Radiothérapie potentialisée par

inhibiteur de la réparation de l’ADN

Dbait dans le traitement du mélanome: de la paillasse au chevet du malade

JULIAN BIAU, MD, PHD STUDENT

DIRECTRICE DE THÈSE: MARIE DUTREIX

MÉCANISME D’ACTION

ETUDE PRÉCLINIQUE

ETUDE CLINIQUE

2005

2016

MÉCANISME D’ACTION

ETUDE PRÉCLINIQUE

ETUDE CLINIQUE

RÉPARATION DE L’ADN ET RADIORESISTANCE

De nombreuses thérapies anti-cancéreuses ont pour mécanisme d’action l’induction de cassures de l’ADN, notamment la radiothérapie

1 Gy/cellule: 1000 cassures simple brin, 40 cassures double brin

La capacité de réparation de l’ADN augmentée est un mécanisme important de la résistance aux traitements.

Réparation ADN

Radiothérapie Mort cellulaire

Helleday et al., Nat. Rev. Cancer, 2008

Wang et al., IJROBP, 2013

6 VOIES IMPLIQUÉES

La réparation de l’ADN est un système robuste, fait de voies redondantes et complémentaires sans cible commune Difficile à inhiber

Nouvelles approches nécessaires!

RÉPARATION DE L’ADN ET RADIORESISTANCE

Helleday et al., Nat. Rev. Cancer, 2008

DBAIT: nouvelle classe d’inhibiteur de la réparation

Dbait agit sur la première étape de la réparation: la reconnaissance du dommage

Oligonucléotide mimant une cassure double brin de l’ADN.

Dbait leurre les systèmes de réparation en induisant un “faux” signal de dommage empêchant le recrutement des enzymes de réparation sur les “vrais” dommages radio-induits.

Inhibition des principaux systèmes de réparation (SSBR, NHEJ, HR)

Quanz et al. PLoS One, 2009

Quanz et al., Clin Cancer Res, 2009

INHIBITION DES CASSURES SIMPLE ET DOUBLE BRIN DE L’ADN

Cassures double-brin de l’ADN

0 sec

70 sec

Laser damage in

cell expressing

YFP-XRCC1

Cassures simple-brin de l’ADN

MÉCANISME D’ACTION

ETUDE PRÉCLINIQUE

ETUDE CLINIQUE

DBAIT: DT01 molécule clinique

Liaisons phosphorothioate Boucle hexaethy leneglycolLiaisons phosphorothioate Boucle hexaethy leneglycol

DBAIT/DT01: preuve du concept préclinique in vitro

0 2 4 6 8

1

10

100

Surv

ival

(%

)

Irradiation (Gy)

p < 0.001

0 2 4 6 8

1

10

100

Irradiation (Gy)

p < 0.001 Control

Dbait Control

Dbait

SK28 501mel

Dbait/DT01 perturbe la signalisation des dommages

Cette perturbation permet une radiosensibilisation

Contrôle

RT+Dbait

RT

Dbait

Biau et al., Neoplasia, 2014

SK28 xénogreffes flanc RT 3 Gy DT01 4 mg 10-18 souris / groupe

0

20

40

60

80

100

0 50 100 150 200 Temps après traitement (jours)

Su

rvie

(%

)

NT

RT+

DT01

RT

DT01

Survie

Dbait/DT01 augmente l’efficacité de la radiothérapie

DBAIT/DT01: preuve du concept préclinique in vivo

Croissance Tumorale

0

1

2

3

4

5

6

7

8

0 10 20 30 40

Cro

issan

ce

Tu

mo

rale

(v

t/v

i)

NT

RT

DT01

RT+DT01

Temps après traitement (jours)

Absence de toxicité de Dbait/DT01

Biau et al., Neoplasia, 2014

MÉCANISME D’ACTION

ETUDE PRÉCLINIQUE

ETUDE CLINIQUE

ESSAI DRIIM

ASTRO 2015 (COMMUNICATION ORALE)

ESSAI CLINIQUE PHASE 1/2A: DESIGN ET OBJECTIFS

DNA Repair Inhibitor & Irradiation on Melanoma (DRIIM)

http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01469455

26 40 54 90 180 270 360

Population: Patients atteints de métastases en transit de mélanome non résécables

Objectif principal: Tolérance

Objectifs secondaires: Pharmacocinétique, Efficacité

Week 1 Week 2

6x DT01 IT+SC

10x 3Gy RT Suivi

Doses de DT01 (5 niveaux): 16 mg, 32 mg, 48 mg, 64 mg

23 patients recrutés

76 lésions évaluables

ASTRO 2015

Bonne tolérance de Dbait/DT01 avec la radiothérapie

SÉCURITÉ ET TOLÉRANCE DE DT01+RT (IT+SC)

Effets secondaires (ES)

Critères CTCAE v4 Grade

Dose de DT01 Possiblement

relié à Réversible Intratumoral (IT) et péritumoral sous-cutané (SC) SC

16 mg 32 mg 48 mg 64 mg 96 mg 96 mg DT01 RT

ES

locaux

Douleur, irritation, érythème, induration,

ulcération, épidermite … 1 3 100% 3 100% 2 66% 2 66% 4 66% 5 83% x x Oui

Irritation, érythème, sensation brûlure 2 1 33% 1 33% 2 66% 3 50% x x Oui

ES

systémiques

Erythème du visage 1 1 33% x Oui

Vertigo 1 2 33% x Oui

Asthénie 1 1 33% 1 17% x x Oui

Prurit et parésthesies 1 1 17% x x Oui

Alopécie 1 1 17% x x Oui

Pemphigoid bulleuse 2 1 33% x Oui

Baisse des lymphocytes 1 1 17% x Non

déterminé

ASTRO 2015

-100

-50

0

50

100

150

200

RÉPONSES TUMORALES

Avant traitement 90 jours post-traitement

L1 L2

L3

L4

L5

L8

L1 L2

L3

L4 L5

L8

PD SD PR CR ORR

76 lesions 14% 17% 29% 30% 59%

PD (Progression)

SD (Stabilité)

PR (Réponse partielle)

CR (Réponse complète)

Mei

lleu

re r

épo

nse

(%

)

400

32 mg

64 mg

16 mg

48 mg

96 mg

96 mg

IT+SC

SC 9% avec RT seule dans la littérature

(Olivier et al. (2007) Cancer; 110(8): 1791-5; Konefal et al. (1987) Radiology, 164(3): 607-10)

ASTRO 2015

CORRELATION ENTRE EFFICACITÉ ET EXPOSITION SANGUINE

EFFET

SYSTÉMIQUE ?

Taux de réponse statistiquement corrélés à l’exposition plasmatique de DT01 même pour les tumeurs non directement injectées

ASTRO 2015

Réponses vs AUC0-24h:

AUC < 2.6 µg.h/mL AUC > 2.6 µg.h/mL

p-value Nb. de patients

Réponse objective

Nb. de patients Réponse objective

Lésions non injectées 7 29% (5/17) 6 71% (10/14) 0.032

Lésions injectées par DT01 8 56% (9/16) 8 80% (12/15) 0.283

Ensemble des lésions 8 42% (14/33) 8 81% (22/27) 0.010

CONCLUSION ET PERSPECTIVES

Preuve de concept préclinique et clinique

Autres associations: radionucléides, hyperthermie, chimioembolisation

Perspectives d’essais cliniques avec administration systémique

18

Jian-Sheng Sun Celine Agrario Marjorie d’Agostino Aurélie Herbette Nirmitha Herath Marie-Christine Lienafa Patricia Noguiez-Hellin Flavien Devun

Marie Dutreix Nathalie Berthault Wael J’dey Daniel Corcos Pierre-Marie Girard Vincent Favaudon Charles Fouillade Julian Biau Sylvain Thierry

MERCI DE VOTRE ATTENTION

Radiothérapie potentialisée par

inhibiteur de la réparation de l’ADN

Dbait dans le traitement du mélanome: de la paillasse au chevet du malade

JULIAN BIAU, MD, PHD STUDENT

DIRECTRICE DE THÈSE: MARIE DUTREIX