Relations Pharmacocinétique/ Pharmacodynamie en antibiothérapie

R.Garraffo Nov 1999

PRINCIPAUX FACTEURS LIES A L’ISSUE THERAPEUTIQUE

Choix Posologique

Antibiotique Variabilité de la cinétique Associations médicamenteuses Compliance

Infection Nature de la bactérie et virulence Sensibilité aux antibiotiques Site et gravité

Patient Terrain (Immunité…) Evolution physiopathologique

Recherche d’un paramètre prédictif universel de l’efficacité clinique

Modalités d'administratio

Susceptibilité génétique

Prélèvements +++

Variable dans un même inoculum

Dose faible Trop long Trop large Réévaluation J3

Ecologie bactérienne

Pharmacocinétique/Pharmacodynamie et activité des antibiotiques

Posologie

Concentration au site d'infection

Concentration dans les autres tissus

• Cmax … • ASC... • ½ vie …

Concentration sérique variant dans le temps

pharmacocinétique

• Efficacitémax • vitesse de

bactéricidie... • résistance

pharmacodynamie

Intégration des relations pharmacocinétiques/pharmacodynamiques

PK/PD effet vs temps

Time

Effe

ct

0

1

0 25

Pharmacodynamie effet vs conc.

0

1

10 -4 10 -3 Conc (log)

Effe

ct

Adapté de H. Derendorf ( 2d ISAP Educational Workshop, 2000)

Pharmacocinétique conc. vs temps

Conc

.

Time 0 25

0.0

0.4

R.Garraffo Mai 2010

Bactériostase : Le nombre de bactéries viables après un temps d'incubation et de contact donné avec un antibiotique est inférieur à celui observé, en l'absence d'antibiotique (témoin), pour une culture incubée dans les mêmes conditions. Donc ralentissement ou arrêt de la croissance quantifiable en termes de CMI (concentration minima inhibitrice en mg/l)

Interactions antibiotique/bactérie (I)

R.Garraffo Mai 2010

Bactéricidie: Le nombre de bactéries tuées après un temps d'incubation et de contact donné avec un antibiotique est inférieur à celui déterminé au temps 0. Donc arrêt de la croissance et mortalité quantifiable en termes de CMB (concentration minima inhibitrice en mg/l)

Interactions antibiotique/bactérie (II)

9

8

7

6

5

4

3

2 0 2 4 6 0 2 4 6 0 2 4 6 8 Time

(h) Time–kill curves of Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853 with exposures to tobramycin, ciprofloxacin and ticarcillin at 0.25 to 64-times MIC

Leggett et al. Scand J Infect Dis (Suppl.) 1990;74:179–84

Bacterial killing: concentration-dependent vs -independent

Log10 CFU/mL

Tobramycin Ciprofloxacin Ticarcillin

Control 0.25 MIC 1 MIC 4 MIC 16 MIC 64 MIC

In vivo post-antibiotic effect of telithromycin 18.8 mg/kg with S. pneumoniae ATCC 10813

PAE = 5.8 hours

0

10

0

Log10 CFU/thigh

8

6

4

2

4 8 12 16 20 24 Time (hours)

Control

Telithromycin

R.Garraffo Mai 2010

Clairance directe de l’infection

Contrôle de l’infection via le système immunitaire

Contrôle des mutants

résistants

>> MPC

Bactérie de type sauvage Mutant résistant

D’après Zhao X, Drlica K. Clin Infect Dis 2001 Sep 15;33 Suppl 3:S147-56

Fluoroquinolones et mutants résistants

Concentration (mg/l)

Temps (h)

Stratégie pour réduire le développement d’une résistance

CMI90

CPM

Inhibition de multiplication, pas de mutation

Inefficacité anti-bactérienne

Multiplication et mutations possibles

R.Garraffo Mai 2010

R.Garraffo Mai 2010

Cyclophosphamide S. pneumoniae 107 CFU

Antibiotique

2 heures

détermination CFU

dose Bactériostatique

paramètres Pharmacocinétiques

Vesga et al. 37th ICAAC 1997

Modèle de l’infection de la cuisse de souris (S.pneumoniae)

R.Garraffo Mai 2010 Aminosides

Pharmacodynamie : cinétiques de bactéricidie

Antibiotiques temps-dépendants

log UFC*/ml Témoin

8

6

4

2

0

0 2 6 8 12 24 heures

Antibiotiques concentration-dépendants

log UFC/ml Témoin

8

6

4

2

0

0 2 6 8 12 24 heures

2xCMI

4xCMI 8xCMI

Fluoroquinolones

8xCMI

Bêta - lactamines

* Unités Formant Colonies Adapté de R. Garraffo, 1997

R.Garraffo Mai 2010

R.Garraffo Mai 2010

PK/PD Détermination de la posologie et du rythme d’administration Cp efficace > CMI < Cp toxique

R.Garraffo Mai 2010

Facteurs PK/PD

• Pharmacocinétique/ Activité microbiologique – Cmax/CMI – Temps au-dessus de la CMI (TCMI) – AUC/CMI

• Etude des paramètres – Appréciation des concentrations sériques / tissulaires (site de

l’infection)

• Rythme d’administration / Trou thérapeutique – Evolution clinique en fonction des paramètres – Toxicité

R.Garraffo Mai 2010

R.Garraffo Mai 2010

R.Garraffo Mai 2010

R.Garraffo Mai 2010

R.Garraffo Mai 2010

R.Garraffo Mai 2010

R.Garraffo Mai 2010

R.Garraffo Mai 2010

R.Garraffo Mai 2010

R.Garraffo Mai 2010

R.Garraffo Mai 2010

Aminosides vs Pneumonie à BGN

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

% cu

re

4 5 6 7 8 9 10

Cmax/CMI

clinique

Chez l ’homme

Kashuba ADM, AAC, 1998;42:1842-44 Kashuba ADM, AAC, 1999;43:623-29

R.Garraffo Mai 2010

Résistance pneumonie à BGN

% p

roba

bilit

é de

rés

ista

nce 100

80

60

40

20

0

10 100 1000 1000

chez l ’homme

Thomas JK, AAC,1998;42:521-7

AUC/CMI

R.Garraffo Mai 2010

Règles d’optimisation des traitements par Aminoglycosides

Cmax/ CMI : efficacité, prévention des résistances

Cmin : prévention accumulation, donc toxicité rénale

Cmax/CMI > 10

AUIC > 100

Optimisation du schéma posologique : DUJ (efficacité ± accrue, toxicité réduite)

R.Garraffo Mai 2010

Results of univariate analyses : relationship of % bacteriological and % clinical cure (n in parentheses) to study variables (Preston et col, 1998)

Parameter % clinical cure

61 (28) 50 (8) 95 (19) 84 (19) 89 (19) 92 (25)

70 (23) 86 (7) 85 (13) 93 (14) 100 (14)

AUICmp 0 - 50 51 - 100 101 - 200 201 - 400 401 - 800

94 (19) 801 - 14,765

% Bacteriological cure

R.Garraffo Mai 2010

Fluoroquinolone vs Pneumonie à BGN

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

% cu

re

0 - 62,5 62,5 - 125 125 - 250 250 - 500 > 500

AUC/CMI

bacterioclinique

chez l ’homme

Forrest A, AAC, 1993;37:1073-8

R.Garraffo Mai 2010

AUIC ET PRÉDICTIVITÉ DE L'EFFICACITÉ THÉRAPEUTIQUE (exemple de la ciprofloxacine)

D'après Forrest A, Nix D, Ballow C et al. Antimicrob Agents Chemother 1993 ; 37 ; 1073-1081

100

75

50

25

Patients avec cultures positives (%)

Jours de traitement 2 4 6 8 10 12 14 1,9j 6,6j

AUIC < 125 32j

AUIC 125 - 250

AUIC > 250

Délai médian d’éradication bactérienne • AUIC < 125 32 jours • AUIC 125 - 250 6,6 jours • AUIC > 250 1,9 jours

AUIC supérieure à 125 associée à: Guérison clinique et bactériologique

Réduction importante du délai d’éradication

IMPORTANCE DU RAPPORT AUC24/CMI

Forrest et al., AAC, 1993 : 1073 - 1081

R.Garraffo Mai 2010

Fluoroquinolone vs Pneumonie communautaire

1 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0

Cmax/CMI 0 10 20 30 40 50

Point de rupture = 12,2

Succès clinique > 12,2 99% <12,2 83%

chez l ’homme

Preston SL, JAMA, 1998;279:125-9

R.Garraffo Mai 2010

0.10

0 10 0 20 30 40 50

0.20

0.30

0.40

0.50

0.60

0.70

0.80

0.90

1.00

Peak / MIC Ratio

Prob

abili

ty

Skin and Soft Tissue Infections

Pulmonary Infections

Urinary Tract Infections

Break Point = 12.2

Preston et col, 1998

R.Garraffo Mai 2010

Règles d’optimisation des traitements par Fluoroquinolones

Efficacité thérapeutique et

prévention des résistances Cmax / CMI > 10

Toxicité dose dépendante : Cmax dans populations à risque

Efficacité clinique, bactériologique, et délais d’efficacité

AUIC > 125 (BGN)

AUIC > 30 (CG +)

R.Garraffo Mai 2010

Efficacité anti-bactérienne b-lactam vs S.pneumoniae

chez l ’animal M

orta

lité

(%) 100

80

60

40

20

0

0 20 40 60 80 100

Pénicilline Céphalosporine

Craig WA, CID,1998;26:1-12

T > CMI (%)

R.Garraffo Mai 2010

Relation T>CMI et succès b-lactam, macrolides

Otite Sinusite

% é

radi

catio

n

80%

50%

chez l ’homme

Craig WA, CID,1998;26:1-1

T > CMI

R.Garraffo Mai 2010

Optimisation des traitements par β lactamines

Pharmacodynamie :

T > CMI = 50 à 100 % selon gravité (souche, terrain...) [C] / CMI = 4 à 6

Solution : Administrations quotidiennes multiples (4 fois au moins) Utiliser une molécule à T 1/2 longue Perfusion continue avec Css / CMI > 4

Augmenter la dose unitaire

Augmenter la fréquence d’administration

Optimisation de la posologie des ATB temps-dépendants

Efficacité bactério-clinique

• Objectifs à atteindre: – Infection modérée à peu sévère: T>CMI 40 à

70%

F Jehl, D Leveque, Perfusion continue des bêtalactamines: intérêts, inconvénients, modalités pratiques Réanimation 2009

52

R.Garraffo Mai 2010

Zone de sélection

β lactamines et sélection de résistance

CMI

MPC

Zone d ’inefficacité

Zone Efficacité/Toxicité

Concentration

Temps

R.Garraffo Mai 2010

CMI

24 12 0

Antibiotiques temps dépendants : schéma thérapeutique et résistance bactériologique Concentration

Temps

Périodes favorables aux mutations de R

R.Garraffo Mai 2010

Pharmacocinétique plasmatique, administration discontinue et efficacité

E. Coli P. aeruginosa [C]

Adapté de Carlet, 2002 Zone d’inefficacité

CMI

0.5

100 100

16

T (h) T (h)

T > CMI : IVD # PC T > CMI : PC >> IVD

Intérêt d’allonger la durée de perfusion avec la tazocilline et les carbapénèmes ,

succès thérapeutique

Intérêt d’allonger la durée de perfusion avec la tazocilline et les carbapénèmes , mortalité

R.Garraffo Mai 2010

mg/l

h

IV 2g + perfusion

Bolus 2 g

Perfusion 250 mg/h

Css = 38 mg/l

Cmax = 195 mg/l

INTERET DE LA DOSE DE CHARGE

– Atteindre plus rapidement le Css

– Réduire le délai pour C > CMI

– Minimiser le risque de sous dosage si Vd augmenté

– Favoriser la rapidité de la diffusion extravasculaire

R.Garraffo Mai 2010

QUELLE VALEUR CIBLE POUR Css/CMI ?

• In vitro –vitesse de bactéricidie peu modifiée après 4 à 6 fois la CMI

(Mouton and Van den Hollander, 1994)

• In vivo –modèle d’endocardite du lapin à P. aeruginosa : idem

(Xiong et al, 1994)

• Chez le patient mucoviscidosique –P. aeruginosa (souches mucoïdes) Css/CMI = 10 – " (souches non mucoïdes) Css/CMI = 50

(Manduru et al, 1997)

R.Garraffo Mai 2010

Bénéfice escompté : populations à risque

L ’optimisation pharmacodynamique des ATB concerne en premier lieu les populations à risque : Neutropéniques Patients de réanimation Infections sévères avec souches de sensibilité réduite

R.Garraffo Mai 2010

Klepser et al, 1994 Hyatt et al, 1995

ARGUMENTS CLINIQUES : VANCOMYCINE

• 84 patients, 17 infections par un seul germe, 67 pluri-infectés

• AUIC > 125 89 % de succès

• CMI < 1 : augmente succès (versus CMI > 1)

• Cmin > 10 mg/l : vitesse d’éradication plus rapide

R.Garraffo Mai 2010

Pharmacodynamie de la vancomycine

Bactéricidie lente temps dépendante: Injections répétées (4/Jour) perfusion continue : pour 25 à 35 mg/l (sérum) 4 à 7 mg/l (LCR) Durée pour Css 3 à 5 j Dose de Charge + association (Brinquin et col)

CMI

R.Garraffo Mai 2010

Problèmes efficacité : souches de sensibilité réduite (S. aureus, Enterocoques…) Efficacité corrélée à Cmin : (échec pour Cmin = 20 mg/l avec Teïcoplanine) Toxicité corrélée à Cmin et/ou Cmax très élevés, mais prévention efficace à la sélection des patients.

Cmin/CMI > ?

Règles d’optimisation des traitements par les Glycopeptides

R.Garraffo Mai 2010

24 hour AUC/MIC Time > MIC (%)

10

11

4

Log10 CFU/thigh at 24 hours

100 1000

5

6

7

8

9

10

0 20 40 60 80 100

Craig WA. PAE & Dosing of Macrolides, Azalides, Streptogramins. 1997 Marcel Dekker, Inc.

Relationship between clarithromycin PD and efficacy for S. pneumoniae

Murine neutropenic pneumococcal thigh infection model

R.Garraffo Mai 2010

24 hour AUC/MIC Time > MIC (%)

1

10

5

Log10 CFU/thigh at 24 hours

10 100

6

7

8

9

0 20 40 60 80 100

Relationship between PD and efficacy of azithromycin against S. pneumoniae

Craig WA. PAE & Dosing of Macrolides, Azalides, Streptogramins. 1997 Marcel Dekker, Inc.

Murine neutropenic pneumococcal thigh infection model

R.Garraffo Mai 2010

AUC/MIC — best predictor of in vivo efficacy of telithromycin

Vesga et al. 37th ICAAC 1997

4

24-hour AUC/MIC

2

0

-2

-4

-6

Peak/MIC Time above MIC

R2=90% R2=75% R2=23%

25 100 500 2500 25 100 500 2500 0 33 67 100

Change in log10 CFU/thigh over 24 hours

R.Garraffo Mai 2010

Pharmacodynamic studies in animals: summary

Concentration- dependent killing

Persistent effects

PK/PD parameter determining efficacy

Yes

Moderate

24-hour AUC/MIC

Minimal

Prolonged

24-hour AUC/MIC

Minimal

Moderate

Time above MIC

Telithromycin Azithromycin Clarithromycin

Drusano GL, et al. J Chemother. 1997;9:38-44 Drusano GL, et al. Clin Microbiol Infect. 1998;4 (suppl 2):S27-S41 Vesga A, et al. 37th ICAAC. 1997

Dr R. Garraffo, cours L3, 2013

Paramètres pharmacodynamiques prédictifs de l’activité des

antibiotiques Classe Modalité de

bactéricidie Paramètre en relation avec efficacité

Optimisation de l’efficacité

Prévention des résistances

Beta-lactamines

Temps dépendant

T>CMI (AUIC)

T>CMI (AUIC)

T>CMI ?

Glycopeptides Temps dépendant

T>CMI (AUIC)

T>CMI AUIC

T>CMI ?

Aminosides Concentration dépendant

AUIC Pic/CMI

AUIC Pic/CMI

Pic/CMI

Fluoro-quinolones

Concentration dépendant

AUIC Pic/CMI

AUIC Pic/CMI

Pic/CMI

Paris, 19 nov 2008 Consensus Méningites - PK/PD 76

Paramètres PK/PD prédictifs de l'activité des antibiotiques

paramètre prédictif classe pharmacol. exemple valeur minimale * f T > MIC

β-lactames pénicilline ceftriaxone méropenème

25 % (carbapenèmes) 40 % (pénicillines) 50 % (céphalosporines) 100 % pour effic. max.

AUC24h/MIC glycopeptides oxazolidinones tétracyclines

vancomycine linézolide doxycycline

100 – 400 80 – 100 non- défini

AUC24h/MIC et Cmax /MIC

fluoroquinolones 1 aminoglycosides 2

moxifloxacine amikacine

AUC24h/MIC > 30 (Gram +) à 125 (Gram -) Cmax /MIC > 8

* utilisée par l'EUCAST (European Committee on Antibiotic Susceptibility Testing; http://www.eucast.org) pour la détermination des points critiques cliniques (infections systémiques)

1 le schéma d'administration dépend de la molécule (en partie pour des raisons de tolérance; ciprofloxacine: q8h-q12h; lévofloxacine: q12h-q24h; moxifloxacine: q24h); un rapport Cmax/MIC > 8 favorise la bactéricidie et diminue le risque de sélection de résistance

2 l'administration uniquotidienne (q24h) est systématiquement préférée afin de prévenir / diminuer la toxicité (rénale et auditive)

R.Garraffo Mai 2010

Antibiotiques Bactéricidie Paramètre PK/PD Aminoglyosides Conc. Dépend. Cmax/CMI (QI) Métronidazole Fluoroquinolones Télithromycine Fluoroquinolones Conc. Dépend. AUC24h /CMI Azythromycine + temps dépend. Télithromycine ou EPA Tétracyclines Glycopeptides Béta lactam. Temps Dépend. T>CMI Carbapénèmes Linézolides Erythro, Clinda Clarythro