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RCactions des acides amin;?s avec 1'6pithioc~clohexane
KRZYSZTOF JANKOWSKI, ROGER GAUTHIER, ET CASIMIR BERSE Dbpar.tett2etzt de Cl~i~lil)zie, Universitb de Montrial, Montrbal, Q~t ibec
Requ le 16 septembre 1968
L'ouverture de I'epithiocyclohexane (1) a t t 6 effectude avec le glycinate d'ethyle et le sarcosinate d'Cthyle. Les produits d'ouverture simple ont 6t6 isoles dans les deux cas. De plus, des produits de "disubstitution" (attaque du produit form6 sur une dcuxieme nloltcule de 1'epithiocyclol~exane) ont ete observes. Les structures des nlercaptoesters forrnes sont discutees. Leur fragmentation en spcctro- scopie de lnasse a ete etudiee et comparee avec celle des produits modtles.
Can;tdian Journal o f Chemistry, 47, 3179 (1969)
L'ouverture des Cpoxydes par les acides dCterinints par chroinatographie prCparative sur aminks h dCja CtC CtudiCe (1-4). I1 nous a seinblC couche mince. intCressant d'observer lk comporteinent des TABLEAU 1 'pisulfures face nlenles rCactifsy de fapon ' Influence du so]vant sur le rendement des produits 2 el 3 Ctablir les differences de reactiviti entre les deux -- cycles. De plus les ouvertures des Cpisulfures ont Rapport Rendenlent de it6 tres peu Ctudikes (5) coinparativeineilt aux epithiocyclohexanc Cpoxydes, ce qui prCsente un intCr&t supplt- S ~ l v a n t acide anline 2 (%) 3 (%) inentaire.
I1 a CtC impossible d'utiliser les acides amints libres ou les sels sodCs des acides ainines comme rkactifs; en effet, les acides aminks libres ne donnent pas de produits d'ouverture, ce qui est en accord avec les rCsultats obtenus avec les Cpoxydes (2). Quant aux sels sodts, ils conduisent, avec de tres bas rendements, a des mClailges de produits difficilemeilt stparables et identifiables. Nous avons donc utilist les esters Cthyliques de la glycine et de la sarcosine comme rkactifs.
Les produits obteilus sont des mercaptoesters, qui sont plus stables que leurs analogues hy- droxylCs obtenus par ouverture des Cpoxydes. En effet, dans le cas des Cpoxydes alicycliques, les produits primaires d'ouverture sont instables et se rkarrangeilt en diceto-2,5 piptrazines ou morpholones substitukes, ce qui n'arrive pas avec les tpisulfures. La rkaction du glycinate d'ethyle sur 1 mkne 2 deux produits d'ouverture, que l'on peut appeler monosubstitut et di- substituk: le N-(mercapto-2 cyclohexyl) glycinate d'Cthyle (2) et le N- [(mercapto-2' cyclohexy1thio)- 2 cyclohexyl] glyciilate d'Cthyle (3).
L'influence du solvant sur la rCaction a CtC CtudiCe, ainsi que celle de la concentration. Comme on voit par le tableau I, la riaction sans solvant est de loin celle qui donne le meilleur rendement, et ce pour les deux produits obtenus. Toutes les valeurs sont donnees pour 2 h de chauffage a reflux. Les rendements ont CtC
- 1 :1 16 2 2:l 7 11
Benzene" 1 :1 4 -
2: l 3 2 Chloroforrne" I :1 8 Trace
2:l 3 4
Les produits 2 et 3 peuveilt &tre sCparCs soit par distillation sous pression reduite, soit par chromatographie sur colonne. Les structures des deux produits ont CtC dCterminCes a l'aide des spectres et par synthese. Pour le produit 2, le spectra infrarouge indique la preseilce des groupenlents NH, SH et C=O (ester); les spectres de r.m.n. et de masse concordeilt aussi parfaitement avec la structure proposee (la fragmentation en spectromCtrie de masse est donnCe a la fin pour tous les produits d'ouver- ture).
Le produit 2 a aussi CtC synthCtisC B partir de l'amino-2 cyclohexanethiol (4) (voir le Schtma 1). La rtaction de ce dernier produit-connu dans la litttrature (6) mais obtenu cette fois par l'action de l'ammoniaque sur 1'Cpithiocyclo- hexane (1)-avec le chloroacCtate d7Cthyle a donnC le chlorhydrate de N-(mercapto-2 cyclo- hexyl) glycinate dYCthyle (5). Le mEme produit a CtP: obtenu par saturation avec HCl gazeux du composC 2. Les deux produits ont des spectres i.r. et r.m.n. identiques et prksentent de plus le m&me R, en chromatographie sur couche mince.
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Le produit 5 synthktique a CtC libCrC de son chlorhydrate avec 1'Cthanolate de sodium en donnant le produit 2 avec un bon rendement. L'identitC de ce produit avec le produit d'ouver- ture 2, a CtC prouvCe par les spectres r.m.n. et i.r. ainsi que par un test chimique dtmontrant la prisence de -SH.
Pour le deuxieme produit d'ouverture deux structures peuvent &tre propostes : N- [(mercapto- 2' cyclohexy1thio)-2 cyclohexyl] glycinate d7Cthyle (3) ou N,N-bis (mercapto-2 cyclohexyl) glycinate d'Cthyle (3a).
L'examen des diffirentes donnCes spectrales montre toutefois que seule la structure 3 est possible; le spectre infrarouge prCsente les bandes NH et SH et dans le spectre de r.m.n., il y
a:" / amL 6
aSH c,cH:cooc ,H5 SH
NH2 a " - C H I - c o o c , H 5
1 HCI
5
a Cchange de NH avec D,O. De plus la structure 3 a CtC vCrifiCe par comparaison avec le produit
/
a : - - c H 2 - C o O C 2 H I I
CH3 9 -
Naoc?Hr 1 I HCI
SH
NH3 a N H - c H 2 - c o o c 2 H 5
2
+ i t 1 aSH a:H-cH2-cooc2Hr
O h HCL
NHCH1CH>COOC>Hs os NH2CH2COOC2Hr 7
1
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modtle: la (mercapto-2' cyclohexy1thio)-2 cyclo- hexylamine (6) a tte obtenue par l'action de 4 sur 1'Cpithiocyclohexane (1). Le chlorhydrate du N-[(mercapto-2' cyclohexy1thio)-2 cyclohexyl.] glycinate dYCthyle (7) a CtC obtenu par satura- tion avec HC1 de l'ester libre 3.
Les arguments justifiant la structure du produit 6 sont les suivants: Cchange de deux hydrogtnes dans le spectre de r.m.n. avec D,O (prCsence de NH,) et discussion du spectre de masse.
De plus, le produit 3 a CtC obtenu directement par rtaction de 1'Cpithiocyclohexane (1) sur l'ester libre 2 obtenu du produit 5, ce qui justifie indirectement la structure du produit 6.
Avec le sarcosinate dYCthyle, deux produits ont CtC obtenus, correspondant au N-(mercapto-2 cyclohexyl) sarcosinate dYCthyle (8) et N-[(mer- capto-2' cyc1ohexylthio)-2 cyclohexyl] sarcosinate dYCthyle (9) (SchCma 1). La structure du produit 8 a CtC Ctablie A l'aide des spectres et des produits modtles. L'tpithiocyclohexane (1) avec la mC- thylamine produit soit le mCthylamino-2 cyclo- hexanethiol (10) soit, si on travaille avec un exces de 1, la N- [(mercapto-2' cyclohexy1thio)-2 cyclohexyl] mCthylamine (12). Le chlorhydrate
du N-(mercapto-2 cyclohexyl) sarcosinate dYCthyle (11) a CtC obtenu par saturation de l'ester 8 avec le HCl gazeux.
La structure du produit 9 n'ext baste que sur les spectres infrarouge et de r.m.n. ainsi que les donnCes analytiques, A cause de la trts faible quantitC de produit obtenu.
La fragmentation en spectromCtrie de masse des produits 2, 3, 6, 8 et 12 a CtC CtudiCe. Les esters 2, 3 et 8 (voir Fig. 1, 2, et 3) se fragmen- tent par perte de -COOC,H, suivie de la perte de H, pour donner l'ion le plus intense-l'ion cyclohexyl-[b]-dihydro-4,5 thiazolonium tel quYindiquC dans le SchCma 2.
De plus on peut observer la prtsence des pics trts intenses mle 115 (1 14), 98 (1 12) et 81 corres- pondant aux structures suivantes:
o s @ ( ~ ) a NH-R @ QH@
Les deux dernitres structures peuvent Stre obtenues A partir d'une deuxitme route de
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fragmentation possible commenCant par la perte de SH. D'ailleurs, le spectre de masse pris a 70" met en tvidence ce processus de fragmentation. Cependant, vu la faible intensitt du fragment mle 184 pour le produit 2, cette deuxibme route est beaucoup moins importante.
La prtsence des pics 142 et 98 dans le spectre du produit 3 est un argument suppltmentaire en faveur de la structure proposee pour ce produit. En effet, il est difficile d'obtenir ces 2 pics 2 partir de la structure 3a. Si le produit 3 avant la struc- ture 3a, on devrait trbs probablement trouver un pic assez intense a mle 256:
L'absence de ce pic dans le spectre de masse de 3 constitue un argument suppltmentaire pour le rejet de la structure 3a.
Les spectres des deux produits modbles 6 et 12 (voir Fig. 4 et 5) ont tgalement ett ttudits pour vtrifier la presence tventuelle d'un ion bicyclo- hexylthio ou mercapto-2 bicyclohexylthio. L'ab- sence de ces deux fragments a la fois dans les spectres des produits 3 , 6 et 12 supporte l'exacti- tude du mtcanisme propost ainsi que la structure du produit 3.
~ a n s les deux cas la rtaction a donnt aussi les dtrivts de la dictto-2,5 piptrazine et l'hydroxy-2 cyclohexanethiol.
Les spectres infrarouges ont kt6 pris sur un spectro- photometre Beckman IR-8 a double reseau. Les spectres de resonance magnktique nucleaire ont ete pris a l'aide d'un spectrophotometre modele A-60 de la compagnie Varian. Les dkplacen~ents chimiques 6 sont exprimes en p.p.m. et le tetramethylsilane est utilisk cornrne reference interne. Les spectres de masse ont ete enregistres sur un appareil Hitachi RMU-6D (temperature de 25 "C et 70 "C, 70 eV).
Les points de fusion et &ebullition ne sont pas corrigks. Les analyses elementaires ont ete faites par C. DaesslC,
Organic Microanalysis a Montreal, et par nous-mEme (micro Kjeldahl).
L'kpithiocyclohexane (1) a ttC obtenu d'apres la methode de E. van Tamelen (7).
Les esters Cthyliques de la glycine et de la sarcosine ont CtC obtenus selon la methode de Fischer (8).
L'arnino-2 cyclohexanethiol (4), p.e. 1 15-1 17"/40 mm
Hg a CtC obtenu par l'ouverture du produit 1 avec un exces d'ammoniaque concentre dans 1'6thanol avec un rendement de 40%. Le methylamino-2 cyclohexanethiol (10) p.e. 97"/1 mm Hg (9) a BtC obtenu par l'action de la mtthylamine sur le produit 1 avec un rendement de 25-27%. (Les deux composts ont CtC obtenus par l'ouverture de 1 pour la premikre fois.)
Oltvertlrre de I'ipithiocycIoAexane (I) par le glycinate d'tthyle
Un melange de 1'Cpithiocyclol~exane (1) et du glycinate d'Cthylel a t t t port6 a reflux pendant 2 h. La chroma- tographie du melange sur silice a donnt les quatre produits suivants: (a) diceto-2,s pipkrazine, p.f. 260°, identifie par comparaison des spectres i.r., et point de fusion mixte (10). Rendement -40%. (b) mercapto-2 cyclohexanol, p.Cb. 137"/45 mm identifie par les spectres i.r. et r.m.n. (ll) , et compare avec le produit d'ouverture de 1 avec H,O. Rendement -10%.
Anal. Calc. pour CsHlzOS (132.2): C, 54.53; H, 9.15. TrouvB: C, 54.60; H, 8.60. (c) N-(mercapto-2 cyclohexyl) glycinate d'tthyle (2) (voir tableau 10. (d) N- [(mercapto-2 cyclohexy1thio)-2 cyclohexyl] glycinate d'6thyle (3) (voir tableau 11).
Ouverture de I'ipithiocyclohexane (I) par le sarcosinate d'tthyle
Un melange de quantitks Bquimol6culaires l'dpithio- cyclohexane (1) avec le sarcosinate d'6thyle a t t t port6 a reflux pendant 2 h. Les trois produits formes ont etB s6parCs par chromatographie sur silice: (a) dimethyl-1,4 diceto-2,5 piperazine, p.f. 144-146" (12) identifike par comparaison des spectres i.r. et r.m.n. Rendement -20 %. (b) N-(mercapto-2 cyclohexyl) sarcosinate d'ethyle (8). (Voir tableau 11), rendement : 13 %. (c) N- [(mercapto-2' cyclohexy1thio)-2 cyclohexyl] sarcosinate d'6thyle (9). (Voir tableau 11), rendement : -20%.
Priparation des produits 6 et 12 Une solution Cthanolique des produits 4 ou 10 (-10%)
a Btt port6e a reflux pendant 2 h avec 60 % d'une quantite BquimolCculaire d'6pithiocyclohexane. La solution a et6 CvaporCe sous vide, le rCsidu dissous dans 1'6thanol absolu et le 40% restant d'epithiocyclohexane a i t6 ajoute; le melange a Bte port6 a reflux pendant 2 h. Le solvant a ete evapore sous vide et distill6 sous pression rkduite. Le rendement brut est de 60%. Les rendements apres distillation pour les produits 6 et 12 sont de 23 % et 31 % respectivement (tableau 11).
N- [(Mercapto-2' cyclohexylthio)-2 cyclohexyl glycinate d'tthyle (3)
Une solution du N-(mercapto-2 cyclohexyl) glycinate d'tthyle (2) (50 mg, 0.25 mmolej dans l'ethanol absolu (5 ml) a CtC chauffe a reflux avec l'epithiocyclohexane (25 mg, -0.25 mmole) pendant 2 h. Le solvant a Cte CvaporC in vacrro et le produit a CtC dissous dans 1'Cther anhydre et la solution etheree a ete decantee, sechee sur carbonate de potassium anhydre. Le solvant a etC evapore in vaclro. Le produit form6 a etC identifie au produit 3 obtenu prkcedemment, a l'aide des spectres de
'Pour les quantites, les conditions et les rendements, voir tableau I.
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TABLEAU III Rtsultats analytiques des chlorhydrates des esters
Analyses Migration sur couche mince Rendement du produit obtenu par
CalculC TrouvC ( %)
Satura- Satura- Pour le con~post C H N HCl* C H N HCl* Synthtse tion Solvant Synthtse tion
5 CIoH20N02SC1 (253.6) 47.35 7.95 5.52 14.37 46.63 8.39 5.11 14.00 0.88 0.90 benztne- 40 55 mtthanol
1 :1 7 CllHZ2NOzSC1(267.6) 49.37 8.28 5.23 13.62 49.15 7.94 5.00 12.88 - 0.92 -11- - -35
11 C16H30NOzS2CI (367.8) - - 3.80 9.91 - - 3.42 9.60 - 0.83 -11- - -30
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3190 CANADIAN JOURNAL OF CHEMISTRY. VOL. 47, 1969
r.m.n. et infrarouge. ainsi que par migration sur couche Remerciements - . . .
mince; rendement 17 %. Anal. Calc. pour CI,H2,N02S2 (331.4): N, 4.23. N o u s remercions le Conseil Nat ional d e
TrouvC: N, 4.02. Recherches d u C a n a d a d e son appui financier q u i
Clzlorhydrates cles esters a rendu ce travail possible.
Mkthode a ((par saturation) On a fait barbotter HCl gazeux dans une solution
Cthanolique de l'ester (environ 20%) jusqu'a saturation. La solution a CtC Cvaporee in vacuo et le rtsidu a Cte redissous dans l'ethanol absolu et sature a nouveau avec HCI. L'Cvaporation du solvant a donne un rCsidu huileux, qui a C t C dissous dans l'tther anhydre. La solution CthCrCe contenant l'ester libre a CtC dCcantCe et le rCsidu sCchC sous vide. I1 a t t t impossible d'obtenir les produits sous forme cristalline A cause de leur caractere hygroscopique. Les chlorhydrates 5, 7 et 11 ont CtC obtenus par cette mCthode (tableau 111).
Mktl~ode b (synth2se) Une solution Cthanolique (-10%) de l'aminothiol 4,
(500 mg) a C t C portCe B reflux avec une quantitC Cqui- molCculaire de chloroacetate d'Cthyle pendant 5 h. Le solvant a CtC CvaporC sous vide, puis le residu a Cte dissous dans 1'Cther anhydre (50 ml) et agitC pendant 30 min. La solution CthCrCe a CtC dCcantCe, et le rtsidu sCchC in vacuo. Le produit huileux a C t C compare avec celui obtenu prCcCdemment.
Trois produits ont CtC indentifits: les deux produits de dCpart, et le chlorhydrate de l'ester 5. De plus, la prCsence d'un quatrikn~e produit a etC dicelee par migra- tion sur couche mince, mais il n'a pas C t C identifie.
Libbrati011 du chlorl~ydrate 5 Une solution du chlorhydrate de N-(mercapto-2
cyclohexyl) glycinate d'ethyle 5 (50 mg, 0.2 mmole) dans 1'Cthanol absolu a CtC traitee avec quelques gouttes d'ethanolate de sodium lo%, et le melange a CtC chauffe pendant 20 min au bain-marie. Apres refroidissement, le NaCl a CtC filtrb. La solution Cthanolique a CtC Cvaporee in vaclro et le rtsidu distill6 (70-74%/0.4 mm Hg); rendement 42%. Le produit obtenu 2 est identique avec celui obtenu par l'ouverture du produit 1 avec le glycinate d'ethyle (spectre de r.m.n. et i.r.).
C. BERSE et K. JANKOWSKI. Can. J. Chem. 44, 1513 (1966). K. JANKOWSKI et C. BERSE. Can. J. Chem. 45, 2865 (1967). K. JANKOWSKI et C. BERSE. Can. J. Chem. 46, 1835 (1968).
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