A. PARÉ

Quoi de neuf mélanome JDP 2007Diagnostic, bilan, gg sentinelle, tt « classique »

Philippe SaiagService de DermatologieHôpital Ambroise Paré92104 Boulogne/seineFrance

…http://www.uvsq.frUVSQ

UFR P.I.F.O.

A. PARÉ

Diagnostic

A. PARÉ

Autodépistage du 2ème mélanome peu efficace

Étude Sidney melanoma unit112 pts avec un 2ème mélanome, vus entre 07/01 et 03/03, questionnaire systématiquePatients détectent eux-mêmes seulement 46% des 2èmes mélanomes. Un Breslow élevé, l’accessibilité de la lésion sont prédictifs de la découverte par autodépistage (Odds Ratio: 1.9; 95% CI1.1-3.3 et 3.6; 1.4-9.1). => Le suivi clinique de la peau est indispensable

Francken AB,et al. Eur J Surg Oncol. 2007 Aug 4

A. PARÉ

Efficacité dépistage précoce mélanome familial/dysplasique

PATIENTS: 2080 pts, 280 familles suivis pendant 14 ans (1987-2001). Dermoscopie et photos standardiséesRESULTATS: 1912 excisions, 41 mélanomes (37% in situ, 63% invasif). Pour M invasifs, Breslow moyen, 0.5 mm, ulcération 8%.Les visites plus que les patients découvrent le mélanomeRôle ++ suivi si ATCD familial de mélanome ou mutation CDKN2AIncidence + faible que prévue du mélanome, mais dépistage utile car diagnostic précoce.

Hansson J, et al. J Clin Oncol. 2007 25:2819-24

A. PARÉ

Le diagnostic par un dermato améliore la survie !!

Analyse rétrospective de 2002 mélanomes (1991-96) de la cohorte SEER

Mesures: caractéristiques mélanomes, survie, selon le type de diagnostic

Résultats: diagnostic par un dermato vs. non dermato =>• Diag. plus précoce (staging AJCC P<.01, Breslow P<.05)• Meilleure survie globale à 0,5, 2 et 5 ans (98%, 87%, 74% vs.

95%, 79%, 69%; P<.05). • Analyse multivariée facteurs prédictifs de survie: âge, sexe,

stade AJCC, diagnostic par un dermatologueUn meilleur accès au dermato pourrait améliorer la survie

(patients âgés ++) Pennie ML, et al. Arch Dermatol. 2007 143:488-94

A. PARÉ

Le screening unique pts >50 ans est cost-effective ++

Simulation Markovienne d’une cohorte de patients US > 50 ans. 4 stratégies: pas de screening, screening 1 fois, tous les 2 et 1 ansEn population générale,

screening unique, tous les 2 ans, annuel sauve 1,6, 4,4 et 5,2 QALYs /1000 p., incremental cost-effectiveness ratios (en US dollars): 10 100/QALY pour unique, 80,700/QALY pour tous les 2 ans, 586,800/QALY pour annuel.

Chez les apparentés d’un patient mélanome, screening unique, tous les 2 ans, annuel sauve 3,6, 9,8, 11,4 QALYs /1000 p., incremental cost-effectiveness ratios en US dollars: 4000/QALY pour unique, 35500/QALY pour tous les 2 ans, 257 000/QALY pour annuel.

Chez les apparentés à haut risque d’un patient mélanome, screening annuelL’examen cutané unique des patients > 50 ans est une stratégie TRES UTILE de dépistage des cancers. Si ATCD familial de mélanome, tous les 2 ans

Losina E, et al. Arch Dermatol. 2007;143:21-8

A. PARÉ

Un combat permanent!

« GPs excise the majority of skin cancers, and the proportion excised by GPs is increasing. GPs are increasingly using skin flaps for repair, suggesting substantial changes to patterns of treatment, especially in Queensland.

Askew DA, et al. Med J Aust. 2007 187:210-4

Survie des cancers en Europe: Résultats Eurocare 4

Berrino F, et al. Lancet Oncol. 2007 9:773-83

Mortalité Mélanome Europe

A. PARÉ

Mélanome acro-lentigineux

Étude rétrospective de 121 cas entre 1996 à 2004 de Lyon. Relecture histologique, et analyse de la valeur pronostique sur survie sans récidive et globale.RESULTATSBreslow moyen: 2.5 mm (in situ à 20 mm). 15 lésions (12%) in situ, 9 (7%) Clark level II, 35 (29%) Clark III, 40 (33%) Clark IV and 22 (18%) Clark V. 36 (30%) mélanomes sont ulcérés (Breslow (1 à 20 mm pour ces lésions)Ulcération et taille de l’ulcération sont associés à un Breslow épais (P < 0.01), un Clark élevé (P < 0.01), une invasion vasculaire (P < 0.01) et à l’absence de pigment mélanique (P < 0.01). Présence de microsatellites dans 10% des lésions.Analyse multivariée: sont des facteurs pronostiques indépendants

sur la survie sans récidive : caractère mitotique (P < 0.01), présence de microsatellites (P = 0.05), niveau de Clark (P = 0.01) et le sexe (P = 0.03) Sur la survie globale : caractère mitotique (P < 0.01) et présence de microsatellites (P = 0.02)

Phan A, et al. Br J Dermatol. 2007 Aug;157(2):311-8

A. PARÉ

Ganglion sentinelle « 2007 »

A. PARÉ

GG sentinelle / essai Morton

Essai négatif sur la survie globale

Problèmes +++ sur la présentation des résultats

Mais un fait important….

Valeur pronostique inégalée

A. PARÉ

Méta-analyse valeur pronostique RT-PCR gg sentinelle

22 études, 4019 patients AJCC 1-2Positivité PCR => moindre survie globale (HR, 5.08; 95% CI, 1.83-14.08; P = 0.002)

A. PARÉ

Méta-analyse valeur pronostique RT-PCR gg sentinelle

Positivité PCR => moindre survie sans récidive (HR, 3.41; 95% CI, 1.86-6.24; P < .0001).

Mocellin S, et al. J Clin Oncol. 2007; 25: 1588-95.

A. PARÉ

Méta-analyse valeur pronostique RT-PCR gg sentinelle

Hétérogénéité statistique I2 test >50% +++, méta-regression, analyse de sous-groupe n’identifient pas facteurs de confusion

A développer mais non généralisable en pratique clinique

Mocellin S, et al. J Clin Oncol. 2007; 25: 1588-95.

A. PARÉ

RT-PCR ½ gg sentinelle et marqueurs mélanome

Satellite study du sun-belt melanoma trial, essai randomisé sur la valeur du gg sentinelle + RT-PCR

Patients 18-71 ans, mélanome > 1mm, M0. 1446 patients gg sentinelle -, suivi médian 30 mois

RT-PCR 4 marqueurs (Tyr, MAGE3, MART1, CP-100) sur une partie gg sentinelle congelée.

Rôle de l’IFN donné si PCR+ ??Scoggins, C.R., et al., J Clin Oncol, 2006. 24: 2849-57

A. PARÉ

Prédire GG sentinelle positif: rôle des TIL?

Étude rétrospective unicentrique, 887 patients GG sentinelle retrouvé 98,8% des cas, taux positivité 17,6%Analyse multivariée sur facteurs prédictifs gg sentinelle +

Breslow (P < .0001), ulcération (P = 0.0004), Pas de TILs (P = .0003),Sexe masculin (P = 0.03)

TILs = PAS un facteur pronostique indépendant de survie globale

Taylor RC, et al. J Clin Oncol. 2007;25:869-75

A. PARÉ

Ganglion sentinelle envahi : curage complémentaire?

Dewar D. J Clin Oncol 2004;22:3345-9 Lee JH, et al. J Clin Oncol 2004;22:3677-84

A. PARÉ

Ganglion sentinelle envahi : valeur Pc de la charge tumorale

–Étude rétrospective mono-centrique. Qualité: B

–272 patients gg sentinelle dont 77 +.,

–taille méta dans le ganglion sentinelle

•<0,1 mm: excellent pronostic

•> 1 mm 35% de survie globale à 5 ans

•Entre 0,1 et 1 mm, survie globale à 5 ans 63%

–A multivariée sur OS: rôle +++ T load et ulcération,

breslow NS

Van Akkooi et al, Ann Oncol,

Inclus comme critère d’inclusion dans futurs essais

EORTC. Pas de curage complémentaire si micromets?

A. PARÉ

Confirmation de ces chiffres

400 malades, bi-centrique

Asco 2007C Voit et al

A. PARÉ

Ganglion sentinelle : éviter l'opération ?

Echographie ganglionnaire haute résolution304 patients, échographie avant ganglion sentinelle (+ pour 31 patients).

Échographie prédit l’envahissement ganglionnaire dans 7 patients (Se 20%)

Seuil de positivité: 4,5 mmStarritt EC, et al. Ann Surg Oncol 2005;12:18-23

Sibon C, et al. Melanoma Res. 2007; 17:233-7

FDG-PET scan préopératoire non prédictif de l’état du ganglion sentinelle (sensibilité 16%)

J. D. Wagner, et al., J Clin Oncol 17, 1508-15 (1999)

Volume tumoral médian = 4.7 mm3 (0.1-3618).

D. Wagner, et al., Ann Surg Oncol 6, 398-404 (1999)

A. PARÉ

Echographie ganglionnaire et gg sentinelle

Étude prospective, 400 patients consécutifs, Breslow médian 2,7 mm. Scinti GG, puis échographie GG +/- FNAC si échographie douteuseÉchographie identifie GG sentinelle + dans 52/80 Sensibilité = 65%, Spécificité = 99%; PPV = 95% ; NPV = 92%.

GG sentinelle avec des métas de 0.50-1.99 mm sont trouvées dans 13/25 (52%), avec métas > 2 mm dans 13/16 (83%) des cas.Doppler +++, reproductibilité?

C Voit, ASCO 2007

A. PARÉ

Rappel essai « eggermont 1»

Analyse de sous groupe, mais•Consistance avec analyse essai EORTC 2•Consistant avec méta-analyse•Consistant avec meilleur pronostic de la charge tumorale…

A. PARÉ

Densité en cellule dendritiques DC-lamp+ matures dans le gg sentinelle

DC lamp+ matures: diminue tolérance tumeur537 patients avec gg sentinelle +, 3 ans de suiviLecture aveugle des lamesRichesse en mature DC lamp+ est corrélée à la survie globale

Elliott B, et al. Clin Cancer Res. 2007 Jul 1;13(13):3825-30

A. PARÉ

Rationnel pour utiliser ganglion sentinelle 2008

Valeur pronostique

démontrée, puissante, si bonne technique (anapath ++++, PCR?)

rassure le patient si négatif, Intégration dans le staging AJCC

Sélection des candidats à traitement chirurgical adjuvant ? NON

Sélection des candidats à traitement médical adjuvant ?

Renforce abstention si résultat négatif ?

Renforce IFN si ulcération et/ou micrometastase gg ?

Sélection des candidats à essai de traitement médical adjuvant ++

Économie de patients +++, puissance augmentée, réponse plus rapide

A. PARÉ

Cartographie du drainage lymphatique cutané

Travail prospectif du Sidney Melanoma Unit>5000 pts avec ganglion sentinelle, hors tête et couReconstruction 3D sur homme virtuel, avec proba de drainage

A. PARÉ

RIGHT AXILLARY NODE FIELD

                                                                                                                                                                                                

A. PARÉ Atteinte au moins 2 sites

A. PARÉ

Cartographie du drainage lymphatique cutané

Site internet utile: http://www.bioeng.auckland.ac.nz/people/hrey004/heat_maps.html

A. PARÉ

Bilan

A. PARÉ

Recherche de métastase synchrone si gg sentinelle +?

Rétrospectif. 314 pts avec gg sentinelle + sur 1934 (16,2%) entre 1996-2003. 270 patients (86%)

ont eu des explorations radiologiques

RESULTATS: TDM et/ou MRI = > 1 lésion suspecte chez 23 patients (8,6%)

–Dans 8 cas, suite du bilan radiologique = bénin

–Dans 15 cas preuve histo: 5 cas = métastase de mélanome (taux de détection de 1,9%)

Extension à distance surtout si Breslow élevé (p= 0,01), charge tumorale ++ dans le gg

sentinelle (p= 0.02)

Suspicion de 2ème cancer: 10%, confirmé chez 3,7%

Pas de bilan si mélanome peu épais et faible charge tumorale intra-gg sentinelle ? Idem ASCO

2007 pour PET-scan Aloia, T.A., et al., J Clin Oncol, 2006. 24: p. 2858-65.

A. PARÉ Un TDM « 3 étages » = doses moyenne reçue par la cohorte de survivants de Hiroshima

A. PARÉ

Importance du suivi cliniqueEt de l’échographie (cf chapitre gg sentinelle)

A. PARÉ

tt « classique »

A. PARÉ

Contrôle des berges mélanome Dubreuilh

METHODS: After excisional biopsy of facial lentigo maligna and thin (<1 mm) lentigo maligna melanoma, peripheral margin control was performed in the office by means of excision of 2-mm-wide linear strips of skin, 5 to 10 mm from the biopsy site, combined with simple wound closure. Total margins were evaluated by means of permanent sections. Repeated margin excision was performed until clear. Definitive excision of the lesion was then performed and, with confidence of negative peripheral margins, the optimal reconstructive option was pursued immediately. RESULTS: 51 lesions underwent "square" peripheral margin control, with lentigo maligna melanoma present in nine lesions (average Breslow depth, 0.65 mm). Margins required for clearance of lentigo maligna and lentigo maligna melanoma averaged 1.0 and 1.3 cm, respectively. No recurrences were identified with long-term follow-up. Reconstruction using the optimal procedure was performed immediately in all cases.

Jejurikar SS, Borschel GH, Johnson TM, Lowe L, Brown DL. Immediate, optimal reconstruction of facial lentigo maligna and melanoma following total peripheral margin

control. Plast Reconstr Surg. 2007 Oct;120(5):1249-55.

A. PARÉ

Biochimiothérapie: amélioration DFS, pas OS

J clin Oncol, 2007

Survie sans récidive

A. PARÉ

Biochimiothérapie: amélioration DFS, pas OS

J clin Oncol, 2007

Survie globale

A. PARÉ

Polychimiothérapie en 2ème ligne stade IVEssai prospectif non randomisé (DeCOG), 13 centres. Pts. progressant après une 1ère ligne de chimiothérapie, Karnofsky performance status (KPS) > 60. Choix entre “best supportive care” sans ou avec polychimiothérapie (cisplatin (50 mg/m2), vindesine (3 mg/m2), dacarbacin (450 mg/m2) J 1 J8 tous les 28 j (CVD). Endpoint: survie globale, taux de réponse, qualité de vie Resultats: Entre 1/02 and 8/06 120 pts. 35 pts. (29%) bras sans chimio (A), 85 (71%) bras chimio (B). 115 pts évaluables. KPS plus bas dans bras sans chimio. Pas de différence de survie globale (p=0.093) (9.0 m sans chimio [95% CI: 3,9-14,1]; 8.0 m [95% CI: 6,5-9,5] si chimio). Taux de réponse polychimio= 7%. Conclusions: La polychimiothérapie n’apporte aucun bénéfice par rapport au “best supportive care”

Journal of Clinical Oncology, 2007 ASCO Annual Meeting Proceedings Part I. Vol 25, No. 18S (June 20 Supplement), 2007: 8567 J. Ulrich, U. Trefzer, W. Tilgen, D. Schadendorf, M.

Kaatz, P. Mohr, C. Garbe, A. Hauschild

A. PARÉ

lymphadenectomy does not increase survival in the surgical treatment of solid tumors

Review of prospective randomized trials and nonrandomized reports addressing the role of lymphadenectomy in cancers of the esophagus, lung, stomach, pancreas, breast, and skin (melanoma) reported between 2000 and 2006. RESULTS: No statistically significant difference in overall survival of patients treated with or without lymphadenectomy. Overall survival is primarily a function of the biological nature of the primary tumor, as evidenced by lymphovascular invasion, lymph node involvement, and other prognostic features. CONCLUSIONS: This extensive literature review of recent reports indicates that lymphadenectomy does not improve overall survival. Lymph node resection should be conceived in terms of staging, prognosis, and regional control only.

Jr JE, Sbayi S, Cady B. Role of Lymphadenectomy in Surgical Treatment of Solid Tumors: An Update on the Clinical Data. Ann Surg Oncol. 2007 Sep;14(9):2443-62

A. PARÉ

Thérapeutiques ciblées en développement dans le mélanome

A. PARÉ

…http://www.uvsq.frUFR médecine Paris-Ile de France Ouest