RADIOBIOLOGIE Michel FARIZON, IPNL, Oct.2004

RADIOBIOLOGIE Michel FARIZON, IPNL, Oct.2004

Journées de Prospective DSM/DAPNIA-IN2P3

Radiobiologie,

du génome à la cellule



Pourquoi étudier l’action des rayonnements dans les systèmes biologiques?

Identifier les mécanismes et quantifier leur importance relative aux différentes échelles de temps

C’est indispensable pour maîtriser l’action des rayonnements dans les systèmes biologiques, pour établir des normes quant à l’utilisation des radiations et définir les risques d’exposition.

Un axe de recherche intrinsèquement interdisciplinaire alliant physique, chimie et biologie.

Une thématique liée à des questions de société (environnement, santé)

Une source de questions fondamentales pour les physiciens

Un champ d’investigation ouvert à l’innovation technologique.



Les thèmes de recherche.

L’IN2P3 contribue au dynamisme de l’engagement des physiciens dans ce domaine en développant, au sein de quatre laboratoires, différents aspects de la radiobiologie.

L’enjeu majeur est le renouvellement de la radiobiologie provoqué par le développement de l’identification systématique à l’échelle moléculaire des séquences de l’ADN dans les différents constituants d’un organisme (génomique), et plus récemment, par les travaux sur les interactions moléculaires qui correspondent aux fonctions biologiques.



Que se passe-t-il après l’impact d’un rayonnement (X,,ions,neutrons) sur une cellule?





Caractériser et quantifier les agressions que subit l’ADN

sous l’action des radiations (UV, X, , ions, neutrons)

Ionisation et excitation directe des molécules de l’ADN lui-même

Action sur les molécules produisant des espèces réactives qui attaquent l’ADN

Caractériser et quantifier les interactions entre molécules sous irradiation

Effets directs Effets indirects

Identifier des molécules inhibant (ou augmentant) l’action des radiations



peut aussi avoir des conséquences sur une cellule voisine non atteinte directement par le rayonnement

Un impact sur une cellule

Caractériser et quantifier les interactions entre cellules sous irradiation

Caractériser et quantifier l’action d’impacts dans le cytoplasme



Les axes de recherche principaux sont :

Ces recherches sont associées aux développements théoriques (chimie quantique, physique statistique, simulations) visant notamment à la constitution de modèles microdosimétriques.

L’étude de la sensibilité de certaines cibles intra-cellulaires et des mécanismes de signalisation cellulaire et intercellulaire après irradiation

L’étude des lésions de l'ADN (lésions non ou mal réparées) et des instabilités génomiques radioinduites.

Etude de la dynamique intermoléculaire sous irradiation, de la production d’ions, d’électrons et de radicaux libres.

La recherche de molécules ou nano-objets qui inhibent ou au contraire augmentent la radiosensibilité.



Mise en œuvre de différents types de rayonnements (ions, neutrons), différents modes d’irradiations (faisceaux pulsés, micro-faisceaux), à différentes échelles dans la matière avec l’approche cellulaire (irradiation de cellules en culture ou in vivo) et l’approche moléculaire (irradiation de molécules en phase gazeuse, déposées sur un substrat ou dans un agrégat de molécules d’eau).

Quatre dispositifs

sont clairement identifiés dans l’IN2P3 : La ligne microsonde du CENBG (AIFIRA, Bordeaux).

La plate-forme d’irradiation par neutrons du LPC-Clermont.

Le dispositif d’irradiation d’agrégats biologiques de l’IPN Lyon

Le pôle de recherche sur la radiobiologie avec les ions lourds du GANIL (LARIA)

.



La ligne microsonde AIFIRA du CENBG ( Bordeaux)

Irradiation ciblée de cellules pour l’étude de l’exposition à de faibles doses.

réponse de la population cellulaire : effet de proximité ( bystander) et phénomène de réponse adaptative.

Les protons ou les particules alphas de 2 à 3 MeV, sont délivrés un par un, avec résolution spatiale étant inférieure à 5 µm. L’irradiation ciblée est couplée à des techniques optiques de suivi d’une cellule unique.

mécanismes intracellulaires : signalisation de l’apoptose et étude de la sensibilité de certaines cibles intra-cellulaires

Un volet modélisation est développé conjointement aux développements expérimentaux (GEANT4)



Etudier l’émission d’ions, d’électrons et de radicaux lors de l’irradiation d’une biomolécule.

Dispositif d’irradiation d’agrégats de molécules biologiques de l’IPN Lyon

L’expérience consiste à observer les conséquences de l’impact de protons rapides (pic de bragg) sur des biomolecules déposées sur un agrégat d’eau

Valorisation pour les sciences analytiques.

Etudier les interactions entre les biomolécules et l’eau sous irradiation.

Un spectromètre de masse couplé à une source de proton est en cours de construction



La plate-forme d’irradiation par neutrons du LPC-Clermont

Recherche de nouvelles modalités d’irradiation biologiquement plus efficaces avec l’utilisation de nanohybrides organo-minéraux (thérapie par capture de neutrons)

Les irradiations sont réalisées avec le générateur de neutron LPC-Clermont. L’analyse des résultats est associée au développement d’un programme de simulation Monte-Carlo des interactions neutrons/cellule tumorales en culture dans le cadre du code GEANT4.

L’objectif spécifique est l’étude biologique et physique des mécanismes de l’hypersensibilité cellulaire aux faibles doses de neutrons pour une radiothérapie particulière (gliomes humains).

Etude des mécanismes de résistance tumorale aux radiations ionisantes



Laria -GANIL

un laboratoire d’accueil pour la radiobiologie sur le site du

• Objectif :

– Mettre à disposition des biologistes des équipements permettant de réaliser leurs expériences dans de conditions optimales.

• Objectif des recherches

– Effets des fortes densités d’excitations électroniques sur la matière biologique au niveau

• moléculaire

• cellulaire

• animal

CEA/DSV/DRR – CIRIL – GANIL



Les atouts.Soulevées par des situations concrètes, ce sont des questions de physique originales qui viennent interroger des problématiques déjà développées dans l’IN2P3 (physique de l’interaction particule matière, physique statistique des systèmes hors équilibre, physique statistique des systèmes de taille finie).

L’originalité de la contribution des équipes IN2P3 provient aussi de leur ancrage sur les méthodologies développées pour l’observation en physique des hautes énergies. Cet appui méthodologique est étroitement lié à l’expertise technologique sur les faisceaux et les dispositifs de détection.

Les liens interdisciplinaires sont facilités par les différentes implantations locales de l’IN2P3. Cela se traduit par des collaborations (IECB & INSERM E347, Bordeaux), la création d’antenne ou d’équipe d’accueil dans des instituts interdisciplinaires (ISA Lyon, CJP Clermont) ou la création d’un pôle de recherche autour d’un grand instrument (LARIA, GANIL)



La coordination nationale

La coordination en Europe

Liens avec les différents organismes nationaux engagés dans cette thématique (CEA-DSV, CEA-Cadarache et différents départements du CNRS ou de l’INSERM) à travers des collaborations ou GDR.

Les équipes IN2P3 ont un rôle moteur dans la coordination de la recherche en Europe :

- Création de deux réseaux européens (réseau CELLION, MRTN-CT-2003-503923 et action COST P9 2003-2007), organisation de conférences internationales, obtention d’une bourse Marie Curie sur cette thématique.

- Collaborations bilatérales Franco-allemande (GSI-biophysics), Franco-Autrichienne (programme PICS (2003-2006), Franco-Hollandaise ( KVI-Groningen)

Réseau européen

CELLION



Marie Curie Research Training Network

Studies on cellular response to targeted single ions using

nanotechnology

Coordinateur : Zbigniew Stachura Cracovie, Pologne

6 pays européens participants

Participants IN2P3 : Ph. Moretto et collaborateurs CENBG

Réseau européen

ACTION COST P9



European Cooperation in the field of Scientific and Technical research

Radiation damage in biomolecular system

Président : N.Mason Milton Keynes, UK

Vice-président : M. Farizon IPNL, Lyon

17 pays européens participants

Participants IN2P3 :

M. Farizon et collaborateurs IPN Lyon

Ph. Moretto et collaborateurs CENBG

G. Montarou et collaborateurs LPC Clermont



La coordination nationale

La coordination en Europe

Liens avec les différents organismes nationaux engagés dans cette thématique (CEA-DSV, CEA-Cadarache et différents départements du CNRS ou de l’INSERM) à travers des collaborations ou GDR.

Les équipes IN2P3 ont un rôle moteur dans la coordination de la recherche en Europe :

- Création de deux réseaux européens (réseau CELLION, MRTN-CT-2003-503923 et action COST P9 2003-2007), organisation de conférences internationales, obtention d’une bourse Marie Curie sur cette thématique.

- Collaborations bilatérales Franco-allemande (GSI-biophysics), Franco-Autrichienne (programme PICS (2003-2006), Franco-Hollandaise ( KVI-Groningen)

Documents

RADIOBIOLOGIE Michel FARIZON, IPNL, Oct.2004