Récidive de la maladie initiale

Récidive de la maladie initiale

Recurrence of the initial diseaseD. Samuel (Professeur d’hépatologie) *, E. KimmounCentre hépatobiliaire, Hôpital Paul Brousse, Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, UPRES EA 3541,Université Paris Sud, 12-14, avenue Paul-Vaillant-Couturier, 94800 Villejuif, France

MOTS CLÉSTransplantationhépatique ;Récidive de la maladieinitiale ;Retransplantationhépatique ;Hépatites virales ;Hépatiteauto-immune ;Cirrhose biliaireprimitive ;Cholangite sclérosanteprimitive ;Carcinomehépatocellulaire

KEYWORDSLiver transplantation;Recurrence of initialdisease;Re-transplantation;Viral hepatitis;Auto-immunehepatitis;Primary biliarycirrhosis;Primary sclerosischolangitis;Hepatocellularcarcinoma

Résumé Le rejet étant de mieux en mieux maîtrisé, la problématique de la récidive de lamaladie causale sur le greffon apparaît au premier plan après transplantation hépatique.La récidive de la maladie initiale sur le greffon est établie pour les cirrhoses d’originevirale B ou C, et pour le carcinome hépatocellulaire. La récidive des maladies biliaires(cholangite sclérosante primitive et cirrhose biliaire primitive) et auto-immunes est dediagnostic difficile et repose sur un faisceau d’arguments. La récidive virale B estprévenue par l’association immunoglobulines anti-HBs et antiviraux (lamivudine et adé-fovir) alors que la récidive virale C est plus difficilement contrôlée. La période avant latransplantation hépatique est le moment de choix pour limiter le risque de récidive enéradiquant le virus de l’hépatite C et en s’assurant de la solidité du sevrage alcoolique.L’optimisation de la prise en charge permet de diminuer la récidive de la maladiealcoolique. Après la transplantation, la place du traitement antiviral C est en coursd’étude. L’immunosuppression idéale pour limiter la récidive virale C ou des maladiesbiliaires et auto-immunes n’est pas connue. Le seul traitement de la récidive est parfoisla retransplantation hépatique.© 2005 Elsevier SAS. Tous droits réservés.

Abstract Since rejection has become better controlled, recurrence of the initial diseaseon the graft is the most important problem after liver transplantation. Recurrence of theinitial disease has been established for the B and C hepatitis and the hepatocellularcarcinoma. The diagnosis of recurrence of biliary and auto-immune diseases is difficultand depends on a series of arguments. Hepatitis B recurrence is prevented by injection ofanti-HBs immunoglobulin and anti viral therapy whereas hepatitis C is more hardlycontrolled. The period preceding liver transplantation is the moment of choice to limitthe risk of recurrence, by treating the hepatitis C and confirming alcohol abstinence.Optimised management of the alcoholic disease allows decreasing its recurrence. Thetreatment of hepatitis C recurrence after liver transplantation is under evaluation. Theideal immunosuppression to limit recurrences of hepatitis C and biliary and auto-immunediseases is not currently known. In some cases, the only treatment is re-transplantation.© 2005 Elsevier SAS. Tous droits réservés.

* Auteur correspondant.Adresse e-mail : [email protected] (D. Samuel).

EMC-Hépato-Gastroentérologie 2 (2005) 348–361

www.elsevier.com/locate/emchg

1769-6763/$ - see front matter © 2005 Elsevier SAS. Tous droits réservés.doi: 10.1016/j.emchg.2005.04.003

Introduction

Les résultats de la transplantation hépatique (TH)s’améliorent régulièrement et les résultats à longterme, c’est-à-dire au-delà de 10 ans, doiventmaintenant être pris en compte. La récidive de lamaladie initiale est actuellement la première caused’agression du greffon devant le rejet chronique.Nous allons discuter dans cet article les différentescauses de récidive, leurs manifestations biologi-ques, histologiques, et leurs prises en charge.

Récidive de l’hépatite auto-immune

Il est maintenant prouvé que l’hépatite auto-immune (HAI) peut récidiver après la TH.

Diagnostic de la récidive

Le taux de récidive de l’HAI est variable selon lesséries de 10 à 30 % et selon le délai après latransplantation.1–5 Les éléments favorisant la réci-dive sont le délai après la transplantation, la baissede l’immunosuppression et notamment l’arrêt de lacorticothérapie. Le diagnostic de récidive est évo-qué devant l’augmentation des transaminases,l’augmentation du taux d’immunoglobuline (Ig) G.La récidive est le plus souvent asymptomatique oupeu symptomatique. En cas de récidive symptoma-tique, il existe un ictère. Les autoanticorps anti-tissus ont peu de valeur car ils persistent de façonquasi constante après la greffe ; leur taux n’a pasnon plus de valeur prédictive. Les anticorps sontprésents dans 50 % à 70 % des cas après TH.1,6 Desanticorps à faibles titres peuvent être détectésaprès transplantation hépatique en dehors de toutcontexte de pathologie auto-immune.7

L’hépatite lymphoplasmocytaire lobulaire pré-cède la nécrose parcellaire périportale associée àun infiltrat lymphocytaire à prédominance de plas-mocytes au niveau portal. Il semble que le statutHLA-DR3 soit un facteur de risque de récidived’HAI.5,6 Le diagnostic est difficile s’il existe uneinfection virale C associée.

Évolution de la récidive

Le délai moyen entre la TH et le diagnostic varie de5 mois à 2 ans et demi selon les études.1,6,9,10 Lerisque de récidive augmente avec le temps et a étéestimé à 8 % la première année et à 68 % à 5 ans.6 Aumoment du diagnostic, l’hépatite est sévère dans30 à 60 % des cas.1,6 Une cirrhose apparaît chez 40 à60 % des malades malgré une augmentation del’immunosuppression, en moyenne 6 ans après lagreffe (Tableau 1).1,5,6,8–11 Après contrôle de larécidive par renforcement de l’immunosuppres-sion, une rechute biologique est fréquente aprèsréduction de l’immunosuppression.6

Traitement de la récidive

Le traitement, identique à celui du patient nontransplanté, comprend la corticothérapie. Dans lescas de récidives sévères, des bolus de méthylpred-nisolone peuvent être utilisés. Dans le cas de réin-

Tableau 1 Récidive d’hépatite auto-immune après transplantation hépatique.

Auteur Patients(n)

Suivi Récidive Délaiaprès TH

AutoAc IgG Cirrhose Survieà 5 ans

reTH

Wright et al.9 1992 43 8 ans 25,60 % 18 mois oui oui non ND NDPrados et al.6 1998 27 5 ans 33 %a 31 mois 66 % oui 0 ND 0Ratziu et al.1 1999 15 5 ans 20 % 20 mois 86 % 33 % 1b 100 % 2c

Reich et al.11 2000 24 2,5 25 % 15 mois 66 % 100 % 4 ND 4d

Ayata et al.10 12 7 ans 42 % 4 mois ND oui 2 90 % 0Gonzalez-Koch et al.5 2001 41 9,5 ans 17 % 4,6 ans oui 28 % 0 86 % 1e

Duclos-Vallée8 2003 17 10 41 % 2,5 ans 6/7 non non 100 % 2f

Ac : anticorps ; Ig : immunoglobulines ; TH : transplantation hépatique. ND : non disponible. a 68 % si suivi supérieur à 5 ans.b décédé 6 ans après la greffe. c un pour cholangite sclérosante primitive et un pour hépatite chronique. d trois patientsretransplantés avaient une cirrhose sur le greffon. e pour thrombose de l’artère hépatique. f un patient sur liste d’attente.

Point fort

La surveillance histologique systématique estun élément majeur de surveillance ; les lésionshistologiques peuvent précéder de plusieurs an-nées la récidive clinique. Le diagnostic est af-firmé ou suspecté sur l’analyse de la biopsiehépatique qui montre les aspects d’une hépa-tite auto-immune, et l’absence de rejet.

349Récidive de la maladie initiale

fection sévère sous ciclosporine, la conversion autacrolimus est parfois suivie de succès.12 Dans tousles cas, un consensus se dégage maintenant poursuggérer le maintien d’une corticothérapie chez lespatients transplantés pour HAI.2 En cas de cirrhosesur le greffon, la retransplantation a été réaliséedans 30 à 60 % des cas.1

Récidive de la cirrhose biliaire primitive(CBP)

La CBP est apparue très tôt comme une excellenteindication à la TH : l’histoire naturelle de cettemaladie est bien connue et les facteurs pronosti-ques sont bien codifiés.14 La survie à 10 ans despatients transplantés pour CBP est de 69 % enEurope.13 À l’heure actuelle, la plupart des équipesestiment réel le risque de récidive de la maladie surle greffon. La prévalence de la récidive histologi-que est évaluée entre 30 et 40 % à 10 ans. Par lepassé, la récidive avait été débattue bien que dé-montrée par plusieurs équipes ;15,16 en effet,d’autres équipes n’avaient pas mis en évidence cerisque de récidive.17–20 La récidive clinique et his-tologique a été décrite pour la première fois cheztrois patients dans un délai de 3 ans après la greffeen 1982.15 D’autres études ont ensuite évalué cerisque (Tableau 2).15,19,21–28 Le risque de récidivede la CBP paraît proche de 10 % dans un délai de5 ans après la greffe et n’affecte pas la survie dugreffon à moyen terme.29 Une étude récente amontré que le taux de récidive histologique aug-

mente avec le temps après la TH pour atteindre30 % à 10 ans.26 À l’heure actuelle, deux patientesparmi les 101 patients transplantés pour CBP àl’hôpital Paul Brousse ont été retransplantées pourrécidive au stade de cirrhose respectivement à14 ans et 16 ans après la TH.La différence dans les taux de récidive de la CBP

est due à plusieurs facteurs :• le suivi nécessite d’être long (supérieur à 5 ans)dans la plupart des cas, bien que quelques casde récidive histologique précoce aient été dé-crits à 1 an ;29

• le diagnostic histologique de récidive est diffi-cile à affirmer ;

• le rôle joué par l’immunosuppression dans larécidive de la CBP sur le greffon n’est pas nul.Certains ont évoqué une meilleure prophylaxie

de la récidive de la CBP avec la ciclosporine parrapport au tacrolimus.30 Le tacrolimus entraîneraitune récidive plus précoce et plus sévère.26,31 Descas de récidive de CBP ont été décrits à l’arrêt de lacorticothérapie et à la réduction drastique de l’im-munosuppression. La tendance actuelle d’arrêterprécocement les corticoïdes, de maintenir les pa-tients à long terme sous monothérapie d’un antical-cineurine à faibles doses, pourrait favoriser la réci-dive de la CBP.


Le diagnostic de récidive de CBP après TH peut êtresuspecté devant une cholestase biologique non spé-cifique. Les anticorps antimitochondries de typeM2, qui dans la période avant TH sont un élémentimportant du diagnostic de CPB, ne sont pas un outildans le diagnostic de récidive puisque leur présenceaprès la TH est constante et que leur taux n’a pasde valeur indicative. Après la TH, il n’y a pas deprofil immunologique établi. La baisse transitoiredu titrage des anticorps est suivie d’une réascen-

Conclusion

La récidive existe et une corticothérapie mi-nimale doit être maintenue ; son impact sur ledevenir du greffon reste faible et la survie estde 65 à 80 % à 10 ans de la greffe.13

Tableau 2 Récidive de la cirrhose biliaire primitive après la transplantation hépatique.

Auteur Patients Récidive Délaiaprès TH

Anti mito ProtocolePBH

Suivi Survie

Neuberger et al.15 1982 11 3/11 (27 %) 48 mois 8/11 non 4 ans ?Hubscher et al.21 1993 83 13/83 (16 %) 20 mois 8/11 oui/ an 1,5 ans 69 %Balan et al.22 1993 60 5/60 (8 %) 48 mois 2/5 oui/ an 3 ans ?Gouw et al.19 1994 19 0/19 (0 %) 5 ans 19/18 oui 5 ans ?Van de Water et al.23 1996 67 8/67 (11 %) 24 mois 7/8 oui ? ?Dmitrewski et al.24 1996 27 8/27 (29 %) 16 ND oui, 1 à 2 ans 2 ans NDKnoop et al.25 1996 40 9/40 (22 %) ND ND oui 5 ans 95 % a

Liermann Garcia et al.26 2001 400 68/400 (17 %) 36 mois ND oui 56 mois 78 %Khettry et al.27 2003 43 8/43 (18,6 %) 3,5 ans ND non 10 ans 85 % b

Sylvestre et al.28 2003 100 17/100 (17 %) 3,7 ans ND oui, 1 à 2 ans 5 ans ?

TH : transplantation hépatique ; PBH : ponction-biopsie hépatique ; ND : non disponible. a Un patient au stade de cirrhose maissans retransplantation. b Deux cirrhoses dont une retransplantation, deux patients ont eu deux greffes et sont décédés.

350 D. Samuel, E. Kimmoun

sion dans le sérum.32 Les manifestations immunolo-giques extrahépatiques de cette maladie peuventpersister le plus souvent après la transplantation(syndrome de Raynaud, syndrome sec).Le diagnostic de récidive est affirmé par l’ana-

lyse histologique. Les lésions évocatrices de récidivede CBP sont des lésions de cholangite lympho-cytaire, des granulomes épithélioïdes et gigantoce-lullaires intraportaux avec destruction du canalinterlobulaire, un infiltrat inflammatoire portal àprédominance lymphocytaire.21,22 Ces signes sontassociés le plus souvent à une ductopénie, uneprolifération ductulaire et à une fibrose portale.

Diagnostic différentiel de récidivede cirrhose biliaire primitive

Les lésions de cholangite lymphocytaire peuventfaire discuter un rejet aigu, mais l’absence d’endo-thélite et de lymphocytes activés intraportauxécarte le diagnostic de rejet aigu. Devant une duc-topénie, un rejet chronique peut être évoqué maisinfirmé par la présence de fibrose portale et d’in-flammation. Le diagnostic différentiel est d’autantplus difficile qu’il existe une association lésion-nelle. Une infection virale C peut se présenter sousforme d’une cholangite lymphocytaire et d’unedestruction granulomateuse canalaire.33 La recher-che de l’acide ribonucléique (ARN) du virus del’hépatite C (VHC) permet de confirmer ou non lediagnostic. Toutefois, les granulomes décrits sontplus petits et intralobulaires. Ainsi, la présenced’une fibrose d’intensité plus ou moins marquée estplus en faveur d’une récidive de CBP ou d’obstruc-tion biliaire que d’un rejet chronique. Une étuderécente a montré que 50 % des malades ayant unimmunomarquage positif pour Mab C355.1 (un mar-queur de l’épithélium biliaire qui interagit avecl’antigène du complexe de la pyruvate déshydrogé-nase) avaient des signes histologiques de récidivede CBP. Ce marqueur semble assez spécifique et estabsent en cas de rejet.23 Ce marqueur n’est pasutilisé en routine. Nous avons montré que la pré-sence d’un infiltrat riche en plasmocytes portauxsur les biopsies hépatiques à 1 an était prédictived’une récidive de la CBP.29

Traitement de la récidive de cirrhosebiliaire primitive

En cas de récidive histologique, l’administrationd’acide ursodésoxycholique est logique, mais n’estpas supportée par des éléments scientifiques, demême que la prescription d’acide ursodésoxycholi-que à titre prophylactique n’a jamais été étudiée.On ne connaît pas l’immunosuppression idéale pour

prévenir ou ralentir la récidive (cf. supra). Il semblecependant que des cas de récidive aient été révélésà l’arrêt de certains immunosuppresseurs ; la supé-riorité de la ciclosporine sur le tacrolimus dans cecontexte a été évoquée, mais n’a jamais été prou-vée.

Récidive de cholangite sclérosanteprimitive (CSP)

La survie après TH pour CSP est de 83 % à 1 an et de66 % à 10 ans.13 De plus en plus d’éléments plaidentpour une récidive de la CSP dans certains cas.

Diagnostic de récidive de cholangitesclérosante primitive

Il doit être suspecté en cas d’angiocholites inexpli-quées, de cholestase biologique. Le diagnostic derécidive de CSP est difficile et s’appuie sur lesdonnées histologiques et cholangiographiques. Dansces cas, une cholangio-imagerie par résonance ma-gnétique et/ou une cholangiographie par voie per-cutanée sous antibiotique aident au diagnostic. Labiopsie hépatique peut apporter des éléments dudiagnostic s’il existe une fibrose péricanalaire etinflammatoire. L’ensemble de ces éléments ont étéretenus par l’équipe de la Mayo Clinic pour définirla récidive de la CSP après la greffe (Tableau 3).34

Dans tous les cas, le diagnostic ne peut être affirméque si l’artère hépatique est perméable. Les tauxde récidive varient de 8,6 à 20 % selon les étudesavec des délais de 1 à 4 ans (Tableau 4).35–44

Diagnostic différentiel de cholangitesclérosante primitive

Le diagnostic de récidive de CSP doit être individua-lisé des cholangites survenant sur le greffon dues àdes lésions de préservation, à une ischémie arté-rielle ou à un rejet. En effet, le diagnostic estparfois difficile car il existe d’authentiques cholan-gites sclérosantes sur le greffon en dehors de touterécidive clinique.29 Des cholangites sclérosantes dugreffon ont été décrites au cours de certains rejetschroniques dont l’atteinte prédomine sur les gros-ses voies biliaires, après TH en groupe sanguin

En résumé

La récidive existe et son impact sur la surviedu patient et du greffon à 15 ans reste faible.Des études avec des suivis prolongés sontnécessaires.


incompatible, en raison d’une thrombose de l’ar-tère hépatique ou d’une ischémie artérielle.

Traitement de la récidive de la cholangitesclérosante primitive

Finalement, si dans certains cas bien documentés lediagnostic de récidive est très probable, il y aencore peu de cas décrits de retransplantation pourrécidive de CSP.34,41 Deux patients à 2 et 8 ansaprès TH ont été retransplantés avec une survie à5 ans du patient et du greffon à 86 % et 79 %respectivement.34,41

Évolution après transplantation hépatique

Parmi les complications spécifiques à la CSP pou-vant survenir après la TH, certaines doivent êtreindividualisées :

• le développement d’un cancer colique sur rec-tocolite ulcérohémorragique ; pour cette raison,une surveillance du côlon doit être maintenuepar coloscopie ;

• la survenue d’un cholangiocarcinome sur le moi-gnon biliaire résiduel, complication rare maisobservée deux fois dans notre expérience.

Ainsi, nous préconisons une surveillance du tauxde CA19-9, des échographies régulières et uneéchoendoscopie biliopancréatique à intervalles ré-guliers afin de surveiller le moignon biliaire rési-duel. Habituellement, les patients transplantéspour CSP ont une anastomose biliodigestive, ce quiempêche une surveillance par cholangiographie ré-trograde et rend difficile la surveillance paréchoendoscopie. Il a été rapporté que le tacrolimusest plus souvent associé à une exacerbation de lamaladie intestinale par rapport aux patients sousciclosporine et que l’arrêt d’une corticothérapieaugmenterait le risque de poussée de la maladieintestinale.45

Les facteurs prédictifs de récidive n’ont été étu-diés que sur des séries limitées. Les anticorps mo-noclonaux augmenteraient le risque de récidivealors qu’une corticothérapie prolongée n’éviteraitpas la récidive.43 Même s’il a été montré que la

Tableau 3 Critères diagnostiques de récidive de cholangite sclérosante primitive (CSP) établis par la Mayo Clinic.34

Critère diagnostique CSP confirmée avant la THCritères cholangiographiques Sténoses biliaires des voies biliaires intrahépatiques ou extrahépatiques non anastomoti-

ques 90 jours après THCritères histologiques Cholangite fibrosante ou lésions fibro-oblitératives avec ou sans ductopénie, fibrose ou

cirrhose biliaireCritères d’exclusion Sténose ou thrombose de l’artère hépatique

Sténose biliaire précoce (< 90 jours) non anastomotiqueIncompatibilité groupe ABO entre le donneur et le receveurRejet chroniqueSténose biliaire anastomotique isolée

TH : transplantation hépatique.

Tableau 4 Récidive après transplantation hépatique (TH) pour cholangite sclérosante primitive (CSP).

Auteurs Patients(n)

Récidiveradiologiqueet/ouhistologique

Délaide récidive

Surviedu patientà 5 ans

Surviedu greffonà 5 ans

Retransplantation

Sheng et al.35 1996 32 R : 25 % ND ND ND NDJeyarajah et al.36 1998 100 R : 16 % 21 mois 76,2 % 64,6 % 27,8 %Harrison et al.37 1994 22 H : 14 % 28 mois ND ND a

Narumi et al.38 1995 33 H : 13 % 10 mois 87,9 % 65,2 % 3 %Goss et al.39 1997 127 M : 9 % ND 85 % 72 % 16 %Kubota et al.40 1999 53 M : 6 % 16 mois-4 ans 70 % ND n = 2Graziadei et al.41 1999 120 R : 20 %

H : 9,2 %421 +/-258 jours

91/86 % b 82/79 % b 13 % c

Vera et al.42 2002 152 M : 37 % 36 mois 70 % 61 % NDKugelmas et al.43 2003 71 M : 21 % 53 mois 86/92 % b 79 % 10 % d

Khettry et al.44 2003 42 M : 14 % 30 mois Me :3 073 jours

0 %

R : radiologique ; H : histologique ; M : mixte (histologique et radiologique) ; Me : médiane. DN : non disponible. a Deux patientsretransplantés à 28 et 32 mois après TH. b Survie sans et avec récidive de CSP. c Dont deux patients pour récidive de CSP à 2 anset 8 ans après TH. d Pour complications précoces sans rapport avec la récidive de CSP.


colectomie avant la TH diminuerait le risque derécidive,42 elle garde ses indications habituelles.

Récidive de l’hépatite virale B

La fréquence des TH pour cirrhose B est respective-ment de 5,5 % selon le registre UNOS 1987-1998 regroupant 24 900 patients46 et de 7,6 % selonle registre ELTR 1968-2000 regroupant 37 448 pa-tients.13 En l’absence de prophylaxie, le taux deréinfection virale B est de 80 %.47 Les patients chezlesquels l’antigène (Ag) HBs se repositive réinfec-tent constamment leur greffon. Cette réinfectiondu greffon est sévère puisque les patients dévelop-pent une hépatite aiguë puis chronique évoluantvers la cirrhose sur le greffon. L’évolution est sou-vent rapide et, dans quelques cas, elle se faitrapidement vers une insuffisance hépatique aiguë.La réinfection du greffon est associée à une surviediminuée par rapport à une population non réinfec-tée.47

Diagnostic de la récidive virale B

Il est en général facile : l’Ag HBs est positif dans lesérum ; l’acide désoxyribonucléique (ADN) du virusde l’hépatite B (VHB) est également détecté à untaux élevé. Les transaminases s’élèvent quelquessemaines après la réapparition de l’Ag HBs et labiopsie hépatique montre des lésions d’hépatite.La présence de lésions de rejet concomitantes estassez rare et ne pose pas de problème de diagnosticdifférentiel. L’immunohistochimie sur le foie pré-levé lors de la biopsie est de grande valeur etmontre une positivité de l’antigène HBs, de l’anti-gène HBc et de l’antigène pré-S1. Les facteursprédictifs de récidive sont une forte réplicationvirale avant la greffe et l’absence de co-infectiondelta, l’absence de prophylaxie et une maladiechronique du foie (par rapport à une TH pour hépa-tite fulminante B). Une entité particulière de réin-fection du greffon par le VHB a été décrite sous leterme d’hépatite fibrosante cholestatique.48 Elleest caractérisée au plan clinique par une évolutionrapide vers l’insuffisance hépatocellulaire avec ic-tère majeur, au plan histologique par une fibrose,une cholestase importante, un infiltrat inflamma-toire pauvre, et au plan immunohistochimique par

la présence diffuse et intense d’Ag HBs cytoplasmi-ques associée à un marquage nucléaire et cytoplas-mique d’Ag HBc. Cette complication est devenuetrès rare avec les protocoles actuels de prophylaxiepar les Ig polyclonales anti-HBs.

Prévention de la récidive virale B

La récidive virale B est maintenant efficacementprévenue dans la plupart des cas par l’administra-tion au long cours des Ig anti-HBs de façon à main-tenir un taux protecteur anti-HBs dans le sérumminimal de 100 à 150 UI/l.49 La prévention de larécidive est différente selon l’existence ou nond’une réplication virale avant la greffe. En l’ab-sence de réplication virale, l’administration d’IgantiHBs suffit en surveillant l’ADN VHB de façonrégulière. En présence d’une réplication viraleavant la greffe, un traitement par lamivudine estdébuté, associé secondairement à l’adéfovir dipi-voxil en cas d’apparition de résistance à la lamivu-dine. La TH est réalisée quand l’ADN VHB est néga-tif (par hybridation moléculaire). La tendanceactuelle est de prévenir la récidive virale après laTH par l’administration concomitante d’Ig anti-HBset de lamivudine49,50 (Fig. 1), ce qui réduit le tauxde récidive à moins de 10 %. Par ailleurs, les Iganti-HBs, en neutralisant les particules virales B,diminuent le risque d’émergence de mutants souslamivudine.

En résumé

La récidive existe, et son impact à moyenterme sur la survie des patients et des greffonsest pour l’instant minime mais reste à évaluersur le long terme.

Figure 1 Prévention de la récidive virale B. Ac : anticorps ;ADN : acide désoxyribonucléique ; Ig : immunoglobulines ; TH :transplantation hépatique ; VHB : virus de l’hépatite B.


Traitement de la réinfection du greffon parle virus de l’hépatite B aprèstransplantation hépatique

La réinfection virale B est caractérisée par sonévolution sévère et par une réplication virale fortechez des patients sous traitement immunosuppres-seur. Le traitement est nécessaire : il doit com-prendre une baisse de l’immunosuppression, avec sipossible un arrêt progressif des corticoïdes, et untraitement antiviral.Le traitement va dépendre de la sensibilité du

virus à la lamivudine. Si le patient a une réinfectionB sans avoir reçu de lamivudine au préalable, letraitement de première intention est la lamivu-dine.Perillo et al.,51 dans une étude multicentrique,

ont traité 48 transplantés avec récidive B. Unenégativation de l’ADN VHB a été notée dans 100 %des cas après 2 mois de traitement et une sérocon-version HBe dans 21 % des cas. Après 6 mois detraitement, l’ADN VHB est réapparu chez 25 % despatients, en rapport avec une mutation YMDD dugène de l’ADN polymérase. D’autres équipes ontconfirmé l’efficacité de la lamivudine dans le trai-tement des hépatites B après greffe, avec des tauxde négativation de l’ADN VHB variant de 68 à 100 %,mais un risque d’échappement viral variant de 14,2à 62,5 %.51–56 Des travaux récents montrent un tauxd’échappement viral proche de 50 % à 3 ans. Lanouvelle stratégie est de combiner la lamivudineavec l’adéfovir.57 En cas de réinfection virale parun virus résistant à la lamivudine, le seul traite-ment actuel est l’utilisation d’adéfovir.58

Retransplantation pour réinfection virale B

La réinfection virale B n’est plus considérée commeune contre-indication à la retransplantation en rai-son des améliorations significatives des résultatsnotés en utilisant les nouveaux antiviraux et de trèsfortes doses d’Ig anti-HBs.55 La retransplantationconcerne plus les patients transplantés avant l’èredu traitement préventif par Ig que les patients enrupture thérapeutique ou ceux après acquisitiond’une hépatite B de novo sur le greffon.

Récidive de la cirrhose virale C

La récidive virale C survient immédiatement etchez la plupart des patients transplantés pour cir-rhose virale C. La diminution de la survie à 5 ans parrapport aux autres indications de TH est liée audéveloppement de la cirrhose sur le greffon et àl’insuffisance hépatique.


Il est fondé sur la présence d’ARN du VHC dans lesérum, car la recherche d’anticorps anti-VHC a peude valeur. La récidive a lieu sous forme d’unehépatite aiguë lobulaire avec des foyers de nécroseet des corps acidophiles. Elle survient entre 3 se-maines et 4 mois après la TH. L’hépatite aiguëévolue presque toujours vers une hépatite chroni-que qui est caractérisée par la présence d’un infil-trat inflammatoire portal, périportal et lobulaireassocié à des degrés variables de fibrose portale etpériportale.Une forme sévère de récidive est l’hépatite fi-

brosante cholestatique, caractérisée par un ictère,une cholestase biologique avec élévation desgamma-glutamyl-transférases, une forte charge vi-rale C dans le sérum et dans le greffon. Au planhistologique, il existe une prolifération cholangio-laire sans ductopénie associée à des hépatocytesballonnisés. Cette forme particulièrement sévèresurvient dans moins de 10 % des cas, le plus souventdans la première année après la TH. Elle évoluehabituellement vers l’insuffisance hépatique condui-sant au décès. Un traitement de sauvetage parinterféron et ribavirine peut parfois être efficace.

Histoire naturelle de l’hépatite C aprèstransplantation hépatique

Elle est accélérée, avec une progression rapide à5 ans vers la cirrhose de 10 % à 20 % dans des étudeseuropéennes59,60 à 28 % à 40 % dans une étudeespagnole.61

Les facteurs influençant la sévérité de la récidivevirale sont indiqués dans le Tableau 5. La vitesse deprogression de la fibrose n’est pas connue et on nesait pas si elle est constante ou variable au cours dutemps selon le niveau de l’immunosuppression.62

Au stade de cirrhose sur le greffon, la décompensa-tion de la maladie hépatique survient dans 40 % à1 an et dans 60 % à 3 ans, comparativement à moinsde 5 % et 10 % respectivement chez les patientsavec cirrhose virale C non transplantés.63 Ces cons-tatations motivent la réalisation d’une surveillancehistologique rapprochée au cours du suivi après laTH. Des études comprenant des biopsies hépatiquesrégulières sur une longue période de suivi pourétudier l’évolution de la récidive virale au planhistologique sont nécessaires.

Prévention de la réinfection virale C

Elle est encore au stade d’étude. Il semble qu’untraitement antiviral avant la TH diminue le taux derécidive ; de plus, le traitement par interféron des


patients porteurs d’une cirrhose décompensée estdifficile et le taux de réponse antivirale faible à cestade par interféron seul.64 Une étude récente amontré que l’interféron à haute dose (5 millionsd’unités par jour) permet d’obtenir l’absence derécidive après la TH chez 20 % des patients trai-tés.65 La bithérapie a été évaluée dans une étuderécente : parmi neuf des patients ayant répondu,six patients n’ont pas présenté de récidive à 46 se-maines.66 La deuxième option est de donner untraitement préemptif immédiatement après la TH,soit avec l’interféron, soit avec la ribavirine, soitavec les deux, avec l’avantage d’une charge viralebasse. Mais l’obstacle principal de ce choix est lamauvaise tolérance des patients, avec le risque derejet et de sepsis.67,68 La troisième option est dechoisir un traitement conventionnel, soit au staded’hépatite aiguë dans les premiers 6 mois après laTH, soit au stade d’hépatite chronique.

Traitement des hépatites chroniques Csur le greffon

Il est difficile : l’interféron est un agent immunos-timulant ; les expériences du traitement à l’inter-féron ont montré un faible taux de réponse antivi-rale et surtout un risque non négligeable desurvenue de rejet.69,70 De meilleurs résultats ontété rapportés avec l’association interféron-ribavi-rine qui permet d’obtenir des taux de réponsevirologique soutenue, de l’ordre de 20 à 35 %.71–73

L’interféron pegylé dans cette bithérapie améliorede façon modérée les résultats, avec une réponsevirologique soutenue dans 25 à 40 % des cas dans lesétudes les plus récentes.74,75 Le moment par rap-

port à l’infection virale, la durée du traitement etle dosage optimal de la ribavirine restent à définir.Une série récente sur 41 patients a étudié le risquede rejet aigu ou chronique, estimé à 10 % avecl’interféron pégylé, et ses conséquences parfoisgraves.76

L’immunosuppression doit être suffisante pouréviter le rejet et la plus faible possible pour mini-miser la réplication virale.

Impact de l’immunosuppressionsur la récidive C

Les corticoïdes et les anticorps monoclonaux anti-interleukine 2 sont reconnus comme augmentant lacharge virale C. Les bolus de hautes doses de corti-coïdes semblent délétères sur l’évolution fibrogènedu greffon. De façon paradoxale, l’arrêt précocedes corticoïdes provoquerait un rebond immunolo-gique délétère pour le greffon. Le Tableau 6 ré-sume l’effet de chaque immunosuppresseur sur lacharge virale.

Tableau 5 Facteurs prédictifs de récidive de l’hépatite C.

Facteurs liés au receveur Influence sur la survie et/ou sévérité de la récidiveSexe féminin Établie pour la survieAge Établie pour la survieNon caucasien Etablie pour la survie et la sévéritéSévérité de la maladie Établie pour la survieFacteurs liés au donneurAge Établie pour la survie et la sévéritéMatching HLA ControverséeDonneur vivant Données insuffisantesFacteurs génétiques Données insuffisantesAutres facteurs après THTemps d’ischémie froide Données insuffisantesDélai jusqu’à la récidive Établie pour la sévéritéTraitement du rejet (OKT3, corticoïdes) Établie pour la sévéritéVariables virologiquesGénotype 1b ControverséeCharge virale avant TH Établie pour la sévéritéCharge virale immédiate après TH Établie pour la sévéritéInfection à cytomégalovirus Établie pour la sévérité

TH : transplantation hépatique.

Tableau 6 Influence des immunosuppresseurs sur la réplica-tion virale.

Immuno-suppresseur

Réplication virale Hépatite

Corticoïdes Augmentation +++ Progression +++Ciclosporine Inconnue InconnueTacrolimus Inconnue InconnueMMF Augmentation ou

stabilitéControversée

OKT 3 Inconnue ControverséeAssociation Augmentation +++ Progression +++

MMF : mycophénolate mofétil.


L’immunosuppression doit être suffisante pouréviter le rejet et la plus faible possible pour mini-miser la réplication virale.

Place de la retransplantation hépatique

La retransplantation pour hépatite C concerne 40 %des patients dans le registre UNOS entre 1996 et2002, sans que soit précisée la cause exacte de laretransplantation. Les résultats sont moins bonsque lors de la première greffe. La survie à 5 ansvarie de 43 et 61 %, et est dépendante de l’état dupatient au moment de la retransplantation.77–79

Récidive de la maladie alcoolique

La reprise de l’alcoolisme après la TH est considé-rée habituellement comme un échec. La cirrhosed’origine alcoolique est considérée comme une ma-ladie auto-induite. En raison de la pénurie d’or-gane, la cirrhose alcoolique est considérée commeune indication à la TH si le patient est désireux derenoncer à l’alcoolisme. Pour cette raison, les pa-tients atteints de cirrhose alcoolique sont habituel-lement sélectionnés sur des critères stricts : com-pliance attendue au traitement après la TH ;assiduité aux consultations avant la TH ; abstinencede 6 mois minimum avant TH ; contexte psychoso-cial favorable.80–89 Cependant, malgré ces critères,le pourcentage de récidive de la prise d’alcool varieentre 10 et 40 % (Tableau 7).82–84,86,88,90–96,92,98–101

Diagnostic de la récidive de la maladiealcoolique et facteurs prédictifs de récidive

La définition de la récidive (définie soit par touteprise d’alcool, soit à partir d’un seuil d’alcool) doit

être prise en compte pour interpréter le taux derécidive évalué dans les études. Il n’y a pas deconsensus sur la définition de la récidive de lamaladie alcoolique, ni en termes de quantité d’al-cool, ni sur le plan histologique. De plus, les métho-des (enquêtes, interview du patient ou des pro-ches, tests biochimiques sanguins ou urinaires,biopsie hépatique) évaluant la récidive varient sui-vant les études.Les facteurs prédictifs de récidive ne sont pas

clairement définis. Ainsi, il n’a pas été prouvéscientifiquement que la durée de l’abstinenceavant la TH était prédictive de l’absence de réci-dive. Le délai minimum de 6 mois, utilisé par laplupart des équipes, a été fixé de façon empirique,permettant d’éviter la TH en cas d’amélioration dela fonction hépatique avec le sevrage. Un antécé-dent familial d’alcoolisme au premier degré sembleêtre un facteur prédictif de récidive dans une étuderécente.102

Conséquences de la récidive de la maladiealcoolique

La récidive de l’alcoolisme est le plus souvent mo-dérée qualitativement et les conséquences àmoyen terme faibles, bien que la présence d’unestéatose à la biopsie puisse préfigurer des lésionsplus sévères à long terme. Il est possible que legreffon soit plus sensible à une prise d’alcool don-née qu’un patient non transplanté, mais ceci n’apas été étudié. Dans 10 % des cas, la récidive estsévère avec alcoolisation massive et l’atteinte hé-patique alors constante, avec constitution de lé-sions de stéatofibrose alcoolique, d’hépatite alcoo-

Tableau 7 Récidive de la maladie alcoolique après transplantation hépatique.

Auteurs Patients(n)

Période Suivi(mois)

Survie à 1 anet à 5 ans

Récidive Perte du greffon/décès lié à la récidive

Bird90 24 80-89 4-84 66 % / ND 22 % ND / 0 %Kumar91 73 82-88 ND 74 % / 62 % a 11,5 % 2 / 2 %Knechtle92 41 84-90 ND 83 / 71 % 13 % 0 / 0Berkalovitch93 44 82-93 33 71 / 63 % 31 % 16 / 4,5 %Osorio94 43 88-91 21 100 % / ND 19 % ND / 0Raakow95 78 88-94 25 96 / 85 % 22 % ND / 2,5 %Gerhardt88 67 85-91 47 67 % b 49 % / 4,4 %Foster et al.82 63 86-94 49 79/75 % b 22 % 17 / 5 %Lucey et al.96 59 87-91 63 80/77 % 34 %Anand et al.97 39 87-94 25 79/79 % 13 %Tang et al.86 56 87-96 82 % / ND 48 % ND / 1Gish et al.98 29 88-91 24 93 % / ND 21 % ND / 0Everson et al.84 42 88-96 ND 91 % / ND 17 %Yates et al.99 43 93-96 21 19 %Pageaux et al.83 53 89-94 42 75/62 % 32 % 4 / 2 %Bellamy et al.100 123 91-92 7 ans 84/72 % 13 %Mackie et al.101 46 96-99 22 82 % / ND 46 %

ND : non disponible. a Survie à 3 ans. b Survie à 2 ans.


lique et de cirrhose. Dans moins de 5 % des cas, laperte du greffon est en rapport avec la reprise del’alcool.96 Certains ont retrouvé chez ces patientsdes lésions concomitantes de rejet chronique sug-gérant une mauvaise compliance au traitement im-munosuppresseur dans ce contexte de récidivemassive.103 La constitution de lésions d’hépatitealcoolique et de cirrhose dans un délai inférieur à2 ans en cas de récidive massive est en faveur d’unesusceptibilité plus grande du greffon hépatique parrapport à un foie non greffé. L’apparition de cancerextrahépatique de novo après la greffe est compa-rable chez les buveurs excessifs et occasionnels.103

La prévention de la récidive de l’alcoolisme parune prise en charge pluridisciplinaire spécialiséeest importante pendant le suivi après TH. Ce point aété négligé et apparaît comme essentiel par lesauteurs de bons résultats à long terme. Les survies à5 ans sont comprises entre 60 et 80 % (Tableau 7).

Récidive du carcinome hépatocellulaire(CHC)

Récidive du carcinome hépatocellulaireaprès transplantation hépatique pourcarcinome hépatocellulaire sur cirrhose

Elle doit être recherchée systématiquement aprèsTH pour CHC. C’est la première cause de décès despatients transplantés pour CHC.104 Les facteursprédictifs de la récidive après TH pour CHC surcirrhose sont connus : plus de trois nodules de plusde 3 cm de diamètre, un nodule de plus de 5 cm, laprésence d’un envahissement vasculaire portalmacroscopique et vasculaire microscopique, etbien sûr la présence de tumeur extrahépati-que.105,106 La récidive peut se faire sur le foiegreffé, mais des métastases peuvent apparaîtredans les poumons, les os, le cerveau, les surrénales,parfois en région sous-cutanée ou dans le péritoine.Il n’y a pas de protocole standardisé de préventionet de surveillance de la récidive. Nous effectuonsun scanner thoracoabdominal tous les 4 mois pen-dant 5 ans. Des cas de récidive au-delà de 5 ans ontété décrits. Mais cette surveillance et son rythmesont déterminés de manière empirique. La réalisa-tion d’une chimiothérapie postopératoire a étépréconisée par certains, mais aucune étude rando-misée n’a été réalisée et l’efficacité d’une chimio-thérapie adjuvante n’a pas été prouvée. Certainsont proposé de n’effectuer une chimiothérapie ad-juvante que chez les patients à risque de récidive.De même, l’efficacité de cette stratégie n’a pas étéprouvée. Il est possible que l’effet bénéfique de la

chimiothérapie sur la récidive soit contrebalancépar le risque d’aplasie et de complications infec-tieuses.

Récidive après transplantation hépatiquepour carcinome hépatocellulaire sur foiesain

Comme le principal traitement est la résectionchirurgicale, il n’y a pas de grandes séries concer-nant la récidive de CHC après TH. La TH est indi-quée en cas de tumeur non extirpable par sa grandetaille ou par son siège. Le risque est la récidivetumorale. Aucun facteur prédictif n’a pu être indi-vidualisé à l’heure actuelle.

Récidive de tumeurs rares du foie

Cholangiocarcinome

Cette tumeur présente un grand risque de récidivepar sa grande diffusion dans les gaines nerveuses,périnerveuses et dans les ganglions. La TH est ré-servée aux tumeurs diagnostiquées à un stade trèsprécoce en l’absence de toute dissémination extra-hépatique, surtout ganglionnaire. Le cholangiocar-cinome représente 4 % des indications des TH pourtumeur du foie et des voies biliaires dans le registreeuropéen de transplantation hépatique (ELTR).13

Les survies à 1, 3, 5 et 10 ans sont de 58 %, 38 %,29 % et 21 %. Des taux de survie atteignant 92 % à un1 an dans les tumeurs de Klatskin ont été rappor-tés ;108 ce taux s’effondre à 0 % à 2 ans si unganglion est envahi.108 Une étude récente portantsur 207 cholangiocarcinomes ou hépatocholangio-carcinomes ont rapporté un taux de 51 % de réci-dive de cholangiocarcinome, survenant le plus sou-vent dans les 2 ans suivant la TH. La survie aprèsrécidive dépasse rarement 1 an. Le greffon est lesiège de la récidive chez 47 % des patients et lepoumon dans 30 % des cas.109 Pour améliorer lasurvie après TH, des équipes de TH ont mis au pointdes traitements néoadjuvants. L’équipe de la MayoClinic a rapporté son expérience d’un traitementavant la TH combinant une irradiation et une chi-

Conclusion

L’élément déterminant reste la sélection despatients pour TH. Les patients ayant un noduleunique de CHC de moins de 5 cm ou moins detrois nodules de moins de 3 cm ont un risque derécidive inférieur à 15 % et un taux de surviesans récidive à 5 ans de 60 %.107


miothérapie (bolus de 5-fluorouracile puis 5-fluoro-uracile en perfusion continue à la pompe).110 Les11 patients transplantés parmi les 19 inclus dans leprotocole sont en vie 3 ans près la greffe et unpatient a récidivé. Une étude sur 12 TH a confirméen analyse multivariée des facteurs prédictifs desurvie (absence de métastase, absence d’envahis-sement ganglionnaire, tumeurs multiples, margesde résection insuffisantes).111 La plupart des cen-tres considèrent que ce type de tumeur est unecontre-indication à la TH en raison du risque derécidive. Néanmoins, avec des protocoles adju-vants, la survie peut être prolongée chez des pa-tients sélectionnés avec des tumeurs à un stadeprécoce de développement.

Hémangioendothéliome épithélioïde

Parmi les indications de TH pour tumeur du foie etdes voies biliaires dans l’ELTR, 66 patients ont ététransplantés pour l’hémangioendothéliome épithé-lioïde.13 Cette tumeur très rare, caractérisée parune double population de cellules épithélioïdes etdentritiques dans un stroma scléreux souvent calci-fié, a un potentiel évolutif imprévisible. Elle enva-hit les vaisseaux portes. Les métastases hépatiquessont difficiles à distinguer d’une tumeur multifo-cale. Une série récente relate 16 patients trans-plantés pour hémangioendothéliome épithélioïdeavec une survie actuarielle à 1, 3 et 5 ans de 100,87,5 et 71,3 %, respectivement. La survie sansrécidive était de 81,3, 68,8 et 60,2 %, à 1, 3 et5 ans.112 L’envahissement vasculaire ou des gan-glions hilaires ne diminuait pas la survie dans cetteétude. En effet, le pronostic ne dépendait pas de laprésence de métastases dans une étude plus an-cienne sur dix patients transplantés.113

Conclusion

La récidive de la maladie initiale sur le greffonaprès la TH est devenue un problème important,particulièrement pour la survie à long terme despatients et des greffons. Cette récidive constitueen soi une pathologie propre. Elle justifie une sur-veillance spécialisée sur le long terme en collabo-ration avec les médecins traitants et souligne l’im-portance de la réalisation de biopsies hépatiquessystématiques au cours du suivi. L’optimisationd’un traitement immunosuppresseur « à la carte »en fonction de la maladie initiale est l’une des clefspour éviter la récidive.

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Documents

Récidive de la maladie initiale