QUOI DE NEUF EN 2019? ACTUALITÉS SCIENTIFIQUES ET … · 2019. 11. 27. · Diminution du contenu du cheveu en hémicystéine >50% Variants bi-allélique de TARS Signes cutanés:

QUOI DE NEUF EN 2019? ACTUALITÉS SCIENTIFIQUES ET THÉRAPEUTIQUES

GENODERMATOSES

4ème JOURNÉE NATIONALE - VENDREDI 22 NOVEMBRE 2019

Nouveaux gènes

Connaissances et compréhensions des génodermatoses

Actualités thérapeutiques

Nouvelles Recommandations de prise en charge et suivi

QUOI DE NEUF EN 2019? ACTUALITÉS SCIENTIFIQUES ET THÉRAPEUTIQUES

GENODERMATOSES


• Etude de l’albinisme dans la population brésilienne

Description clinique et epidémiologique de patients porteurs d’un albinisme Programme Pro-Albino : prevent diagnose and treat (2010-2017) Dermatology Clinic of Santa Casa de Misericórdia (Brésil)

191 patients Origine des patients 50 % peau noire >30% âgés de plus de 18 ans 60% Absence de photoprotection 26% Cancers cutanés (BCC>SCC>mélanomes) Tête et cou

2019

Risque de cancer cutané élevé Intérêt de campagne d’information et de prévention


• Etude de l’albinisme dans la population japonaise

Analyse de 46 patients porteurs d’albinisme OCA1-4 neg Analyse de 28 patients albinisme Taux de détection de mutation > 70%

2019 PCMR

Identification de formes syndromiques ++ HPS 1 assez fréquent au Japon HPS3 3 patients HPS4 1 patients HPS6 2 patients

Intérêt d’un panel de séquençage ciblé pour l’albinisme


Phénotype : -atteinte neurologique -organomégalie -hypopigmentation

CLCN7 code une protéine Importance du maintien du pH dans la fonctionnalité des lysosomes Maintien acidité du pH: Pompe proton/Transport Cl −/H (CLCN7)

Variant de novo c.2144A>G de CLCN7

ME : Diminution du nombre de mélanosomes matures

T P

• Mutation de novo de CLCN7 impliqué dans un syndrome avec hypopigmentation

Nicoli et al, Lysosomal Storage and Albinism Due to Effects of a De Novo CLCN7 Variant on Lysosomal Acidification Am J Hum Genet 2019

• ANAPC1 : nouveau gène impliqué dans le syndrome de Rothmund-Thomson type 1

Rothmund-Thomson syndrome type 1: -Poïkilodermie évoluant en 2 phases Phase aiguë rash erythémateux Phase chronique -Signes associés : cataracte -Anomalie du rayon radial -Risque tumoral : ostéosarcome

Mutation RECQL4 40 % de patients RTS type 2 Patient avec phénotype RECQL4 négatif Hétérogénéité génétique

Ajeawung NF, et al., Mutations in ANAPC1, Encoding a Scaffold Subunit of the Anaphase-Promoting Complex, Cause Rothmund-Thomson Syndrome Type 1. Am J Hum Genet. 2019 Sep 5;105(3):625-630.

Ajeawung NF, et al., Mutations in ANAPC1, Encoding a Scaffold Subunit of the Anaphase-Promoting Complex, Cause Rothmund-Thomson Syndrome Type 1. Am J Hum Genet. 2019 Sep 5;105(3):625-630.

• ANAPC1 : nouveau gène impliqué dans le syndrome de Rothmund-Thomson type 1

Rothmund-Thomson syndrome type 1: -Poïkilodermie évoluant en 2 phases Phase aiguë rash erythémateux Phase chronique -Signes associés : cataracte, -Anomalie du rayon radial

Patients mutés : poikilodermie + cataracte

Variant ANAPC1 Homozygote Mutation amish

anaphase-promoting complex/cyclosome • E3 ubiquitin ligase • Contrôle de la séparation chromosomique • Régulation du cycle cellulaire


Variants bi-allélique de CARS

Signes extracutanés : retard de croissance, retard global, neuropathie, ostéoporose, myopie

• Nouveaux gènes impliqués dans des phénotypes Trichothiodystrophie-like

Nouveau mécanisme associé au phénotype TTD –like Défaut de synthèse des tRNA Altération de la traduction protéique

Patient avec mutations de CARS

Trichothiodystrophie: trichorrhexie noueuse, trichoschisis aspect de tiger-tail banding en lumière polariseée

Diminution du contenu du cheveu en hémicystéine >50%

Variants bi-allélique de TARS

Signes cutanés: ichtyose, collodion

Kuo et al., Cysteinyl-tRNA Synthetase Mutations Cause a Multi-System, Recessive Disease That Includes Microcephaly, Developmental Delay, and Brittle Hair and Nails Am J Hum Genet 2019 Theil et al., Bi-allelic TARS Mutations Are Associated with Brittle Hair Phenotype Am J Hum Genet 2019

• Mutation postzygotique de RHOA responsable de mosaique pigmentaire

Tableau clinique des patients Hypopigmentation linéaire Microstomie, Hypoplasie malaire Anomalie dentaire Anomalies ophtalmologiques Anomalies neurologiques (leucoencéphalopathie)

RHOA (Ras-related Rho GTPase) signal transduction dynamique des filaments d’actine

Etudes fonctionnelles (IHC) Altération du cytosquelette/filaments d’actine dans les fibroblastes mutés Glu47Lys Diminution de MYPT1 et MLC2 phosphorylés

Hypopigmentation linéaire = mosaïcisme

Variants en mosaïque du gène RHOA p.(Glu47Lys) et p.(Pro71Ser)

Vabres et al., Postzygotic inactivating mutations of RHOA cause a mosaic neuroectodermal syndrome, Nat Genetics 2019


HMD Ichtyose folliculaire congénitale Plaques psoriasiformes périnéales, chéilite angulaire Erythème de la muqueuse buccale bien démarqué Cataracte Kératite Atteinte pulmonaire

• Mutation hotspot de SREBF1 dans la dysplasie mucoépithéliale

Etudes histologiques en faveur d’une pathologie desmosomale • Défaut de cohésion épithéliale • Cellules dyskératotiques


IFAP Ichtyose folliculaire congénitale Alopécie diffuse (cuir chevelu, sourcils et cils) Plaques psoriasiformes, chéilite angulaire Photophobie +++ Keratite Possible atteinte neurologique

• HMD Ichtyose folliculaire congénitale Plaques psoriasiformes périnéales, chéilite angulaire Erythème de la muqueuse buccale bien démarqué Cataracte Kératite Atteinte pulmonaire

• Mutation hotspot de SREBF1 dans la dysplasie mucoépithéliale

Megarbane, Orphan J of rares diseases, 2011

Boralevi et al., Brit J of Dermatol, 2008

Mutations hémizygotes de MBTPS2 Membrane-embedded zinc metalloprotease site 2

Oeffner F, et al., IFAP syndrome is caused by deficiency in MBTPS2, an intramembrane zinc metalloprotease essential for cholesterol homeostasis and ER stress response. Am J Hum Genet. 2009 Apr;84(4):459-67.


Mutation perte de fonction de MBTPS2 responsable d’IFAP Membrane-embedded zinc metalloprotease site 2

• Mutation hotspot Arg557 de SREBF1 impliquée dans la dysplasie mucoépithéliale

Variant hotspot Arg R557 de SREBF1 Sterol regulatory element-binding transcription factor 1

Défaut de clivage de SREBP1 Effet dominant négatif probable

Morice-Picard et al., Hereditary mucoepithelial dysplasia results from heterozygous variants at p.Arg557 mutational hotspot in SREBF1, encoding a transcription factor involved in cholesterol homeostasis, Journal of Invest Dermatol, Accepted October 2019

An IL-17-dominant immune profile is shared across the major orphan forms of ichthyosis. Paller AS1, Renert-Yuval Y2, Suprun M3, Esaki H4, Oliva M2, Huynh TN5, Ungar B6, Kunjravia N6, Friedland R5, Peng X2, Zheng X6, Estrada YD2, Krueger JG3, Choate KA7, Suárez-Fariñas M8, Guttman-Yassky E4. J Allergy Clin Immunol. 2017 Jan;139(1):152-165.

• Etude immunologique des ichtyoses héréditaires

Clinique : desquamation, erythème, prurit

Moléculaire : mutations dans 50 gènes ≠

Gènes impliqués dans le métabolisme lipidique/formation de la couche cornée/barrière cutanée

• Etudes immunologiques des ichtyoses

Etude de 21 patients (CIE, LI,EI, NS) Infiltrat inflammatoire lymphocytaire T et cellules dendritiques Augmentation de l’inflammation (immunité innée, INF gamma) Induction de l’expression de cytokines IL17 dépendantes Corrélations de la sévérité (IASI and IASI-E) avec IL-17A (r = 0.74, P < .001) Intérêt des thérapeutiques ciblant IL-17


Paller AS et al, An IL-17-dominant immune profile is shared across the major orphan forms of ichthyosis J Allergy Clin Immunol. 2017 Jan;139(1):152-165.

Dysrégulation immunitaire psoriasis-like et altérations lipidiques

• Mise en évidence d’une activation IL-17/TNFalpha • Lymphocytes Th17 dans la peau ichtyosique • Augmentation de la fce des cellules T periph exprimant IL-17/IL-22

Signification : Réponse à l’altération de la barrière cutanée ?

Intérêt des thérapeutiques ciblant IL-17/IL-36 (Secukinumab, Ixékizumab,…)

La réduction de l’inflammation peut améliorer non seulement l’érythème et le prurit mais également la fonction barrière


Syndrome KID Keratitis–Ichthyosis-Deafness

Tableau clinique de sévérité variable Prédisposition aux infections

Mutation dominante hétérozygote GJB2

Activité aberrante de GJB2

Code Cx26 26 GAP junction

Mise en évidence de diminution des IL IL15, CCL5, IL1A, IL23R, TLR5 Prédisposition aux infections

Mutations léthales G45E, A88V

Taki et al., Roles of aberrant hemichannel activities due to mutant connexin26 in the pathogenesis of KID syndrome. Sci Rep. 2018

Efficacy of anti-programmed cell death-1 immunotherapy for skin carcinomas and melanoma metastases in a patient with xeroderma pigmentosum. Salomon G, Maza A, Boulinguez S, Paul C, Lamant L, Tournier E, Mazereeuw-Hautier J, Meyer N. Br J Dermatol. 2018 May;

• Immunothérapie au cours du traitement du Xeroderma Pigmentosum

Traitement d’un patient de 17 ans Mélanome nodulaire et ulcéré du scalp Métastatique au niveau hépatique

Pembrolizumab 2mg/kg /3semaines

KA diffuses , SCC et BCC sur le visage

Réponses thérapeutiques à la fois sur le mélanome métastatique et sur les lésions primitives du visages SCC

Charge mutationnelle élevée : facteur prédictif de réponse aux immunothérapie



Pathologie autosomique récessive Mutations gènes de réparation de l’ADN Hypersensibilité aux UV Photosensibilité Prédisposition aux cancers cutanés >1000

Anticorps monoclonal anti-PD-L1 Inhibiteur de checkpoint bloquent l’interaction PDL1/PD1 cellules tumorales/lymphocytes T Traitement : mélanome métastatique carcinomes spinocellulaires tumeurs exprimant le PD-L1 récepteur

Immunothérapie XERODERMA PIGMENTOSUM

• Indications: Mélanome métastatique Cancer cutané avancé/SCC métastatique

Efficacy of anti-programmed cell death-1 immunotherapy for skin carcinomas and melanoma metastases in a patient with xeroderma pigmentosum. Salomon G, Maza A, Boulinguez S, Paul C, Lamant L, Tournier E, Mazereeuw-Hautier J, Meyer N. Br J Dermatol. 2018 May;

Regression of melanoma metastases and multiple non-melanoma skin cancers in xeroderma pigmentosum by the PD1-antibody pembrolizumab. Hauschild A, Eichstaedt J, Möbus L, Kähler K, Weichenthal M, Schwarz T, Weidinger S. Eur J Cancer. 2017 May;77:84-87.

Rapid response of metastatic cutaneous squamous cell carcinoma to pembrolizumab in a patient with xeroderma pigmentosum: Case report and review of the literature. Deinlein T, Lax SF, Schwarz T, Giuffrida R, Schmid-Zalaudek K, Zalaudek I. Eur J Cancer. 2017 Sep;83:99-102.


Intérêt de l’étude Génomique des tumeurs Signature tumorale Charge mutationnelle élevé Adaptation thérapeutique


• Traitement de l’EB par greffe de peau autologue

Epidermolyses bulleuses dystrophiques (mutations hétérozygotes de COL7A1)

Matsumura et al, JID 2019

Mise en évidence de révertant (JID 2010) Zone de peau saine correction spontanée de l’anomalie génétique dans le kératinocyte

Résultats : Analyse de 3 patients/8 lésions ulcérées Épidermisation 50 à 100%

Site donneur analysé sur le plan moléculaire

Critère d’évaluation principal: épithélialisation de lésions ulcérées

Au total traitement bien toléré/intérêt d’étude plus large

4ème JOURNÉE NATIONALE - VENDREDI 22 NOVEMBRE 2019 Has C, et al. Br J Dermatol. 2019. Clinical practice guidelines for laboratory diagnosis of epidermolysis bullosa.

• Recommandations dans le diagnostic et la prise en charge des maladies rares

• Ichtyoses Publications de recommandations en 2 parties Part 1. Prise en charge des ichtyoses Part 2. Prise en charge complications/formes syndromiques

• Epidermolyses bulleuses Publications de recommandations pour le diagnostic moléculaires

Mazereeuw-Hautier J et al., Br J Dermatol. 2019 Management of Congenital ichthysosis : european guidelines of cares. Part 1 and Part 2

• Anomalies cutanées en mosaïque Recommandations pour l’approche globale d’un patient suspect de mosaïcisme

Kinsler VA et al. Br J Dermatol. (2019) Mosaic abnormalities of the skin: review and guidelines from the European Reference Network for rare skin diseases.


• Synthèse

• Amélioration de la compréhension grâce aux progrès de la génétique moléculaire et au développement des outils techniques

• Progrès dans la compréhension de la physiopathologie et développement des outils thérapeutiques

Repositionnement >>> Thérapie génique

• Mise en place de recommandations : travail collaboratifs ERN


• Merci de votre attention !

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mailto:[email protected]

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QUOI DE NEUF EN 2019? ACTUALITÉS SCIENTIFIQUES ET … · 2019. 11. 27. · Diminution du contenu du cheveu en hémicystéine >50% Variants bi-allélique de TARS Signes cutanés: