RECHERCHE BIOLOGIQUE D’UNE THROMBOPHILIE APRÈS UN ÉPISODE THROMBOTIQUE

VEINEUX

ELALAMY I.Service d’Hématologie Biologique

Hôpital TENONUMR 7131

UPMC Paris VI

FacteursFacteurs

ConstitutionnelsConstitutionnelsThrombophilie…Thrombophilie…

Facteurs Facteurs

AcquisAcquisObésitéObésité

Tabac…Tabac…

Facteurs Facteurs

EnvironnementauxEnvironnementauxImmobilisationImmobilisation

Chirurgie…Chirurgie…

LA THROMBOSE EST MULTIFACTORIELLE

THROMBOSE: ETIOLOGIE THROMBOSE: ETIOLOGIE MULTIFACTORIELLE ET MULTIGENIQUEMULTIFACTORIELLE ET MULTIGENIQUE

Interaction des facteurs de risque Interaction des facteurs de risque génétiquegénétique et et acquisacquis

Facteurs de risqueFacteurs de risque

GénétiqueGénétique + + génétiquegénétique

Facteurs de risqueFacteurs de risque

GénétiqueGénétique + + acquisacquis

THROMBOSETHROMBOSE

LA COAGULATION : UN EQUILIBRELA COAGULATION : UN EQUILIBRE

Facteurs Facteurs procoagulaprocoagula

ntsnts

Facteurs Facteurs anticoagulaanticoagula

ntsnts

THROMBINETHROMBINEFibrinogèneFibrinogène

(soluble)(soluble)

Caillot de Caillot de fibrinefibrine

(insoluble)(insoluble)

« facteurs de « facteurs de la la

coagulation »coagulation »

« inhibiteurs « inhibiteurs physiologiques de physiologiques de la coagulation »la coagulation »

INHIBITEURS INHIBITEURS PHYSIOLOGIQUESPHYSIOLOGIQUES

VaVa

VIIIaVIIIa

IIaIIa

XIIaXIIa

XIaXIa

XaXa

IXaIXa

VIIaVIIa

FTFT

ATAT

PCa/PSPCa/PS

TFPITFPI

HC2HC2

RESISTANCE A LA PROTEINE C ACTIVEE RESISTANCE A LA PROTEINE C ACTIVEE (1)(1)

• RPCA décrite en 1993 par Dahlbäck :RPCA décrite en 1993 par Dahlbäck :

Absence d’allongement du TCA en présence de Absence d’allongement du TCA en présence de PCaPCa

Anomalie fréquenteAnomalie fréquente

20 % chez les patients avec ATCD de TVP20 % chez les patients avec ATCD de TVP

5 % de la population générale5 % de la population générale

• Bertina, 1994Bertina, 1994

Remplacement ArgRemplacement Arg506506 par une Gln sur le facteur V par une Gln sur le facteur V

• Sites de clivage du FVa par PCaSites de clivage du FVa par PCa

ArgArg306306, , ArgArg506506, Arg, Arg679679

• FV Leiden (Pays-Bas)FV Leiden (Pays-Bas)

• TransmissionTransmission

Autosomale dominanteAutosomale dominante

• Populations caucasiennes uniquementPopulations caucasiennes uniquement

Pas chez noirs et asiatiquesPas chez noirs et asiatiques

• 2 « générations » successives de tests 2 « générations » successives de tests plasmatiquesplasmatiques

Test originalTest original : dépiste toutes les RPCA : dépiste toutes les RPCA

Tests de 2Tests de 2ndende génération génération : dilution du plasma à : dilution du plasma à tester dans du plasma immunodéplété en facteur tester dans du plasma immunodéplété en facteur V : V : spécifique du facteur V Leidenspécifique du facteur V Leiden

• Test plasmatique anormal Test plasmatique anormal recherche de la recherche de la mutation sur le gène du FV en biologie mutation sur le gène du FV en biologie moléculairemoléculaire

RESISTANCE A LA PROTEINE C ACTIVEE RESISTANCE A LA PROTEINE C ACTIVEE (2)(2)

PROTHROMBINE G20210A (1)PROTHROMBINE G20210A (1)

• Anomalie décrite en 1996 à Leiden par PoortAnomalie décrite en 1996 à Leiden par Poort

Associée à une Associée à une augmentation du risque de augmentation du risque de thrombose veineusethrombose veineuse (× 3 à 5) (× 3 à 5)

Région 3’ non codante du gène de la Région 3’ non codante du gène de la prothrombine (chromosome 11)prothrombine (chromosome 11)

Anomalie génétique fréquenteAnomalie génétique fréquente

6 à 10 % des patients ayant fait une TVP6 à 10 % des patients ayant fait une TVP

1 à 3 % de la population générale1 à 3 % de la population générale

PROTHROMBINE G20210A (2)PROTHROMBINE G20210A (2)

• Taux de facteur II plasmatiqueTaux de facteur II plasmatique

Inconstante et non spécifiqueInconstante et non spécifique

Paramètre inutilisableParamètre inutilisable pour la détection de pour la détection de l’anomalie moléculairel’anomalie moléculaire

• Association à d’autres thrombophiliesAssociation à d’autres thrombophilies

FréquenteFréquente

du risque thromboemboliquedu risque thromboembolique

• Recherche de la mutation par biologie Recherche de la mutation par biologie moléculaire moléculaire

IndispensableIndispensable

AUTRES ANOMALIES PREDISPOSANTAUTRES ANOMALIES PREDISPOSANTAUX THROMBOSES VEINEUSESAUX THROMBOSES VEINEUSES

• Hyperhomocystéinémie (> 18 µmol/l)Hyperhomocystéinémie (> 18 µmol/l)

Facteur de risque cardiovasculaireFacteur de risque cardiovasculaire

Rôle discuté dans la thrombose veineuse ?Rôle discuté dans la thrombose veineuse ?

F VIII et F XI > 150%-200% ?F VIII et F XI > 150%-200% ?

• Certaines dysfibrinogénémiesCertaines dysfibrinogénémies

• Anomalies du système fibrinolytique : facteur Anomalies du système fibrinolytique : facteur de risque de TVP discutéde risque de TVP discuté

Dysplasminogénémies ?Dysplasminogénémies ?

Hypofibrinolyse (TLE, PAI-1 Hypofibrinolyse (TLE, PAI-1 ) ?) ?

DEFICITS CONGENITAUX EN ATDEFICITS CONGENITAUX EN AT

AntigèAntigènene

Activité Activité cofacteur cofacteur

de de l’héparinl’héparin

ee

Activité Activité progressiprogressi

veve

Type I (80%)Type I (80%)

Type II Type II (20%)(20%)

RSRSNN

HBSHBS NN

PEPE Petite quantité d’une protéine Petite quantité d’une protéine non fonctionnellenon fonctionnelle

NormalesNormales 80-120 %80-120 %

DEFICITS CONGENITAUX EN PROTEINE CDEFICITS CONGENITAUX EN PROTEINE C

AntigèAntigènene

Activité Activité amidolytiqamidolytiq

ueue

Activité Activité chronométrichronométri

queque

Type IType I

HTZHTZ

HMHMZZ

Type IIType IIAMAM

NN

ACAC NN

NormalesNormales 70 – 140 %70 – 140 %

DEFICITS CONGENITAUX EN PSDEFICITS CONGENITAUX EN PS

PS PS activitéactivité

AntigèneAntigène

PS librePS libreAntigèneAntigène

PS totalePS totale

Type IType I

Type IIType II NN NN

Type IIIType III NN

NormalesNormales 65 – 140 % 65 – 140 %

Etude biologie moléculaire (FII, FV)Etude biologie moléculaire (FII, FV)

•Enzyme de restriction

•Sondes spécifiques fluorescentes

•Light-Cycler/ Taqman

Valeurs Valeurs normalesnormales DéficitDéficit Déficit acquisDéficit acquis

ATAT 80-120 %80-120 % < 70 %< 70 %HéparineHéparine

Oestro-progestatifsOestro-progestatifs

PCPC 70-140 %70-140 % < 70 %< 70 % AVKAVK

PSPS 65-140 %65-140 % < 60 %< 60 %AVKAVK

Oestro-progestatifsOestro-progestatifs

GrossesseGrossesse

COMMENT INTERPRETER LES RESULTATS ?COMMENT INTERPRETER LES RESULTATS ?

COMMENT INTERPRETER LA RPCA ?COMMENT INTERPRETER LA RPCA ?

< 120 s< 120 sTemps >Temps >

120 s120 s

Diagnostica StagoDiagnostica Stago

Staclot APC RStaclot APC R

< 0,9< 0,9Ratio > 1,1Ratio > 1,1BioMérieuxBioMérieux

AccelerimatAccelerimat

< 0,75< 0,75Ratio Ratio normalisénormalisé

Dade BehringDade Behring

ProC globalProC global

< 2 < 2

1,5-1,9 : hétérozygote1,5-1,9 : hétérozygote

1,1-1,4 : homozygote1,1-1,4 : homozygote

Ratio > 2,1Ratio > 2,1

(établir des (établir des normes)normes)

ChromogenixChromogenix

Coatest APC Resistance (V)Coatest APC Resistance (V)

PathologiquePathologiqueNormalNormal

Ratio > 2Ratio > 2

(établir des (établir des normes)normes)

Biogenic (HYPHEN BioMed)Biogenic (HYPHEN BioMed)

HEMOCLOT Factor V-LHEMOCLOT Factor V-L < 1,8 < 1,8

THROMBOPHILIE ACQUISE THROMBOPHILIE ACQUISE

ATAT PCPC PSPS RPCA RPCA **

FoieFoie --

GrossesseGrossesse

OestroprogestaOestroprogestatifstifs --

HéparineHéparine -- -- TCA TCA

AVKAVK -- TCA TCA

* Pas de perturbation du test modifié* Pas de perturbation du test modifié

THROMBOPHILIE FAMILIALE=

présence d’au moins 1 anomalie biologique (AT, PC, PS, RPCA, MFII)

+coségrégation de l’anomalie avec la MTEV

chez au moins 2 sujets apparentés au propositus

Notion de MTEV familiale (Jordan & Nandorff 1956)Notion de « thrombophilie » (Egeberg 1965)

description d’une famille déficitaire en AT et atteinte de MTEV

ANOMALIES BIOLOGIQUES ET THROMBOPHILIE

Anomalies Prévalence population

générale (%)

Prévalence en cas de MTEV

(%)

ATAT

PCPC

PSPS

FV LeidenFV Leiden

FII G20210AFII G20210AFVIIIHyperhomocystéinémieAc. AntiphospholipidesDysfibrinogénémies

0.020.02

0.20.2

0.1–0.70.1–0.7

2-52-5

1-21-21152?

11

33

1-21-2

2020

662510

4-150.8

RISQUE RELATIF DE THROMBOSE

Anomalies Risque Relatif

ATAT

PCPC

PSPS

Homozygote PC ou PSHomozygote PC ou PS

FV LeidenFV Leiden

FII G20210AFII G20210ADouble hétérozygote FV+FIIHomozygote FV LeidenHyperhomocystéinémie

2020

1010

1010

>80>80

55

3.53.510102.5

CHEZ QUELS PATIENTS RECHERCHER UNE THROMBOPHILIE ?

• Histoire clinique +++– Type de thrombose?– ATE documenté?– Présence d’un facteur favorisant?– Récidive thrombo-embolique?– Antécédents familiaux?– Famille informative?

UNE RECHERCHE CIBLEE…

LA RECHERCHE D’UNE THROMBOPHILIE EST RECOMMANDÉE CHEZ QUELS PATIENTS?

• Atcd personnel de MTEV documentée

Avant l’âge de 50 ans avec ou sans facteur favorisant

Après l’âge de 50 ans sans facteur favorisant retrouvé

• TVS récidivantes sur veine saine

• TVP récidivantes

• TVP de siège insolite (sinus cérébral, mésentérique ou porte)

• Nécrose cutanée sous AVK

Juste prescription des examens de biologiehttp://dommed.aphp.fr:4567/jpbio

LA RECHERCHE D’UNE THROMBOPHILIE EST RECOMMANDÉE AVEC QUELS EXAMENS…

• Hémogramme plaquettes• TQ, TCA recherche d’ACC de type lupique• Fibrinogène et TT • AT,PC,PS (mesure d’activité)• RPCA puis mutation FV Leiden • Mutation G20210A FII• Anticardiolipines et anti-2GPI• Homocystéinémie • FVIII

(Consentement écrit + Information patient)

Juste prescription des examens de biologiehttp://dommed.aphp.fr:4567/jpbio

=> 40% des thrombophilies identifiées=> perte de fonction ou gain de fonction

LA RECHERCHE D’UNE THROMBOPHILIE EST RECOMMANDÉE AVEC QUELS EXAMENS…

• Si plaquettes > 450 G/L?• Si thrombose veineuse splanchnique ou portale

• Recherche de syndrome myéloprolifératif• Mutation Jak2• Culture des progéniteurs hématopoiétiques

(Consentement écrit + Information patient)

Juste prescription des examens de biologiehttp://dommed.aphp.fr:4567/jpbio

DIAGNOSTIC DE THROMBOPHILIE Réalisation et Interprétation

dans une structure appropriée

• Les examens doivent être réalisés dans un centre spécialisé en hémostase où le biologiste donnera une interprétation des résultats et aidera le clinicien dans la prise en charge du patient.

• « There is little if any clinical value in testing for heritable thrombophilia– if the appropriate mechanisms for tracing, careful

informed counselling and testing of at risk relatives are not in place,

– as there is a risk of engendering confusion, misinformation, false reassurance and unnecessary anxiety. »

Walker et al, Br J Haematol 2001

CONTRÔLE DE QUALITÉ EXTERNE

• UK NEQAS: 280 centres

Diagnostic Diagnostic Exact %

Diagnostic Faux %

% Normaux

FV L HomozygoteDéficit PCDéficit PSPl normalDéficit PCFVL hétérozygoteDéficit ATDéficit AT

61.586.987.6

86.991.535.390.8

37.813.16.25.5

12.45.9

17.54.6

0.70

6.294.50.72.6434.6

Jennings I, Semin Thromb Hemost, 2005

La recherche d’une thrombophilie est recommandée à quel moment…

• A distance de l’accident (6 mois)• En dehors de tout ttt anticoagulant (1 mois post-AVK)• En dehors de la grossesse

Juste prescription des examens de biologiehttp://dommed.aphp.fr:4567/jpbio

• Mais …informations utiles pour la prise en charge

thérapeutique?Déficit en AT? (concentrés d’AT…)Déficit en PC/PS? (relais AVK…)ACC?

suspicion validée par l’identification d’un autre membre porteur de ce

déficit…

JUSTIFICATION DE LA PRESCRIPTION D’EXAMENS BIOLOGIQUES

1. Connaître la cause d’une pathologie et en informer le patient

2. Conséquences sur les décisions thérapeutiques: intensité et durée du traitement

3. Conséquences sur la prévention des récidives lors des situations à risque (obstétricales…)

4. Conséquences sur la prévention des ATE dans la famille

Déficit en AT, PC, PS

• Transmission autosomale dominante• 54% symptomatiques au moment du diagnostic• 92% d’évènements thrombotiques veineux

– TVP M.Inf +/- EP– TV mésentérique ou cérébrale

• 80% des symptomatiques < 40 ans• 48% ont récidivé• 49% avec facteurs déclenchants• TVS et Thrombose artérielle PC-PS>AT• Risque veineux modéré pour AT HBS htz

De Stefano Thromb Haemost 1994

THROMBOPHILIE ET PROPHYLAXIE

• POUR le dépistage– Etude rétrospective

• n=238; déficit en AT, PC, PS• Analyse rétrospective pré et post-diagnostic• Prophylaxie primaire chez les asymptomatiques

Pre-diagnostic Post-diagnostic

1er épisode 1.7/100 pt-yr 0.7/100 pt-yr

récidive 4.8 /100 pt-yr 1.3 /100 pt-yr

De Stefano et al. Thromb Haemost 1994

European Prospective Cohort on Thrombophilia (EPCOT)

• Risque de 1er épisode• Enquête familiale (suivi moyen 5.7 ans)

– 1 individu symptomatique avec thrombophilie– AT, PC, PS, FVL, (FII20210A)– 9 centres européens

• Porteurs asymptomatiques n=575 vs 1118 contrôles• 1er épisode (TVP/EP): 4.5% (26/575) vs 0.6% (7/1118)

Événement spontané: 58% vs 43%Avec f.déclenchant sans prophylaxie : 1%/ an (0.6-1.6)

– Incidence (risque absolu annuel): 0.8%/an vs 0.1%• RR 9 (IC95%3.8-21.1) ajusté sexe et âge (7.3; 3.2-

16.8)

Risque AT> PC/PS >> RPCA

Vossen J et al, Thromb Haemost 2005

GESTION DE LA MTEV À LA PHASE AIGUË NON DIFFÉRENTE...

• « Résistance à l’héparine » et déficit en AT: => doses supérieures aux doses habituelles

=> diminution de l’AT de 30% sous héparine

Registre suédois (Schulman S et al, 1992) :110 déficits / 70 ATE

8 extensions sous héparine (11%)

• Dosage AT en urgence : sujet jeune, ATE proximal, post-op, ATE 1er mois de grossesse

• Intérêt des concentrés d’AT : Aclotine LFBATE sévère,Site inusuel: thrombose veineuse mésentérique,

cérébrale…Récidive sous ttt biologiquement efficaceRisque hémorragique post-opératoire ne

permettant pas d’augmenter les doses d’héparine

GESTION DE LA MTEV À LA PHASE AIGUË NON DIFFÉRENTE...

• Nécroses cutanées et ou CIVD à l’introduction des AVK

Déficit sévère en PC # 15%

=> Relais prolongé par Héparines=> Introduction AVK sous concentrés de

PC=> Poursuite des HBPM

THROMBOPHILIE DÉTECTÉE ETUDE FAMILIALE DISCUTÉE

Déficits en AT, PC, PS : Enquête familiale souhaitable chez les apparentés de plus de Enquête familiale souhaitable chez les apparentés de plus de 15 ans15 ans

incidence annuelle ATE spontanés : 0,40%incidence annuelle ATE : 1,01%

Facteur V Leiden : Enquête non justifiée à l’exception des femmes en âge de Enquête non justifiée à l’exception des femmes en âge de procréerprocréer

incidence annuelle ATE spontanés : 0,11%incidence annuelle ATE spontanés : 0,11%incidence annuelle ATE : 0,28%incidence annuelle ATE : 0,28%

Affected but asymptomatic relatives of thrombophilic patients merit consideration for short-term thromboprophylaxis to cover periods of increased thrombotic risk (grade C).

Simioni et al., Thromb. Haemost., 1999

THROMBOPHILIE ET RISQUE ACCRU DE RECIDIVE

ATn=11

PCn=37

PSn=25

FVLn=79

T. Multiplen=28

Sexe ratio 1.33 0.55 1.0 0.82 0.72

Intervalleextrêmes

9 ans(1-24)

6 ans(0-27)

5 ans(0-16)

5 ans(0-38)

9 ans(1-30)

Récidives*

% /anSans ttt

10.5(3.8-22.8)

5.1(2.5-9.4)

6.5(2.8-11.8)

3.5(1.9-6.1)

5.0(2.0-10.3)

Récidives$ %/an

Avec ttt

n=262.7

(0.7-7.0)

n=320.6

(0.0-3.2)

n=300.6

(0.0-3.2)

n=130.0

(0.0-8.5)

n=230.9

(0.0-4.8)

Vossen et al. ATVB 2005

* 75% sans CF; Global 5.0%/an; H 9.6%/an; F 2.8%/an

** 57% sans CF; Global 1.1%/an

Etude prospective et suivi de 5,6 ans

THROMBOPHILIE DÉTECTÉE ETUDE FAMILIALE DISCUTÉE

La Contraception orale OP : Effet synergique sur le risque de MTEV

Wu et al., Thromb. Haemost., 2005

Odd Ratios FVL - FVL + FIIL +

CO - 1 3.78(2.22-6.42)

3.78(2.22-6.42)

CO + 3.10(2.17-4.42)

15.62(8.66-28.15)

6.09(0.81-45.64)

Dépistage systématique avant la prescription de CO chez les

femmes à haut risque de MTEV

THROMBOPHILIE COMBINEE ET RISQUE THROMBOTIQUE

De Stefano et al, N Engl J Med 1999

Prophylaxie prolongée après un épisode thrombotique Surtout en cas d’accident thrombotique initial idiopathique

25% des FII G20210A sont associés à un FV Leiden

THROMBOPHILIE COMBINEE ET RISQUE THROMBOTIQUE

Samama et al, Br J Haematol 2003

Risque thrombotique lors de grossesse en l’absence de prophylaxie Patientes FVL+G20210A FII (n=47) versus patientes FII G20210A (n=82)

– Copenhagen City Heart Study, Cohorte « prospective » – (1976-1999), n= 9253

FVL+/- FVL+/+

Hazard ratio MTEV totaleHR TVPHR EP.

2.72.43

182211

Risque absolu à 10 ans: < 40 ans, < 25 kg/m2, tabac -> 60 ans, > 30 kg/m2, tabac +

0.7%10%

3%51%

THROMBOPHILIE ET RISQUE THROMBOTIQUE

Juul et al, Ann Int Med 2004

Enquête Biologico-Clinique

Pour• Amélioration de la

connaissance de la MTEV

• Traitement préventif dans les situations à risque

• Information et éducation

Contre• Rassurer à tort si bilan

négatif/anxiété inutile• Coût-efficacité non

démontrée• Impact sur assurances

Legnani et al Thromb Haemost 2006

• Toutes les thrombophilies et tous les patients ne sont pas associés au même risque de TV

- Risque plus élevé en cas d’anomalie combinée ou de déficit en AT- Risque plus faible si FV Leiden

CONCLUSION

• La connaissance de la thrombophilie devrait permettre– Précautions dans les situations à risque– Optimisation de la prophylaxie (réduction des accidents)– Hygiène de vie améliorée– Motivation du patient à se prendre en charge

• Ne pas négliger un bilan « négatif »!!