Pathologie Biologie 61 (2013) 152–154

Guidelines SFGM

Prise en charge d’une reactivation/infection a CMV chez l’allogreffe etprise en charge de la reactivation EBV/syndrome lymphoprofliferatif aEBV chez l’allogreffe de cellules souches hematopoıetiques

Diagnosis and treatment of CMV and EBV Reactivation as well as Post-transplant

Lymphoproliferative Disorders following Allogeneic Stem Cell Transplantation:

An SFGM-TC report

J.-O. Bay a, R. Peffault de Latour b, B. Bruno c, V. Coiteux d, T. Guillaume e, Y. Hicheri f,C. Paillard g, F. Suarez h, P. Turlure i, S. Alain j, C.-E. Bulabois k, G. Socie b, F. Bauters d,I. Yakoub-Agha d,*a Service de therapie cellulaire et hematologie clinique, CHU Estaing, 1, place Lucie et Raymond Aubrac, 63003 Clermont-Ferrand cedex 1, Franceb Service d’hematologie greffe de moelle, hopital Saint-Louis, 1, avenue Claude-Vellefaux, 75475 Paris, Francec Service d’hematologie pediatrique, hopital Jeanne de Flandres, CHRU de Lille, avenue Eugene-Avinee, 59037 Lille cedex, Franced Service des maladies du sang, EA 2686, CHRU de Lille, 2, avenue Oscar-Lambret, 59037 Lille cedex, Francee Service d’hematologie clinique, Hotel-Dieu, CHU de Nantes, 1, place Alexis-Ricordeau, 44093 Nantes cedex 1, Francef Service d’hematologie, CHU de Montpellier, 191, avenue du Doyen Gaston-Giraud, 34295 Montpellier, Franceg Service d’hematologie et oncologie pediatrique, hopital de Hautepierre, CHRU de Strasbourg, avenue Moliere, 67098 Strasbourg cedex, Franceh Service d’hematologie adultes, hopital Necker, 149, rue de Sevres, 75015 Paris, Francei Service d’hematologie, hopital Dupuytren, CHU de Limoges, 2, avenue Martin-Luther-King, 87042 Limoges cedex, Francej Laboratoire de virologie, hopital Dupuytren, CHU de Limoges, 2, avenue Martin-Luther-King, 87042 Limoges cedex, Francek Service d’hematologie, hopital Albert-Michallon, CHU de Grenoble, boulevard de la chantourne, BP 217, 38043 Grenoble cedex 9, France

I N F O A R T I C L E

Historique de l’article :

Recu le 17 juin 2013

Accepte le 18 juillet 2013

Mots cles :

Allogreffe de cellules souches

hematopoıetiques

CMV

EBV

Keywords:

Allogeneic stem cell transplantation

CMV

EBV

R E S U M E

Dans une demarche qui vise a uniformiser la prise en charge des malades faisant l’objet d’une allogreffe

de cellules souches hematopoıetiques, la societe francaise de greffe de moelle et de therapie cellulaire

(SFGM-TC), a organise les troisiemes ateliers d’harmonisation des pratiques en octobre 2012 a Lille. Le

but de ces ateliers etait de trouver un terrain d’entente entre les centres qui le souhaitent dans les

domaines ou la litterature ne fournit pas de reponses incontestables et consensuelles. Dans cet atelier

nous abordons la prise en charge d’une reactivation/infection a CMV et reactivation EBV/syndrome

lymphoproliferatif a EBV post-greffe.

� 2013 Publie par Elsevier Masson SAS.

A B S T R A C T

In the attempt to harmonize clinical practices between different French transplantation centers, the

French Society of Bone Marrow Transplantation and Cell Therapy (SFGM-TC) set up the third annual

series of workshops which brought together practitioners from all member centers and took place in

October 2012 in Lille. Here the SFGM-TC addressed the issue of post-transplant CMV and EBV

reactivation, and EBV-related Lymphoproliferative Disorders.

� 2013 Published by Elsevier Masson SAS.

Disponible en ligne sur

www.sciencedirect.com

* Auteur correspondant.

Adresse e-mail : sfgm-tc-iya@live.fr (I. Yakoub-Agha).

0369-8114/$ – see front matter � 2013 Publie par Elsevier Masson SAS.

http://dx.doi.org/10.1016/j.patbio.2013.07.003

1. Questions posees

Prise en charge diagnostique et therapeutiques d’une reactiva-tion/infection a CMV ? D’une reactivation EBV/syndrome lympho-profliferatif a EBV ?

Quelle surveillance ? Quel traitement ?

J.-O. Bay et al. / Pathologie Biologie 61 (2013) 152–154 153

2. Etat actuel de la question

2.1. Cytomegalovirus (CMV)

2.1.1. Definitions et moyens diagnostiques

� Infection : detection du CMV dans le sang total (Antigene ouADN) quantitatif, ou plasma (ADN) ;� Maladie : infection avec atteinte d’organe prouvee :

- Atteinte pulmonaire : lavage bronchoalveolaire (absence detechniques de references identifiees : culture, PCR quantitativeou immunofluorescence) ;

- Atteinte neurologique : liquide cephalorachidien (PCRquantitative) ;

- Atteinte oculaire : fond d’œil typique ;- Autres organes : mise en evidence par biopsies d’un effet

cytopathogene avec et/ou culture et/ou immunofluorescencepositives a CMV.

� Echec du traitement preemptif (infection) : envisager l’echec dela premiere ligne si stabilite ou augmentation de l’antigenemieou de la PCR 15 jours apres le debut du traitement ;� Echec du traitement curatif (maladie) : absence de diminution

significative (0,5 a 1 log par semaine) ou persistance desymptomes attribuables au CMV apres 3 semaines de traitementd’attaque.

2.1.2. Choix du donneur [1,2]

� Receveur seronegatif : privilegier un donneur seronegatif et lestransfusions en CMVneg (en plus de la deleucocytationsystematique) si possible ;� Receveur seropositif : privilegier un donneur seropositif ;� Traitement prophylactique non recommande.

2.1.3. Monitorage

Antigenemie (en l’absence de neutropenie sur sang total) ouPCR quantitative (sang total ou plasma) avec un rythmehebdomadaire, de j + 7 a j + 100 post-greffe. Toutefois, en cas dereactivations anterieures, maladie du greffon contre l’hote (GVHD),ou greffes non compatibles (mismatch � 9/10), greffe de sang decordon ou greffe haplo-mismatch, la surveillance peut etreaugmentee a 2 fois par semaine au cas par cas.

2.1.4. Traitement preemptif

Antigenemie � 3 noyaux ou PCR � 3,5 log (3250 copies/mL) enfonction de la cinetique et du type de donneur.

2.1.4.1. Premiere ligne.

� Ganciclovir (GCV) 5 mg/kg � 2/jour pendant 15 jours ou foscar-net (FOS) 60 mg/kg � 3/jour ou 90 mg/kg � 2/jour pendant15 jours en fonction des cytopenies et de la fonction renale. Levalganciclovir (VGCV) a la dose de 900 mg per os (PO) � 2/jourpendant 15 jours est aussi accepte ;� Envisager la diminution des immunosuppresseurs en l’absence

de GVHD.

2.1.4.2. Deuxieme ligne. En premiere intention, l’alternance ther-apeutique (GCV si FOS ou FOS si GCV) est conseillee.

2.1.4.3. Troisieme ligne.

� Envisager echec de la deuxieme ligne si stabilite ou augmenta-tion de l’antigenemie ou de la PCR 15 jours apres la modificationtherapeutique ;� Recherche de resistances meme si le rationnel reste discutable ;

� l’Association (GCV et FOS) reste le traitement de reference danscette situation. Un traitement par Artesunate ou Maribavir afortes doses (tous les 2 en ATU) peut etre discute ainsi quel’injection de lymphocytes T specifiques (CTL) anti-CMV (siprotocole ouvert).

2.1.5. Traitement curatif

� Le schema therapeutique est identique mais la duree totale detraitement est de 3 semaines minimum ;� cas particuliers : preferer GCV si atteinte pulmonaire et discuter

l’association GCV et FOS pour les atteintes du systeme nerveuxcentral.

2.1.6. Traitement d’entretien

� Apres traitement preemptif si 2e reactivation et toujours aprestraitement curatif ;� Duree : 2 a 4 semaines ;� Dose : demi-dose ;� Traitement PO possible par VGCV en l’absence d’echec clinique

anterieur au GCV ou de documentation de resistance.

2.1.7. Dosage des antiviraux/tests de resistances

Aucune donnee.

2.2. Epstein-Barr Virus (EBV)

2.2.1. Definitions

� Primo-infection : individu anterieurement seronegatif, avec ousans manifestations cliniques ;� Reactivation : individu anterieurement seropositif, charge virale

detectable, avec ou sans symptomes ;� Maladie a EBV symptomatique probable si charge virale elevee

ou ascendante et signes cliniques/biologiques compatibles ;� Maladie a EBV symptomatique prouvee si charge virale elevee ou

ascendante et documentation de l’EBV en histologie (biopsie d’unorgane atteint objectivant une lymphoproliferation associee al’EBV en cas de lymphoproliferation post-transplantation liee al’EBV ou dans le LCR en cas d’encephalite a EBV).

2.2.2. Monitorage

� PCR quantitative sur sang total ou cellules mononucleees avec unrythme hebdomadaire a partir de j0 jusqu’a j + 100 post-greffe.La surveillance est a poursuivre en cas de reactivation anterieureou GVHD ;� Tenir compte du risque : il n’est pas necessaire d’instaurer de

surveillance systematique en cas de greffe geno-identiquenotamment lorsque il n’existe pas de T depletion qu’elle soitin vitro ou in vivo (Serum antilymphocytaire par exemple).

2.2.3. Prophylaxie

Il n’y a pas de prophylaxie recommandee.

2.2.4. Traitement preemptif

� Seuil de traitement : PCR quantitative > 104 copies/mL (sangtotal) : reevaluation a 7 jours et discussion du traitement siaugmentation de la charge virale et/ou signes cliniques et/oufacteurs de risques ;� Envisager si possible/pertinent la baisse de l’immunosuppression ;� Traitement : Rituximab 375 mg/m2 une injection qui sera

poursuivie par une 2e injection en l’absence de diminutiond’au moins 1 log dans les sept premiers jours ;

J.-O. Bay et al. / Pathologie Biologie 61 (2013) 152–154154

� L’absence de reponse a 2 injections doit conduire a uneexploration a la recherche d’un syndrome tumoral par unscanner du corps entier et cerebral afin d’eliminer un syndromelymphoproliferatif post-transplantation lie a l’EBV (PTLD) etbiopsie le cas echeant ;� Autres options a discuter en l’absence de reponse et sans PTLD :

poursuite du Rituximab et/ou injection des lymphocytes dudonneur (DLI) a faibles doses ou CTL specifiques.

2.2.5. Traitement curatif

� Arret rapide de l’immunosuppression ;� Rituximab 375 mg/m2 hebdomadaire jusqu’a reponse ;� Si insuffisant, discuter chimiotherapie et/ou DLI a faibles doses

ou CTL specifiques.

3. Questions residuelles a explorer

3.1. CMV

� Valeur du lavage bronchoalveolaire dans la suspicion depneumopathie et type de technique envisagee pour confirmerl’atteinte (immunofluorescence, culture, PCR quantitative) ;� Seuil de l’antigenemie et PCR quantitative justifiant un

traitement ;� Evaluer la place de la recherche de resistance dans le schema

therapeutique ;� Place des associations ;

� Indication du traitement d’entretien des le premier episode dereactivation ;� Duree optimale du traitement curatif et du traitement d’entretien.

3.2. EBV [3,4]

� Interet de la depletion B en prophylaxie dans les situations a hautrisque (par exemple la greffe de sang de cordon) ;� Place des DLI et des CTL specifiques.

Declaration d’interets

La SFGM recoit l’aide financiere des laboratoires Amgen, Astellas,Biosase, Celgene, Chugai, Eusapharma, Gentium, Genzyme, Gilead,Macopharma, MSD, Mundipharma, Orphelpharm, Pfizer, PierreFabre, Sandoz, Spectrum, Takeda, Therakos, Vifor pharma.

References

[1] Thiele T, et al. Transmission of cytomegalovirus (CMV) infection by leukor-educed blood products not tested for CMV antibodies: a single-center prospec-tive study in high-risk patients undergoing allogeneic hematopoietic stem celltransplantation (CME). Transfusion 2011;51(12):2620–6.

[2] Pietersma FL, et al. Influence of donor cytomegalovirus (CMV) status on severityof viral reactivation after allogeneic stem cell transplantation in CMV-seropos-itive recipients. Clin Infect Dis 2011;52(7):e144–8.

[3] Heslop HE. How I treat EBV lymphoproliferation. Blood 2009;114(19):4002–8.[4] Boeckh M, Ljungman P. How we treat cytomegalovirus in hematopoietic cell

transplant recipients. Blood 2009;113(23):5711–9.