PRINCIPES DE CHIMIE PERTINENTS A LA PHARMACOLOGIE 24-déc.-09IFSI Croix Rouge BROUSSAIS PRINCIPES DE CHIMIE PERTINENTS A LA PHARMACOLOGIE

24-déc.-0924-déc.-09 IFSI Croix Rouge BROUSSAISIFSI Croix Rouge BROUSSAIS

PRINCIPES DE CHIMIE PERTINENTS A LA PHARMACOLOGIEPRINCIPES DE CHIMIE PERTINENTS A LA PHARMACOLOGIE

PRINCIPES DE CHIMIE PERTINENTS A LA

PHARMACOLOGIE



Plano Liaisons chimiques

o Eau et solutions aqueuses

o Acidité et basicité des solutions ioniques

o Hydrophilie et lipophilie

o Caractères physico-chimiques des

médicaments



Introduction •Intérêts:

o Chimie et corps humain

•Objectifs: o Comprendre les interactions entre les xénobiotiques et le

corps humain (mécanisme d’action : pharmacodynamie)

o Comprendre le devenir des médicaments

(pharmacocinétique)

o Anticiper sur les risques médicamenteux (interactions)



Introduction Qu’est ce que le médicament?

oMolécule chimique active = principe actif o Excipients (voir formes médicamenteuses)

Quelle est la composition du milieu biologique?

o Molécules biochimiques: o Ions o Protéines o Sucres o Lipides

o Environnement biologique o Fluides (suc, sang, urine,…) o pH o Tissus (sanguin, Osseux, musculaire, nerveux…) o Cellules (cellules nerveuses, cellules musc. ….)



Introduction

- minéraux- minéraux(ex. oligo-éléments)(ex. oligo-éléments)

- plantes- plantes(ex. hétérosides de la (ex. hétérosides de la Digitale, Pervenche de Digitale, Pervenche de Madagascar (vincristine)Madagascar (vincristine)

- animaux- animaux(ex. Héparine)(ex. Héparine)

- biotechnologies- biotechnologies=> génie génétique (ADN)=> génie génétique (ADN)=> utilisation de micro-=> utilisation de micro-

organismes (Escherichia Coli)organismes (Escherichia Coli)

- chimie (structure activité, - chimie (structure activité, synthèse totale, hémisynthèse)synthèse totale, hémisynthèse)

OriginesOrigines diverses du principe actifdiverses du principe actif



Liaisons Chimiques (1) Interaction entre 2 atomes

o Forces d’attraction (noyau d’un atome et électrons de l’autre)

Si les 2 atomes sont loin rapprochement les 2 atomes

o Forces de répulsion (noyau des 2 atomes)

Si les 2 atomes sont trop proches éloignement des 2

atomes o Il existe une distance où les 2 effets se compensent et

s’annulent position d’équilibre

Cohésion du système



Liaisons Chimiques (2) Il existe une énergie de liaison:

o Pour écarter ou rapprocher les 2 atomes

fournir de l’énergie (travail nécessaire pour former ou

rompre une liaison)

= Énergie de liaison s’exprime en kJ.mol-1

o Rupture de liaisons peuvent être provoquées par la

chaleur (thermolyse) ou par rayonnement (photolyse)

(Ex: H-H: 436 kJ.mol-1, O-O: 143 kJ.mol-1 )



Liaisons Chimiques (3) • position favorable où l’énergie potentielle est

minimale (résultante des phénomènes d’attraction

et de répulsions).

• Si deux atomes parviennent à cette distance

formation d’une molécule Stabilité +++

Variation de l’énergie potentielle du système formée par 2 atomes

en fonction de la distance de leur noyau



TYPES de Liaisons Chimiques (1) • Liaisons covalentes: Modèle de Lewis

Liaison par électrons partagés entre deux atomes. * étant un électron célibataire.

200 à 400 kJ.mol-1

• Liaisons faibles Liaisons de faible énergie régies par des forces entre les molécules

o Forces de Van der Waals (attraction électrostatique) < 10 kJ.mol-1

o Liaisons hydrogènes (O-H et N-H) entre 10 et 30 kJ.mol-1

A* B* A * B* A-B



• Acide acetylsalicylique:

o Constituée de simples et

doubles liaisons covalentes

TYPES de Liaisons Chimiques (2)Exemples

• ADN, protéines :

o Liaisons covalentes +

liaisons hydrogènes



Eau et solutions aqueuses (1)

Eau: caractéristiques o Composé inorganique le plus abondant du

système vivant (60 à 80% du volume des cellules

vivantes)

o Solvant: capable de dissocier les cristaux

ioniques, capable de transporter diverses molécules

(nutriments, gaz respiratoires, déchets métaboliques)

o Hydrolyse : décomposition de l’eau en ions (H+ et

OH-)



Eau et solutions aqueuses (2) La molécule d’eau : H2O

Les charges + portées par les atomes H

formation de liaisons faible dites liaisons hydrogènes avec des molécules voisines.



Eau et solutions aqueuses (3) Solutions aqueuses

o Def: phase liquide contenant des espèces :o majoritaire solvant (eau) o minoritaires solutés

o Les réactions chimiques sont souvent réalisées dans l’eau

o Les milieux biologiques naturels sont des milieux aqueux



Eau et solutions aqueuses (4) Caractéristique essentielle d’une solution:

Concentration en corps dissous oElle peut s’exprimer en :

o µ : Masse de soluté par unité de volume de solution :

kg.m-3 ou g/l o C : Mole de soluté par unité de masse : mol/l ou mol.l-1

o m : moles de soluté par unité de masse : mol.kg-1

quantité de matière Concentration :

Concentration = rapport entre qtité de matière et qtité de solvant



Cmassique = n/v avec n = m/M v: volume (litre)

• Dans le sang: o Le solvant est le sang o La concentration est la concentration plasmatique Cp

• Dosage: o Diagnostic (Troponine I cardiaque, Ionogramme, protéines, …)o Contrôles analytiques (antiépileptiques, Tegretol®, …)o Contrôles toxicologiques (Phenobarbital, Carbamates)

Eau et solutions aqueuses (5)

M: masse molaire (g.mol-1)m: masse (g) n: nombre de moles (mol)



Acides et Bases (1) = électrolytes

o Capable de s’ioniser

o Capable de se dissocier dans l’eau

•Def: (Bronsted et Lowry)

o Acide = espèce, ion ou molécule, susceptible de libérer (ou céder) un ion H+

o Base = espèce, ion ou molécule, susceptible de recevoir un ion H+



Acides et Bases (2)

• Acides :

o Libération de protons H+ o La concentration de protons détermine la force de l’acide

Ex: HCL H+ + Cl-

CH3COOH CH3COO - + H +



Acides et Bases (3)

• Force des acides :

o Facilité à céder un proton

il est plus ou moins fort

o On définit une constante d’acidité Ka qui mesure la force de l’acide en présence de la base (H2O ici)

pKa = - log Ka (Ka : cste d’acidité) si pKa est petit alors l’acide

est fort.

Ka = [B-]x[H3O+] / [BH]



Acides et Bases (4)

Il existe des acides fort et des acides faibles

o Acides fort: HCl, H2+SO4

-, HNO-3

o Dissociation presque totale dans l’eau avec libération de H+ o pKa petit o pH = -log [H3O+] = - log C (C étant la conc. Molaire)

o Acides faibles: Acide acétique, acide acetylsalicilique

o Dissociation partielle dans l’eau o pKa grand (pKa= 4,75 a. acétique) o pH = ½ (pKa – log C0) pH des solutions d’acides faibles



Acides et Bases (5) •Bases:

o Libération d’ion hydroxyle (OH-)

OH- est la base qui accepte les protons

o Les ions hydroxyles se lieront aux protons H+ libres de la solution formation de H2O

o Diminution de H+ augmentation du pH



Acides et Bases (6) • Force des Bases :

oUne base peut accepter plus ou moins facilement un proton

elle est plus ou moins forte

o On utilise une constante de basicité Kb

o Il existe une relation: pKa +pKb = 14



Acides et Bases (7) •Il existe des bases fortes et des bases faibles:

o Bases fortes: NaOH, soude, o Dissociation presque totale dans l’eau

o pKb petit

o pH = 14 +log C0 pH des solutions de bases

fortes

o Bases faibles: lidocaïne, o Dissociation partielle dans l’eau

o pKb grand

o pH = 7 + ½ (pKa + log C0) pH des solutions de bases

faibles



Acides et Bases (8)

Lorsque l’on met en solution à la fois la forme acide et la forme basique d’un couple? Ex: CH3COOH / CH3COO-Na+

o pH = pKa + log [Base] / [Acide]

Soito pH = pKa + log [CH3COO-]/[CH3COOH]

Nous permet de connaître la forme d’un couple en fonction du pH du milieu.



Acides et Bases (9) •Exemple :

o Dans l’estomac, quelle est la forme prédominante de l’acide acétylsalicylique?

Estomac pH =1 donc très acide!!!

Acide acetylsalicylique = acide faible!!pKa pas connu mais…. Probablement élevé

pH-pKa = Log [B-]/[BH] pKa –pH = Log [BH]/[B]

Et donc [BH] >>>[B-]



Hydrophilie et Lipophilie (1) Composé hydrophile:

Qui aime l’eau grande affinité pour les solutions aqueuses

o Capacité à réaliser des liaisons chimiques faibles

avec le solvant aqueux. (constituant polaires : OH,

CO)

o Dissolution dans le milieu aqueux

solubles dans le milieu aqueux o Ex: ions (et composés ionisés), acide acétique,

paracétamol, etc…



Hydrophilie et Lipophilie (2) Composés Hydrophiles:

Dissolution : Que se passe t-il? o Un composé est solide (forme cristal ou amorphe)

car les liaisons entre les atomes, molécules ou ions

créent la cohésion (forces de van der Waals)

forces de cohésions

o Introduction dans l’eau

Les molécules du solvant vont rompre

les forces de cohésions



Hydrophilie et Lipophilie (3) NaCl = solide ionique

• La cohésion du cristal est assurée par des

forces électrostatiques.

Les molécules d’eau doivent vaincre ces

forces pour s’immiscer dans le cristal

• Chaque molécule d’eau entoure un ion

solvatation des molécules du cristal et

dissolution du sel



Hydrophilie et Lipophilie (4) Composé Lipophile:

= Qui aime les lipides

grande affinité pour les solutions huileuses

o Capacité à réaliser des liaisons chimiques faibles avec le solvant huileux (via des constituants apolaires : CH)

o Dissolution dans le milieu huileuxsolubles dans le milieu huileux

Ex: Hydrocarbures, acides gras, molécules non ionisées…



Hydrophilie et Lipophilie (5) • Le principe de dissolution est identique:

Les molécules du solvant vont rompre les liaisons

intramoléculaires d’une substance (soluté) et créer

des liaisons intermoléculaire avec le soluté.

• Les composés à longue chaîne carboné seront

lipophiles (acide palmitique, acide oléique)

• La membrane d’une cellule:

oBicouche lipidique

o Milieu de dissolution pour des substances lipophiles



Hydrophilie et Lipophilie (6) • Mais…. Tout n’est pas si bien tranché

o Certaines molécules sont à la fois hydrophiles et lipophiles molécules amphiphiles

2 pôles au sein de la même molécule:

o Pôle polaire: capable de réaliser des liaison avec

l’eau (hydrophile)

o Pôle apolaire: capable de réaliser des liaisons

avec « l’huile » (hydrophobe)

Ex: esters d’acide gras (stéroïdes), tensioactifs (polysorbates),



Hydrophilie et Lipophilie (7)• Substance amphihile



Hydrophilie et Lipophilie (8)

• Dans un milieu aqueux, les molécules amphiphiles se réorganisent et forment des micelles

• Les têtes polaires (hydrophiles) sont orientées vers l’extérieur (où se trouve le solvant = eau = hydrophile)

Dans l’eau



Hydrophilie et Lipophilie (9) • Les tensioactifs permettent la dispersion de constituants non miscibles

Dispersion de la phase huileuse dans l’eau



Hydrophilie et Lipophilie (10)

Membrane plasmique

Phospholipide



Et en pratique?….

Faire le lien avec les médicaments

et leur devenir dans l’organisme,

Leur mécanisme d’action



Caractères physico-chimiques des médicaments (1)

• Médicament:

o Substance active chimique ou biologique = principe actif

o Excipients: diluants, tensioactifs, colorants, …

• Voie d’administration • Per os• Injection

• Milieu général d’action: milieu aqueux




• Mode d’actions du médicament (cf pharmacodynamie)

o Interactions chimiques avec sa cible

o Récepteurs o Enzymes

o Liaisons de faibles énergies (en général)

o Nécessité de passage transmembranaire

o Nécessité de transport vers la cible



Interaction par liaisons

faibles d’un principe actif avec un

récepteur:

ici l’erlotinib (anticancéreux) avec

un récepteur


Structure moléculaire du domaine kinasique

en présence de l’inhibiteur Erlotinib




• En général, la structure chimique des médicaments contient beaucoup d’hydrogènes

o Liaisons H possible

o Phénomène de chélations possible

avec des ions

Peut influencer l’absorption



Diffusion passive:

• Certaines molécules peuvent

passer à travers :

o des canaux ioniques

o la membrane plasmique





• Les principes actifs sont :

o Bases faibles ou acides faibles

o Peu nocifs chimiquement pour l’organisme.

o Sous forme ionisé ou sous forme non ionisé dans le milieu biologique

• Lieu d’absorption différent : estomac (pH acide) ou intestin (pH basique)

• Seront transportés (acides faibles) par l’albumine dans le sang (forme de réserve)




•Sont hydrosolubles:

o Lieu de distribution immédiat: sang!!!

o Cas où le principe actif est incompatible

utilisations de surfactifs




Le plus souvent hydrophiles mais…

• Certains sont constitués d’une partie

liposoluble plus ou moins importante o Passage facilité dans le cerveau o Passage transmembranaire rapide o Distribution du médicament dans les

compartiments osseux, dans le tissus

graisseux,…)




Sont des molécules de synthèse chimique

o Constitués d’atomes reliés par des liaisons covalentes (simple, double, triple)

o Sont capable de réagir chimiquement avec l’environnement

o Formation de nouvelles liaisons

o Dégradation par exposition aux acides, chaleur, lumière, oxydants….



Conclusion

•Milieu biologique humain = milieu aqueux

• Principes actifs = molécules chimiques capables d’interaction avec les constituants du milieu biologique

• Interactions dépendent du caractères intrinsèque du principe actif et de l’environnement entourant ce principe actif

• La capacité d’un principe actif à interagir avec sa cible

définit sa propriété thérapeutique

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