Principe de l’administration iontophorétique de fentanyl

* Auteur correspondant. Adresse e-mail : g-lebuffe@chru-lille.fr (G. Lebuffe).

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Le Praticien en anesthésie réanimation (2008) 9, hors-série 1, 7-10

Gilles Lebuffe

Pôle d’Anesthésie Réanimation, Hôpital Claude Huriez, C.H.R.U. de Lille, 1 rue Michel Polonovski, 59000 Lille cedex, France

Introduction

Le développement de nouveaux agents et/ou de techni-ques innovantes pour le traitement de la douleur aigue postopératoire doit s’intégrer dans le concept de réhabili-tation fonctionnelle précoce. Dans ce cadre, le caractère non invasif de la voie transdermique pourrait favoriser la mobilisation rapide des patients en postopératoire. La barrière cutanée limite cependant l’absorption des agents de telle sorte que les dispositifs transdermiques en opia-cés ont montré jusqu’ici leur effi cacité pour des douleurs chroniques d’origine cancéreuse ou non. Ces systèmes d’administration des opiacés par voie transdermique disposent d’un réservoir ou d’une matrice en polymère à partir desquels l’agent est libéré de manière continue. La variabilité interindividuelle de l’absorption cutanée étant contrôlée par la libération lente des opiacés, ces disposi-tifs trouvent donc leur limite en cas de variation brutale de l’intensité douloureuse comme cela peut être observé après une procédure chirurgicale [1].

Des méthodes chimiques et physiques ont été évaluées afi n d’améliorer la diffusion des opiacés au travers de la couche cornée. L’iontophorèse représente le procédé physi-que à l’origine du dispositif d’administration autocontrôlée par le patient (ACP) du fentanyl par voie transdermique développé par la société Janssen Cilag (IONSYS®). Ce dis-positif a obtenu l’autorisation de mise sur le marché pour le traitement des douleurs postopératoires aiguës modérées à sévères en milieu hospitalier. L’objectif de ce texte est de décrire les principales caractéristiques de ce dispositif.

Facteurs infl uençant le passage transdermique des opiacés.

La peau est composée de l’épiderme, du derme et de l’hypoderme. L’épiderme avec la couche cornée représente la principale barrière à l’absorption médicamenteuse. La couche cornée est une membrane très lipophile qui contient 20 % d’eau. Selon son état d’hydratation, son épaisseur varie de 10 à 20 μm. Au cours de leur trajet vers le derme, les agents rencontrent des structures hydrophiles ou lipophiles. L’ablation de la couche cornée rend 1000 fois plus rapide la diffusion systémique des agents hydrosolubles [2]. Ces substances hydrophiles atteignent habituellement le derme par des voies accessoires comme les follicules pileux, les glandes sudoripares, les terminaisons nerveuses et les vaisseaux sanguins et lymphatiques. Ces derniers sont les principaux constituants du derme qui est la couche la plus épaisse de la peau (3 à 5 mm) et le principal site d’ab-sorption systémique des agents. La vitesse d’absorption systémique des agents administrés par voie transdermique dépend de la température corporelle, de l’épaisseur de la couche cornée, de l’hydratation et de la présence de lésions cutanées.

Les propriétés physico-chimiques de l’opiacé infl uencent le passage de la couche cornée. En utilisant l’équation des fl ux [2], la diffusion d’un agent au travers une membrane au cours du temps est une droite dont la pente dépend du coeffi cient de diffusion, de la solubilité, et du coeffi cient de partage de l’agent avec la membrane et l’épaisseur de cette dernière. Une bonne pénétration est observée pour les

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molécules de petit poids moléculaire, liposolubles avec un coeffi cient de partage élevé. La comparaison des propriétés physico-chimiques de la morphine et du fentanyl démontre que ce dernier est le plus adapté pour l’administration transdermique (Tableau 1).

Dispositifs transdermiques et iontophorèse

Les dispositifs transdermiques utilisés jusqu’ici ont un réservoir ou une matrice de stockage de l’opiacé. L’application cutanée du dispositif est res-ponsable d’un gradient de concentration qui favorise sa diffusion et la constitution d’un second réservoir au niveau de la cou-che cornée. L’agent rejoint la circulation plasmatique au niveau du derme par le réseau capillaire. Ce procédé de diffusion passive peut nécessiter 24 à 72 heures pour obtenir la concentration plasmatique maximale. Ensuite, cette concentration est maintenue aussi longtemps que le dispositif est appliqué.

L’iontophorèse est un procédé physique qui permet d’améliorer la diffusion des agents par voie transdermique. Il s’agit d’une conduction électromotrice des molécules au travers de la peau [3]. Les molécules chargées électriquement sont dissoutes dans une solution électrolytique où se trouve l’électrode de même polarité placée au contact de la peau (anode). Le circuit est complété par la cathode située à distance. Lorsque le courant électrique de faible intensité est appliqué, l’agent est libéré de son électrode, traverse la couche cornée pour se diriger vers la cathode (Fig. 1). Le déplacement des molécules chargées est à l’origine d’un courant de convection du solvant qui entraîne les molécules non chargées. En outre, le courant électrique augmente également la perméabilité cutanée. En permettant la délivrance rapide de bolus par voie trans-dermique, l’iontophorèse a été utilisée pour le développement du dispositif ACP transdermique de fentanyl.

Dispositif ACP transdermique de fentanyl (IONSYS®).

Le dispositif ACP transdermique de fentanyl est approxima-tivement de la taille d’une carte de crédit qui est appliquée au niveau de la région supéro-externe du bras ou du torse (Fig. 2) [4]. Ce dispositif est réservé aux adultes et à un usage hospitalier. Il est indiqué pour le traitement des dou-leurs postopératoires aiguës modérées à sévères. Sa durée maximale d’utilisation est de 72 heures (3 dispositifs). Le patient initie une dose en pressant le bouton de demande à deux reprises en moins de 3 secondes. Un bip et une

Tableau 1. Propriétés physico-chimiques du fentanyl et de la morphine. D’après [1]

Fentanyl Morphine

Poids moléculaire 286 337

Solubilité aqueuse (μg ml–1) 1 :30-100 1 :5000

Coeffi cient de partage octanol/eau (Lop P) à un pH 7,4 2,3 - 0,1

Flux cutané (μg cm–2 h–1) 1 0,006

Fentanyl

Anode(fentanyl )

Systèmeiontophorétique

Epiderme

Derme

Vaisseausanguin

Cathode

Batterie

Fentanyl

Anode(fentanyl )

Cathode

Figure 1. Principe de la iontophorèse appliqué au fentanyl.

Boutond’activation de

la dose

Diodelumineuse

Hydrogel del’anode :

Chlorhydrate defentanyl

Hydrogel dela cathode :excipients

inertes

Partiesupérieure

Partieinférieure

Epaisseur : 0,8 cmLongueur : 7,5 cmLargeur : 5,0 cm

Figure 2. Dispositif d’analgésie autocontrôlée par le patient (ACP) transdermique de fentanyl (IONSYS®). Le système est constitué d’une partie supérieure de commande pour le patient et d’une partie inférieure où est localisé le chlorydrate de fentanyl. Le patient active le dispositif par une double pression sur le bouton d’activation. Un signal lumineux et sonore indique que la délivrance du fentanyl commence.

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lumière rouge continue sont émis indiquant que la dose a été initiée. Le dispositif peut être interrogé pendant ou après l’administration d’une dose afi n d’obtenir le nombre approximatif de doses administrées (chaque fl ash représen-tant 1 à 5 doses administrées). IONSYS® est préprogrammé pour délivrer une dose de fentanyl de 40 μg pendant 10 min avec un système de verrouillage qui empêche le patient d’activer une nouvelle dose pendant cette période. Les patients peuvent s’administrer au maximum 6 doses par heure, le dispositif s’inactivant au bout de 24 heures ou 80 doses délivrées. Le dispositif inactif enlevé, un autre dispositif peut être appliqué si nécessaire à un endroit différent (avec un maximum de 3 dispositifs).

Détermination de l’intensité du courant iontophorétique

La détermination de l’intensité du courant a été réalisée chez 36 volontaires sains qui ont reçu des bolus de fentanyl grâce à cinq prototypes transdermiques iontophorétiques utilisant chacun une intensité de courant différente [5]. Toutes les doses de fentanyl étaient administrées en 2 doses d’une durée de 10 minutes chaque heure pendant 22,3 heures et d’une dose d’une durée de 10 minutes à la 23ème heure. L’évaluation du rapport entre l’absorption de fentanyl et l’importance du courant appliqué au dispositif transdermique iontophorétique a été effectuée à la 23ème heure. Une relation linéaire a été observée entre l’intensité de courant appliqué et la quantité de fentanyl absorbé. A la 23ème heure, l’absorption de 39,5 μg de fentanyl était obtenue avec un courant électrique de 170 μA.

Détermination de la dose de fentanyl

La quantité de fentanyl délivrée par IONSYS® a été choisie à partir du travail de Camu et collaborateurs [6]. Cette étude multicentrique en double aveugle a évalué la tolérance et l’effi cacité de trois doses de fentanyl (20 μg, 40 μg et 60 μg) administrées par ACP intraveineuse chez des patients opérés d’une chirurgie abdominale majeure présentant des douleurs aigues post-opératoires modérées à sévères. Les doses étaient administrées en 10 minutes avec un maximum de 6 doses par heure pendant 24 heures. La dose de 40 μg est apparue comme la plus appropriée car d’une part le pourcentage de patients évaluant le soulagement comme très bon ou excellent a été supérieur pour les doses à 40 et à 60 μg, et d’autre part, les signes cliniques de dépression respiratoire étaient plus fréquents avec la dose de 60 μg qu’avec 20 μg ou 40 μg.

Principales données pharmacocinétiques du dispositif ACP transdermique de fentanyl

Approximativement 41 % de la dose de 40 μg de fentanyl délivrée par le dispositif ACP transdermique de fentanyl sont absorbés au niveau plasmatique au cours de la 1ère heure. Elle est de 100 % après 10 heures de traitement [7]. La concentration maximale de fentanyl observée avec

le dispositif ACP transdermique est 1,37 μg L–1 comparée à 1,82 μg L–1 pour une injection intraveineuse [5]. Enfi n, l’évaluation des concentrations sériques par le dispositif ACP transdermique n’a pas montré de différence selon la couleur de la peau, l’âge, le poids et le sexe [8]. En revanche, le site d’application agit sur les concentrations sériques qui étaient moindre au niveau de l’avant bras par rapport à la partie supérieure du bras ou du torse [8].

Précautions d’utilisation

Les situations susceptibles de modifi er la circulation du territoire cutanée pourraient interférer avec la vitesse de diffusion systémique du fentanyl délivré par le système ACP transdermique [9]. Aussi l’hypothermie et les états d’insuffi sance circulatoire sont des circonstances qui limi-tent l’utilisation du dispositif transdermique. Toutefois, si la période postopératoire est à risque d’hypothermie, les études cliniques comparatives avec l’ACP intraveineuse à la morphine ont révélé la non-infériorité du dispositif trans-dermique pour la prise en charge de la douleur aiguë posto-pératoire modérée à sévère [10,11]. Enfi n, le détachement du dispositif pourrait représenter une autre limitation. Cet incident a été cependant très peu rapporté dans la littéra-ture en soulignant que l’adhérence insuffi sante du dispositif peut être sécurisée par un adhésif complémentaire.

Gestion après usage

Le dispositif ACP transdermique de fentanyl doit être, après usage, retourné à la pharmacie pour élimination. Pour son fonctionnement, la quantité requise de fentanyl est de 9,7 mg de fentanyl de telle sorte qu’une quantité importante de fentanyl persiste même si les 80 doses ont été délivrées. Le retrait du dispositif doit donc être réalisé par des professionnels de santé. La partie inférieure du dispositif est ensuite détachée du boitier supérieur avant d’être placée dans une pochette de récupération fournie par la pharmacie où l’ensemble sera retourné.

Conclusion

Le dispositif ACP transdermique de fentanyl est un procédé innovant dans la prise en charge des douleurs postopéra-toires aiguës modérées à sévères en milieu hospitalier. En s’appuyant sur la iontophorèse avec l’amélioration de la diffusion systémique de l’opiacé, la voie transdermique est désormais accessible pour la prise en charge de la douleur postopératoire. Sa maniabilité et sa commodité d’emploi pourraient d’une part améliorer le confort et la mobilisation du patient et d’autre part réduire la charge de travail du personnel soignant et les risques d’erreur de programmation ou de concentration d’opiacés. Dès lors, le dispositif ACP transdermique de fentanyl pourrait avoir un impact en termes de morbidité et de réhabilitation précoce des patients.

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