Pharmacocinétique et pharmacodynamie:principes de base.

Pharmacocinétique et pharmacodynamie:principes de base.

Jean Xavier Mazoit

Département et laboratoire d'AnesthésieUPRES EA 3540

Hôpital et Faculté de Médecine du Kremlin-Bicêtre

PharmacométriePharmacométrie

• Mesure des interactions médicament-

hôte.

– Pharmacocinétique

– Pharmacodynamie

– Relation PK-PD.

PharmacocinétiquePharmacocinétique

•Etude du devenir des médicaments dans l'organisme.

•Disposition, élimination.

•Accès au récepteur.

•Etude de la chronologie de l'effet.

Absorption

Absorption

0 200 400 600 800 1000 1200 Time (min)

Fra

cti

on

ab

sorb

ed

0.10

0.20

0.30

0.40

0.50

0.60

0.70

0.80

0.90

1.00

Burm A. 1985-89Burm A. 1985-89

LidocaïneBupivacaïne

Distribution

Distribution

• Ionisation– Acides faibles (thiopental).– Bases faible (phenylpyperidines, anesthésiques

locaux).– Non ionisés (propofol).

• Fixation sang (protéines, hématies)• Traversée des membranes

– Liposolubilité (coefficient de partage)– Encombrement stérique.

• Fixation tissulaire– Au récepteur– Non spécifique

+

+

+

IonisationFixation non spécifique

GR

Protéine sérique

Sang

Distribution

Liaison protéique

Absorption

Effet

Elimination

Métabolisme

Liaison et

distribution tissulaire

fraction libre

fraction libre

Erythrocytes51 %

Membranes16 %

Intérieur35 %

Protéines sériques48 %

Libre 1.4 %

EliminationElimination

•Directe– Pulmonaire.

– Rénale.

•Après métabolisme et/ou

dégradation– Foie.

– Rein, poumon.

– Sang.

Métabolisme hépatique

Métabolisme hépatique

•Phase I Cytochrome P450– Microsomes

Oxydations

Réductions Métabolite 1

Hydrolyses

•Phase II– Conjugaisons Métabolite 2

FOIEMétabolisme hépatique des médicaments,des molécules étrangères ou endogènes

Métabolisme de phase I(oxydations, hydroxylations, acylations, ...)Microsomes hépatiques cytochrome P450

(morphine, bilirubine)

Métabolite N° 1

Microsome Métabolisme de phase II(conjugaisons UGT)

Métabolite N° 2

Elimination rénaleElimination biliaire, hépatique, rénale. des produits devenus polaires

Exemple de modification de l'élimination des médicaments en

cas d'insuffisance

hépatique:

Cinétique du vécuronium chez

le cirrhotique

1000

100

10

0 4 8 12 16 20 24

Pla

sm

a c

on

ce

ntr

ati

on

(n

mo

l/l)

Time (hours)

Normal volunteers

Renal transplant

Dialysed patients

MORPHINE

Elimination de la morphine et de ses

métabolites actifs chez l'insuffisant rénal

Elimination de la morphine et de ses

métabolites actifs chez l'insuffisant rénal

Osborne et al

CPT 1993; 54: 158-67

Osborne et al CPT 1993; 54: 158-67

Normal volunteers

Renal transplant

Dialysed patients

1000

100

10

0 4 8 12 16 20 24

Pla

sma

con

cen

trat

ion

(n

mo

l/l)

Time (hours)

MORPHINE-6-GLUCURONIDE

Pharmacocinétique

Pharmacocinétique

Concepts et modèles

•Demi-vie

•Volumes

•Clairance

•Modèles compartimentaux

C

kabsorption

kelimination

Compartimentcentral

Compartimentpériphérique

Modèles cinétiquesModèles cinétiques

0

0.2

0.4

0.6

0.8

1

1.2

0 50 100 150 200 250 300

Modèles cinétiquesModèles cinétiques

0

0.2

0.4

0.6

0.8

1

1.2

0 50 100 150 200 250 300

Demi-vie contextuelleDemi-vie contextuelle

Dose de chargeEffet sur la cinétiqueDose de chargeEffet sur la cinétique

0

0.2

0.4

0.6

0.8

1

1.2

1.4

1.6

0 12 24 36Temps (heures)

Co

nce

ntr

atio

n

(µg

/mL

)

Pharmacodynamie

Pharmacodynamie

• Transduction du signal– Récepteurs.– Canaux.– Second messager.– modulation par transcription nucléaire.– "Up et Down-régulation".

• Relation dose-réponse ou dose-effet

• Interactions– PK-PD, analyse isobolographique.

• Variabilité (cinétique de population).

• Prescription individualisée (AIVOC).

+

+

+

IonisationFixation non spécifique

GR

Protéine sérique

Sang

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1

0 200 400 600 800 1000 1200 1400 1600

Courbes dose-effet:Loi d’action de masseCourbes dose-effet:

Loi d’action de masse

[D]+[R] [DR]

KD = [D].[R]

[DR]

E = Emax.C

EC50+C

Valenzuella C et col. Biophys J 1995; 69: 418-27.Valenzuella C et col. Biophys J 1995; 69: 418-27.

R(+)Bupivacaine

K = 4.1 µMD

S(-)Bupivacaine

K = 27.3 µMD

0.001 0.01 0.1 1 10 100 1000

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.0

Drug [µM]

Courbes dose-effetCourbes dose-effet

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1

1 10 100 1000 10000

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1

0 200 400 600 800 1000

Fra

cti

on

de l

’eff

et

max

InteractionsInteractions

•Pharmacocinétiques– Débit sanguin– Liaison protéique– Inhibition microsomes

•Pharmacodynamiques– Inhibition compétitive– non compétitive– Antagonisme, synergie

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

00.511.522.533.544.55

Bupivacaine (mg/mL)

IsobologrammeIsobologramme

L

Dose Cp Ce E

HillPK L

Dose Cp Ce E

HillPK

Relation PK-PDRelation PK-PD

0.2

0.4

0.6

0.8

1

0.2

0.4

0.6

0.8

1

b

ConcentrationTemps

Con

cent

rati

on

Eff

et

a

0.2

0.4

0.6

0.8

1

0.2

0.4

0.6

0.8

1

b

ConcentrationTemps

Con

cent

rati

on

Eff

et

a

0.2

0.4

0.6

0.8

1

0.2

0.4

0.6

0.8

1

0.2

0.4

0.6

0.8

1

0.2

0.4

0.6

0.8

1

b

ConcentrationTemps

Con

cent

rati

on

Eff

et

a

AvenirAvenir

•Cinétique de population

– Intégration de variables explicatives

•AIVOC et autres systèmes d'aide

à la prescription