Radiothérapie potentialisée par
inhibiteur de la réparation de l’ADN
Dbait dans le traitement du mélanome: de la paillasse au chevet du malade
JULIAN BIAU, MD, PHD STUDENT
DIRECTRICE DE THÈSE: MARIE DUTREIX
RÉPARATION DE L’ADN ET RADIORESISTANCE
De nombreuses thérapies anti-cancéreuses ont pour mécanisme d’action l’induction de cassures de l’ADN, notamment la radiothérapie
1 Gy/cellule: 1000 cassures simple brin, 40 cassures double brin
La capacité de réparation de l’ADN augmentée est un mécanisme important de la résistance aux traitements.
Réparation ADN
Radiothérapie Mort cellulaire
Helleday et al., Nat. Rev. Cancer, 2008
Wang et al., IJROBP, 2013
6 VOIES IMPLIQUÉES
La réparation de l’ADN est un système robuste, fait de voies redondantes et complémentaires sans cible commune Difficile à inhiber
Nouvelles approches nécessaires!
RÉPARATION DE L’ADN ET RADIORESISTANCE
Helleday et al., Nat. Rev. Cancer, 2008
DBAIT: nouvelle classe d’inhibiteur de la réparation
Dbait agit sur la première étape de la réparation: la reconnaissance du dommage
Oligonucléotide mimant une cassure double brin de l’ADN.
Dbait leurre les systèmes de réparation en induisant un “faux” signal de dommage empêchant le recrutement des enzymes de réparation sur les “vrais” dommages radio-induits.
Inhibition des principaux systèmes de réparation (SSBR, NHEJ, HR)
Quanz et al. PLoS One, 2009
Quanz et al., Clin Cancer Res, 2009
INHIBITION DES CASSURES SIMPLE ET DOUBLE BRIN DE L’ADN
Cassures double-brin de l’ADN
0 sec
70 sec
Laser damage in
cell expressing
YFP-XRCC1
Cassures simple-brin de l’ADN
DBAIT: DT01 molécule clinique
Liaisons phosphorothioate Boucle hexaethy leneglycolLiaisons phosphorothioate Boucle hexaethy leneglycol
DBAIT/DT01: preuve du concept préclinique in vitro
0 2 4 6 8
1
10
100
Surv
ival
(%
)
Irradiation (Gy)
p < 0.001
0 2 4 6 8
1
10
100
Irradiation (Gy)
p < 0.001 Control
Dbait Control
Dbait
SK28 501mel
Dbait/DT01 perturbe la signalisation des dommages
Cette perturbation permet une radiosensibilisation
Contrôle
RT+Dbait
RT
Dbait
Biau et al., Neoplasia, 2014
SK28 xénogreffes flanc RT 3 Gy DT01 4 mg 10-18 souris / groupe
0
20
40
60
80
100
0 50 100 150 200 Temps après traitement (jours)
Su
rvie
(%
)
NT
RT+
DT01
RT
DT01
Survie
Dbait/DT01 augmente l’efficacité de la radiothérapie
DBAIT/DT01: preuve du concept préclinique in vivo
Croissance Tumorale
0
1
2
3
4
5
6
7
8
0 10 20 30 40
Cro
issan
ce
Tu
mo
rale
(v
t/v
i)
NT
RT
DT01
RT+DT01
Temps après traitement (jours)
Absence de toxicité de Dbait/DT01
Biau et al., Neoplasia, 2014
ESSAI CLINIQUE PHASE 1/2A: DESIGN ET OBJECTIFS
DNA Repair Inhibitor & Irradiation on Melanoma (DRIIM)
http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01469455
26 40 54 90 180 270 360
Population: Patients atteints de métastases en transit de mélanome non résécables
Objectif principal: Tolérance
Objectifs secondaires: Pharmacocinétique, Efficacité
Week 1 Week 2
6x DT01 IT+SC
10x 3Gy RT Suivi
Doses de DT01 (5 niveaux): 16 mg, 32 mg, 48 mg, 64 mg
23 patients recrutés
76 lésions évaluables
ASTRO 2015
Bonne tolérance de Dbait/DT01 avec la radiothérapie
SÉCURITÉ ET TOLÉRANCE DE DT01+RT (IT+SC)
Effets secondaires (ES)
Critères CTCAE v4 Grade
Dose de DT01 Possiblement
relié à Réversible Intratumoral (IT) et péritumoral sous-cutané (SC) SC
16 mg 32 mg 48 mg 64 mg 96 mg 96 mg DT01 RT
ES
locaux
Douleur, irritation, érythème, induration,
ulcération, épidermite … 1 3 100% 3 100% 2 66% 2 66% 4 66% 5 83% x x Oui
Irritation, érythème, sensation brûlure 2 1 33% 1 33% 2 66% 3 50% x x Oui
ES
systémiques
Erythème du visage 1 1 33% x Oui
Vertigo 1 2 33% x Oui
Asthénie 1 1 33% 1 17% x x Oui
Prurit et parésthesies 1 1 17% x x Oui
Alopécie 1 1 17% x x Oui
Pemphigoid bulleuse 2 1 33% x Oui
Baisse des lymphocytes 1 1 17% x Non
déterminé
ASTRO 2015
-100
-50
0
50
100
150
200
RÉPONSES TUMORALES
Avant traitement 90 jours post-traitement
L1 L2
L3
L4
L5
L8
L1 L2
L3
L4 L5
L8
PD SD PR CR ORR
76 lesions 14% 17% 29% 30% 59%
PD (Progression)
SD (Stabilité)
PR (Réponse partielle)
CR (Réponse complète)
Mei
lleu
re r
épo
nse
(%
)
400
32 mg
64 mg
16 mg
48 mg
96 mg
96 mg
IT+SC
SC 9% avec RT seule dans la littérature
(Olivier et al. (2007) Cancer; 110(8): 1791-5; Konefal et al. (1987) Radiology, 164(3): 607-10)
ASTRO 2015
CORRELATION ENTRE EFFICACITÉ ET EXPOSITION SANGUINE
EFFET
SYSTÉMIQUE ?
Taux de réponse statistiquement corrélés à l’exposition plasmatique de DT01 même pour les tumeurs non directement injectées
ASTRO 2015
Réponses vs AUC0-24h:
AUC < 2.6 µg.h/mL AUC > 2.6 µg.h/mL
p-value Nb. de patients
Réponse objective
Nb. de patients Réponse objective
Lésions non injectées 7 29% (5/17) 6 71% (10/14) 0.032
Lésions injectées par DT01 8 56% (9/16) 8 80% (12/15) 0.283
Ensemble des lésions 8 42% (14/33) 8 81% (22/27) 0.010
CONCLUSION ET PERSPECTIVES
Preuve de concept préclinique et clinique
Autres associations: radionucléides, hyperthermie, chimioembolisation
Perspectives d’essais cliniques avec administration systémique
18
Jian-Sheng Sun Celine Agrario Marjorie d’Agostino Aurélie Herbette Nirmitha Herath Marie-Christine Lienafa Patricia Noguiez-Hellin Flavien Devun
Marie Dutreix Nathalie Berthault Wael J’dey Daniel Corcos Pierre-Marie Girard Vincent Favaudon Charles Fouillade Julian Biau Sylvain Thierry