Principe et prescription d’un traitement par épuration ......Lp IgM a2-glob IgG Alb b2µ ... Henoch-Schonlein purpura TPE TPE Crescentric Severe extrarenal disease III III 2C 2C

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Principe et prescription d’un Principe et prescription d’un traitement par épuration plasmatiquetraitement par épuration plasmatique

Pierre HOUSSET

HEGP

PLANPLAN

I. DéfinitionsII. RationnelIII. Techniques de plasmaphérèse◦ EP Techniques de séparation Prescription d’un EP Effets secondaires

◦ Double filtration cascade◦ Immunoadsorption

IV. IndicationsV. Conclusion

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I. DéfinitionsI. Définitions

PLASMA : partie du sang déplétée des éléments figurés(globules blancs, hématies, plaquettes). Contrairement ausérum, le plasma contient la fibrine les autres agents de lacoagulation

PLASMAPHERESE : (afairesi = soustraction)élimination de plasma

ECHANGE PLASMATIQUE : soustraction de plasma etremplacement par un substitut, qui peut être du PFC ouun liquide autre.

Ne pas confondre les termes :Ne pas confondre les termes :

Aphérèse thérapeutique

cytaphérèsePhotochimiothérapie

extracorporelle

Aphérèse cellulaire

(transfusion)

LDL-aphérèse Plasmaphérèse

Echange plasmatique

Double filtration cascade

Immunoadsorption

Echange transfusionnel

Traitement du plasma


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L’échange plasmatique implique une CEC avec :

◦ Voie d’abord veineuse

◦ Séparation plasma

◦ Elimination du plasma extrait

◦ Restitution des éléments figurés

◦ Remplacement du plasma par un liquide

◦ Anticoagulation du circuit

Sépa-rateur

du plasma

sang

culot globulaire

plasmaextrait

liquide deremplacement

anticoagulant


But de l’échange plasmatique :

◦ Elimination d’un substance nocive circulante (auto-Ac)

◦ Apports de grandes quantités de plasma “normal” chez un patient Sépa-

rateurdu

plasma

sang

culot globulaire

plasmaextrait

liquide deremplacement

anticoagulant

4

PLANPLAN


◦ Filtration double cascade◦ Immunoadsorption


A. Elimination des Ig mais limité par effet rebondB. Stimule les lymphocytes B et les sensibilise aux immunosuppresseursC. Eliminations des complexes immuns avec augmentation de la fonction

de monocytes/ macrophagesD. Remplacement de produits plasmatiques manquantsE. Elimination de cytokinesF. Modification du nombre de lymphocytesG. Augmentation des T regH. Modification balance Th1/Th2 en faveur Th1

Hollie et al, British Journal of Haematology 2014

Mécanismes?

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Plasmaphérèse: effet rebond cinétique des IgG après 3 EP

Effet rebond : ré-augmentation du taux plasmatique des IgG après 24 à 48h

Rééquilibrage entre le secteur vasculaire et interstitiel

Taux de production

PLANPLAN




6

Les échanges plasmatiquesLes échanges plasmatiques

Centrifugation

Filtration

Techniques de séparation du plasmaTechniques de séparation du plasma

Il existe 2 techniques de séparation du plasma : 1. Par centrifugation du sang

plasma

globules blancs et plaquettes

globules rouges

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A flux discontinu méthode la plus ancienne mais :

-volume extracorporel important

- durée longue



A flux discontinu méthode la plus ancienne mais :

-volume extracorporel important

- durée longue

A flux continu

méthode plus récente avec

- faible volume extracorporel (<300ml)

- débit jusqu’à 80 ml/min (VVP possible)

mais abord double nécessaire

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2. Par filtration du sang- membrane spéciale (≠dialyse)

- Nécessitant débits plus importants

- Nécessité VVC

Techniques de Techniques de séparationséparation du plasmadu plasma


2. Par filtration du sang- membrane plasmapherese (plasmafiltre)

Taille des pores : 0.5µM

Laisse passer toutes les protéines plasmatiques

- membrane d’hémodialyseTaille des pores : <0.1µM

Ne laisse passer que les protéines dont le PM est <30kDa

Lp a2-globIgM IgG Alb b2µ

150 68 11.87509502250

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Avantages et inconvénients des EP par Avantages et inconvénients des EP par centrifugation et filtrationcentrifugation et filtration

Modalité

d’échange

plasmatique

Avantages Inconvénients

Centrifugation Voie d’abord périphérique

Bonne efficacité d’épuration

Temps de séance court

Anticoagulation citrate

Perte d’éléments cellulaires (plaquettes…)

Phase d’apprentissage longue

Machine difficilement mobilisable

Coût de la machine élevé

Filtration Facilité de mise en œuvre

Achat machine peu excessif

Moniteur polyvalent de réanimation

Pas de perte cellulaire

Coagulation fréquente même avec héparine

Utilisation du citrate plus compliquée

Extraction de très grosses molécules limitée

Cathéter central nécessaire

QuelQuel volume de plasma volume de plasma fautfaut--ilil épurerépurer ??

La masse plasmatique d’un patient est calculée d’aprèsla formule

MP = 70 ml x poids x (1-hématocrite)

Pour un patient dont l’Ht est “normal”, celareprésente environ 40 ml/kg

Mais :

Au fur et à mesure de l’échange plasmatique, nousépurons le liquide de remplacement…

Ces formules sont prises en défault si patientanémique, déshydraté, inflaté…

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Volume plasmatique échangéVolume plasmatique échangé

Masses plasmatiques Pourcentage de plasma initial échangé

0 0%

0.5 39.3%

1.0 63.2%

1.5 77.7%

2.0 86.5%

2.5 91.8%

3.0 95.0%

Quels sont les pertes plasmatiques durant les échanges plasmatiques ?

Extraction du plasma

=

Perte desÉléments du plasma

AlbumineImmunoglobuline

Facteurs de coagulation

=

Substitution

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Solutions de substitution des EPSolutions de substitution des EP

Albumine humaine 4 ou 5%

Plasma frais congelé macromolécule

Quel liquide de substitution ?Quel liquide de substitution ?

Le Plasma Frais Congelé (PFC) : liquide “idéal” maisoCher et précieux…

oRisque infectieux ? Risque transfusionnel (TRALI) ?

oConditionnements…

o Surtout indiqué dans MAT, troubles hémorragiques sévères

L’albumine ( 4 ou 5%) : moins cher, plus sûr mais :oRisque hémorragique lié à la déplétion en facteurs de la

coagulation (surveiller le fibrinogène)

o Souvent préféré dans la plupart des indications, parfois associé àdes colloïdes

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En pratiqueEn pratique

L’anticoagulation utilisée : on utilise fréquemment le citrate :

◦ Avantage : anticoagulation limitée au CEC (métabolisme en bicar après passage systémique – avec tendance à l’alcalose métab.)

◦ Risque important d’hypocalcémie, nécessitant le contrôle régulier de la calcémie ionisée et une supplémentation en Ca++

Pour le risque hémorragique:

◦ En cas d’EP à l’albumine : pas d’anticoagulant pendant les 8 h qui suivent, laisser KT en place.

◦ Surveillance fibrinogène à la fin de l’EP et perfusion de Clottagen ® si taux plasm <1g/l

Pour le risque d’hypocalcémie :

◦ Surveillance Ca i avant, à 30 min et à la fin de l’EP. Parfois on préconise la supplémentation systématique (1amp de GlucCa pour chaque litre de plasma échangé)

Effets secondairesEffets secondaires

Type Complications Étiologies

Allergiques Choc anaphylactiqueUrticaire, QuinckeOAP lésionnel

GélatinesIEC + plasmafiltrePFC (Ac anti-HLA)

Métaboliques HypocalcémieAlcalose métaboliqueAnémie, thrombopénie

CitrateCitrateCEC mal réglée

Infectieux Infections viralesBactéries

PFCKT central, PFC, dim. complémenthypogammaglobulinémie

Hémorragiques HéparineEP sans PFCPose KT

Cardio-circulatoire Choc hypovolémiqueTb conduction/rythme

CECHypocalcémie, hypoK

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PLANPLAN




Série de 2 séparations plasmiques avec coefficients d’épurations différents

1e: obtention plasma par centrifugation ou filtration

2e: plasmafiltre avec pores de diamètre défini

Echange plasmatique par double filtration cascade

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Avantages

• Permet de cibler au mieux la molécule à épurer

• Limite la perte d’albumine: Pas ou peu de compensation par de l’albumine

Inconvénients

• Risque accru de coagulation du circuit et membrane

• Perte de certains facteurs de la coagulation (fibrinogène)

• Coût important

• Mise en œuvre plus difficile

• Perte inhomogène immunoglobulines (PM IgG <<< PM IgM)


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PLANPLAN




ImmunoadsorptionImmunoadsorption

2 étapes: 1e = séparation plasma

Colonnes avec Ig/motifs antigéniques= ligands

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Immunoadsorption

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Différents ligands peuvent être utilises

,

Membrane Ligands Cible Indications

Non-sélectif • Theraosrb• Immunosorba• Globbafin

• Anti IgH mouton• Protéine A de staph• GAM 146

• Ig • ABO incomp,RA, SLE, GNRP

Sélectif • Glycosorb• Corrafin

• Ag A ou B• PDCM075,349

• Ac A ou B• Ac R Badré

TR ABO incompCMD

Chimique • Selesorb®

• PH-350®

• TR-350®

• Dextran• Phenylalanine• Tryptophane

• Ig par interactions ioniques

SLE

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33

COMPARAISON EP VS IMMUNOADSORPTION

ECHANGE PLASMATIQUE IMMUNOADSORPTION

Non sélectif Sélectif

Apport en composants du plasma Pas d’apport, extraction seule

Nécessité fluide de substitution (albumine ou PFC)

Pas de substitution

Faibles volumes plasmatiques Volumes plasmatiques importants

Taux d’extraction IgG variable et faible Taux d’extraction IgG important

Réactions allergiques fréquentes Réaction allergiques rares

Faible coût Coûteux sauf si colonnes utilisées > 10

Que choisir: DFPP ou IA

Peu d’études comparant les différentes techniques d’épuration plasmatique

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Que choisir: IA ou DFPP ?

• Etudes chinoises de 28 patients avec anti MBG• 16 DFPP et 12 immunosorba• Pas de différences dans la décroissance des anti MBG

mais décroissance plus importantes des Ig totales avec IA• Pas de différence dans la survie des patients et survie

rénale

Zhang et al. BMC nephrology 2014

Que choisir IA ou DFPP?

1/1

An

ti-A

IgG

titr

e

An

ti-A

IgG

titr

e

1/512

1/256

1/128

1/64

1/32

1/16

1/8

1/4

1/2

Pre-immunoabsorption

Post-immunoabsorption

–6 –5 –4 –3 –2 –1 0 1

Time (days)

Fig. 1. IA

1/512 Pre-filtration1/256

Post-filtration1/128

1/64

1/32

1/16

1/8

1/4

1/2

1/1–8 –6 –4 –2 0

Time (days)

Fig. 2. DFPP

Case report d’un échec de baisse d’Ac ABO en prégreffe avec succès secondaire par DFPP.

Thalgahagoda et al pediatric transplantation 2014

19

Que choisir IA sélective ou non?

20

Comparaison 6 Ag spécifiques vs 12 non spécifiques

PLANPLAN




21

Indications de la plasmaphérèseIndications de la plasmaphérèse

En théorie, on réserve les EP à des situations où : - La substance à éliminer a une toxicité aigue, incitant à

l’épurer rapidement

- Son élimination résiste aux autres médicaments

- Il y a un marqueur à suivre (Auto-Ac, stigmate de MAT…)

- Un relais doit être pris par un traitement au long cours (immunosuppresseur, IgIV) ou si on peut agir sur la production de cette substance (chimio, anti-CD20, thymectomie…)

- Longtemps utilisé à tort avec niveaux de preuve insuffisants

Niveau de preuve des plasmaphérèses en néphrologie

Catégorie Indication

I Aphérèse recommandée en première ligne

II Aphérèse recommandée en seconde ligne

III Intérêt de l’aphérèse non établi. A discuter.

IV Pas d’efficacité de l’aphérèse

Niveau 1 recommandation forte Niveau 2 recommandation faibleA : Niveau de preuve élevé (Etudes randomisées)B: Niveau de preuve modéré (Etudes cas-contrôle)C: Niveau de preuve faible (Cas clinique)

Niveau de recommandations selon Guyatt et al.

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Niveau de preuve des indications néphrologiques pour les EP

1A 1B1C

2A 2B2C

IGoodpasture

Vascularite ANCA

créat>500µmol/l

PTT

Cryoglobuline

Rejet aigu

humoral

Syndrome

d’hyperviscosité

Périartérite

noueuse

HSF

II Greffe ABO

incompatible

Désensibilisation

HLA

SHU atypique Tubulopathie

myélomateuse

Lupus sévère

Syndrome

catastrophique

antiphospholipides

SHU post-infectieux

III Sclérodermie

Fibrose systémique

néphrogénique

IV

23

Therapeutic Apheresis–Guidelines 2013 149

TABLE IV. ASFA 2013 Indication Categories for Therapeutic Apheresis

Disease name TA Modality Disease condition Category Grade

Amyloidosis, systemic TPE IV 2C

ANCA- associated rapidly progressive glomerulo-nephritis (Granulomatosis with polyangiitis; Wegener’s Granulomatosis)

TPETPE TPE

Dialysis dependenceDAH

Dialysis independence

II

III

1A1C2C

Anti-glomerular basement membrane disease(Goodpasture’s syndrome)

TPETPE TPE

Dialysis dependent and no DAHDAH

Dialysis independence

IIII I

2B1C1B

Catastrophic antiphospholipid syndrome TPE II 2C

Cryoglobulinemia TPEIA

Symptomatic/severeSymptomatic/severe

III

2A2B

Focal segmental glomerulosclerosis TPE Recurrent in transplanted kidney I 1B

Hemolytic uremic syndrome, atypical TPETPE TPE

Complement gene mutationsFactor H antibodies

MCP mutations

III

IV

2C2C1C

Hemolytic uremic syndrome,infection-associated TPETPE

Shiga toxin associatedS. pneumonae associated

IVIII

1C2C

Henoch-Schonlein purpura TPETPE

CrescentricSevere extrarenal disease

IIIIII

2C2C

Systemic lupus erythematosus TPETPE

SevereNephritis

IIIV

2C1B

Thrombotic microangiopathy, drug associated TPETPETPETPETPE

TiclopidineClopidogrel

Cyclosporine/Tacrolimus Gemcitabine

Quinine

IIIIIIIIVIV

1B2B2C2C2C

Immune complex rapidly progressiveglomerulonephritis

TPE III 2B

Immunoglobin A nephropathy TPETPE

CrescenticChronic progressive

IIIIII

2B2C

Myeloma cast nephropathy TPE II 2B

Nephrogenic sytemic fibrosis ECPTPE

IIIIII

2C2C

Renal transplantation, ABO compatible TPETPE

Antibody mediated rejectionDesensitization, living donor, pos-

itive crossmatch due to donor specific HLA antibody

Desensitization, high PRA deceased donor

II

1B1B

TPE III 2C

Renal transplantation, ABO incompatible TPETPE TPE

Desensitization, live donorHumoral rejection

Group A2/A2B into B, deceased donor

III IV

1B1B1B

Schizophrenia TPE IV 1A

ConclusionConclusion

• Plusieurs méthodes d’épuration plasmatique à notre disposition

• Spécificité plus en plus importante: EP, DFPP, IA

• Pas d’études les comparant

• Facilité d’accès

• Indications néphrologiques multiples

• Recommandations détaillés sur leur utilisation

• Niveaux de preuve plus importants

Documents

Principe et prescription d’un traitement par épuration ......Lp IgM a2-glob IgG Alb b2µ ... Henoch-Schonlein purpura TPE TPE Crescentric Severe extrarenal disease III III 2C 2C