Rémy Gauzit

Unité de réanimation thoracique

CHU Cochin - Paris V

Quelles alternatives thérapeutique

aux carbapénèmes

Déclaration des liens d’intérêts 2010 – 2014

• Vice-président de la Spilf

• Intervenant au titre d’orateur

Janssen-Cylag, MSD, Sanofi-Aventis, Bayer,

Astra-Zeneca, Novartis

• Participation à des groupes de travail

Janssen-Cylag, MSD, Sanofi-Aventis, Astellas, Astra-

Zeneca

• Invitation congrès/journées scientifiques

Janssen-Cylag, MSD, Sanofi-Aventis, Astellas,

Pfizer, Astra-Zeneca

Escherichia coli CMI (mg/L)

Amoxicilline Résistant

Amoxcilline + Ac. clav Intermédiaire

Pipéracilline Résistant

Pipéracilline + Tazobactam Sensible 1

Céfalotine Résistant

Céfoxitine Sensible

Ceftriaxone Résistant

Ceftazidime Sensible 0,5

Céfépime Intermédiaire

Aztreonam Intermédiaire 2

Gentamicine Sensible

Amikacine Sensible

Ertapénème Sensible

Ac. nalidixique Résistant

Lévofloxacine Résistant

Ciprofloxacine Résistant

Fosfomycine Sensible

Nitrofuranes Sensible

Trimethoprime-sulfaméthoxazole Sensible

CA-SFM 2012

Situation de plus

en plus fréquente

Résistance de E coli aux céphalosporines de 3ième génération

(85 à 100 % de BLSE)

Source: European Antimicrobial Resistance Surveillance Network (EARS-Net).

http://ecdc.europa.eu/en/activities/surveillance/EARS-Net/Pages/Database.aspx

2003 : < 1% 2012 : 10% 2010 : 7,2%

2008

Doripénème

Traitement de référence des BLSE

: carbapénèmes

2002

Ertapénème

1995

Méropénème

1985

Imipénème

MAIS …

Evolution de la consommation

Stratégie d’épargne des carbapenems …

Pourcentage de souches sensibles aux C3G selon CA-SFM : 3 %

145 PNA à E coli BLSE

Hors molécules de « recours » Et hors Bétalactamines S = 74 (51%)

Béta-lactamines (hors carbapénemsS = 68 (47%)

SXT

S=18%

FQ

S=39% Amox-clav S

= 10 % Pip-taz : S = 94%

Céfoxitine S = 81%

Sensible qu’aux carbapénèmes 3 cas (2%)

Guet-Revillet, JR Zahar. RICAI 2012. Communication 8/2o

• Spectre très large, pression de sélection sur flores

commensales

perméabilité membranaire, efflux, carbapénémases

Emergence de souches carbapénèmes-R

• Spectre très large, pression de sélection sur flores

commensales

perméabilité membranaire, efflux, carbapénémases

Armand-Lefèvre L AAC 2013

Emergence de souches carbapénèmes-R

Réanimations CHU Bichat

•Etude cas/témoin •36 pts ayant acquis colonisation intestinal à BGN pénèmes-R

Epidémiologie des carbapénémases en

France – Bilan septembre 2014

Gauzit R Antibiotiques 2010

Spa

Reasons of the initial choice of a

carbapenem

Proved ESBL 21%

GNB case 6%

No alternative

6%

Patient at risk of BMR 21% Local

guidelines 4%

Septic shock 15%

Worsening 14%

No reason

5%

Polymicrob Infection

3%

Others 5%

In 2/3 of cases : ESBL

suceptible to

carbapenem AND at least

to one other antibiotic

Gauzit R ICAAC 2012

Alternatives : deux situations différentes

Per os :

- Fosfomycine - Nitrofurantoïne - Amox/ac clav - Cefixime + amox/ac clav - Pivmécillinam - (Fluoroquinolones, TMP/SMX)

Parentérale :

- Aminosides si S - C3G si S ?

Infections peu sévères

(IU basses +++)

- Essentiellement E. coli

- Peu graves

- Faible inoculum

- Ambulatoire, voie orale ou traitement IV/IM court

Infections invasives

- Entérobactéries diverses

- Graves

- Inoculum plus important

- Concentrations suffisantes dans le foyer infectieux

- Milieu hospitalier

-lactamines

- -lactamines + inhibiteurs +++ - Témocilline - C3G/Aztréonam si S - Céphamycines

Associations avec fosfomycine

Tigécycline

Colimycine

Alternatives : deux situations différentes

Per os :

- Fosfomycine - Nitrofurantoïne - Amox/ac clav - Cefixime + amox/ac clav - Pivmécillinam - (Fluoroquinolones, TMP/SMX)

Parentérale :

- Aminosides si S - C3G si S ?

Infections peu sévères

(IU basses +++)

- Essentiellement E. coli

- Peu graves

- Faible inoculum

- Ambulatoire, voie orale ou traitement IV/IM court

Pourquoi des concentrations critiques des C3G ?

• Harmonisation européenne des CC

• Meilleure catégorisation I/R des souches « ayant

acquis un mécanisme de R aux C3G »

• Respect des objectifs Pk/Pd de bactéricidie :

T > 8 x CMI = 100%

Cr « possible » de 8 mg/l

• Echecs cliniques si CMI ≥ 2 mg/l pour bactériémies

à K. pneumoniae ou E. coli BLSE

CMI ≤ 1 mg/l

(vs 4 mg en 2008

Pourquoi des concentrations critiques des C3G ?

• Harmonisation européenne des CC

• Meilleure catégorisation I/R des souches « ayant

acquis un mécanisme de R aux C3G »

• Respect des objectifs Pk/Pd de bactéricidie :

T > 8 x CMI = 100%

Cr « possible » de 8 mg/l

• Echecs cliniques si CMI ≥ 2 mg/l pour bactériémies

à K. pneumoniae ou E. coli BLSE

CMI ≤ 1 mg/l

(vs 4 mg en 2008

Antibiotique 2005 2014

CMI

S - R

CMI

S - R

Amox/ac clav

(cystites)

≤ 4 - > 16

≤ 8 - > 8

≤ 32 - > 32

Pip/tazo ≤ 8 - > 64 ≤ 8 - > 16

Céfotaxime ≤ 4 - > 32 ≤ 1 - > 2

Ceftazidime ≤ 4 - > 32 ≤ 1 - > 4

Céfépime ≤ 4 - > 32 ≤ 1 - > 4

(Aztréonam) ≤ 4 - > 32 ≤ 1 - > 4

Eucast et CA-SFM

C3G +++

Amoxicilline/clavulanate +/-

Aztréonam +/-

céphamycines -

Pipéracilline/tazobactam ++

Témocilline +

Thomson, Antimicrob Agents Chemother 2001

Lopez-Ferrero, Clin Microbiol Infect 2010

Lee, J Antimicrob Chemother, 2006

Soubirou, ICCAC 2013

Effet inoculum/EBLSE in vitro:

Effet inoculum

Modification parfois très importante des CMI en fonction de l’inoculum

Thomson. AAC. 2001.

Question légitime du clinicien

« Etes-vous sûr que le traitement sera

efficace chez mon patient ? »

Lee NY CID 2013

Breakpoint utilisé ≤ 8 mg/l

CASFM/EUCAST ≤ 1 mg/l

Lee NY CID 2013

Breakpoint utilisé ≤ 8 mg/l

CASFM/EUCAST ≤ 1 mg/l

Rodrigez-Bano J CID 2012

• Bactériémie à E. coli BLSE

• β-lactamine et β-lactamine/inhibiteur vs carbabénème

Vardakas KZ JAC 2012

• 21 études, 1 585 patients (1996 - 2010)

Rétrospectives : 16

Cohorte prospectives : 5

Monocentriques : 14

• Mortalité hospitalière à J14, J21 et J28-30

• Association antibiotiques ? (données non

fournies)

Vardakas KZ JAC 2012 Mortalité globale

Carbapénème vs BL/BLIs

Probabiliste

Documenté

Attention BLSE

• En dehors des IU, utilisation pénicilline/inhibiteur

reste controversée si une C3 G rendu non S

• Enterobacter sp, C. freundii, Serratia sp, M. morgannii

pas de C3G en monothérapie (risque mutants

résistants)

Utilisation C4G : OK

Vardakas KZ JAC 2012 Mortalité globale

Carbapénème vs non BL/BLIs

Probabiliste

Documenté

25 fev 11

9 jan 10

• Le plus svt traitement de sauvetage, hors AMM

(PAVM, bactériémie, ILC, ostéomyélite, IU…)

• Retard thérapeutique

• Succès clinique 12 à 75 % !!!

• « Meilleure » indication (et de loin) : les IIA

« Mauvaises » indications : PAVM

septicémie

pyélonéphrite

Témocilline

• Dérivé semi-synthétique de la ticarcilline

• Molécule « orpheline », Belgique, Royaume Uni

Infections urinaires, respiratoires, bactériémies

• Spectre étroit: entérobactéries, Burkholderia

cepacia, H. influenzae, M. catarrhalis, N. gonorrhoeae

• CMI stables dans le temps

Non hydrolysée par -lactamases (BLSE, AmpC) et

céphalosporinases

• En fonction des breakpoints choisis (8 mg/l ou 32

mg/l) 80 à 100 % des BLSE sont S

Breakpoint 2014 EUCAST/CA-SFM : 8 mg/l

Livermore DM JAC 2009; 63 : 243

Tarnberg M ERJCMID 2011; 30 : 981

Rodriguez-Villalobos H JAC 2011 ; 66 : 37

Témocilline

• Données cliniques essentiellement années 80

• Activité certaine sur les BLSE, mais absence de

données d’efficacité cliniques conséquentes sur

les infections « graves »

• ATU en France

Démarche pour AMM « accélérée » en cours

Avibactam (NLX-104)

• Développement en cours :

- association avec ceftazidime

phase III en cours : IIA, IU, PAVM

- association avec ceftaroline

phase II terminée : IU

Atkas Z Int J Antimicrob Agents 2012

Curcio D Expert Anti Infect Ther 2011

Walktyl A AAC 2011

Louie A AAC 2011

Mushtaq S JAC 2010

AAC 2014

Stratégies de réduction de l’utilisation des

antibiotiques à visée curative en réanimation RFE SRLF/SFAR/SPILF Juin 14

• Probabiliste communautaire, pas de carbapénème

Un carbapénème peut être considéré si SAUF si colonisation ou

infection connues dans les 3 moi + sepsis sévère ou choc septique

• Probabiliste IAS, pas de carbapénème, SAUF si ≥ 2 facteurs :

- C3G, FQ ou pipéracillin/tazo dans les 3 mois

- portage BLSE ou P.aeruginosa caz-R dans les 3 mois

- hospitalisation à l’étranger dans l’année

- patient EHPAD ou SLD avec sonde U à demeure ET/OU

gastrostomie

- épidémie à BMR, avec carbapénème comme unique option

• Après documentation, rechercher une alternative

Groupe de travail CCLIN Sud-Ouest/SPILF/Onerba: S. Alfandari, C. Bervas, C.

Calas, B. Castan, C. Dumartin, R. Gauzit, A. Lepape, Ph. Lesprit, Y. Péan , M. Pefau,

A. Riché, J. Robert, E. Varon.

Groupe de lecture : C. Brun-Buisson, C. Cordonnier, E. Lengline, PF. Perrigault

• Objectifs : analyser la conformité de 2 critères :

indication des prescriptions CBP

ré-évaluation à 48-72h ou à réception de

l’antibiogramme

• Identifier les axes de travail pour réduire ou

améliorer la prescription CPB

• Sensibiliser au bon usage des CBP

Version 1 – Juin 14

Conclusion

• Situations simples : IU

• Situations complexes : inoculum élevé, abcès non drainé, PAVM, immunodéprimé…

• Alternatives : posologie et modalités d’administration à préciser

• Coopération clinicien/microbiologiste ++++

• Nécessité de données prospectives sur impact clinique et bénéfice écologique des alternatives (PHRC « Carbépargne », MERINO trial)

• 4 « règles » d’utilisation

- BGN multirésistants, si absence d’alternative

- traitement probabiliste : réévaluation à 48 h

- réévaluation à 7-10 j de traitement

- ertapénème plutôt réservé aux IU à EBLSE