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RAPPORT D’ACTIVITÉ
2015
Consortium pour l’accélération de l’innovation et de son transfert dans le domaine du lymphome
FR
INNOVATION
SANTÉRECHERCHE
Pascal DeschaseauxDirecteur Général de CALYM
Notre institut Carnot CALYM connaît, depuis sa création en
2011, une forte croissance, que ce soit sur le plan de ses recettes
partenariales, de sa production scientifique, de son positionnement à l’international ou de la
professionnalisation de ses équipes.Entre 2011 et 2015, son portefeuille de brevets a quintuplé (81 en 2015) et CALYM a cédé certaines de ses licences pour un montant global de plus de 1,4M€. L’abondement Carnot a permis de financer 23 projets scientifiques et 8 projets de recherche collectifs depuis 2012 alimentant ainsi les 4 piliers R&D de l’institut. La collection de cellules vivantes de lymphomes CeVi a également bénéficié de cet abondement : elle a ainsi pu poursuivre sa croissance en 2015 avec l’intégration d’un sixième centre de collecte à son effectif. Depuis sa mise en place, la collection a permis d’initier des projets en collaboration avec un partenaire industriel. En outre, l’important travail de mise en conformité du système de management de la qualité a conduit en décembre 2015, à l’obtention de la certification ISO 9001 : 2008 pour les activités de coordination de la collection. Cette nouvelle étape qualité majeure garantit un niveau de performance optimale pour nos clients demandeurs de ressources biologiques, de plus en plus nombreux à nous contacter.
2015 a également été une année particulièrement riche en événements locaux, nationaux et internationaux auxquels CALYM a participé pour augmenter sa visibilité et développer de nouveaux partenariats. L’appui du consortium GLOBAL CARE au développement international de notre institut a porté ses fruits avec un taux de croissance de plus de 60% du nombre de contacts pris avec des entreprises en un an.Le développement de nos partenariats avec les ETI et PME devrait prendre de l’ampleur en 2016 avec la mise en place de la filière industrielle « Santé-Médicaments » FINDMED dont CALYM est porteur et membre. Enfin, l’année 2015 s’est achevée avec la candidature à l’appel à projets « Carnot 3 » qui devrait au vu de l’efficacité de notre institut, donner lieu à une nouvelle labellisation qui marquera cette fois sa pérennisation.Je tiens à féliciter tous les chercheurs, cliniciens, personnels opérationnels et support (dont ceux de l’Association des instituts Carnot, qui nous apportent un soutien précieux) et bien sûr nos partenaires pour ces résultats remarquables, qui positionnent notre institut à une très bonne place dans l’environnement de la recherche partenariale française.
ÉDITO
LYMPHOME
2015
PARTENARIAT
R&D
SOMMAIRE
I. TEMPS FORTS DE LINSTITUT 1
Evaluation ANR de fin de parcours 1
Certification ISO de la collection CeVi 2
Workshop CALYM 2
Zoom scientifique 3
FINDMED 4
II. DÉVELOPPEMENT SCIENTIFIQUE 4
Projets de ressourcement scientifique 4
Projets collaboratifs 6
III DÉVELOPPEMENT DES PARTENARIATS 8
Développement au niveau local et national 8
Développement à l’international 9
IV. CHIFFRES CLÉS DE LA RECHERCHE PARTENARIALE 11
RAPPORT D’ACT IV ITÉ 2015Institut Carnot - CALYM P. 1
I • TEMPS FORTS DE L’INSTITUT EN 2015
CALYM, un bilan de fin de parcours très satisfaisant
2015 a été une année bilan de fin de parcours pour les 34 instituts Carnot labellisés en 2011 par le Ministère de l’Enseignement Supérieur et de la Recherche.
CALYM a donc été évalué par le comité Carnot présidé par Christian Lajoux, président de Medicen Paris Région et ancien Président du LEEM et de Sanofi France, le 9 novembre 2015 à Paris.
Sur le plan stratégique, le comité a considéré que les axes de recherche de CALYM étaient précis, positionnés à un niveau international et en adéquation avec les défis des acteurs socio-économiques et de la valorisation. CALYM a acquis un positionnement stratégique sur la médecine personnalisée, le diagnostic in vitro, l’imagerie et le big data. Présent sur toute la chaîne de valeur, l’institut a fait une excellente analyse du marché et montre une réactivité voire proactivité dans l’offre.
En termes de ressourcement, les recettes de CALYM ont été multipliées par 3,5 en cinq ans essentiellement en recherche partenariale contractuelle (cf. chiffres clés page 11). Sa bonne organisation opérationnelle pour la gestion partenariale a été appréciée par le comité.
Sur le plan de la professionnalisation et du développement socio-économique, CALYM a entrepris de nombreuses actions ayant abouti notamment à la certification ISO 9001 : 2008 de la gestion et du suivi de ses activités de recherche partenariale, à la valorisation de ses bases de données et collections biologiques et à la mise en place d’outils d’écoute de ses partenaires.
La contribution de CALYM au réseau Carnot s’est concrétisée par la mise en place et le développement du projet GLOBAL CARE Initiative et la candidature à l’appel à projets FINDMED (cf. page 4). En outre, CALYM a contribué à la conception et la mise en œuvre de la stratégie de soutien aux instituts Carnot via l’implication de son Directeur Général en tant que Vice-Président (en charge de l’international) de l’Association des instituts Carnot. La participation assidue des membres de la cellule de Management, Marketing et Qualité aux manifestations et réunions organisées par le réseau a permis de contribuer à, et de bénéficier de, l’échange de bonnes pratiques entre instituts .
Le comité a également souligné la très bonne visibilité de CALYM et sa forte implication au niveau international. Il préconise de mettre plus l’accent sur les relations avec les PME et de développer les partenariats collaboratifs.
Au bout de ces cinq premières années, dont le bilan a été jugé « très satisfaisant » par le comité Carnot, CALYM a naturellement décidé de postuler à l’appel à projets « Carnot 3 » en vue d’une nouvelle labellisation Carnot qui marquera cette fois la pérennisation de l’institut.
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I • TEMPS FORTS DE L’INSTITUT EN 2015
Certification ISO 9001 : 2008 de la collection CeVi
En octobre 2015, l’institut Carnot CALYM franchit une nouvelle étape qualité majeure en certifiant les activités liées à sa collection de Cellules Vivantes de Lymphomes (CeVi), selon la norme ISO 9001 : 2008.
La collection CeVi regroupe des échantillons de cellules vivantes humaines cryopréservées, isolées à partir de tout tissu ou liquide, siège d’une potentielle prolifération tumorale, provenant de lymphomes et de tissus lymphoïdes réactifs. Ces échantillons rares sont également associés à des bases de données biologiques et cliniques.La collection est constituée et hébergée dans six structures hospitalières(*) réparties sur le territoire français combinant des activités de soin, de recherche, de collecte et de mise à disposition d’échantillons. L’ensemble des activités de coordination de la collection, sont désormais certifiées ISO 9001 : 2008 avec un système garantissant l’application de la norme NF
S96-900 au sein de chaque structure associée au projet. Cette certification délivrée par l’organisme certificateur Euro-Quality System garantit un niveau de performance optimale tant pour les activités de collecte que pour les mises à dispositions dans le cadre de projets de recherche sur le lymphome.
[ * ] : Cellulothèque de la plateforme de ressources biologiques du CHU Henri Mondor à Créteil, Cytathèque du centre de ressources biologiques (CRB) des Hospices Civils de Lyon, Tumorothèque de l’Institut Paoli-Calmettes de Marseille, CRB Santé du CHU de Rennes, CRB cancer de l’institut Oncopole de Toulouse, CRB du CHRU de Montpellier.
Premier workshop scientifique international CALYM : « Immunomodulatory antibodies for the treatment of lymphoma »
Les 13 et 14 novembre 2015, CALYM a organisé à Paris son premier workshop scientifique international dédié au lymphome.
L’objectif était de rassembler des scientifiques de renommée internationale issus du monde académique et industriel pour discuter du développement actuel et futur des anticorps immunomodulateurs dans le traitement du lymphome.
Au programme de cet événement, qui a rassemblé une cinquantaine d’experts sélectionnés en provenance de France, Belgique, Pays Bas, Angleterre et Etats-Unis, quatre sessions ont été organisées autour des thèmes suivants : « Immunologie de base du cancer », « Leçons tirées des tumeurs solides », « Anticorps immunomodulateurs dans le lymphome » et « Perspectives ».
Dix-sept éminents spécialistes[**] ont été invités à présenter leurs derniers résultats de recherche et à discuter des avancées et stratégies de l’immunothérapie dans le traitement du lymphome. L’ensemble des points forts a fait l’objet d’une publication dans OncoImmunology, parue en septembre 2016 sous la référence R. Houot et al. OncoImmunology, 5 :7, e1186323.La journée du 14 novembre dédiée aux « Perspectives » a dû être annulée suite aux attentats terroristes qui ont tragiquement touché Paris le soir du 13 novembre.
[ ** ] : Stephen Ansell (Mayo Clinic Cancer Center, USA), Arun Balakumaran (Merck, USA), Pierre Coulie (Université Catholique de Louvain, Belgique), Andrea van Elsas (BioNovion, Hollande), Holbrook Kohrt (Stanford University, USA), Ronald Levy (Stanford Medical School, USA), Sergio Quezada (UCL Cancer Institute, Angleterre), Margaret Shipp (Dana-Farber Cancer Institute, USA), Robert Shreiber (Washington University, USA) et de France : Thierry Fest (CHU de Rennes), Olivier Lambotte (CHU Bicêtre), Aurélien Marabelle (Institut Gustave Roussy), Daniel Olive (Institut Paoli-Calmettes), Karin Tarte (CHU de Rennes), Hervé Watier (CHU de Tours).
Préparation d’échantillons de cellules de lymphome
Workshop CALYM à Paris
RAPPORT D’ACT IV ITÉ 2015Institut Carnot - CALYM P. 3
Diagnostic du lymphome B : un espoir d’accès aux thérapies ciblées pour un grand nombre de patients
Un nouveau test de diagnostic rapide et de faible coût a été mis au point par une équipe membre de CALYM.
Il existe près de quatre-vingts sous-types de lymphomes. Les plus fréquents sont les lymphomes non-Hodgkiniens B diffus à grandes cellules (Diffuse Large B Cell Lymphoma, DLBCL) qui touchent entre 3000 et 4000 patients chaque année en France. Les différences en termes de progression de la maladie
et de survie peuvent, au moins en partie, s’expliquer par l’hétérogénéité biologique de ces lymphomes. Les DLBCL peuvent être classés en deux sous-types majeurs : ABC et GCB de pronostic et de traitement différents. A l’heure actuelle, ces sous-types ne peuvent pas être différenciés sur des critères morphologiques classiques au moment du diagnostic ce qui pose un problème majeur pour le développement des thérapies ciblées.
Les techniques d’analyse globale des profils d’expression génique de type micropuce, méthodes de référence pour les différencier, sont difficilement transposables au diagnostic de routine et les approches alternatives de type immunohistochimie sont peu fiables.
L’unité UMR U918 Inserm dirigée par le Pr Fabrice Jardin du Centre Henri Becquerel à Rouen, membre de CALYM, a développé une méthode de génétique moléculaire de type RT-MLPA, robuste, simple et peu coûteuse de classification permettant de diagnostiquer les sous-types de lymphomes DLBCL et ainsi de cibler les traitements.
« Notre test permet d’obtenir un résultat en moins de 24 heures, pour un coût en réactifs de moins de 5 euros par échantillon », détaille le docteur Philippe Ruminy, chercheur dans l’unité U918. « Il peut être réalisé grâce à des matériels standards qui sont déjà présents dans la plupart des laboratoires de biologie moléculaire de routine. Il peut donc facilement être appliqué au diagnostic ».
Ce test innovant et breveté est à mettre en regard d’un autre test de différenciation mis au point par un laboratoire américain, qui nécessite un équipement spécifique et ne peut donc pas être présent partout.
Cette innovation a fait l’objet d’une publication dans le Journal of Molecular Diagnostics : « Accurate Classification of Germinal Center B-Cell-Like/Activated B-Cell-Like Diffuse Large B-Cell Lymphoma Using a Simple and Rapid Reverse Transcriptase Multiplex Ligation-Dependent Probe Amplification Assay : A CALYM Study, » S.Mareschal et al. May 2015 Volume 17, Issue 3, Pages 273-283.
Ce projet a été présenté lors des « 10 ans Carnot », événement organisé par l’AiCarnot le 23 septembre 2015 (cf. page 8).
Zoom scientifique
Philippe Ruminy
P. 4
CALYM facilite l’accès à la recherche sur le lymphome et accompagne les PME et ETI de la filière « Santé - Médicaments » en France via FINDMED
CA
RNOT FILIERES
FINDMED
ANR-15-CRNT-0007
CALYM aux côtés de dix autres instituts Carnot a remporté en 2015 l’appel à projets « Valorisation - instituts Carnot » dans le cadre du programme Investissements d’Avenir géré par l’ANR.
Cet appel dont l’objectif était la structuration de l’offre des instituts Carnot en réponse aux besoins des filières économiques a donné naissance à huit actions « Carnot filières » [*] parmi lesquelles le consortium FINDMED, filière Carnot, dédié aux
industries et technologies de Santé / Médicaments, dont CALYM fait partie.
FINDMED est issu du regroupement de six instituts Carnot[**] dont le cœur de métier est la santé (humaine ou animale), rejoints par cinq autres instituts Carnot[***] qui apportent des compétences techniques complémentaires nécessaires aux programmes de R&D dans le domaine de la santé (TIC, chimie, galénique).
Ce consortium vise à renforcer la compétitivité des entreprises du médicament - ETI, PME et TPE - en France en leur proposant des solutions personnalisées répondant à leurs besoins de développement et en leur facilitant l’accès aux plateformes académiques de R&D des instituts Carnot.
Celles-ci couvrent de nombreux domaines d’activité tels que la validation de cibles thérapeutiques, la chimie médicinale, l’analyse moléculaire (génomique, protéomique, etc.), l’analyse cellulaire, l’analyse numérique (bio-informatique, etc.), le criblage, l’imagerie, la pharmacologie, la galénique, etc. jusqu’à la recherche clinique, et ce dans des secteurs très variés comme le lymphome, le cancer, la neurologie, la vision, les maladies infectieuses…
Un site web dédié à l’offre de partenariats et de transfert de connaissances et de technologies des onze instituts Carnot de FINDMED est désormais disponible sur www.findmed.fr, qui comprend l’offre R&D partenariale de CALYM.
[*] : Les huit actions « Carnot filières »:Construction aéronautique : AirCar, Mode et Luxe : CARATS, Automobile : CARNAUTO, Eco-industries / Energies renouvelables : EnergICs, Industries extractives et de Première transformation : Extra&Co, Biens de consommation / Sport & Bien-être : FAST_SPOR’IN, Industries mécaniques et procédés : Manufacturing, Santé/Médicament : FINDMEDConsortium FINDMED : [**] : CALYM, Curie Cancer, ICM, France Futur Élevage (ICSA), Pasteur MS, Voir et Entendre[***]: CEA LIST, Chimie Balard, Cirimat, Inria, M.I.N.E.S
I I • DÉVELOPPEMENT SCIENTIFIQUE Projets de ressourcement scientifique Grâce à l’abondement Carnot, CALYM a poursuivi ses actions dans le cadre de son quatrième pilier R&D, dédié à la recherche clinique.
Il a ainsi permis de financer au sein du LYSARC un conseiller scientifique, des attachés de recherche clinique hospitaliers affectés aux essais cliniques académiques stratégiques et la coordination du projet destiné à collecter les données cliniques de suivi long terme. Des biostatisticiens ont été embauchés pour la réalisation d’études statistiques exploratoires en marge des analyses des études cliniques pouvant donner lieu à de nouveaux programmes scientifiques liés par exemple à la définition de nouveaux marqueurs cliniques d’imagerie ou biologiques associés au diagnostic, au pronostic et à la réponse aux thérapeutiques innovantes étudiées.
Le LYSARC a pu aussi embaucher un ingénieur pour le pilotage de son projet de plateforme de pathologie digitale. Outre l’aide au diagnostic, l’objectif de ce projet est de développer la recherche translationnelle par la lecture automatisée de biomarqueurs et/ou de puces tissulaires à partir du matériel collecté sur l’ensemble des essais cliniques du LYSA. La relecture histologique des lames microscopiques issues des prélèvements de patients sera assurée à distance par cinquante pathologistes français, belges et portugais du LYSA, grâce à l’acquisition d’un équipement high-tech pour la numérisation et la mise en réseau des lames digitalisées.
RAPPORT D’ACT IV ITÉ 2015Institut Carnot - CALYM P. 5
Pour le ressourcement propre des autres entités de CALYM, sept projets scientifiques ont été financés par l’abondement Carnot, alimentant ainsi les autres piliers R&D de l’institut.
« Biologie des ARN non-codants dans les lymphomes » (Pilier 2), projet porté par Pierre Brousset, UMR1037 Inserm UPS ERC 5294 CNRS
L’objectif du projet est d’explorer les profils et les fonctions des ARN non codants (microARN, snoARNs et lncARNs) qui jouent un rôle clé dans la régulation de nombreuses voies de signalisation impliquées dans le développement et la progression du cancer. Trois types de tumeurs seront étudiés : lymphome T, lymphome anaplasique à grandes cellules, lymphome B diffus à grandes cellules. La dérégulation de ces ARN dans les lymphomes et leur impact sur le pronostic (rechute, réponse et résistance au traitement) seront étudiés en vue d’identifier des biomarqueurs pronostiques.
« Développement de modèles murins de lymphomagenèse » (Pilier 1), projet porté par Laurent Genestier, CIRI-Inserm U1111
Les agents infectieux sont considérés comme l’une des causes des lymphomes non-Hodgkiniens. Le développement de modèles animaux d’infection associés à la lymphomagenèse qui miment la pathologie humaine peut apporter des indices importants pour le diagnostic et la thérapie de ces lymphomes.
« Voie de signalisation « fatal ADORAtion » comme nouvelle cible thérapeutique dans les lymphomes non-hodgkiniens » (Pilier 1), projet porté par Jean-Jacques Fournié, UMR1037 Inserm UPS ERC 5294 CNRS et dans la continuité du projet financé dans le cadre de l’abondement 2013.
La plupart des lymphomes non-Hodgkiniens surproduisent de l’adénosine extracellulaire, un puissant agent anti-inflammatoire et immunosuppresseur. L’équipe a démontré que des dinucléotides cycliques d’adénosine induisent une nouvelle voie de signalisation apoptotique appelée « Fatal ADORAtion » dans les cellules sanguines humaines ADORA2A+. Elle a démontré que la plupart des lignées cellulaires humaines de lymphome non-Hodgkinien à cellules B (B-NHL) exprimaient des niveaux élevés de gènes ADORA. L’objectif du projet est d’exploiter ces dinucléotides cycliques dans les B-NHL humains et d’explorer leur potentiel thérapeutique dans ces maladies.
« Ciblage thérapeutique de MYC dans les Leucémies Aiguës Lymphoblastiques T (LAL-T) » (Pilier 1), projet porté par Bertrand Nadel, U1104 Inserm UMR7280 CNRS
Les objectifs de ce projet sont de déterminer l’efficacité de drogues épigénétiques agissant sur l’expression de MYC sur des modèles précliniques de LAL-T (xénogreffes) et de caractériser finement ces mêmes échantillons de LAL-T aux niveaux clinique, génomique, transcriptionnel et phénotypique afin de définir des prédicteurs de la réponse au traitement. MYC, oncogène majeur surexprimé dans environ 70 % des cancers humains, jouerait en effet un rôle central dans la pathogenèse des LAL-T, et représente donc une cible thérapeutique directe ou indirecte de choix.
« Caractérisation à l’échelle unicellulaire des cellules stromales de la niche tumorale » (Pilier 1), projet porté par Karin Tarte et Thierry Fest, UMR U917 Inserm, dans la continuité du projet « Identification des sous-populations stromales de la niche tumorale » financé par l’abondement 2012.
Le projet vise à comprendre comment les cellules stromales soutiennent la croissance tumorale et pourraient de ce fait constituer des cibles thérapeutiques dans les lymphomes du centre germinatif. L’équipe a précédemment montré que les cellules stromales de lymphome folliculaire présentent un profil d’expression génique spécifique, associé notamment à une capacité accrue de soutien de la croissance tumorale et à la production de molécules impliquées dans l’organisation de la niche tumorale.
- 2 -Biomarqueurssanguins et tissulaires
- 3 -Signaux phar-macodynamiques précoces d’activités
- 4 -Outils, processuset plateformes en lien avec la recherche clinique
- 1 -Cibles biologiqueset modèles in vivo / in vitro
Les quatre piliers R&D de CALYM
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« Compréhension du mode d’action des anticorps thérapeutiques anti-CD20 » (Pilier 1), projet porté par Gilles Salles, UMR1052 Inserm 5286 CNRS
L’objectif de ce projet est de mieux comprendre les signaux intra-cellulaires médiés par les anticorps thérapeutiques anti-CD20 utilisés quotidiennement dans le traitement des lymphomes. Plusieurs voies de signalisation seront explorées et des agents pharmacologiques seront testés pour documenter les résultats et disposer de données pour conduire des explorations d’associations de molécules à visée thérapeutique susceptibles d’accroitre l’efficacité de ces anticorps.
« Screening moléculaire des lymphomes » (Pilier 1), projet porté par Vincent Ribrag, UMR1170 Inserm
Les méthodes de séquençage à haut débit ont montré qu’il était possible de mettre en évidence des anomalies moléculaires responsables d’activation d’oncogènes qui n’avaient pas été identifiées avec les techniques précédentes (hybridation génomique comparative ou caryotype classique). Certaines de ces anomalies peuvent être ciblées par des petites molécules ou des anticorps et sont considérées comme des « cibles activables ». L’objectif de ce projet est de disposer de la caractérisation moléculaire des tumeurs issues de patients potentiellement incluables dans des essais précoces. Pour certains de ces essais, la mise en évidence de cette « cible activable » et donc l’identification de l’anomalie moléculaire est un préalable à l’accès au traitement.
Projets collaboratifs
En 2015, un troisième appel à projets collaboratifs a été lancé par CALYM pour répondre aux objectifs des quatre piliers R&D de l’institut et favoriser le développement de collaborations avec des partenaires socio-économiques.
Deux projets ont été sélectionnés par le Comité d’Orientation Stratégique de CALYM :
« Blood-REPLAY_sPDL1 protein characterization » (Pilier 2), porté par D. Olive, U1068 Inserm UMR7258 CNRS
L’objectif est d’identifier par une approche protéomique les multiples formes protéiques du biomarqueur soluble PDL1. Ce projet est le prolongement du projet « Blood-REPLAY » préalablement financé par CALYM en 2014. Les résultats obtenus devraient conduire au développement de kits ELISA spécifiques pour certaines formes de protéines liées aux étapes cliniques variables du lymphome B diffus à grandes cellules.
« FL primary cell xenograft and test of drugs » (Pilier 1), porté par Karin Tarte, UMR U917 Inserm
Ce projet vient dans le prolongement du projet « XEMOFOLY » financé par CALYM en 2013 (cf. résultats ci-dessous). L’objectif est de tester des molécules sur les modèles de xénogreffes de lymphome folliculaire préalablement mis au point par l’équipe pour étudier spécifiquement les interférences entre les cellules tumorales et leur environnement.
RAPPORT D’ACT IV ITÉ 2015Institut Carnot - CALYM P. 7
Au total ce sont huit projets collaboratifs qui ont été financés depuis le lancement du premier appel en 2013, pour un montant global de 981 k€. Ces projets d’une durée de deux à trois ans commencent à porter leurs fruits.
« Targeting activity of interferon on Non Hodgkin lymphoma B-cells » (Pilier 1), projet porté par Gilles Uzé, UMR5235 CNRS et Jean-Jacques Fournié, UMR1037 Inserm UPS ERC 5294 CNRS
Un candidat prometteur pour la rémission à long terme dans le lymphome B non-Hodgkinien
Malgré les récents progrès dans le traitement du lymphome B non-Hodgkinien (LNH), ce cancer reste encore incurable. Dans les formes les plus agressives, les cellules tumorales sont spécifiquement
extrêmement sensibles à la réponse endogène de l’interféron (glycoprotéine de la famille des cytokines). Malgré un clair effet anticancéreux chez la souris, l’utilisation de l’interféron en clinique est décevante.
Néanmoins, l’interféron de type I est essentiel dans l’initiation des processus immunitaires de rejet durable du cancer, ce qui rend son association dans des thérapies combinées fortement souhaitable pour des rémissions à long terme. Le principal défi est de développer des approches augmentant la concentration bioactive d’interféron au niveau de la tumeur tout en évitant ses effets secondaires systémiques aux patients. L’équipe a récemment développé le concept AcTakine (Activated by Targeting) ayant donné lieu à un dépôt de brevet au niveau européen (EP12305075.9, 2012). Les AcTakines sont des cytokines mutées pour avoir une affinité réduite pour leur récepteur et qui sont fusionnées à un anticorps ciblant la tumeur. L’équipe a ainsi produit un interféron basé sur ce concept montrant une activité 800 fois plus importante sur des cellules portant l’antigène ciblé par rapport à des cellules contrôle. De cette façon un interféron muté ciblant des cellules exprimant le CD20, devrait être un candidat prometteur contre le LNH.L’équipe a produit un tel interféron qu’elle a testé sur des cellules normales issues de donneurs sains et a montré qu’il n’était pas toxique. Plusieurs lignées cellulaires de lymphomes LNH ont ensuite été testées pour étudier l’efficacité anticancéreuse de cet interféron-AcTakine. Ce dernier s’est montré actif sur la lignée de lymphome folliculaire RL cultivée en modèle 3D (MALC) et un sous-type particulier de lymphome B diffus à grandes cellules (CARD 11 - ABC DLBCL). Ces résultats doivent à présent être confirmés sur un plus grand panel de lignées et sur des modèles in vivo.
« Xenograft models of follicular lymphoma (XEMOFOLY)» (Pilier 1), projet porté par Karin Tarte, UMR U917 Inserm
Des modèles de souris prometteurs pour l’étude du développement des lymphomes B indolents
L’une des principales limitations pour l’étude du développement de lymphomes B est le manque de modèles murins reproductibles, en particulier pour les formes indolentes de la maladie qui sont hautement dépendantes de leur microenvironnement. Ce projet a pour objectif de développer et d’utiliser des modèles murins de xénogreffes pour répondre à ces questions. Il existe quelques lignées de cellules B de lymphome humain qui peuvent être xénogreffées dans des souris immunodéprimées mais elles n’ont à ce jour jamais été étudiées dans le contexte d’une xénogreffe orthotopique[*] mimant la niche du lymphome. De plus, il n’existe que très peu d’études portant sur le développement in vivo de lymphome humain à partir de cellules B primaires de patients. Dans cette étude, trois lignées cellulaires (LF transformé, DLBCL de type ABC et DLBCL de type GC) ont été injectées dans un modèle de souris immunodéprimées dépourvues de lymphocytes T, B et de cellules K. La lignée de LF transformé (DOHH2) s’est avérée être la meilleure candidate. Les souris xénogreffées ne présentaient en effet aucun symptôme clinique et les cellules B ont été détectées uniquement dans la moelle osseuse, le sang et les organes lymphoïdes secondaires (rate). Afin de mieux évaluer le rôle du microenvironnement stromal dans le développement du lymphome, l’équipe a développé, en collaboration avec l’équipe du Pr. Michel Cogné (UMR7276 CNRS, Limoges), un modèle murin où les cellules B cancéreuses sont implantées sous la capsule rénale au sein d’éponges de collagène en absence ou en présence de cellules stromales humaines. La première série d’expériences a révélé qu’aucune prise de greffe des cellules B de lymphome humain (DOHH2) n’est possible en l’absence des cellules stromales humaines. En revanche, leur addition conduit au développement des cellules B humaines in situ. Ce résultat très encourageant suggère que les cellules DOHH2 constituent un excellent modèle pour l’étude des interactions entre les cellules B et les cellules stromales.
[*] transplantation d’un organe à son emplacement anatomique habituel
Zoom SUR LE BILAN
SCIENTIFIQUE DE DEUX PROJETS COLLABORATIFS
P. 8
I I I • DÉVELOPPEMENT DES PARTENARIATS
Développement au niveau local et national
En 2015, CALYM a participé à de nombreux événements locaux et nationaux, lui permettant d’augmenter sa visibilité et de développer de nouveaux partenariats.
CALYM a ainsi participé aux journées d’échanges des Cancéropôles, ainsi qu’aux rencontres industrielles / académiques du Cancéropôle Lyon Auvergne-Rhône-Alpes (CLARA) le 24 novembre 2015.
L’institut a présenté son organisation et son offre de compétences lors d’une soirée Biotuesday de réseautage organisé par le Grand Lyon. Cet événement qui a lieu tous les premiers mardi des mois impairs, réunit environ 150 professionnels du secteur des Sciences de la Vie-Santé de la Région Rhône-Alpes Auvergne (PME, startups, laboratoires académiques, laboratoires cliniques, structures de valorisation de la recherche, cabinets de conseils, etc.).
CALYM qui est membre du pôle de compétitivité Lyonbiopôle depuis 2015 a eu l’occasion de présenter ses activités devant un parterre d’industriels lors d’une soirée organisée le 6 juillet 2015. CALYM a également été sélectionné pour présenter un test de diagnostic et pronostic du lymphome de type T en vue de sa commercialisation lors de la 4e édition du BlueSky Meeting organisé le 7 octobre 2015 à Lyon
lors des Journées Collaboratives de Lyonbiopôle. L’objectif de cet événement est de renforcer la dynamique partenariale entre les acteurs publics et privés de santé de la région Rhône-Alpes.
CALYM contribue activement à la conception et la mise en œuvre de la stratégie du réseau Carnot via notamment la participation de sa Direction et des membres de la cellule de Management, Marketing et Qualité aux manifestations et réunions organisées par l’AiCarnot :
- Rendez-Vous Carnot (18-19 septembre 2015) : 11 rendez-vous en face à face
- 10 Ans Carnot (23 septembre 2015) : à cette occasion, un « showroom » présentait différents démonstrateurs et produits industriels, exemples de résultats d’actions de recherche partenariale du réseau des instituts Carnot, illustrant ainsi son rôle majeur en faveur des entreprises et de l’économie. Le Directeur Général de CALYM (en sa qualité de Vice-Président de l’AiCarnot) est intervenu sur la stratégie internationale de l’AiCarnot
Rendez-vous Carnot à Lyon
RAPPORT D’ACT IV ITÉ 2015Institut Carnot - CALYM P. 9
- Groupes de travail et séminaires qui ont permis notamment d’affiner la stratégie de certification ISO de CALYM et d’améliorer la communication en tant que Carnot (présentation de notre démarche qualité lors des réunions Bonnes pratiques/qualité, présentation du site internet CALYM lors des réunions Communication).
- Réunions de CA et plénières du réseau AiCarnot : collecte et partage d’informations.
- Réunions de Bureau de l’AiCarnot : participation du Directeur Général de CALYM.
En 2015, CALYM a participé aux 26 réunions et séminaires organisés par le réseau des instituts Carnot.
Développement à l’international
CALYM réalise une grande partie de son activité de recherche partenariale avec des sociétés à l’international, notamment de grands groupes pharmaceutiques et des start-ups de biotechnologie.
Avec la mise en place en 2013 du consortium GLOBAL CARE Initiative dont CALYM fait partie, le nombre de contacts avec des entreprises étrangères a nettement progressé. Ce développement a été facilité par les actions coordonnées des business developers engagés par le consortium en 2014
pour cibler les marchés d’Europe, Asie et États-Unis. Ils ont notamment participé aux côtés de CALYM à la convention d’affaires internationale BIO qui s’est déroulée du 15 au 18 juin 2015 à Philadelphie (USA). Ils étaient également présents à BIO Europe Spring du 9 au 11 mars 2015 à Paris (France) et à BIO Europe 2015 du 2 au 4 novembre 2015 à Munich (Allemagne). CALYM a également participé à BIO Japan du 13 au 16 octobre 2015 et à BIOVISION du 15 au 16 avril 2015 à Lyon.
Au total ce sont plus de 80 contacts pris avec des entreprises en 2015 dont 78% avec des PME, TPE et ETI et plus d’une quarantaine avec des sociétés jugées « pertinentes » ! Ils ont donné lieu à 14 propositions de projets dont 8 sont en cours de discussion et 6 vont se concrétiser avec des chercheurs de CALYM. Un contrat est d’ailleurs en cours de négociation.
2012
0
20
40
715
51
82
3 319
4360
80
100
2013 2014 2015
Contacts avec les entreprises
Contacts pertinents
Convention d’aff aires BIO à Philadelphie (USA)
P. 10
Répartition géographique des contacts 2015
France
USA
Asie
EuropeCanada
Israël
AutralieEgypte
2317 09
2702
02
0101
Outre les conventions d’affaires, CALYM participe à, ou organise des événements scientifiques au niveau international, afin de faire progresser la recherche contre le lymphome.Ainsi, CALYM était présent, du 16 au 19 juin 2015, au 13e congrès international sur les lymphomes malins (International Conference on Malignant Lymphoma) qui a réuni plus de 3 000 spécialistes du lymphome à Lugano (Suisse). Un stand CALYM était tenu et 19 communications orales et 6 posters ont été présentés.
Un workshop international a été co-organisé avec ELI (Institut Européen du Lymphome) les 25 et 26 février 2015 à Madrid sur le thème de la transformation dans le lymphome folliculaire. Cet événement a rassemblé une cinquantaine de médecins hématologistes, chercheurs et post-docs européens de premier plan.
Workshop international CALYM-ELI à Madrid
RAPPORT D’ACT IV ITÉ 2015Institut Carnot - CALYM P. 1 1
IV • CHIFFRES* CLÉS DE LA RECHERCHE PARTENARIALE
Répartition des recettes par type de recherche
Le chiffre d’affaires généré en 2015 par l’institut Carnot CALYM est issu de quatre types d’activité :
La recherche contractuelle composée des activités de recherche menées en partenariat avec les acteurs du monde socio-économique, en réponse à un besoin exprimé par ces derniers
La recherche contractuelle hors monde socio-économique : recherche contractuelle effectuée sur la base d’un contrat de recherche direct avec un partenaire qui ne rentre pas dans l’assiette du calcul de l’abondement Carnot. (ex: un institut Carnot, DGA, ADEME, CNES, …)
La recherche collaborative qui représente les projets de recherche subventionnés par les pouvoirs publics(État, collectivités territoriales, agences nationales, fonds européens…)
Les prestations techniques
Répartition des recettes contractuelles avec le monde socio-économique
Même si les entreprises étrangères ne représentent que 20% des entreprises, elles génèrent environ la moitié du chiffre d’affaires des recettes contractuelles. Ceci s’explique par le fait que les contrats de recherche réalisés avec des entreprises étrangères portent sur des essais cliniques internationaux de phase III. Pour les entreprises françaises, seul un quart des contrats finance des essais cliniques ; les trois quarts restants concernent des études précliniques.
Nombred’entreprises
Montant desrecett es (M€)
Nombrede contrats
Nationales 29 7,6 42Etrangères 7 6,1 16
[*] Chiffres clés du nouveau périmètre du consortium CALYM (dossier de candidature à l’appel à projets «Carnot 3»)
(montants €)
P. 12
Ressources et produits de recherche (2015)
Eff ectifs
Personnel (en équivalent temps plein - ETP) 241,6
Doctorants (ETP) 42,6
Post-doctorants (ETP) 16
Ressourcement scientifi que
Habilitation à diriger des recherches (ETP) 38,8
Contrats CIFRE 3
Publications de rang A 216
Propriété intellectuelle
Nombre total de brevets prioritaires déposés dans l’année 13
Nombre total de brevets prioritaires détenus en portefeuille 36
Nombre de titres de propriété intellectuelle actifs générant un revenu dans l’année
13
Redevances (en €) sur titres de propriété intellectuelle 70.700
Centre Hospitalier Lyon-SudSecteur Sainte Eugénie, pavillon 6D
69495 PIERRE-BENITE Cedex - France
www.calym.org
CONTACTS
Pascal Deschaseaux : Directeur Géné[email protected]
Véronique Staniek : Directrice Opé[email protected]él. +33 (0)4 72 66 93 33
