibles) par l’albumine dans le sang (forme de réserve)

Caractères physico-chimiques des médicaments

•Sont hydrosolubles:

Lieu de distribution immédiat: sang!!!

Cas où le principe actif est incompatible

utilisations de surfactifs

Caractères physico-chimiques des médicaments

Le plus souvent hydrophiles mais… Certains sont constitués d’une partie liposoluble plus ou moins importante

Passage facilité dans le cerveau Passage transmembranaire rapide Distribution du médicament dans les

compartiments osseux, dans le tissus graisseux,…)

Caractères physico-chimiques des médicaments

Sont des molécules de synthèse chimique Constitués d’atomes reliés par des liaisons covalentes (simple, double, triple)

Sont capable de réagir chimiquement avec l’environnement o Formation de nouvelles liaisons o Dégradation par exposition aux acides, chaleur, lumière, oxydants….

Application en pharmacologie

Mode d’actions du médicament (cf pharmacodynamie)

Interactions chimiques avec sa cible

◦ Récepteurs

◦ Enzymes Liaisons de faibles énergies (en général) Nécessité de passage

transmembranaire  Nécessité de transport vers la cible

Application en pharmacologie•liaison à un récepteur cellulaire

•modulation d’ un canal ionique (récepteur modulant un canal)

•modulation d’ une activité enzymatique(récepteur enzyme)

•modulation d’ un transporteur

•modulation de l’ expression du génome

La traversée des membranes cellulaires

Rôle du pH

Liaison aux récepteurs

Représentation par simulation numérique d'une

molécule de médicament fixée sur son récepteur

(généralement une protéine).

© CNRS Photothèque

Liaison aux récepteurs

Interaction par liaisons

faibles d’un principe actif avec

un récepteur:

ici l’erlotinib (anticancéreux) avec

un récepteur

Structure moléculaire du

domaine kinasique en

présence de l’inhibiteur

Erlotinib

ConclusionMilieu biologique humain = milieu

aqueux

Principes actifs = molécules chimiques capables d’interaction avec les constituants du milieu biologique

Interactions dépendent du caractères intrinsèque du principe actif et de l’environnement entourant ce principe actif

La capacité d’un principe actif à interagir avec sa cible définit sa propriété thérapeutique

Merci pour votre attention