03/04/2017

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Prise en charge de la néphropathie à cylindres

myélomateux : la dialyse en ligne de MYRE

Dr FAUCHER Justine

13ème Séminaire CCA Néphrologie – Mars 2017

CAST NEPHROPATHY

• En quelques chiffres :

� IRA et MM:� > 20% forme présentation du MM, � 50% des patients vont développer une IRA au

cours de leur maladie hématologique� > 80% secondaires à une NCM

� IRA sévère nécessitant HD :� 8 à 10%

� 80% IRCT dialyse définitive

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CAST NEPHROPATHY

Leung. J clin Invest 2012

CAST NEPHROPATHY

Colin. JASN 2011 Leung. Kidney International 2008

Récupération rénale : facteur pronostic majeur sur la survie des patients atteints d’un MM

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CAST NEPHROPATHY

Hutchison. JASN 2011

CAST NEPHROPATHY

Hutchison. NDT 2012

↘ précoces du taux de CL↗ récupération rénale

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4

CAST NEPHROPATHY

Comment ↘ taux de CL?

Chimiothérapie Epuration

EP Hémodialyse

CAST NEPHROPATHY

Comment ↘ taux de CL?

Chimiothérapie Epuration

EP Hémodialyse

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Quelle chimiothérapie?

Peu d’études car IRA comme critères d’exclusion des principales études …

VISTA

San Miguel et al. N Engl J Med 2008.

� N= 682� Essai randomisé prospectif de phase III� Patients avec MM de novo non candidat

à l’auto-greffe (> 65 ans)� Melphalan + Prednisone vs Bortezomib +

melphalan +Prednisone

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VISTA

San Miguel et al. N Engl J Med 2008.

Time to progression Overall survival

« The 185 patients with impaired renal function (creatinine clearance, <60 ml per minute) did not differ significantly from the 159 patients with normal renal function (creatinine

clearance, ≥60 ml per minute) with respect to the complete-response rate (28% and 32%, respectively), the time to progression (P = 0.09), or the overall rate of survival (P = 0.99) »

CAST NEPHROPATHY

Comment ↘ taux de CL?

Chimiothérapie Epuration

EP Hémodialyse

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7

CAST NEPHROPATHY

Comment ↘ taux de CL?

Chimiothérapie Epuration

EP Hémodialyse

CAST NEPHROPATHY et EP

p = NS

• Essai randomisé, multicentrique, canadien

• N= 104• 5 à 7 EP sur 10j• Stratification selon

dialyse ou non• Mais pas de biopsies

systématiques

Pas de bénéficie de l’utilisation des EP sur la survie et la récupération rénale

Clark. Ann Intern Med 2005

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CAST NEPHROPATHY et EP

Burnette. N Engl Med. 2011

“The role of plasma exchange in patients with suspected light chain castnephropathy and renal impairment is controversial » IMWG consensus 2011

• EP + Bortezomib

n=14RR complète= 43%RR partielle= 83%

CAST NEPHROPATHY

Comment ↘ taux de CL?

Chimiothérapie Epuration

EP Hémodialyse

Standard HCO

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� Porosité élevée� X 3 / membrane standard� Passage de grosses molécules comme les chaînes légères (PM entre 15 et 45 kDa)

MEMBRANE HCO

Membrane High Cut off:

MEMBRANE HCO

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MEMBRANE HCO

• Dialyse HCO + chimiothérapie : étude pilote

Hutchison. JASN 2009

HCO HD vs STANDARD HD

MYRE EuLITE

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Treatment of myeloma cast nephropathy: a

randomized study comparing high cut-off

hemodialysis with standard hemodialysis.

The MYRE Study

Bridoux F, Pegourie B, Augeul-Meunier K, Royer B, Joly B, Lamy T, Kolb B, Benbouker L, Jaccard A, Chevret S and Fermand JP

OBJECTIFS

� Préciser l’épidémiologie des insuffisances rénales associées à une gammapathie monoclonale.

� Améliorer la prise en charge et le pronostic des NCM� Chez les malades non hémodialysés: quelle chimiothérapie?

� Chez les malades hémodialysés: intérêt d’une stratégie d’hémodialyse intensive avec membrane HCO?

MYRE

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• Inclusion Criteria:� Age ≥ 18 years old� Serum creatinine > 170µmol/l and/or DFG < 40 ml/min/1.73 m2� Myeloma cast nephropathy (MCN)� Multiple myeloma� Informed consent� neutrophils ≥ 1 Giga/L and platelets ≥ 70 Giga/L

• Exclusion Criteria:� Amylosis� Chronic renal Failure with eDFG < 30 ml/min/1.73 m2, unrelated to myeloma� Peripheral neuropathy� Contraindications to either corticosteroids or Bortezomib� Patient refusal� Known HIV infection� Concomitant severe disease including neoplasias (except basocellular carcinoma)� Liver failure, cytolysis, and/or cholestasis� Fertile women who refuse or cannot use effective contraception; Women pregnant

or nursing; Women with positive test pregnancy (test before treatment initiation)

MYRE

MYRE

INCLUSION

Mesures symptomatiques

Diagnostic De la gammapathie

Diagnostic de la néphropathie

Mesures symptomatiques adaptées:

Corrections des facteurs aggravants (deshydratation, AINS,…)Dexamethasone (40mg/j) ou solumedrol (400mg/ IV) x 4j

Diagnostic de la gammapathie: myélome ou pas?

Examen médullaire (myélogramme) (± biologie moléculaire)Autres examens

Diagnostic de la néphropathie à cylindres myélomateux ou pas?

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MYRE

INCLUSION

Mesures symptomatiques

Diagnostic De la gammapathie

Diagnostic de la néphropathie

Diagnostic de la néphropathie à cylindres myélomateux ou pas?

• Composition de la protéinurie +++ => NCM probable si:

< 30% albumine à l’EPUou albuminurie < 500 mg/jou rapport albumine/creat U < 300 mg/g

• BGSA si suspicion d’amylose

• Biopsie rénale impérative si:

albuminurie élevée (> 30% prot ou 500mg/j)pas de facteur précipitant retrouvéDialyse nécessaire

MYRE

INCLUSION

Mesures symptomatiques

Diagnostic De la gammapathie

Diagnostic de la néphropathie

MM + NCM prouvée +

IR persistante (sCr > 170 µmol/l et eDFG < 40 ml/min/1,73m²)

RANDOMISATION

HD nécessaire

Randomisation « chimio »

Randomisation « membrane »

non oui

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MYRE

RANDOMISATION

HD nécessaire

Randomisation « chimio »

Randomisation « membrane »

non oui

BD C-BD Classique HCO

(Stratification selon l’âge)

MYRE

MALADES HEMODIALYSES

Preuve histologique NCM nécessaire

Même chimiothérapie pour tous les malades: bortezomib + dexa

Randomisation « membrane »

« Classique »:

conventional high flux dialyseur (KUF > 14

ml/min)

HCO: HCO dialyseur

(2m²)

Séances de 5h x 8 pendant les 10 1er jours puis 3 par semaines

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Réponses Hématologiques: PR

- Diminution ≥ 50% du taux sérique de la CL impliquée avec amélioration partielle du rapport K/L

- Sans augmentation:- Du taux d’une éventuelle Ig monoclonale entière associée- Du taux de CL urinaires

- Sans évidence de progression de la maladie par ailleurs

Réponses Hématologiques: VGPR

- CL détectable en IF mais non détectable en électrophorèse - OU réduction ≥ 90% du taux sérique de la CL + CL urinaire < 100 mg/24h

Réponses Rénales:

• Créatinémie ≤ 170 µmol/l et/ou eDFG ≥ 40 ml/min/1.73m2• Indépendance à la dialyse: eDFG > 15 ml/min/1.73 m2, 15j après la dernière

session HD

MYRE

MYRE

MALADES HEMODIALYSES

Evaluation des réponses sFLC à J 20 de la 3ème cure

Réponses hématologique et rénale

Double réponse

Âge < 65 ans, pas de CI à un traitement intensif (HDT):HDT + autogreffe

RH pas RR

(ou CI HDT)Même chimio, 3 cures

supplémentaires

Pas de RH

Chimio renforcée 3

cures BD + EDX (CBD)

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MYRE

MALADES HEMODIALYSES

Réevaluation à J 20 de la 6ème cure

Réponses hématologique et rénale

Double réponse

Âge < 65 ans, pas de CI à un traitement intensif (HDT):HDT + autogreffe

Pas de RH ou pas de

RR ou CI HDT ou autre: suite du traitement

libre

• Critères de jugement:

� Principal:

Indépendance à la dialyse à 3 mois (eGFR ≥ 15 ml/min.1,73m² 15 j après la dernière session)

� Secondaires:

� Absence de nécessité de dialyse à 6 et 12 mois� Réponse hématologique (variation du taux des chaînes légères

libres plasmatiques)� Survie et effets indésirables

MYRE

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Autres diagnostics (2 LCDD, 1 NTA)

Absence de consentement (1)

Patients éligibles (n=425)

Patients randomisés

(n=283)

Patients exclus(n=142)

Patients hémodialysés

(n=98)

Patients non hémodialysés

(n=186)

Membrane HCO(n=50)

Membrane classique

(n=48)

Analysés(n=48)

Analysés(n=46)

MYRE

Control (n=48) HCO (n=46)

De novo AKI 83.3% 93.5%

Known preexisting CKD (eDFG > 30

ml/min/1,73m²)

16.7% 6.5%

Serum creatinine (µmol/l) 643 [455;817] 570 [465;726]

Proteinuria (g/l) 1.57 [1.00;2.55] 1.77 [0.95; 2.73]

• Renal presentation:

MYRE

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Control (n=48) HCO (n=46) P value

At 3 months:

≥ PR 62% 89% P= 0,003

≥ VGPR 44% 61% P=0,22

At 6 months:

≥ PR 60% 78% P=0,06

≥ VGPR 48% 70% P=0,033

After 1 cycle

Median sFLC reduction rate (%) [IQR]

71% [22-91%] 89% [61-99%] P=0,022

sFLC < 500 mg/l (%) 31% 43% P=0,29

• Hematological response:

PR and VGPR, ≥ 50% and ≥ 90% reduction in involved sFLC, respectively

MYRE

Control (n=48) HCO (n=46) P value

Pre sFLC/post sFLC

After the 1st HD session -31% (-8.5; -49.0%) -68% (-59.5; -78.5%) P<0,0001

After the 3rd HD session -34% (-16; -57.0%) -72% (-64; -79.5%) P<0,0001

Kappa LC removal -35% (-18; -52%) -75.5% (-69; -83%) P<0,0001

Lambda LC removal -24% (-8; -59%) -63% (-52; -72%) P<0,0001

AE, any grade 33% 41% P=0,52

Interruption for toxicity N= 0 N=1

Mean % of sessions requiring

albumin infusion

4% 35% P<0,0001

• Hemodialysis sessions

MYRE

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• Renal response

Control (n=48) HCO (n=46) P value

HD Independence

Cum incidence at 3 mo 33% 41% P=0,42

Cum incidence at 6 mo 35% 57% P=0,04

Cum incidence at 12 mo 37.5% 61% P=0,02

Median time to HD

independance

2 mo 1 mo

Alive without HD at 12 mo 35% 52% P=0,15

High dose therapy and

autotransplantation

N=6 N=13 P=0,07

MYRE

MYRE

p = 0.047 (Gray’s test)p = 0.047 (Gray’s test)

• Hemodialysis independence

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• Predictive indicators of renal response

Variable Univariate analysis Multivariate analysis

OR (95%CI) P-value OR (95%CI) P-value

Age ≥ 65 ans 0.85 (0.36-2.02) 0.72

Pre-existing MGUS 0.80 (0.28-2.25) 0.67

Pre-existing CKD 1.29 (0.36-4.56) 0.69

Lambda LC 1.18 (0.52-2.66) 0.69

High-risk cytogenetics 1.00 (0.28-3.56) 1.00

sFLT at baseline

3000-6000 0.39 (0.12-1.32) 0.13

6000-12000 0.77 (0.20-2.92) 0.70

> 12000 mg/l 0.40 (0.12-1.32) 0.13

sFLC < 500 mg/l after 1

cycle of chemo

3.00 (1.25-7.18) 0.014 2.51 (1.00-6.33) 0.049

Membran HCO 2.59 (1.13-5.97) 0.025 2.78 (1.13-6.80) 0.026

MYRE

• Overall survival

MYRE

� Died at 18 month :� HCO n=13� Standard n=16� p= 0,46

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In MM patients with unaugural myeloma cast nephropathy and etablishemed severeacute kidney injury treated with a bortezomib-based regimen,

Intensive haemodialysis using high cut-off (HCO) dialyser

� Highly effective and rapid clearance of circulating toxic sFLC� Good tolerance profile and acceptable feasibility

Improved renal recovery compared to intensive HD using standard high-flux dialyzer

(Cumulative haemodialysis independence rate at 12 mo, 61 vs 37.5% (p=0,02))

MYRE

HCO HD vs STANDARD HD

MYRE EuLITE

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EuLITE

European trial of free light chain removal by

extended haemodialysis in cast nephropathy

(EuLITE):

A randomised control trial

Colin A Hutchison, Mark Cook, Nils Heyne, Katja Weisel, Lucinda Bilingham, Arthur Bradwell and Paul Cockwell

EuLITE

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EuLITE

• Chimiothérapie : Dexa, bortezomib, doxorubicin

• HD HCO: 6 heures à J0, 8h J2+3, 5-7, 9+10, puis 8h 1j/2

• Gambro HCO 1100• Compensation albumine• Groupe HD std: 3x4h

EuLITE

• Objectifs:

Evaluer la réduction du taux de CLP chez des patients atteints de néphropathie à cylindre myélomateux (MM de novo) présentant une IRA nécessitant une EER par hémodialyse

• CPJ:

Indépendance de la dialyse à 3 mois

• CPS:

Réduction du taux de CLP (mesure avant et après séance à chaque séance pendant les 21 premiers jours)

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EuLITE

• 90 patients randomisés, suivi 2 ans

• Groupes comparables sur démographie, type de myélome/isotype sFLC

• Récupération fonction rénale:� HCO : 58,1%� Standard: 66%� p : NS

• Taux CLP à 3 semaines : pas de différence

• Plus d’infections pulmonaires au cours des 3 premiers mois dans le groupe HCO-HD (12 vs 3, p =0,014)

• Survie globale à 2 ans:� HCO : 55,8%� Standard: 76,6%

• Survie globale à 2 ans:� Patients indépendants de la dialyse : 82,1%� Patients hémodialysés: 41,2%� p< 0,001

HCO HD vs STANDARD HD

MYRE EuLITE?

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EN CONCLUSION

� NCM : fréquente

� Récupération rénale : facteur pronostic majeur de survie

� Réduction rapide du taux de CL : facteur pronostic de récupération

rénale

� Bortezomib: bonne tolérance, utilisable chez les patients IR et en

hémodialyse sans adaptation des doses

� EP: « controversial »

� Dialyse HCO: « controversial »

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Control (n=48) HCO (n=46)

Kidney biopsy perfomed 100% 100%

Severe complication 1 (peri-renalhemorrhage)

1 (peri-renalhemorrhage)

Myeloma cast nephropathy 100% 100%

With LC crystals in proximal tubules 0 2 (4%)

MCN + LCDD 6 (12%) 4 (9%)

• MCN: Pathologic data:

MYRE

• Myeloma characteristics:

Control (n=48) HCO (n=46)

Light chain Κ 54.2% ; λ 45.8% Κ 50%; λ 50%

LC MM only (%) 43.75 % 50.0 %

+ IgG/IgA/IgD 16/07/03 11/12/00

Serum FLC (mg/l) 5230 [3250-14100] 6800 [3530; 12566]

Hb (g/dL) 9.5 [8.6; 10.3] 8.9 [8.2; 9.7]

Platelet (x109 /l) 170 [150; 211] 185 [156; 228]

CRP (mg/dl) 14 [6; 20] 16.1 [11.3; 47.4]

Serum β2 micro (mg/l) 21.6 [14.3; 36.2] 20.9 [15.4; 29.7]

Serum albumin (g/l) 34 [29; 38] 32 [28; 35]

LDH (IU) 319 [227; 457.5] 308 [237; 457]

Lytic bone lesions (%) 28 (60%) 32 (70%)

Bone marrow plama cells (%) 31 [14; 60] 38 [23; 58]

Cytogenic (t (4;14), Del 17p) 5 (17%) 4 (15%)

MYRE

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Control (n=48) HCO (n=46)

Number of cycles [IQR] 5 [3-6] 6 [3-6]

≥ 3 83% 87%

+ Cyclophosphamide (%) 23% 28%

Toxicity at least 1 SAE, % 39% 37%

Peripheric neuropathy grade ≥ 3 8% 2%

Premature treatment interruption N=2 N=3

• Chemotherapy courses:

Bortezomid + Dexa in both arms, reinforced with Cyclophosphamide in the absence of partial response after 3 cycles

MYRE

Control (n=48) HCO (n=46)

Age (yr): Median [IQR] 68.7 [62.2 ; 75.7] 69.1 [61 ; 75.7]

Sex (M/F, %) 60.4/39.6 50.0/50.0

Past HTA/diabetes (%) 62.5/14.5 50.0/15.2

Known MGUS or

indolent MM (%)

29.1 8.7

• Patient’s characteristics:

MYRE

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• MCN: Precipitating factors:

Control (n=48) HCO (n=46)

Precipitating factor (at least 1/ ≥2) 47.9% / 18.75% 54.3% / 26.1%

Hypercalcemia 4.2% 17.4%

Infection 4.2% 10.9%

Deshydratation/diuretics 10.4% / 12.5% 13.0% / 2.2%

AINS 31.25% 39.1%

IEC/ARA2 4.2% 4.3%

MYRE