Quoi de neuf

Quoi de neuf en allergologie pédiatrique en 2010 ? Partie 2 : allergieoculaire et respiratoire (une revue de la littérature internationale 2010)

What’s new in pediatric allergology in 2010? Part 2: Ocular and respiratory allergy(a review of the 2010 international literature)

C. PonvertService de pneumologie, allergologie et dermatologie, département de pédiatrie, hôpital Necker–Enfants-Malades, université Paris Descartes,

149, rue de Sèvres, 75015 Paris, France

Reçu le 18 septembre 2011 ; accepté le 6 octobre 2011

Disponible sur Internet le 9 novembre 2011

Résumé

Il est bien difficile de résumer en 250 mots les nombreuses études publiées en 2010. À notre avis, les résultats les plus intéressants sont les suivants :(a) il se confirme, sur de grands nombres d’enfants suivis prospectivement, que la rhinite (allergique ou non allergique), des concentrations élevéesd’eNO et de la protéine cationique des éosinophiles dans les secrétions rhinopharyngées des enfants sifflleurs, les expositions aux allergènes de chat,aux moisissures et aux polluants atmosphériques et domestiques pendant les premières années de la vie représentent des facteurs de risque importantsd’asthme ultérieur ; (b) les risques liés aux expositions aux allergènes et aux facteurs non allergéniques sont modulés par des facteurs génétiquespropres aux enfants, mais certains polluants sont capables d’induire des modifications épigénétiques susceptibles de favoriser le développement d’unasthme ; (c) les relations entre les expositions précoces au paracétamol et le risque d’asthme ne seraient pas des relations de cause à effet, mais seraientliées à la fréquence des infections (virales) respiratoires fébriles justifiant la prescription de paracétamol ; (d) des résultats préliminaires permettent depenser que la désensibilisation par voie épicutanée pourrait représenter une alternative à la désensibilisation injectable et sublinguale.# 2011 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Mots clés : Allergie respiratoire ; Enfant ; Épidémiologie ; Prévention ; Traitement

Abstract

It is difficult to summarize in 250 words the large number of studies published in 2010. In our opinion, the most important results are: (a)prospective studies in numerous children confirm that early rhinitis (allergic and non allergic), high levels of eNO and of eosinophil cationic proteinin nasopharyngeal secretions of young wheezing children, exposure to cat, molds, and ambient air and domestic pollutants during early childhoodare significant risk factors for asthma in later childhood, teenagers and young adults; (b) the risks associated with allergen, microbial substances andpollutant exposure are modulated by genes expressed by the children, but several pollutants also induce epigenetic alterations which may increaselater asthma risk; (c) relationship between early paracetamol exposure and asthma are probably not relations of cause and effect, and are probablyexplained by the frequency of febrile respiratory infections leading to paracetamol consumption; (d) preliminary results suggest thattranscutaneous specific immunotherapy may become an alternative to subcutaneous and sublingual hyposensitization.# 2011 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

Keywords: Child; Epidemiology; Prevention; Respiratory allergy; Treatment

Disponible en ligne sur

www.sciencedirect.com

Revue française d’allergologie 52 (2012) 54–69

1. Physiopathologie

Si le rôle des polynucléaires éosinophiles dans l’inflamma-tion bronchique des enfants asthmatiques est bien établi, les

Adresse e-mail : claude.ponvert@nck.aphp.fr.

1877-0320/$ – see front matter # 2011 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservdoi:10.1016/j.reval.2011.10.003

relations entre inflammation à éosinophiles, inflammation àneutrophiles et asthme allergique versus asthme non allergiquerestent incomplètement connues. Snijders et al. [1] ont effectuédes fibroscopies bronchiques chez 91 enfants asthmatiques,44 enfants atopiques non asthmatiques et 56 enfants nonatopiques et non asthmatiques. Des numérations cellulaires etdes dosages de divers médiateurs (protéine cationique des

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éosinophiles, éotaxine, interleukine-8 et tumor necrosis factor-a) ont été effectués dans le liquide de lavage broncho-alvéolaire (LBA) recueilli à cette occasion. Les concentrationsde la protéine cationique des éosinophiles (ECP) et le nombredes éosinophiles ont été significativement plus élevés chez lesenfants asthmatiques que chez les enfants témoins ( p = 0,01 et0,002 respectivement), mais également chez les enfantsatopiques non asthmatiques, sans différence significative entreces enfants et les enfants asthmatiques. Le nombre desneutrophiles et les concentrations de l’interleukine-8 (IL-8) etdu tumor necrosis factor-a (TNF-a) ont été identiques dans lestrois groupes d’enfants. Ces résultats confirment donc le rôleimportant joué par l’inflammation éosinophilique dans lesbronches des enfants asthmatiques et confirment que l’atopieest une affection généralisée, puisque cette inflammationéosinophilique est retrouvée chez les enfants atopiques nonasthmatiques.

Un certain nombre d’enfants développe son asthme de façontardive. Aucune étude n’a été effectuée chez ces enfants dontl’asthme est, le plus souvent, appelé à persister, pour déterminersi le développement de cet asthme se produit de novo ou sur unfond d’inflammation bronchique asymptomatique préexistant.Soixante-cinq enfants, qui avaient eu à subir un LBAperopératoire avant l’âge de cinq ans ont pu être suivis jusqu’àl’âge de sept ans, âge auquel leurs parents ont répondu à unquestionnaire dérivé du questionnaire de l’étude ISAAC [2].Neuf de ces enfants (16,7 %) étaient devenus asthmatiques, 11(18,5 %) avaient développé une dermatite atopique (DA) et 14(22,2 %) une rhinite allergique. Le pourcentage des éosino-philes dans le liquide de LBA obtenu à l’inclusion s’est révélésignificativement plus élevé chez les enfants devenus asthma-tiques que chez les autres enfants (1,55 % vs 0,1 %, p = 0,01),sans qu’il existe, par ailleurs, de différences significatives entreles deux groupes en ce qui concerne les concentrations desdiverses cytokines Th1, Th2 et T-régulatrices (Treg) étudiées etles autres types de cellules (neutrophiles, macrophages,mastocytes, etc.). Ces résultats suggèrent fortement que,même si cliniquement il semble apparaître de novo, l’asthmeà début tardif de l’enfant relève d’une inflammation bronchiqueéosinophilique préexistante.

Les enfants atteints d’asthme « difficile à traiter » malgré untraitement optimal présentent une inflammation bronchiquecorticodépendante/résistante dont les caractéristiques sont malconnues. Fitzpatrick et al. [3] ont étudié les concentrations demultiples cytokines Th1, Th2 et pro-inflammatoires dans leliquide de LBA et détectées dans les lysats des macrophagesbronchiques chez 31 enfants atteints d’asthme sévère, difficile àtraiter. Les résultats ont été comparés à ceux obtenus chez21 enfants atteints d’asthme persistant modérément sévère. Lesconcentrations des diverses cytokines pro-inflammatoires,chémokines notamment (CXCL1, IL-8, CXCL10/IP10/inter-feron-gamma-induced protein 10, MIP-1b/macrophage inflam-matory protein-1b, RANTES/regulated upon activated-normalT cell expressed and secreted, MCP-3/monocyte chemotacticprotein-3, etc.), ont été significativement plus élevées dans leLBA des enfants atteints d’asthme sévère que chez les autresenfants. L’étude des cytokines libérées par les macrophages

suggère que la majorité de ces cytokines pro-inflammatoires estd’origine macrophagique. Ces résultats suggèrent donc quel’asthme sévère/difficile à traiter résulte d’une inflammationbronchique particulièrement intense, où les macrophagesjouent un rôle central.

2. Épidémiologie générale

Le développement de l’asthme dépend à la fois d’uneprédisposition génétique et de l’influence des facteursenvironnementaux. Peu d’études de grande ampleur ontanalysé l’influence de ces deux types de facteurs en fonctiondu sexe et de l’âge des individus. Les données informatiséesconcernant 21 135 paires de jumeaux danois, âgés de trois à71 ans, ont été analysées [4]. Lorsque l’un des jumeaux étaitasthmatique, le risque d’asthme chez son frère ou sa sœur a étémultiplié par six, par rapport à la population générale, lorsqu’ils’agissait de jumeaux monozygotes, et par trois lorsqu’ils’agissait de jumeaux monozygotes. Cette relation avec lesfacteurs génétiques a été plus marquée chez les garçons quechez les filles, et a essentiellement affecté les asthmatiques demoins de 49 ans. En revanche, chez les sujets plus âgés, lesrelations avec les facteurs génétiques ont pratiquement disparupour laisser la place aux facteurs environnementaux. Lesfacteurs génétiques joueraient donc un rôle prédominantpendant la première moitié de la vie et feraient ensuite placeaux facteurs environnementaux.

Dans certaines études, la prévalence des maladies allergi-ques est estimée sur la prescription des médicaments anti-allergiques. C’est ainsi que, dans une étude publiée il y aquelques années et basée sur les données des compagniesd’assurance médicale, la prévalence de l’asthme a été estimée à17–25 % chez les jeunes enfants allemands. Dans la mesure oùces données pourraient être biaisées, Hoffmann et al. [5] ontcomparé les résultats de cette étude avec ceux qu’ils ont obtenu,pendant la même période, en analysant les données informa-tisées d’une autre compagnie d’assurance médicale(n = 290 919 enfants et adolescents) et sur la base d’une étudeépidémiologique effectuée en milieu scolaire (n = 17 641),basée sur les réponses des parents à un questionnaire, après queces réponses aient été contrôlées par un médecin. Selon lesdonnées de la compagnie d’assurance (prescriptions), laprévalence de l’asthme a varié, selon l’âge, entre 17,7 et11,7 % chez les garçons, et entre 11,1 et 7,2 % chez les filles.Les données de l’étude épidémiologique ont permis d’estimerla prévalence de l’asthme entre 0 et 8 % chez les garçons, etentre 0 et 6 % chez les filles, en fonction de l’âge. Il apparaîtdonc que les études épidémiologiques exclusivement basées surl’analyse des prescriptions médicamenteuses fournissent desrésultats erronés, une proportion importante des enfantsrecevant des traitements anti-asthmatiques n’étant pas atteinted’asthme. Pour mémoire, des résultats comparables avaient étéobtenus en ce qui concerne la prévalence de l’anaphylaxie selonqu’elle était estimée sur les prescriptions d’adrénaline oul’interrogatoire des individus.

La prévalence des sifflements respiratoires chez lenourrisson est estimée de façon très diverse selon les pays,

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avec des extrêmes allant de 22 à 45 %. Cela suggère que lesfacteurs de risque varient d’un pays à un autre et, en particulier,entre les pays développés et les pays non/peu développés.Garcia-Marcos et al. [6] ont effectué une étude multicentriqueet multinationale, basée sur les réponses des parents d’enfantsde moins d’un an à un questionnaire standardisé et validé quileur a été proposé lors des visites de routine dans les centres desanté pour nourrissons. Quels qu’aient été les pays, lesprincipaux facteurs de risque de sifflements occasionnels(� 2 pendant les douze premiers mois de vie) ou récurrents(� 3) ont été une infection (présumée) virale des voiesrespiratoires supérieures pendant les trois premiers mois de vie(OR = 3,15 et 3,12 respectivement), la fréquentation de lacrèche (OR = 3,09 et 2,50), le sexe masculin, un tabagismematernel pendant la grossesse, des antécédents familiauxd’asthme et des antécédents personnels de DA. Un allaitementmaternel prolongé au delà du troisième mois a été associé à uneréduction du risque de sifflements récurrents (OR = 0,77–0,8),sans différence significative entre les pays développés et lesautres pays, alors qu’un niveau élevé d’éducation maternellen’a été « protecteur » vis-à-vis des sifflements occasionnels etrécurrents que dans les pays non/peu développés (OR = 0,85 et0,80 respectivement). Malgré les variations de la prévalence dessifflements respiratoires observées entre les pays développés etnon/peu développés, il apparaît que les principaux facteurs derisque de sifflements respiratoires du jeune enfant sont lesmêmes dans ces deux types de pays. Les auteurs insistent sur lanécessité de prendre des mesures préventives simples (allaite-ment prolongé au sein) ou moins simples (éducation desfemmes).

L’impact du niveau d’éducation parental est également misen évidence par de Meer et al. [7] dans une étude ayant porté sur3262 écoliers hollandais non sélectionnés, âgés de huit à 13 ans,et ayant comporté un questionnaire adressé aux parents, desprick-tests et des dosages des IgE sériques spécifiques des aéro-allergènes courants (n = 1983), une exploration fonctionnellerespiratoire (EFR) de base (n = 2325), et une recherched’hyperréactivité bronchique (HRB) non spécifique(n = 880). La prévalence de l’atopie (diagnostiquée sur aumoins un prick ou un dosage d’IgE spécifiques positif) a étésignificativement plus élevée chez les enfants nés de parents deniveau d’éducation élevé (OR = 1,31), alors que, chez cesmêmes enfants, la prévalence de l’asthme non allergique a étéplus faible que chez les enfants de parents peu éduqués(OR = 0,77). L’analyse de ces résultats en fonction des diversfacteurs de risque connus d’asthme et d’atopie suggère que quela prévalence plus faible de l’asthme non allergique chez lesparents de niveau élevé d’éducation résulte d’une plus faibleexposition à un tabagisme passif et d’une fréquence plus élevéed’un allaitement maternel prolongé.

Si la prévalence des sifflements respiratoires et de l’asthmen’a cessé d’augmenter chez les enfants d’âge scolaire pendantles dix à 20 dernières années, les modifications de la prise encharge de ces affections et de leur retentissement sur la vie desenfants et de leurs familles sont mal connues. Les parents de2585 écoliers norvégiens non sélectionnés ont répondu, en2006, à un questionnaire détaillé concernant la santé de leurs

enfants, et les résultats de cette enquête ont été comparés auxrésultats d’une enquête effectuée en 1996, avec le mêmequestionnaire, et ayant inclus 3430 enfants [8]. En dix ans, laprévalence de l’asthme médicalement diagnostiqué est passéede 5,7 % à 7,4 %. Parallèlement, le pourcentage d’enfantstraités par des corticoïdes inhalés a significativement augmenté(67 vs 55 %), cette meilleure prise en charge s’accompagnantd’une diminution de la fréquence des crises nocturnes (38 vs49 %) et des perturbations de la vie quotidienne (11 vs 21 %).Les conditions de vie des enfants se sont également améliorées,avec une diminution significative du tabagisme parental àdomicile (13,8–18,6 vs 25,7–38,7 %) et du pourcentaged’enfants vivant dans des habitats humides (19 vs 28,3 %). Ilapparaît donc que, si la prévalence de l’asthme pédiatriquecontinue d’augmenter, la prise en charge, les conditions de vieet la santé des enfants asthmatiques tendent à s’améliorer. Lesmêmes auteurs [9], sur la base des résultats de ces deux études,montrent que c’est la prévalence des sensibilisations allergéni-ques qui a augmenté entre 1996 et 2006 (29,9 vs 20,6 %,p < 0,01) plutôt que la prévalence de la DA, de la rhiniteallergique et des sifflements respiratoires/asthme. Ils montrentaussi que, pendant cette même période, la prévalence del’asthme a significativement augmenté chez les garçons alorsque, parallèlement, elle a plutôt diminué chez les filles. Lesfacteurs susceptibles d’expliquer cette différence entre les sexesne sont pas clairs, mais il semblerait que la fréquence desfacteurs de risque classiques de wheezing/asthme (antécédentsasthmatiques parentaux, faible poids de naissance, tabagismematernel, humidité de l’habitat, exposition aux allergènes dechat, infections respiratoires) ait augmenté chez les garçons,alors qu’elle aurait plutôt diminué chez les filles. Au total, enSuède, la prévalence de l’asthme pédiatrique aurait légèrementaugmenté en dix ans, cette augmentation touchant exclusive-ment les garçons. Parallèlement, l’amélioration de la prise encharge globale de cet asthme s’accompagnerait d’uneamélioration de la santé des enfants asthmatiques.

Enfin, diverses études ont suggéré que le « pic d’épidémie »d’asthme avait été atteint dans les pays occidentaux et d’autresétudes ont montré que la vie à la ferme pendant les premièresannées de vie était associée à une réduction du risqueasthmatique ultérieur. Les résultats d’une étude transversale,basée sur les réponses de 1261 adolescents et jeunes adultesallemands à un questionnaire standardisé, montrent que, danscette tranche d’âge, la prévalence de l’asthme médicalementdiagnostiqué en 2008 est de 9,5–9,6 %, et donc plus faible quecelle rapportée pendant la période 1990–2000 [10]. Ilsconfirment aussi que les antécédents familiaux d’asthme etd’allergie, et une exposition à la fumée de tabac, représententdes facteurs de risque d’asthme, ce risque étant par ailleursdiminué chez les adolescents et jeunes adultes ayant vécu leurspremières années dans des fermes. La prévalence de l’asthmetendrait donc à diminuer, après une augmentation pendant lesdernières décennies : une bonne nouvelle qui nécessite d’êtreconfirmée par d’autres études.

Il est bien établi que, chez les enfants âgés de quatre à septans, l’existence d’une rhinite allergique représente un facteurde risque de développement ultérieur d’un asthme, mais peu

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d’études ont porté sur les possibles relations entre l’existenced’une rhinite allergique pendant les premières années de vie etle risque d’asthme à l’entrée à l’école. Rochat et al. [11] ontsuivi prospectivement 1314 nouveau-nés allemands jusqu’auxâges de cinq, sept et 13 ans, sur la base d’interrogatoires trèsréguliers des parents, des dosages des IgE sériques spécifiquesdes allergènes courants, d’examens médicaux répétés, et d’uneEFR avec recherche d’HRB non spécifique, effectuée à l’âge desept ans. Après ajustement en fonction des facteurs de risqueclassiques, l’existence d’une rhinite allergique avant l’âge decinq ans a été associée à une augmentation significative durisque d’asthme entre sept et 13 ans ( p < 0,001), quels qu’aientété les allergènes responsables de la rhinite et quel qu’ait été lenombre d’allergènes sensibilisants. Ces résultats montrent doncque l’existence d’une rhinite allergique avant l’âge de lascolarisation représente un important facteur de risqued’asthme pendant la scolarité. Les auteurs suggèrent que toutjeune enfant atteint d’une rhinite possiblement allergiquedevrait faire l’objet d’un bilan allergologique, à la recherche desensibilisations allergéniques pertinentes.

Les parents de plus de 1000 enfants norvégiens âgés de dixans ont eu à répondre à un questionnaire détaillé concernant lasanté de leurs enfants qui, par ailleurs, ont bénéficié d’un bilanallergologique et d’EFR avec recherche d’HRB non spécifique,dans le but de déterminer la prévalence de la rhinite allergiqueet de ses associations avec d’autres maladies allergiques [12].Une rhinite allergique a été diagnostiquée chez 25 % desenfants, associée à une autre maladie allergique dans 87,4 %des cas, conjonctivite notamment (75,6 %). Enfin, le risqued’HRB a été significativement plus élevé chez les enfantsatteints de rhinite que chez les autres enfants (17,5 vs 5,8 %,p < 0,001), et le risque d’asthme a été plus élevé chez lesenfants polysensibilisés (pollens et animaux domestiquesnotamment) que chez les enfants monosensibilisés (pollensnotamment). Ces résultats confirment donc que la rhiniteallergique est rarement isolée et qu’elle prédispose à un risqueaccru d’HRB et d’asthme, en particulier lorsqu’elle est associéeà une polysensibilisation.

Toujours dans le but d’étudier les relations entre rhinite etasthme, 290 enfants de sept ans, suivis depuis la naissance, ontété inclus dans l’étude de Krogsgaard Chawes et al. [13]. Unerhinite allergique (histoire clinique + sensibilisations perti-nentes) a été diagnostiquée chez 37 enfants, et une rhinite nonallergique chez 67 enfants. La prévalence de l’asthme a étésignificativement augmentée chez les enfants atteints de rhiniteallergique (21 % vs 5 % chez les enfants sans rhinite, p = 0,002)et de rhinite non allergique (20 vs 5 %, p = 0,001), sansdifférence significative entre les deux groupes d’enfants. Lesenfants atteints de rhinite allergique présentaient aussi desmarqueurs d’atopie (DA, sensibilisations ou allergies alimen-taires, concentrations élevées des IgE sériques totales,éosinophilie sanguine, concentrations élevées de monoxyded’azote dans l’air expiré), une HRB et des mutations nulles dela filaggrine, non retrouvés chez les enfants atteints de rhinitenon allergique. S’il semble donc exister plusieurs phénotypesd’asthme selon que cet asthme est associé à une rhiniteallergique ou à une rhinite non allergique, ces résultats

suggèrent, contrairement aux résultats de l’étude précédente,que le risque d’asthme est identique chez les enfants atteints derhinite allergique et non allergique, et que les enfants atteints derhinite non allergique doivent être suivis aussi attentivementque les enfants atteints de rhinite allergique.

L’asthme du jeune enfant correspond à une affectionhétérogène, certains enfants guérissant complètement, d’autrescontinuant à siffler pendant plusieurs années, et d’autres, enfin,développant un asthme persistant à l’adolescence. Très peud’études ont porté sur l’évolution de l’asthme du nourrissonjusqu’à l’âge adulte. Soixante dix-huit nourrissons siffleurs ontété recontactés à l’âge adulte (26,3–28,6 ans), dont 59 ontrépondu au questionnaire détaillé qui leur avait été adressé [14].Les résultats (asthme, allergies et poids) obtenus chez ces sujetsont été comparés à ceux obtenus chez des nourrissons nonsiffleurs suivis prospectivement jusqu’à l’âge adulte et desadultes tout venants, non sélectionnés. Après ajustement enfonction des facteurs confondants classiques, les risquesd’asthme rapporté par les individus et médicalement diag-nostiqué ont été respectivement de 11,4–12,2 et 2,1–5,2, chezles anciens nourrissons siffleurs, par rapport aux deux groupestémoins. Une association significative a également été mise enévidence entre asthme à l’âge adulte, rhinite allergique ettabagisme personnel, mais pas avec le poids. Ces résultatsmontrent donc qu’un asthme pendant les premières années devie prédispose à un asthme à l’âge adulte, y compris chez lessujets ayant apparemment guéri de leur asthme pendantl’enfance et l’adolescence.

Bien que les helminthes exercent d’importants effetsstimulants sur la production des IgE totales et spécifiques desallergènes courants, les études effectuées dans les pays d’endémieparasitaire tendent à indiquer que, dans ces pays, la prévalencedes maladies allergiques est plus faible que dans les autres pays.Calvert et al. [15] ont effectué des prick-tests et des dosages desIgE sériques spécifiques des aéro-allergènes courants, ainsi quedes EFR avec recherche d’une HRB induite par l’exercicephysique, chez plusieurs milliers d’écoliers sud-africains vivanten milieu rural et en milieu urbain. Les résultats ont été corrélésavec la présence, ou non, d’œufs d’ascaris dans les selles. Lesconcentrations des IgE sériques totales (451 vs 344 UI/mL,p = 0,04) et les taux de sensibilisation détectables par les dosagesdes IgE sériques spécifiques ont été significativement plus élevéschez les enfants parasités que chez les autres enfants, alors mêmeque le taux de sensibilisation détectable par les prick-tests a étésignificativement plus faible chez les enfants parasités(OR = 0,63, p = 0,03). Enfin, le risque d’HRB a été plus élevéchez les enfants parasités que chez les autres enfants (OR = 1,62,p = 0,001). Ces résultats chez plus de 3000 enfants confirmentdonc que les parasitoses intestinales stimulent la production desIgE sériques totales et spécifiques, mais aussi diminuent le risqueatopique, lorsqu’il est estimé sur les résultats des tests cutanés(TC). Ils suggèrent également que ces parasitoses induisent uneinflammation bronchique, peut-être liée au passage des larvesdans les bronches, et susceptible d’expliquer la fréquence élevéede l’HRB chez les enfants parasités.

Toujours en ce qui concerne les relations entre asthme etinfections, de nombreuses études ont montré que le risque

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d’asthme était significativement augmenté chez les grandsenfants et les adolescents qui avaient été hospitalisés pourbronchiolites aiguës plus ou moins graves à virus respiratoiresyncytial (VRS) pendant le début de la vie, mais aucun de cesenfants n’a été suivi jusqu’à l’âge adulte. Quarante-sixnourrissons hospitalisés pour bronchiolite aiguë grave et92 nourrissons témoins n’ayant pas été hospitalisés pourbronchiolite à VRS ont pu être suivis jusqu’à l’âge de 18 ans,âge auquel ils ont fait l’objet d’un bilan complet (histoireclinique, examen clinique, bilan allergologique, EFR avecrecherche d’HRB non spécifique, dosage du monoxyde d’azotedans l’air exhalé) [16]. Les risques de sensibilisation, d’allergieet d’asthme persistant à l’âge de 18 ans ont été significative-ment augmentés chez les jeunes adultes qui avaient étéhospitalisés, pendant leur première année de vie, pourbronchiolite à VRS (respectivement 41 vs 14 %, 43 vs17 %, et 39 vs 9 %). Enfin, tous les jeunes adultes qui avaient étéhospitalisés pour bronchiolite à VRS présentaient des fonctionspulmonaires (débits et réponses aux bronchodilatateurs inhalés)significativement diminuées, qu’ils aient été ou soient encoreasthmatiques. Il apparaît donc que, probablement en induisantun remodelage bronchique, les infections à VRS graves dunourrisson augmentent le risque d’asthme, non seulement chezle grand enfant et l’adolescent, mais aussi, à plus long terme,chez l’adulte.

De nombreuses études, pour l’essentiel transversales et/ourétrospectives, ont suggéré que le risque d’allergie respiratoireétait augmenté chez les enfants vivant dans des habitatshumides et contaminés par des moisissures. Dans une étudeprospective, initiée en 1991 et ayant porté sur près de2000 enfants suivis pendant six ans sur la base des réponsesdes parents à des questionnaires standardisés, Jaakkola et al.[17] montrent que 246 (13,2 %) des enfants ont développé unerhinite allergique, médicalement diagnostiquée, entre le débutet la fin de l’étude. Le risque a été significativement augmentéchez les enfants ayant vécu dans des locaux humides et/oucontaminés par des moisissures visibles (OR = 1,55–1,96). Lesrésultats de cette étude prospective de grande ampleurconfirment donc des résultats d’études antérieurement publiées.

Les résultats des études portant sur l’influence des expositionsprécoces aux animaux domestiques sur les risques ultérieursd’asthme et d’atopie chez l’enfant sont contradictoires. Lesrésultats d’une étude basée sur les réponses des parents de20 016 enfants italiens non sélectionnés, âgés de sept ans, à unquestionnairevalidé, montrent qu’une exposition précoce ou plustardive, brève ou durable aux allergènes de chien n’a eu aucuneinfluence significative sur ces risques [18]. En revanche, uneexposition aux allergènes de chat pendant la première année devie a été associée, après correction en fonction des facteursconfondants classiques, à une augmentation significative desrisques de sifflements respiratoires (OR = 1,88, p < 0,001) etd’asthme médicalement diagnostiqué (OR = 1,74, p < 0,05), et,dans une plus faible mesure, de rhinoconjonctivite (présumée)allergique (OR = 1,43, p = 0,07), à l’âge de sept ans. Cesrésultats sont confirmés par Bertelsen et al. [19], dans une étudeayant porté sur 260 enfants de dix ans chez lesquels avaient étéeffectués, à l’âge de deux ans, une EFR et une analyse des

composants allergéniques et microbiens de la poussière demaison. Dans la mesure où des taux mesurables d’allergènesd’acariens n’avaient été détectés que dans 1,5 % ces habitats,aucune corrélation n’a pu être établie entre exposition précoceaux allergènes d’acariens et risques ultérieurs d’asthme etd’allergie. Aucune relation n’a, non plus, été objectivée entre lesrisques d’HRB et d’asthme à dix ans et le niveau d’expositionprécoce aux endotoxines, aux glucanes et aux allergènes dechien. En revanche, les risques d’HRB et d’asthme ont étépositivement et significativement corrélés au niveau d’expositionprécoce aux allergènes de chat (OR = 1,22 et 1,20 respective-ment), même si le risque de sensibilisation au chat n’a pas étécorrélé au niveau d’exposition précoce aux allergènes de chat.

Enfin, les résultats des études portant sur les relations entreniveau d’exposition aux allergènes, niveau de sensibilisation àces mêmes allergènes et gravité des maladies allergiques sontcontradictoires. Cinq cent quarante-six adolescents asthma-tiques issus d’une étude prospective ont été enrôlés dans uneétude basée sur des dosages des allergènes courants dans lapoussière domestique, un questionnaire concernant leur santé,des dosages des IgE sériques spécifiques, un dosage dumonoxyde d’azote exhalé (eNO) et des EFR [20]. Cesadolescents ont été revus douze mois plus tard, pour apprécierl’évolution de leur asthme. Près de 90 % des adolescents étaientsensibilisés à au moins un allergène de la poussière domestique.Chez ces adolescents, les concentrations moyennes d’IgEspécifiques ont été positivement corrélées aux concentrationsdes allergènes correspondants dans la poussière de leursdomiciles ( p < 0,0001 pour la blatte et les acariens, etp = 0,03 pour les allergènes de souris), sauf pour les allergènesde chat. Les concentrations des IgE sériques spécifiques ontégalement été positivement et significativement corrélées auxconcentrations d’eNO, aux altérations des fonctions respi-ratoires, et au nombre de crises d’asthme et d’hospitalisationspour asthme pendant les douze mois de suivi. Ces résultatssuggèrent donc que, chez les asthmatiques allergiques, il existeun continuum entre le niveau d’exposition allergénique, leniveau de sensibilisation et la gravité de la maladieasthmatique.

Selon les résultats de nombreuses études épidémiologiques,les risques d’allergie et d’asthme sont augmentés chez lespatients exposés aux dérivés de la combustion des hydrocarbures.Des dosages de nombreux métabolites de ces hydrocarbures ontété effectués dans les urines de 222 enfants citadins américains,âgés de cinq ans et issus d’une étude prospective [21]. Lesrésultats obtenus ont été corrélés aux résultats des dosages desIgE sériques spécifiques des allergènes courants et au statut,asthmatique ou non, des enfants. Les concentrations d’unedizaine de métabolites ont été significativement plus élevées quecelles rapportées dans la population pédiatrique générale,montrant que ces enfants citadins étaient fortement exposésaux dérivés de la combustion des hydrocarbures. Les concentra-tions de certains métabolites ont été positivement et signi-ficativement corrélés aux concentrations des IgE sériquesspécifiques de certains aéro-allergènes courants (chat et souris,notamment), mais pas à la fréquence et à la gravité desmanifestations respiratoires. Selon cette étude, une exposition à

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des concentrations élevées de dérivés de la combustion deshydrocarbures augmenterait le risque de sensibilisation à certainsallergènes environnementaux, mais n’augmenterait pas le risqueasthmatique.

Diverses études expérimentales, in vivo chez l’animal et invitro sur des cellules bronchiques humaines, suggèrentl’existence de relations entre la pollution atmosphérique, parles dérivés de la combustion des hydrocarbures notamment, lessubstances d’origine microbienne (endotoxines) et l’immunitéinnée. Kerkhof et al. [22] ont étudié les SNPs (single nucleotidepolymorphisms) des gènes des récepteurs Toll-like 2 (TLR-2)et quatre (TLR-4) chez 916 enfants de huit ans inclus, à lanaissance, dans l’étude PIAMA. Ces polymorphismes ont étéanalysés en fonction de l’histoire clinique des enfants (réponsesdes parents à des questionnaires annuels) et de la pollutionatmosphérique (PM2,5 et NO) mesurée pendant les deuxpremières semaines de vie à l’adresse initiale des enfants. Lerisque d’asthme, médicalement diagnostiqué entre la naissanceet l’âge de huit ans, a été significativement augmenté chez lesenfants porteurs de certains génotypes des TLR-2 et -4. Cesrésultats confirment donc la notion selon laquelle l’influence dela pollution atmosphérique sur le risque d’asthme est moduléepar le patrimoine génétique des enfants, et notamment par desgènes codant pour les TLRs.

Nadeau et al. [23] ont étudié l’expression de la moléculeFoxp3 (un marqueur des lymphocytes Treg) et les fonctions deces lymphocytes chez des enfants asthmatiques vivant dans unerégion fortement polluée (n = 71). Les résultats ont étécomparés à ceux obtenus chez des enfants non asthmatiquesvivant dans la même région (n = 30) et chez des enfantsasthmatiques (n = 40) et non asthmatiques (n = 40) vivant dansune région peu polluée. Bien que l’expression du Foxp3 ait étésignificativement plus importante chez les enfants asthmatiquesfortement exposés à la pollution, un taux élevé d’hyperméthy-lation de cette molécule a été observé chez ces enfants.Parallèlement, les fonctions (chimiotactisme, propriétés immu-nosuppressives) des lymphocytes Treg ont été significativementplus faibles chez les enfants asthmatiques exposés à la pollutionque chez les enfants des autres groupes. Ces résultats suggèrentque la pollution atmosphérique induit des modificationsépigénétiques responsables d’un déficit des fonctions Treg.Ce phénomène pourrait expliquer les résultats des étudesmontrant que le risque d’asthme est augmenté chez les enfantsfortement exposés à la pollution et que l’asthme des enfantsvivant dans des régions polluées est plus grave/difficile à traiterque l’asthme des enfants peu exposés à la pollution.

Au total, il apparaît donc que l’influence de la pollutionatmosphérique sur les risques d’atopie et d’asthme est moduléepar le patrimoine génétique des enfants, mais aussi que cettepollution est susceptible d’induire des modifications des gènesnormaux et, par-là même, de perturber le fonctionnement dusystème immunitaire et, ainsi, de favoriser les risques atopiqueet asthmatique.

Selon certaines études, l’exposition des enfants, y compris inutero, aux polluants domestiques, fumée de tabac notamment,représente un facteur de risque d’atopie et d’asthme encore plusimportant que l’exposition à la pollution atmosphérique. Dans

la mesure où certains variants de certains gènes impliqués dansle métabolisme oxydatif et/ou l’inflammation sont susceptiblesde favoriser ou de modérer le développement de l’asthme,Panasevich et al. [24] ont cherché à déterminer si ces gènespouvaient représenter un lien entre les expositions du jeuneenfant à la fumée de tabac et le risque de développement d’unwheezing/asthme ultérieur. Les SNPs des gènes codant pour leTNF, la glutathion-S-transférase (GST) p1 et les récepteursbêta-adrénergiques (ADRB2) ont été étudiés chez 982 enfantsde quatre ans inclus dans une étude prospective à la naissance.Des corrélations ont été établies entre les variants ainsi détectés,le tabagisme passif des enfants pendant la grossesse et lespremières années de la vie (interrogatoire des parents), etl’histoire clinique des enfants (wheezing/asthme). Certainsvariants des gènes du TNF et de la GSTP1 ont été associés à uneaugmentation du risque de wheezing précoce et/ou transitoirechez les enfants précocement exposés à un tabagisme passif. Enrevanche, aucune relation n’a été objectivée avec le risque desensibilisation, déterminé par les dosages des IgE sériquesspécifiques des allergènes courants. Ces résultats, chez ungrand nombre d’enfants, suggèrent donc que les effets néfastesdes expositions précoces à un tabagisme passif sont influencéspar le patrimoine génétique des enfants, et notamment par lepolymorphisme des gènes impliqués dans les processusinflammatoires.

Si le tabagisme passif in utero induit des altérations précocesdes fonctions respiratoires et expose les enfants à un risqueasthmatique accru, aucune étude n’a porté sur l’influence de cetabagisme sur la réponse des enfants atteints d’asthme auxtraitements anti-asthmatiques. Plus de 1000 enfants asthma-tiques âgés de cinq à 12 ans ont reçu, pendant quatre annéesconsécutives, des corticoïdes inhalés (budésonide : 200 mg � 2/24 h), du nédocromil (8 mg � 2/24 h) ou du placebo [25].L’efficacité du traitement a été jugée, pour l’essentiel, sur desmesures annuelles de l’HRB à la métacholine. Une améliora-tion a été observée dans les trois groupes d’enfants, sauf chezles enfants qui avaient été exposés à un tabagisme passif inutero. L’amélioration la plus importante a été observée chez lesenfants traités par le budésonide et n’ayant pas été exposés à untabagisme passif (PC20-métacholine � 1,25 vs 1,04 chez lesenfants traités par le budésonide, mais ayant été exposés à untabagisme passif in utero, p = 0,02). Cette perte d’efficacité destraitements anti-asthmatiques résulte probablement de l’inflam-mation et/ou du remodelage bronchiques induits par l’exposi-tion in utero au tabagisme passif.

Diverses études ont conclu à un risque accru d’asthme chezles enfants exposés au paracétamol in utero et/ou pendant lespremières années de la vie.

Shaheen et al. [26] ont étudié les polymorphismes des gènesGSTM1, T1 et P1 et Nrf2 (nuclear erythroid 2p45-related factor2) chez plus de 4000 mères et plus de 5000 enfants suivis de lanaissance jusqu’à l’âge de sept ans dans le but de déterminer lespossibles relations entre ces polymorphismes et le risqued’asthme associé aux expositions in utero et post-natales auparacétamol (acétaminophène). Chez les enfants exposés endébut de grossesse, les risques de wheezing et d’asthme ont étépositivement et significativement associés à la présence de

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l’allèle mineur T du Nrf2 dans le génome maternel. Chez lesenfants exposés en fin de grossesse, ces risques ont été associésà la présence de certains allèles des gènes GSTM1 et/ouT1 chez la mère. Enfin, même si une exposition post-natale a étéassociée à une augmentation du risque atopique (déterminé surla positivité d’au moins un prick-test positif à un aéro-allergènecourant, à l’âge de sept ans), aucune relation significative n’aété objectivée avec les risques de sifflements respiratoires etd’asthme. Perzanowski et al. [27] ont étudié les antécédentspersonnels, la consommation maternelle de paracétamolpendant la grossesse, et les génotypes de la GSTP1 chez301 enfants de milieu socio-économique défavorisé, âgés decinq ans et issus d’une étude prospective initiée à la naissance.Le tiers des mères rapportait une consommation plus ou moinsimportante de paracétamol pendant la grossesse, et 27 % desenfants des sifflements respiratoires fréquents. Le risque desifflements a été significativement plus élevé chez les enfantsexposés in utero au paracétamol que chez les autres enfants(OR = 1,71, p = 0,003), et a augmenté avec la consommationmaternelle de paracétamol ( p tendance < 0,001). Enfin, chezles enfants exposés in utero, le risque de sifflements a étémajoré (effet additif) lorsque ces enfants étaient porteurs d’aumoins un allèle mineur (Val) de la GSTP1 ( p = 0,009). Lesrésultats de ces deux études tendent donc à confirmer les effetsdélétères des expositions in utero au paracétamol sur le risqueasthmatique ultérieur, et suggèrent que ces effets sontinfluencés par des polymorphismes maternels et personnels àl’enfant de certains gènes impliqués dans le contrôle dumétabolisme oxydatif. Peut-être, aussi, ces relations entreasthme induit par les expositions prénatales au paracétamol etle génome maternel, d’une part, et le génome personnel desenfants, d’autre part, est-il lié à la transmission des gènesmaternels aux enfants. Wait and see !! !

Lowe et al. [28] ont suivi 620 enfants à risque atopiqueélevé, sur la base de leurs antécédents familiaux, de la naissancejusqu’à l’âge de sept ans. L’histoire clinique de ces enfants etles résultats des prick-tests aux allergènes courants ont étéanalysés, aux âges de six et/ou sept ans, en fonction de laconsommation de paracétamol par les enfants pendant les deuxpremières années de vie. En analyse univariée, la prévalence del’asthme a été légèrement, mais significativement, augmentéechez les enfants qui avaient consommé du paracétamol pendantleurs 24 premiers mois, au prorata du nombre de jours detraitement par le paracétamol (OR = 1,18). Cependant, cetterelation a disparu en analyse multivariée, lorsqu’a été pris encompte le nombre d’infections respiratoires pendant la mêmepériode. Schnabel et al. [29] ont suivi de façon très régulière,jusqu’à l’âge de six ans, plus de 3000 enfants enrôlés à lanaissance dans une étude prospective. Les antécédentsinfectieux et la consommation médicamenteuse des enfantsont été soigneusement enregistrés pendant les deux premièresannées de vie. Enfin, des dosages des IgE sériques spécifiquesdes allergènes courants ont été effectués aux âges de deux et sixans. Le nombre total de jours fébriles et le nombre de joursfébriles associés à une infection respiratoire pendant les24 premiers mois ont été significativement plus importants chezles enfants asthmatiques à six ans que chez les autres enfants

( p < 0,01). Il en a été de même en ce qui concerne laconsommation de paracétamol liée à des épisodes fébrilesassociés à des infections respiratoires. En revanche, aucunerelation n’a été mise en évidence entre le nombre de joursde fièvre associés à des infections non respiratoires, laconsommation de paracétamol pendant ces épisodes fébriles,et le risque asthmatique ultérieur, non plus qu’entre laconsommation de paracétamol pendant les deux premièresannées de la vie et le risque de sensibilisation à six et/ou septans. Les résultats de ces deux études suggèrent donc fortementque ce sont les infections respiratoires (probablement virales)du jeune enfant qui sont associées à une augmentation du risqueasthmatique ultérieur, et non la consommation de paracétamolpendant les deux premières années de vie.

Les relations entre asthme et obésité sont bien établies, tantchez l’adulte que chez l’enfant, mais les possibles relationsentre les caractéristiques morphologiques des enfants pendantle début de la vie et les caractéristiques de l’asthme à l’âge del’entrée à l’école ne sont pas connues. Paul et al. [30] ont étudiéles courbes de croissance (poids notamment) de 197 enfantsâgés de deux à trois ans, siffleurs fréquents. À l’inclusion, ontété étudiés le poids et les fonctions respiratoires des enfants,dont les scores symptomatique et médicamenteux ont été suivispendant encore un an. Une prise de poids rapide pendant lesdeux à trois premières années de vie a été positivement etsignificativement associée au score médicamenteux ( p = 0,01)et au nombre de visites médicales en urgence pour exacerba-tions d’asthme ( p < 0,001), mais pas aux fonctions respi-ratoires à l’inclusion ni au score symptomatique pendant lesdouze mois de suivi. Ces résultats suggèrent donc que la prisede poids pendant les deux premières années de la vie influencele risque de crises d’asthme aiguës plus ou moins gravesultérieurs. En contradiction avec ces résultats, Zhang et al. [31],dans une étude de 285 nouveau-nés à risque asthmatique élevésuivis jusqu’à l’âge de huit ans, montrent qu’un surpoids avantl’âge de deux ans est associé à un risque réduit d’asthme auxâges de six ans (OR = 0,32, p = 0,02) et de huit ans (OR = 0,35,p = 0,04), tandis qu’un surpoids à l’âge de cinq ans est associé àun risque accru d’asthme ultérieur (OR = 5,78, p = 0,05).

S’il existe des relations positives entre obésité et asthme, peud’études ont porté sur les possibles relations entre l’obésité et lagravité de l’asthme chez l’enfant. Ginde et al. [32] ont analysél’index de masse corporelle (IMC) et l’index pulmonaire de672 enfants ayant consulté aux urgences pour exacerbationd’asthme dans les hôpitaux de 17 états américains et deuxprovinces canadiennes pendant 12 mois. Les résultats confir-ment que l’obésité est significativement plus fréquente chez cesenfants que dans la population pédiatrique générale (23 vs 9–

15 %, p < 0,001). En revanche, après ajustement en fonction dusexe, de l’âge et de divers autres facteurs démographiques,aucune relation n’a été objectivée entre l’IMC des enfants et lagravité des crises ayant motivé les consultations aux urgences.Si, donc, il existe bien une relation positive entre obésité etasthme, il ne semble pas exister de relations entre l’obésité et lagravité de l’asthme.

Peu d’études ont porté sur l’influence de l’obésité sur lecontrôle de l’asthme. Kattan et al. [33] ont suivi pendant un an

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368 adolescents américains atteints d’asthme persistant modéréà sévère. L’histoire clinique de ces adolescents (symptômes etexacerbations d’asthme) et les modifications des fonctionsrespiratoires et de l’inflammation bronchique (mesure del’eNO) ont été interprétées en fonction des caractéristiquesanthropométriques (IMC, scanners mesurant la quantité demasse graisseuse), de l’éosinophilie sanguine et des concen-trations sériques de diverses adipokines et cytokines pro- etanti-inflammatoires. Plus de 50 % des adolescents etadolescentes étaient en surpoids ou obèses. Le surpoids etl’obésité ont été associés à un mauvais contrôle de l’asthme parle traitement de fond (nombre de jours symptomatiques,p = 0,02 ; nombre de crises, p = 0,06), mais seulement chez lesfilles. Chez les garçons, des taux élevés d’adiponectine, uneadipokine anti-inflammatoire, ont été associés à un meilleurcontrôle de l’asthme, tant en termes de jours symptomatiquesque du nombre de crises ( p < 0,05) et à de meilleurs fonctionsrespiratoires (VEMS/CV, p < 0,05). Les facteurs(hormonaux ?) susceptibles d’expliquer les différences entreles garçons et les filles restent obscurs.

Toutes les études montrent que l’asthme de l’enfant est sous-diagnostiqué et/ou sous-traité. Dans le but de déterminer laprévalence de l’asthme non équilibré chez l’enfant, Liu et al.[34] ont questionné les parents de 2429 enfants américainsasthmatiques consultant leur médecin, quel que soit le motif dela consultation. La prévalence de l’asthme mal/non contrôlé aété de 46 % (54 % des enfants consultant pour un problèmerespiratoire, et 35 % des enfants consultant pour un autremotif). Ces résultats confirment donc que le contrôle del’asthme n’est effectif que chez à peine plus de la moitié desenfants asthmatiques. Ils montrent aussi que, chez ces enfants,le contrôle de l’asthme doit être apprécié lors des consultationspour des problèmes respiratoires, mais aussi lors desconsultations pour des motifs non respiratoires.

Rosychuk et al. [35] se sont proposé d’étudier l’évolutiondans le temps et les facteurs de risque des visites aux urgencespédiatriques pour crise d’asthme chez les enfants et adolescentscanadiens de l’état de l’Alberta. Pour ce faire, ils ont analysé lesdonnées informatisées du système de santé pédiatrique, de1999 à 2005. Pendant cette période, 45 385 enfants ont consultéà 94 187 reprises aux urgences hospitalières pour crised’asthme aiguë plus ou moins grave. Les principaux facteursde risque ont été le sexe (rapport M/F = 1,6 avant laquatorzième année) et un milieu socio-économique défavorisé(bénéficiaires d’une aide de l’état, aborigènes). Dans près destrois quarts des cas, les visites de contrôle, programmées chezles pédiatres ou les médecins généralistes une semaine après lepassage aux urgences, voire l’hospitalisation (10 % des cas),n’ont pas été effectuées. Enfin, le taux de passage aux urgencesest resté stable de 1999 à 2005. Ces résultats suggèrent doncque, alors que, au moins théoriquement, la prise en charge del’asthme pédiatrique s’est améliorée pendant la dernièredécennie, le taux de passage pour asthme aux urgencespédiatriques n’a pas varié, probablement parce que le suivi desenfants asthmatiques, notamment des milieux défavorisés, n’estpas correctement assuré. Fuhrman et al. [36] ont recensépendant un an, dans 14 services hospitaliers français, les cas

d’hospitalisation d’enfants pour crise d’asthme aiguë gravedans le but de déterminer les facteurs susceptibles d’être àl’origine de ces crises. Au total, 727 hospitalisations ont étécomptabilisées, dont la moitié touchant des enfants de trois àcinq ans et, dans 25 % des cas, des enfants dont l’asthme n’étaitpas connu ou diagnostiqué. Les deux tiers des enfants avaientdéjà été hospitalisés pour crise d’asthme aiguë grave, dont 50 %pendant l’année précédant le début de l’étude. Seuls 11 % desenfants ayant un asthme connu disposaient d’un plan d’actionen cas de crise, et seuls 8 % avaient participé aux activités d’uneécole de l’asthme. Les résultats de ces deux études incitent àpoursuivre les efforts pour améliorer la prise en charge desenfants asthmatiques et l’éducation des parents.

Peu d’études ont porté sur les caractéristiques démographi-ques et cliniques des enfants et adolescents atteints d’asthmedifficile à traiter. Haselkorn et al. [37] ont étudié lescaractéristiques démographiques (sexe, âge, origine ethnique)et cliniques (antécédents personnels, IgE sériques totales,prick-tests aux aéro-allergènes courants, EFR, traitements anti-allergiques et/ou anti-asthmatiques) de 1261 enfants etadolescents atteints d’asthme difficile à traiter, tous issus del’étude TENOR (The Epidemiology and National history ofasthma : Outcomes and treatment Regimens). Bien qu’il aitexisté des différences selon le sexe et l’âge, les principauxfacteurs de risque ont été un terrain allergique (antécédents deDA et/ou rhinite, concentrations élevées des IgE sériquestotales, prick-tests positifs, facteurs allergéniques déclenchantsidentifiés) et un faible VEMS (inversement corrélé à laconcentration des IgE totales). Ces résultats suggèrent que tousles enfants et adolescents atteints d’asthme difficile à traiterdevraient faire l’objet d’un bilan allergologique et devraientbénéficier d’un traitement optimum de leurs allergies, en sus dutraitement de leur asthme.

De nombreuses études ont montré que le risque de troublespsychologiques et cognitifs était plus élevé chez les enfantsasthmatiques que chez les autres enfants, mais aucune étudeprospective n’a été effectuée pour déterminer l’impact dessifflements respiratoires précoces sur le comportement cognitifet psychologique des enfants à moyen et à longs termes. Plus de500 nouveau-nés polonais ont été suivis jusqu’à l’âge de troisans sur la base d’examens cliniques répétés, des réponses desparents à un questionnaire, et, à trois ans, d’un test dedéveloppement mental [38]. Après ajustement en fonction desfacteurs confondants classiques, le quotient mental des enfantsa été inversement corrélé au nombre d’épisodes de sifflementsrespiratoires pendant les 12–24 premiers de la vie, ainsi qu’auniveau d’exposition à un tabagisme passif. Les auteurssuggèrent que cette relation pourrait résulter d’un effet toxique,direct ou indirect, sur le cerveau des infections virales, sisouvent responsables des épisodes de sifflements respiratoiresdu jeune enfant.

Aucune étude n’a, non plus, été effectuée pour déterminerl’influence de la précocité de l’asthme sur les perturbationspsycho-intellectuelles des enfants. Liberty et al. [39] ont inclusdans une étude prospective près de 300 enfants nonsélectionnés, issus d’un groupe d’enfants suivis depuis lanaissance, à leur entrée dans le système scolaire. Les

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performances psycho-intellectuelles des enfants ont étédéterminées à l’inclusion et un an plus tard, et ont étéanalysées en fonction des antécédents respiratoires des enfants.Après un an de scolarité, l’apprentissage de la lecture a étésignificativement moins bon chez les enfants qui étaientasthmatiques lors de leur entrée dans le système scolaire quechez les autres enfants ( p = 0,023–0,026), sans relation avec lagravité de l’asthme et indépendamment des autres facteurs derisque classiques (sexe, ethnicité, milieu familial). En revanche,les acquisitions en calcul ont été identiques chez tous lesenfants. L’existence d’un asthme à l’âge de l’entrée à l’écoleparaît donc représenter un handicap, au moins en ce quiconcerne l’apprentissage de la lecture.

3. Facteurs déclenchants

Les exacerbations d’asthme sont fréquentes chez l’enfant etresponsables d’une importante morbidité et d’une mortalité nonexceptionnelle. Avec les expositions aux allergènes, lesinfections des voies respiratoires représentent les principauxfacteurs déclenchants des crises.

Maffey et al. [40] se sont proposé de déterminer lesprincipaux agents infectieux responsables du déclenchementdes crises d’asthme aiguës graves, nécessitant une hospitalisa-tion, chez les enfants de diverses tranches d’âge, en analysantles secrétions rhinopharyngées recueillies chez ces enfants. Autotal, 209 enfants âgés de trois mois à 16 ans ont étéhospitalisés, en un an, dans un service de pneumologiepédiatrique pour crise d’asthme aiguë grave. Un agentinfectieux a été détecté chez 78 % de ces enfants, avant toutle VRS (40 %) et les rhinovirus (24,5 %). Des mycoplasmes(M. pneumoniae) et des chlamydias (C. pneumoniae) ont étédétectées respectivement chez 4,5 et 2 % des enfants. Lesinfections par le VRS ont prédominé chez les jeunes enfants etont généralement été responsables de crises plus graves et plusdifficiles à traiter que les autres infections. Enfin, les picsd’hospitalisation ont correspondu aux pics d’endémie infec-tieuse par le VRS et les rhinovirus. Garcia-Garcia et al. [41] onteffectué des identifications virales dans les secrétionsrhinopharyngées des enfants hospitalisés pour bronchioliteou asthme aigus graves, entre septembre 2005 et juin 2008, dansun service de pédiatrie espagnol. Un ou plusieurs virus ont étéidentifiés chez 444 des 626 enfants hospitalisés (71 %), plussouvent chez les jeunes enfants que chez les enfants plus âgés(77,3 vs 59,8 %, p < 0,001). Si le VRS (27 %), les rhinovirus(24 %) et les adenovirus (17,8 %) ont été les virus les plusfréquents, les métapneumovirus (HMPV) et les bocavirus(HBoV) ont été identifiés chez 20,7 % des enfants. Les résultatsde ces deux études confirment donc le rôle prédominant desinfections par le VRS et les rhinovirus dans le déclenchementdes crises d’asthme chez l’enfant, mais montrent aussi que desvirus émergents jouent également un rôle non négligeable, et nedoivent pas être négligés.

Plusieurs milliers d’enfants de mères asthmatiques ont étésuivis de la naissance jusqu’à l’âge de trois ans [42]. Les enfantsprésentant des épisodes de sifflements respiratoires graves et/oupersistant depuis au moins trois jours ont consulté aux urgences

d’un centre hospitalo-universitaire où, en sus des soins qui leuront été prodigués, ont été effectuées systématiquement desrecherches d’infections virales et bactériennes dans lessecrétions. Les résultats obtenus en période de crise ont étécomparés aux résultats des examens microbiologiques effec-tués en dehors de toute période de crise, à l’occasion de visitesmédicales planifiées. Une association significative a été mise enévidence entre épisodes sifflants et infections virales(OR = 2,8), mais aussi bactériennes (OR = 2,9), de façonindépendante. Selon ces résultats, les épisodes de sifflementsrespiratoires du jeune enfant à risque asthmatique élevé sontdéclenchés tout autant par des infections virales que desinfections bactériennes.

Bien que les sensibilisations aux moisissures soientrelativement fréquentes chez les enfants asthmatiques, citadinsnotamment, les relations entre le niveau d’exposition auxmoisissures et les types de moisissures impliquées, d’une part,et, d’autre part, la morbidité liée à l’asthme restent maldéterminées. Pongracic et al. [43] ont étudié le nombre total decolonies de moisissures cultivables et les types de moisissuresdans l’air extérieur et au domicile de 469 enfants asthmatiquescitadins, âgés de cinq à 11 ans, et ayant tous au moins un prick-test positif pour une moisissure. Ces dosages ont été effectués àplusieurs reprises pendant deux années consécutives, pendantlesquelles ont été recueillis les scores symptomatique etmédicamenteux des enfants. D’une façon générale, le niveaud’exposition aux moisissures, et notamment aux moisissuresauxquelles les enfants étaient sensibilisés, a été positivement etsignificativement corrélé au score symptomatique des enfants.Les expositions aux moisissures atmosphériques ont essentiel-lement été corrélées au nombre de jours avec des sifflementsrespiratoires, tandis que les expositions aux moisissuresdomestiques ont été corrélées au nombre d’exacerbationsd’asthme. Ces résultats tendent donc à confirmer que, chez lesenfants asthmatiques sensibilisés aux moisissures, les exposi-tions aux moisissures représentent des facteurs déclenchantsimportants.

Diverses études transversales ont conclu a l’existence d’unerelation positive entre les épisodes de toux spasmodique nocturneet les pics de pollution atmosphérique, mais ces résultats sontcontroversés. Sucharew et al. [44] ont pu suivre prospectivement,de la naissance jusqu’à l’âge de trois ans, 550 enfants de parentsatopiques. Sur la base des examens cliniques et des réponses desparents à un questionnaire, la prévalence de la toux spasmodiquenocturne récidivante a varié entre 17,3 et 21,6 %. En analysemultivariée, prenant en compte les facteurs de risque classiques(sexe, âge, antécédents familiaux d’asthme, allaitement mater-nel, environnement domestique, etc.), le risque de toux nocturnerécidivante a été significativement augmenté chez les enfantsexposés à des taux élevés de dérivés de la combustion deshydrocarbures (OR = 1,45). Une corrélation positive et sign-ificative a également été mise en évidence entre toux nocturne etrisque de sifflements respiratoires (OR = 1,76). Ces résultatsconfirment donc que, chez les enfants à risque atopique et/ouasthmatique élevé, la pollution liée à la combustion deshydrocarbures représente un facteur de risque de toux nocturnerécidivante, et, probablement, de sifflements respiratoires.

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Dans le but de déterminer les relations entre l’importancedes variations de la pollution atmosphérique et le déclenche-ment des crises d’asthme chez l’enfant, Strickland et al. [45] ontrecueilli les données concernant les variations quotidiennes demultiples polluants atmosphériques (CO, NO2, SO2, O3,PM2,5-10 et PM10, etc.) sur 40 sites de la région d’Atlanta(États-Unis), entre 1993 et 2004, et étudié les possiblescorrélations entre les variations de la pollution et les taux deconsultation pour asthme aux urgences pédiatriques pendant lamême période. En analyse multivariée, les taux de visite auxurgences ont été significativement augmentés lors desaugmentations, même faibles, des concentrations d’ozone etdes dérivés de la combustion des hydrocarbures, et positive-ment corrélés aux taux de ces mêmes polluants atmosphériques.Ces résultats montrent donc que les augmentations de lapollution atmosphérique représentent, de façon dose-dépen-dante, des facteurs de déclenchement des crises d’asthme.

Les diverses études ayant porté sur les relations entre lesexpositions aux poussières désertiques et l’asthme ne sont pasvraiment concluantes, ne serait-ce que parce qu’elles sontbasées sur des méthodes de dosage anciennes et peu fiables.Dans le but de clarifier ce problème, Kanatani et al. [46] ontanalysé la qualité de l’air et dosé les particules fines minéraleset non minérales, grâce à une méthode récente et performante,dans l’atmosphère de la ville japonaise de Toyama, une villerégulièrement exposée aux vents de sable d’origine asiatique,de 2005 à 2009. Les variations quantitatives et qualitatives ainsidétectées ont été corrélées aux variations des taux d’hospita-lisation pour asthme chez les enfants âgés d’un à 15 ans. Lesrisques d’hospitalisation ont été significativement augmentéschez les enfants exposés à une importante augmentation despoussières du désert dans l’atmosphère (OR = 1,88 le jourmême de l’exposition, et 1,83 les jours suivants). Ces risquessont donc sensiblement identiques à ceux rapportés pour lesvariations de la pollution atmosphérique, des concentrationspolliniques dans l’atmosphère et des modifications climatiquesimportantes (OR = 1,71). L’exposition à la poussière du désertreprésente donc un important facteur de déclenchement descrises graves chez les enfants asthmatiques.

4. Diagnostic (précoce)

Seuls certains nourrissons siffleurs sont appelés à dévelop-per un asthme, et il n’est pas aisé de déterminer le risqueasthmatique ultérieur de ces nourrissons, même en analysant lesantécédents familiaux (asthme parental), les antécédentspersonnels de l’enfant (tabagisme passif in utero et/ou post-natal, DA) et l’existence, ou non, de sensibilisations auxallergènes courants.

Debley et al. [47] ont suivi pendant six mois 44 nourrissonsqui avaient présenté au moins trois épisodes sifflants traités pardes bronchodilatateurs et/ou des corticoïdes inhalés, et chezlesquels avaient été effectués, à l’inclusion, une EFR et undosage de l’eNO. Aucune corrélation significative n’a été miseen évidence entre ces deux paramètres, et les résultats des EFRinitiales n’ont pas été significativement corrélés aux résultatsdes EFR effectuées au sixième mois de l’étude, ni à la

persistance des sifflements respiratoires. En revanche, lesanomalies EFR observées au sixième mois et le risque depersistance des sifflements ont été d’autant plus importants queles concentrations initiales d’eNO étaient élevées. Les auteurssuggèrent donc que, chez les jeunes enfants siffleurs, le dosagede l’eNO représente un bon examen prédictif du risque depersistance des sifflements respiratoires et, probablement,d’évolution vers un asthme persistant.

Plus de 800 enfants, tous issus de l’étude prospective PIAMAet rapportant des épisodes de sifflements respiratoires, ont étéinclus à l’âge de trois à quatre ans, âge auquel ont été effectués unexamen clinique, des dosages des IgE sériques spécifiques desaéro-allergènes courants, un dosage de l’eNO et des EFR(méthode de l’interruption des résistances), puis suivis jusqu’àl’âge de huit ans, dans le but de déterminer si ces examensprésentaient une valeur prédictive d’asthme [48]. Aprèsajustement en fonction des facteurs confondants habituels, lerisque d’asthme à l’âge de huit ans a été significativementaugmenté chez les enfants chez lesquels un ou plusieurs dosagesd’IgE spécifiques avaient été positifs (OR = 2,8) et chez lesquelsla concentration d’eNO était élevée à l’âge de quatre ans(OR = 1,6). L’augmentation des résistances à l’âge de quatre ansa été associée à une augmentation du risque de wheezing à six àsept ans, mais pas à l’âge de huit ans.

Dans le but d’identifier des facteurs de risque fiables,Hyvärinen et al. [49] ont suivi, aux âges de quatre, sept et 12 ans,une centaine d’enfants qui avaient été hospitalisés, avant l’âged’un an, pour un épisode de sifflements respiratoires plus oumoins grave, et chez lesquels avaient été effectués unenumération des éosinophiles sanguins et des dosages de l’ECPdans le sérum et les secrétions nasales. Sur les 81 enfants qui ontpu être suivis jusqu’à l’âge de 12 ans, 20 (25 %) présentaient unasthme persistant depuis leur hospitalisation initiale. En analyseunivariée, le risque de persistance de l’asthme a été associé à uneéosinophilie sanguine et des concentrations élevées d’ECP dansle sérum et dans les sécrétions nasales. Toutefois, aprèsajustement en fonction des facteurs confondants classiques,seule l’augmentation de la concentration d’ECP dans lessecrétions nasales a représenté un facteur de risque significatif(OR = 4,09). Même si la sensibilité de ce dosage a été imparfaite,sa spécificité a été bonne. Les auteurs suggèrent donc d’effectuersystématiquement un dosage de l’ECP dans les secrétionsnasales des nourrissons siffleurs.

En cumulant les résultats de ces trois études, on peutsuggérer que les dosages des IgE sériques spécifiques, de l’eNOet de l’ECP dans les sécrétions rhinopharyngées desnourrissons siffleurs permettraient d’améliorer le diagnosticprédictif d’asthme ultérieur.

5. Prévention et traitement

5.1. Traitement médicamenteux

Les recommandations internationales indiquent que, chezles enfants dont l’asthme est mal/non équilibré par des dosesclassiques de corticoïdes inhalés, le traitement doit êtremodifié en ajoutant des bronchodilatateurs d’action prolongée.

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Cependant, il n’existe pas de consensus international et cesrecommandations varient d’une région du monde à une autre.Dans une étude en double insu, ayant porté sur 24 enfantsatteints d’asthme persistant modéré à sévère suivis pendanttrois semaines après l’adjonction de bronchodilatateursd’action prolongée (salmétérol) ou le doublement des dosesde corticoïdes inhalés (dipropionate de fluticasone), Murrayet al. [50] montrent que les deux traitements sont équivalentsen termes de réduction des scores symptomatique etmédicamenteux, et d’amélioration du VEMS. En revanche,l’amélioration des résistances bronchiques est significative-ment meilleure chez les enfants ayant reçu une supplémenta-tion en bronchodilatateurs d’action prolongée que chez lesenfants traités par une double dose de corticoïdes. Ces résultatstendent donc à confirmer la supériorité des associations decorticoïdes et de bronchodilatateurs d’action prolongéeinhalés sur le doublement des doses de corticoïdes inhalés.Et pourtant, dans une étude ayant porté sur 158 enfants dontl’asthme n’était pas correctement équilibré par les corticoïdesinhalés (fluticasone 100 mg � 2/24 h), répartis en double insuen deux groupes thérapeutiques (doublement de la dose decorticoïdes ou adjonction de salmétérol 50 mg � 2/24 h) etsuivis pendant les six mois suivants sur la base de leur histoireclinique et des résultats des EFR, Vaessen-Verbene et al. [51]montrent que l’amélioration clinique (nombre de jours sanssymptômes, nombre de crises, etc.) et des fonctionsrespiratoires est strictement identique dans les deux groupes.

Cent quatre vingt-deux enfants atteints d’asthme noncontrôlé par les corticoïdes inhalés (fluticasone 100 mg � 2/24 h) ont été répartis en trois groupes recevant respectivementdes corticoïdes inhalés seuls, mais à plus forte dose (fluticasone250 mg � 2/24 h), la même dose de corticoïdes inhalés associésà un bronchodilatateur d’action prolongée (fluticasone 100 mg/salmétérol 50 mg � 2/24 h), ou la même dose de corticoïdesinhalés associée à un antagoniste des récepteurs desleucotriènes administré par voie orale (fluticasone100 mg � 2/24 h + montelukast 5 ou 10 mg/24 h), pendant16 semaines consécutives [52]. L’efficacité de ces traitementsa été évaluée, après triple cross-over, sur les modifications duscore symptomatique (nombre de jours sans symptômes,nombre de crises) et du VEMS. Tous les enfants ontglobalement été améliorés. L’amélioration la plus significativea été observée chez les enfants traités par la fluticasone associéeau salmétérol ( p = 0,004), suivie par la fluticasone associée aumontelukast ( p = 0,002). La fluticasone/salmétérol a été plutôtplus efficace chez les enfants de race blanche, alors que lafluticasone plus montelukast a été plutôt plus efficace chez lesenfants de race noire. Ces résultats tendent donc à confirmer lanotion selon laquelle, chez les enfants dont l’asthme est malcontrôlé par les doses classiques de corticoïdes inhalés, ledoublement des doses de corticoïdes est plutôt moins efficaceque l’adjonction d’autres molécules à visée anti-asthmatique(bronchodilatateurs d’action prolongée ou antagonistes desrécepteurs des leucotriènes). Ils montrent aussi que certainsenfants réagissent mieux aux bronchodilatateurs d’actionprolongée qu’aux antagonistes des récepteurs des leucotrièneset vice-versa, et que l’on peut donc être amené à modifier le

traitement proposé en fonction de la réponse des enfants à cetraitement.

Dans le but d’améliorer la compliance des enfants à leurstraitements anti-asthmatiques, la tendance est à diminuer lenombre de prises quotidiennes. Eid et al. [53] ont étudié latolérance et l’efficacité respectives d’un traitement mono-quotidien (budésonide/formotérol 80/4,5 mg � 2 inhalationssuccessives/24 h), d’un traitement biquotidien (budésonide/formotérol 40/4,5 mg � 2 inhalations � 2/24 h) et d’un traite-ment monoquotidien par corticoïdes inhalés seuls (budésonide80 mg � 2 inhalations successives/24 h) chez 521 enfantsatteints d’un asthme bien équilibré par le traitement biquoti-dien. Après 12 semaines de suivi, les traitements associantcorticoïdes et bronchodilatateurs d’action prolongée ont étésignificativement plus efficaces que les corticoïdes seuls. Letraitement biquotidien par corticoïdes associés aux broncho-dilatateurs d’action prolongée a été plus efficace que letraitement monoquotidien en termes d’amélioration du débitexpiratoire de pointe (DEP, p < 0,01), des besoins enbronchodilatateurs d’action rapide ( p < 0,03) et d’aggravationde l’asthme ( p = 0,002), bien que les doses quotidiennes decorticoïdes inhalés aient été identiques. Ces résultats incitentdonc à prescrire un traitement biquotidien aux enfantsasthmatiques.

Même lorsqu’il est relativement bien équilibré par lescorticoïdes inhalés, l’asthme représente un handicap pour lesenfants d’âge scolaire en termes d’absentéisme et de réductiondes performances scolaires. Weiss et al. [54] ont inclus, endébut d’année scolaire, plus de 1000 écoliers asthmatiques,âgés de six à 14 ans, dans une étude prospective en double insuvs placebo, dans le but de déterminer les possibles effetspréventifs du montelukast (5 mg/24 h) sur le contrôle del’asthme. Au bout de deux mois de suivi, aucune différencesignificative n’a été observée entre les deux groupes d’enfants,tant en ce qui concerne la fréquence et la gravité des symptômesd’asthme, les besoins en médicaments d’appoint et le nombrede consultations pour asthme chez le médecin ou aux urgences.Les auteurs concluent que l’adjonction du montelukast auxcorticoïdes inhalés n’exerce aucun effet préventif significatifchez les écoliers asthmatiques, et ne peut donc pas êtresystématiqement recommandée.

En sus de ses propriétés anti-inflammatoires directes, lemontelukast stimule la production d’IL-10 par les cellulesrégulatrices de l’immunité et induit une diminution de laproduction des IgE chez les enfants atteints d’asthmeallergique. Le montelukast agit donc sur le système immuni-taire, mais son influence sur les modifications immunologiquesinduites par la désensibilisation (DS) et sur l’efficacité de la DSn’a jamais été étudiée. Majak et al. [55] ont inclus 36 enfantsatteints d’asthme allergique aux acariens, et traités par descorticoïdes inhalés, dans une étude destinée à déterminer lespossibles effets du montelukast sur la DS. Tous les enfants ontpoursuivi leur traitement par des corticoïdes inhalés et ont étédésensibilisés, par voie injectable, avec un extrait d’acariensdomestiques. Dix-huit enfants ont reçu, en double insu, dumontelukast (5 mg/24 h), pendant les trois premiers mois de laDS, et les 18 autres enfants ont reçu du placebo. L’efficacité de

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la DS, pendant les 12 premiers mois, a été appréciée sur lesscores symptomatique et médicamenteux, ainsi que sur laproduction in vitro de diverses cytokines par les lymphocytes Tsanguins des enfants. Après 12 mois de DS, les scoressymptomatique et médicamenteux ont été significativementmeilleurs chez les enfants du groupe placebo que chez lesenfants qui avaient reçu du montelukast. Bien que lemontelukast ait altéré la génération et les fonctions deslymphocytes Treg, ces altérations ont été peu/non significativeset transitoires. Ces résultats suggèrent donc que, contre touteattente, le montelukast ne renforce pas les effets de la DS, voiremême tend à en diminuer l’efficacité.

Le contrôle de l’asthme est classiquement apprécié sur lesmodifications, sous traitement, des scores symptomatique etmédicamenteux, et sur les modifications des EFR. Si l’eNO estsignificativement augmenté chez les patients présentant descrises d’asthme aiguës et atteints d’asthme récidivant, lesrésultats des études portant sur la valeur prédictive des dosagesde l’eNO, en termes de risque de récidive et perte du contrôle del’asthme sont mitigés. Deux cents patients de tous âges(107 enfants et 93 adultes), tous asthmatiques, dont 165 rece-vant des corticoïdes inhalés, ont été suivis pendant 12 semaines,après un dosage de l’eNO effectué à divers flux expiratoirespermettant de déterminer les concentrations d’eNO bronchi-ques et alvéolaires [56]. Aucune corrélation n’a été objectivéeentre les diverses concentrations d’eNO mesurées et le contrôlede l’asthme, tant au début de l’étude que pendant les12 semaines suivantes. Les concentrations d’eNO ne semblentdonc pas être de bons indices du contrôle de l’asthme.

L’activité et les performances physiques des enfantsasthmatiques sont inférieures à celles des enfants bien portants,ce qui n’est pas sans conséquences sur la qualité de vie de cesenfants et sur le contrôle de leur asthme. Soixante-cinq enfantschez lesquels le diagnostic d’asthme venait d’être porté ont ététraités par des corticoïdes inhalés et revus à plusieurs reprisespendant les douze mois suivants [57]. Leur niveau d’activitéphysique a été apprécié sur les réponses des parents à unquestionnaire et leurs caractéristiques morphologiques (poidset IMC) et respiratoires sur des mesures objectives (pesée,dosage de l’eNO, EFR avec recherche d’HRB, etc.). Lesrésultats ont été comparés à ceux obtenus, pendant la mêmepériode, chez 154 enfants témoins bien portants. Uneamélioration significative et progressive du temps voué auxactivités physiques ( p < 0,001) et de la capacité à effectuer desefforts modérés à importants ( p = 0,01) a été mise en évidenceaprès que les enfants aient été mis sous traitement, notammententre le sixième et le douxième mois, sans influence sur leurIMC. Ces résultats confirment donc que le contrôle de l’asthmepar les médicaments anti-asthmatiques s’accompagne d’uneamélioration importante des capacités physiques des enfants.

Diverses études, ayant toutes porté sur des nombresrelativement faibles d’enfants, ont suggéré que les corticoïdesinhalés ralentissaient la croissance. Camargos et al. [58] ont suivide façon très régulière, pendant deux à six ans et jusqu’à l’âge de9–9,5 ans, la croissance de 82 enfants asthmatiques traités aulong cours par la béclométhasone. Tous ces enfants avaient unetaille et un poids normaux pour leur âge lorsqu’ils ont été inclus

dans l’étude. En analyse multivariée, les résultats montrent quel’asthme persistant s’accompagne d’un ralentissement de lacroissance des enfants ( p = 0,04), mais que, en prenant encompte ce facteur, les traitements par la béclométhasonen’affectent pas la croissance des enfants, quelle que soit ladurée du traitement et quelles que soient les doses administrées,tant que ces doses n’ont pas dépassé 750 mg/24 h. C’est donc lamaladie asthmatique qui est responsable du retard de croissancedes enfants, et non les corticoïdes inhalés.

5.2. Désensibilisation

Eifan et al. [59] se sont proposé de comparer l’efficacité et lesmécanismes de la DS par voie sous-cutanée (SC) et de la DSsublinguale. Pour ce faire, deux groupes d’une cinquantained’enfants atteints de rhinite et/ou asthme allergique aux acariensdomestiques ont été désensibilisés pendant un an par voie SC oupar voie sublinguale. Les résultats des bilans immuno-allergologiques (scores symptomatique et médicamenteux,prick-tests, dosages des IgE sériques totales et spécifiques,hyperréactivité nasale et/ou bronchique, dosages des cytokines)effectués au douxième mois de la DS ont été comparés à ceuxobtenus à l’inclusion et à ceux obtenus chez une cinquantained’enfants, également allergiques aux acariens, mais nondésensibilisés. La DS sublinguale a été parfaitement tolérée,alors que la DS injectable a induit deux réactions systémiques.Les scores symptomatique et médicamenteux, le score de qualitéde vie et l’hyperréactivité nasale/bronchique ont été signi-ficativement améliorés chez les enfants désensibilisés, alorsqu’ils se sont plutôt dégradés chez les enfants non désensibilisés.La DS a été associée à une diminution des concentrations des IgEspécifiques et du diamètre des papules (prick-tests), nonretrouvée dans le groupe non désensibilisé. Globalement, aucunedifférence significative n’a été objectivée entre les enfantsdésensibilisés par voie SC et le groupe d’enfants désensibiliséspar voie sublinguale pour la majorité des paramètres étudiés.Enfin, les modifications de la production des cytokines par lescellules mononucléées sanguines des enfants, après activation invitro par les allergènes d’acariens, ont été non significatives oudifficilement interprétables. Ces résultats confirment donc lanotion selon laquelle la DS est cliniquement efficace chez lesenfants allergiques aux acariens, et suggèrent que la DSsublinguale est tout aussi efficace que la DS injectable, touten étant mieux tolérée.

Diverses études ont montré que la DS sublinguale, sousforme de comprimés dosés à 300 IR, était efficace chez lesadultes et les enfants atteints de rhinoconjonctivite et/ou asthmeallergiques aux pollens de graminées. Toutefois, des études surdes groupes d’âges pédiatriques précis n‘ont pas été effectuées.Les résultats d’une étude en double insu contre placebo, ayantinclus 161 enfants (5–11 ans) et 117 adolescents (12–17 ans)atteints de rhinoconjonctivite allergique aux pollens degraminées et désensibilisés en pré- et cosaisonnier, confirmentla bonne tolérance et l’efficacité de la DS sublinguale par lescomprimés dosés à 300 IR, en termes de réduction des scoressymptomatique et médicamenteux, sans différence significativeentre les enfants et les adolescents [60].

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La tendance actuelle est à raccourcir la période initiale de laDS. Mösges et al. [61] ont évalué la tolérance d’une DSsublinguale ultra-accélérée (90 mn pour atteindre la dosed’entretien de 300 IR) chez 54 enfants et adolescents atteintsd’asthme allergique aux pollens d’arbres. Vingt-sept enfantsont été activement désensibilisés et les 27 autres ont reçu duplacebo. La surveillance a été basée sur la clinique(symptômes), les éventuels besoins en médicaments et lesvariations du DEP, avant et après chaque administration del’extrait allergénique. Aucune différence significative n’a étémise en évidence, en ce qui concerne les variations du DEP,entre les deux groupes d’enfants. Mis à part des réactionslocales (prurit, paresthésies), dont la fréquence n’est indiquéeni chez les enfants activement désensibilisés, ni chez les enfantsdu groupe placebo, aucune réaction systémique grave n’a étéobservée. Ces résultats, sur un nombre relativement faibled’enfants, suggèrent donc que la DS sublinguale aux pollensd’arbres initiée selon une méthode hyperaccélérée est bientolérée. On se demande toutefois où se trouve l’intérêt d’unetelle méthode, alors même que plusieurs études ont montré que,pour être vraiment efficace, la DS sublinguale devait être initiéedeux à quatre mois avant le début de la saison pollinique.

Classiquement, la DS est indiquée principalement chez lespatients mono- ou paucisensibilisés, mais certaines études ontsuggéré que, en diminuant l’inflammation des voies respi-ratoires, elle pouvait aussi améliorer les patients multi-allergiques. Ciprandi et al. [62] ont désensibilisé par voiesublinguale avec un seul extrait allergénique (n = 42), deuxextraits (n = 4) ou trois extraits (n = 3), 51 enfants atteints derhinoconjonctivite et/ou d’asthme associés à de multiplessensibilisations. L’efficacité de la DS a été appréciée sur lesscores symptomatique et médicamenteux de l’année suivante,ainsi que sur le nombre de sensibilisations détectables après lesdouze mois de DS. La tolérance a été considérée comme bonne,aucune réaction systémique n’ayant été rapportée, et la DS a étéjugée globalement efficace, avec une réduction significative desscores symptomatique ( p < 0,01) et médicamenteux( p < 0,01), et du nombre des sensibilisations ( p = 0,018).Les résultats de cette étude en ouvert suggèrent donc que la DSpar voie sublinguale est efficace chez les enfants atteintsd’allergie respiratoire liée à de multiples sensibilisations.

Les résultats des études portant sur la compliance despatients à la DS sublinguale varient selon les études, avec debons/très bons résultats pour les études contrôlées assurant unsuivi régulier des patients et des résultats plutôt mauvais pourles autres études, au suivi plus aléatoire. Trois cents enfantsatteints de rhinoconjonctivite et/ou asthme allergiques ont étédésensibilisés par voie sublinguale et suivis pendant 24 moisaprès avoir été répartis en trois groupes, dont le premier astreintà des visites de contrôle tous les trois mois, le second tous lessix mois, et le troisième tous les ans. La compliance a étéétablie, à chaque visite, sur l’interrogatoire des parents et surl’examen du carnet de DS, en termes d’abandons du traitement[63]. Au cours de la première année de suivi, le pourcentaged’abandons a été de 29,3 % chez les enfants suivisannuellement, de 14,7 % chez les enfants suivis tous les sixmois, et de 8,1 % chez les enfants suivis tous les trois mois. Au

cours de la deuxième année, il a été de 41,1 %,vs 17,6 et 10,4 %respectivement. Au total, 70,4 % des enfants suivis annuelle-ment avaient abandonné leur DS, contre seulement 32,3 % desenfants suivis semestriellement ( p < 0,005) et 18,5 % desenfants suivis trimestriellement ( p = 0,05 par rapport auxenfants suivis tous les six mois). Ces résultats montrent doncque le suivi des enfants influence directement leur compliance àla DS sublinguale, et indiquent clairement que ces enfantsdoivent être aussi régulièrement suivis que les enfantsdésensibilisés par voie injectable.

Depuis quelques années, quelques équipes ont initié desprotocoles de DS aux aliments et aux aéro-allergènes par voieépicutanée (patch-tests). Quinze enfants atteints de rhino-conjonctivite allergique aux pollens de graminées ont étédésensibilisés par voie épicutanée, en présaisonnier et cosai-sonnier, et 15 autres enfants ont reçu, en double insu, des patch-tests contenant du placebo [64]. La tolérance locale et générale aété excellente. Bien qu’aucune modification significative de laréactivité cutanée aux pollens de graminées n’ait été observéedans aucun des groupes, les scores symptomatique et médica-menteux, pendant la saison pollinique, ont été sgnificativementplus faibles chez les enfants activement désensibilisés que chezles enfants du groupe placebo. Ces résultats, qui restent àconfirmer par des études prospectives de plus grande ampleur, deplus longue durée, et portant sur d’autres allergènes, suggèrentdonc que la DS par voie transcutanée pourrait, à plus ou moinslong terme, représenter une alternative aux DS par voie injectableet par voie sublinguale.

5.3. Éducation thérapeutique

Dans la mesure où l’asthme de l’enfant a un impact psycho-émotionnel sur l’enfant lui-même et sur sa famille, Szczepanskiet al. [65] se sont proposé d’évaluer l’impact d’une prise encharge psychologique des parents sur la prise en charge del’asthme de leurs enfants. Trois cent trente-huit familles dejeunes enfants (deux à cinq ans) ayant présenté au moins troiscrises d’asthme plus ou moins graves et continuant à siffler plusou moins fréquemment pendant les six mois suivant la dernièrecrise ont été répartis au hasard en trois groupes : un premierrecevant des instructions orales uniquement, un second recevantdes instructions écrites et participant à une école de l’asthmeclassique, et un troisième, identique au précédent maisbénéficiant en sus de réunions en petits groupes avec une équipemultidisciplinaire comportant un psychologue. Deux centquatre-vingt huit enfants ont pu être suivis pendant les six moissuivant l’inclusion. Pendant ces six mois, les taux de visites auxurgences et d’hospitalisation pour asthme ont été significative-ment plus faibles chez les enfants du troisième groupe que chezles enfants du second groupe, et significativement plus faibleschez ces derniers que chez les enfants du premier groupe. Il en aété de même lorsque seuls les résultats chez les enfants souscorticoïdes inhalés ont été sélectionnés.

Ces résultats confirment que, au moins à court terme,l’éducation thérapeutique des familles améliore le pronosticde l’asthme du jeune enfant, et montrent qu’il est encorepossible d’améliorer l’éducation thérapeutique et, par-là

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même, le pronostic de l’asthme, en y incluant une éducationpsychologique.

5.4. Prévention

Diverses études ont suggéré que les régimes de typeméditerranéen, comportant, entre autres, un large usage del’huile d’olive, étaient associés à une réduction des risquesatopique et asthmatique. Dans une étude prospective ayantporté sur 1409 enfants suivis depuis la grossesse jusqu’à l’âged’un an, Castro-Rodriguez et al. [66] montrent que, en analyseunivariée, un régime méditerranéen et une importanteconsommation d’huile d’olive pendant la grossesse sontassociés à une réduction significative du risque d’épisodesde sifflements respiratoires pendant la première année de viedes enfants. Toutefois, en analyse multivariée, seule laconsommation d’huile d’olive a été associée à une réductionsignificative de ce risque (OR = 0,57). Les résultats de cetteétude confirment également que le sexe masculin, lafréquentation de la crèche, les antécédents asthmatiquesmaternels, un tabagisme maternel pendant la grossesse, uneexposition de l’enfant aux moisissures domestiques et une DApersonnelle représentent des facteurs de risque indépendants dewheezing du nourrisson.

Gonzalez Barcala et al. [67] ont adressé un questionnairedétaillé aux parents de près de 15 000 écoliers espagnols de sixrégions différentes, portant sur la santé de leurs enfants, lemode de vie familial, incluant les habitudes nutritionnelles, letabagisme parental et le niveau d’éducation des parents. Le tauxde réponse a été de 75–85 %, selon les tranches d’âge desenfants. La prévalence cumulée de l’asthme, la prévalence del’asthme au moment de l’étude, et les prévalences de l’asthmesévère et de l’asthme induit par l’exercice ont respectivementvarié, selon les tranches d’âge, entre 22,2 et 39,9 %, 12,4 et13,8 %, 4,7 et 5,2 %, et 6,5 et 19,5 %. Globalement, le régimeméditerranéen n’a été associé à aucune modification signi-ficative de la prévalence et de la gravité de l’asthme, et, de façoninattendue, a été associé à une augmentation de la prévalence del’asthme sévère chez les filles âgées de six à sept ans(OR = 2,26).

Des résultats sensiblement identiques sont rapportés parToelle et al. [68]. Six cent seize enfants à risque asthmatiqueélevé, sur la base des antécédents familiaux, ont été enrôlés à lanaissance dans l’étude CAPS (Childhood Asthma PreventionStudy), destinée à déterminer l’influence de l’éviction desacariens et d’une supplémentation en acides gras v3–v6,pendant les cinq premières années de la vie, sur le risqueultérieur d’asthme. Quatre cent cinquante enfants ont pu êtresuivis jusqu’à l’âge de huit ans, âge auquel les parents ontrépondu à un questionnaire standardisé et auquel ont étéeffectués des EFR avec recherche d’HRB non spécifique, desprick-tests aux aéro-allergènes courants, des dosages des IgEsériques totales et spécifiques, de l’eNO, des acides grassériques et des allergènes d’acariens (Der p 1) dans la poussièrede la literie des enfants. À l’âge de huit ans, soit trois ans aprèsla période d’intervention, les concentrations d’acides gras dansle sérum des enfants et de Der p 1 dans la poussière ont été

identiques chez les enfants qui avaient bénéficié des mesurespréventives et chez les enfants témoins. Aucune différencesignificative n’a non plus été mise en évidence entre les deuxgroupes pour les autres paramètres étudiés, à l’exception d’uneréduction du risque d’asthme chez les enfants atopiques chezlesquels avait été effectuée une éviction des acariens( p = 0,01). Les auteurs concluent que les mesures préventivesbasées sur l’éviction des acariens et une supplémentationnutritionnelle en acides gras poly-insaturés pendant lespremières années de la vie n’a que peu d’influence sur lerisque asthmatique ultérieur des enfants à risque élevéd’asthme.

Aucune étude n’a porté sur la possible efficacité des régimesriches en acides gras poly-insaturés et en anti-oxydants (commeles régimes méditerranéens) chez les enfants déjà asthmatiques.Quarante-trois enfants asthmatiques âgés de six à 14 ans ontreçu, pendant douze semaines consécutives, un supplémentnutritionnel riche en acides eicosapentanéoïque et gamma-linolénique, et en anti-oxydants divers (vitamines C et E, bêta-carotène, etc.), ou bien du placebo [69]. L’efficacité a étéappréciée sur les résultats des EFR et des dosages de l’eNOeffectués régulièrement (J0, 4e, 8e, et 12e semaines), ainsi quesur le score symptomatique des enfants. Une améliorationsignificative de ce score a été observée chez tous les enfants( p = 0,04), sans différence entre les deux groupes. En revanche,une amélioration significative du VEMS ( p = 0,05) et de laconcentration d’eNO ( p < 0,05) n’a été observée que chez lesenfants recevant le supplément nutritionnel. Les auteurssuggèrent qu’une supplémentation prolongée, pendant plu-sieurs mois, voire plusieurs années, des enfants asthmatiquespar des formules riches en acides gras poly-insaturés et en anti-oxydants pourrait induire une amélioration de l’asthme de cesenfants.

Déclaration d’intérêts

L’auteur déclare ne pas avoir de conflits d’intérêts enrelation avec cet article.

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