Pharmacocinétique et Pharmacodynamie des antibiotiques

Dr J P Bedos

Service de Réanimation

CH de Versailles

Pharmacocinétique

PosologiePosologie

Concentration sérique variantdans le temps

Concentration au site d’infection

Concentrationdans les autrestissus

Pharmacodynamie

PosologiePosologie

Concentration sérique variantdans le temps

Concentration au site d’infection

Effetsthérapeutiques

Concentrationdans les autrestissus

Effetstoxiques

Base de l’optimisation thérapeutique en antibiothérapie

Patient

Bactérie Antibiotique

Immunité

Résistance

Bactéricidie

Infection

PharmacocinétiqueToxicité

Pharmacocinétique / Pharmacodynamie des AB________________________________________

• Pharmacocinétique Ce que l’hôte fait avec le médicament….

• Absorption Cmax• Métabolisme ASCourbe• Élimination demi-vie

• Pharmacodynamie Ce que le médicament fait au micro-organisme….

• Effets directs Emax, vitesse de bactéricidie• Effets post-exposition PAE…• Sélection / induction résistance

Adapté de H. Derendorf (2d ISAP Educational Workshop, 2000

CONCEPTS EN ANTIBIOTHERAPIEAntibiotiques concentration ou temps dépendants

• Concentration (16 à 50/100 x CMI)

• Temps-dépendance (5 x CMI) nature du couple AB-bactérie

niveau de sensibilité/résistance de cette bactérie vis-à-vis de l’antibiotique

pic/CMI

AUC/CMI

T>CMI

Intérêt des associations d’ABiotiques C et T dépendant +++

Pharmacocinétique Pharmacodynamiecorrélations Pk Pd

0 4 8 12 16 20 24

5

10

Con

cent

rati

on

0

Heures

Pic

ValléeCMI

Aire sous courbe

Temps > CMI

Pic / CMI

Rappels sur la vitesse de bactéricidie des antibiotiques

Bactéricidie concentration-dépendante : Aminoglycosides, FQuinolones

• Modèles animaux : Cmax/CMI et AUC/CMI prédictifs du succès

• Relations concentration/effet varient selon le couple ATB/bactérie

• Dosage de la concentration au PIC +++

•Rapide et intense•V augmente avec C•Prévention repousse•EPA variable A >>> FQ

Temps (h)

Cfu/ml

0 5

Rappels sur la vitesse de bactéricidie des antibiotiques

Vitesse de bactéricidie temps -dépendante : ß lactamines, Glycopeptides

• Modèles animaux : T>CMI, prédictif du succès thérapeutique

• Relations concentration/effet varient selon le couple ATB/bactérie

• Dosage de la concentration en RESIDUELLE +++

•Lente•Intensité liée au

•Temps de contact•Concentration seuil

•EPA faibleTemps (h)

Cfu/ml

0

Bacterial killing : concentration-dependent vs-independent

Time-kill curves of Pseudomonas aeruginosa ATCC 27 27853 with exposures to tobramycin, ciprofloxacin and ticarcillin at 0.25 to 64-times MIC R. Garraffo Nov 1999

1/4 CMI

16 CMI4 CMI

64 CMI2

3

4

5

6

7

8

9

Time (h)

Log

10 c

fu/m

L

1 CMI

Contrôle

0 2 4 6 0 2 4 6 0 2 4 6

Tobramycin Ciprofloxacin Ticarcillin

8

CONCEPTS EN ANTIBIOTHERAPIE Effet post-antibiotique

• Maintien d’une absence de recroissance bactérienne alors même que l’AB n’est plus ou quasiment plus dans le milieu in vitro ou est à une C<CMI in vivo = intervalle entre les administrations

• Temps nécessaire à la bactérie pour réparer la cible par l’AB touchée ou délai nécessaire à l’AB pour quitter sa cible (temps de dissociation)

betalactamines sur strepto/staphylo/pneumo aminosides, FQ, imipénème, céfepime sur BGN et Pyoflagyl

• Lien entre rapidité de la bactéricidie et l’EPA

• EPA 1 à 4h, x 2 à 10 in vivo ; bactéries plus sensibles à l’effet des polynucléaires

• EPA C et T dépendant = degré d’exposition à l’AB

• pH acide, inoculum lourd diminue l’EPA

CONCEPTS EN ANTIBIOTHERAPIE

Résistance adaptative et aminoside (effet 1er dose)

•Down régulation du transport AG/cible ribosomiale des bactéries survivantes

aprés la 1er dose d’aminoside

•Conséquence : CMI augmente

•Réduction de la vitesse de la bactéricidie et de l’EPA

•Réversible après 24h

•Implique principalement Pyocyanique et E coli

• explique l'intérêt des doses fortes espacées = « once-day » pour

contrebalancer l'effet

CONCEPTS EN ANTIBIOTHERAPIE

Effet inoculum

•Augmentation +++ des CMI avec l’inoculum

•Observé à des concentrations de 5x107 bactéries en phase

stationnaire

•Toutes les bêta-lactamines touchées sauf imipénème

•Justifie les 2 à 5 j d’AG(non sensible à l’effet inoculum) associé à

la bêta-lactamine dans les premiers jours de traitement

• Bactéricidie C dépendant

+ résistance adaptative

+ risque élevé de sélection de mutants résistants

Impose pic/CMI = 8 à 10 x CMI

• Seule la dose unique permet cet objectif

+ EPA ++++ sur Pyo

+ Dose unique validée en clinique sur les bactériémies à Pyo :

78% versus 41% d'échec avec une dose unique quotidienne d'amikacine

pic 60 amikacine (valeur critique 8 mg/L)

Pic 30 Gentamicine tobramycine netilmicine (valeur critique 4 mg/L)

• Moindre toxicité rénale avec dose unique journalière

CONCEPTS EN ANTIBIOTHERAPIE

Administration « once-day » des AG lors des infections à Pyocyanique

Intérêt du dosage des antibiotiques pour la surveillance de l’antibiothérapie en réanimation

• Plus que le risque toxique

Efficacité optimale

Réduction du risque d’émergence de mutants résistants

• Contrôle du respect des paramètres Pk/Pd (efficacité et résistance) propres à chaque classe d’antibiotiques :

– Cmax/CMI : pic

– AUC/CMI, T>CMI : résiduelle

• Infections sévères (site, inoculum+++) à bactéries ayant des CMIs élevées

• Pas de schéma thérapeutique standard en réanimation

variabilité Pk inter et intra-individuelle +++

• Intérêt économique et collectif

Pharmacodynamie de la vancomycine• Bactéricidie lente temps dépendante :

– Injections répétées (4/Jour): 750 mg x 4/j– Perfusion continue :pour atteindre concentrations de

• 25 à 35 mg/l (sérum) • 4 à 7 mg/l (LCR)

– Durée pour Css 3 à 5 j

Conclusion : Dose de Charge (15 mg/kg IVSE 1h) puis 60 mg/kg/24h + association (Brinquin et col)

CMI

Les nouvelles quinolones1) Quinolones sans activité anti

pneumococcique

Ac nalidixique, pefloxacine, lomefloxacine, norfloxacine, enoxacine

2) Quinolones avec activité anti pneumococcique marginale

Ciprofloxacine, ofloxacine

3) Quinolones avec activité anti pneumococcique

CMI 50 CMI 90

Levofloxacine 1 2

Sparfloxacine 0,25 0,50

Grepafloxacine 0,25 0,50

Gatifloxacine 0,25 0,50

Moxifloxacine 0,125 0,25

Trovafloxacine 0,125 0,25

Clinafloxacine 0,06 0,125

SB 265-805 0,016 0,016

BMS 284756 0,12

CMI à comparer avec les données PK/PD

Efficacité si AUC 24h/CMI>25 à 100 Apelbaum 38th ICAAC 1998 S68

Place des nouvelles molécules

CMI 50/90 Dose mg Cmax mg/L Cmax/CMI AUC mg-h/L

AUC/CMI T 1/2

Ciprofloxacine 1/l 750 3 3 40 40 6

Lévofloxacine 1/l 500 5,2 5,2 48 48 7,4

Moxifloxacine 0,12/0,25 400 3,2 27/13 35 292/146 9,6

Gatifloxacine 0,25/0,5 400 4,2 17/8 34 136/68 8,4

Gemifloxacine 0,03/0,06 320 1,5 50/25 8,4 280/140 8

Activité pharmacodynamique des fluoroquinolones vis-à-vis de S. pneumoniae

S≤1 R>2 Pic/CMI ≥12 AUC/CMI>25-250R AUC/CMI > 100

Fluoroquinolones : ajuster la dose pour un CMI donnée…..

Dosage journalier ASC CMI pour

ASC24h/CMI=125

__________________________________________

400 17 0.125

800 34 0.25

1200 51 0.5

__________________________________________*sur base d’une demi-vie normale et d’un patient adulte de 60 kg

ASC24h/MIC = 125 ET Pic/CMI>10 comme paramètres fixant la limite de sensibilité aux FQ

Pt crit. PK/PD (mg/L) NCCLSFQ Dose ASC/CMI pic/MIC Bkpt

(mg/24h) (24h) (mg/L)_________________________________________________norfloxacine 800 0.1 0.2 4ciprofloxacine 500 0.1 0.2 1ofloxacine 400 0.2-0.4 0.3-0.4 2lévofloxacine 500 0.4 0.4-0.5 2gatifloxacine 400 0.3 0.4 2moxifloxacine 400 0.4 0.4 2* US prescrib. Inf. (adult of 60 kg) of NOROXIN® , CIPRO® , FLOXINO® , LEVAQUIN® , TEQUIN®

and AVELOX®

Fluoroquinolones en clinique

Démonstration

du rôle du rapport

ASC24h/CMI

Forrest et al., AAC, 1993

Ciprofloxacin in hospital-acquired pneumonia

% o

f pa

tien

t s w

ith

posi

tiv e

cul

ture

24h-AUC MIC

days105 150

0

20

40

60

80

100

<125

125-250

>250

La sensibilité des micro-organismes suit une fonction continue (potentiellement) complexe

0

50

100

150

200

250

300

Fre

quen

cy (

n)

MIC (µg/ml)

Staph aureus (458)

Oxa S Staph aureus (97)

Oxa R staph aureus (50)

16 1288 32 64 256

512

0,00

1

0,01

5

0,12 1 2 4

0,06

0,25 0,

5

0,03

0,00

2

0,00

4

0,00

8

Trovafloxacine vs Staphyloccocus aureus (n=458)

S I R

Et quelle dose Pour ceux ci ??

Même dose ??

Cmax/CMI : efficacité, prévention des résistances

Cmin : prévention accumulation, donc toxicité rénale

Cmax/CMI >10

AUIC>100

Optimisation du schéma posologique :

Dose unique journalière (efficacité ± accrue, toxicité réduite)

R. Garraffo Nov 1999

Règles d’optimisation des traitements par Aminoglycosides

Bactéricidie concentration dépendante :

exemple avec les aminoglycosides

1/4 x CMI

2

2 x CMI

4 x CMI

Netilmicine

8 x CMI

3

4

5

6

7

8

9

0 1 2 3 4 Heures

Log

10 u

nité

s fo

rman

t col

onie

s/m

L

1 x CMI

1/2 x CMI

Contrôle

PK/PD en action….._____________________________________

ß-lactames : que pouvez-vous réellement espérer (et faire) Je considère qu’un organisme dont la CMI est ~ 10 µg/ml est à la limite

supérieur de ce que vous pouvez atteindre si vous utilisez une ß-lactame de façon optimale avec les schémas conventionnels (2 à 3 x /jour avec une dose totale de 4 à 6 g

Point critique « PK/PD » pour les ß-lactames :8 µg/ml

Quels objectifs Pk/Pd rechercher pour une bêta-lactamine T-dépendante ?

• Inf communautaires banales (CMI basse, pas de neutropénie):

C circulante > CMI pendant 50 à 60% du temps

• Inf sévères à BGN, C3G en monothérapie (CMI élevée, inoculum, état métabolique des bactéries, biofilm, variabilité Pk,

Immunodépression…):

C circulante > 4 à 8 X CMI pendant 100% du temps

• C résiduelle 4 à 8 X CMI 100% du temps (=50% interstitielle)

Comment obtenir cet objectif ?

• Perfusion continue à Conc = 4 à 8 x CMI

• Fractionnement important des doses =/6h

• Fractionnement moins important au prix d’une

augmentation posologique

• Antibiotique à demi-vie longue

INTERET DE LA DOSE DE CHARGE

• Atteindre plus rapidement le Css

• Réduire le délai pour C>CMI

• Minimiser le risque de sous dosage si Vd augmentée

• Favoriser la rapidité de la diffusion extravasculaire

mg/l

h

Perfusion 250 mg/h

Bolus 2 g

IV 2g + perfusion

Quand utiliser la perfusion continue de ceftazidime avec dosages ?

• Toute situation à risque d’échec microbiologique, ou pharmacocinétique

• Bactéries de sensibilité réduite :P. aeruginosa, entérobactéries du Gr 3 (Serratia,Enterobacter,M.morganii,

Providencia, Citrobacter).

• Terrain à risque Pk : Pts de réa, infections sévères, inoculum lourd, matériel étranger, neutropéniques, Immunodéprimés

• Dans toute situation avec adaptation de la dose journalière : intérêt pharmaco-économique+++

CEFTAZIDIME : POSOLOGIE RECOMMANDEE

Pour la plupart des patients• 2g bolus IV + 60 mg/kg/h (4 g/24 h) en perfusion continue

Css = 25 mg/L

Pour les patients à Vd augmenté et/ou infection sévère• 2g bolus IV + 85 mg/kg/h (6 g/24h) en perfusion continue

Css = 40 mg/L

Si résultats insuffisants dosage ATB adaptation posologie

PHARMACOCINETIQUE EN REANIMATION

• SIRS, dysfonction du tube digestif, ventilation mécanique, insuffisance rénale, dysfonction hépatique, interactions médicamenteuses, inducion enzymatique, fixation proteique, oedèmes,….

• VARIABILITE et risque de SOUS-DOSAGE++++

• Vd augmenté (x2 à 4) = C max diminuée

• Demi-vie (x2 à 3) = C résiduelle augmentée

Prescription antibiotique et posologies - Etat des lieux - (5)

Cette demande est légitimée par les fortes variabilités de VD observées

VD des aminosides en réanimation chirurgicale

Volume de distribution (ml/kg)

150 200 250 300 350 400 450 500 550 6000

10

20

30

40

50

60

70

80

90

650

Nom

bre

de

dét

erm

inat

ion

s

Moyenne = 0.36 ± 0.10 l/kgn = 181 patients, 369 déterminations

• 66 genta.• 95 tobra.• 20 amika.

DASTA, Crit. Care Med., 1988, 16: 327-330

Chez le sujet de réanimation, leVD de l'Amikacine est proportionnel au score de gravité

...

...

. ..

..

..

..

..

..

VD = 0.02 AP II + 0.14 (r = 0.70 ; p < 0.001)

MARIK, Anaesth. intens. Care, 1993

.

. ..

0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0 4 8 12 16 20 24

Score APACHE II

Vd

(l/

kg)

[IGS2 vs ODIN]

Prescription antibiotique et posologies - Etat des lieux - (6) -

Variabilité cinétique de la pipéracilline chez le patient de réanimation chirurgicale

n = 11 patients, dont 6 polytraumatisésfonctions hépatique et rénale normalesPipéracilline (40-60 mg/kg - perf. 30 minutes) + AG

AG 3.2 à 12.6 mg/kg/j (suivi thérapeutique)

Corrélation • Clcr / Urée urinaire• Age• Albuminémie / Prot. totales• Bilirubine / ASAT

SHIKUMA, Crit. Care Med., 1990, 18: 37-41

Prescription antibiotique et posologies - Etat des lieux - (7) -

Variabilité cinétique de la pipéracilline chez le patient de réanimation chirurgicale

% de la variance % de la variance

• 35 % expliqué par albuminémie • 40 % expliqué par Clcréat

si < 35 g/l alors VD = 0.52 l/kg • 30 % expliqué par âge

si > 35 g/l alors VD = 0.21 l/kg • 16 % expliqué par VDCl rénale (40 %), non rénale (60 %) corrélées à bilirubine :

(= 1ers signes, de défaill. multi viscérale ?) SHIKUMA, Crit. care Med., 1990, 18: 37-41

0.10 0.20 0.30 0.40 0.50 1.20 1.30

Nom

bre

de

pat

ien

ts

2

4

Vol. de distribution (l/kg)

m = 0.37 l/kg

vol.sain = 0.20 à 0.25 l/kg

2

6

1 2 3 7 8

Demi-vie (h)

m = 1.5 h [0.25 - 7.24](f. rénale normale)vol. sain : m = 1.0 h

VD t1/2

Expérience de l ’hématologie

(Dominique NAVAS et Gilles POTEL, Nantes)

NAVAS. D, Int. J Antimicrob Agents, 2006, 27 : 102-107

• Ceftazidime - 2 g toutes les 8 h + aminoside

• Objectif : Cmin = 5 x [C]crit = 5 x 4 = 20 mg/l

• Résultat : Cmin = 0.5 - 39 mg/l (n = 23)

- 24 % sont 20 mg/l

- 0 % sont 40 mg/l

PRINCIPAUX FACTEURS LIES A L’ISSUE THERAPEUTIQUE

Choix Posologique

AntibiotiqueVariabilité de la cinétiqueAssociations médicamenteusesCompliance

InfectionNature de la bactérie et virulenceSensibilité aux antibiotiquesSite et gravité

PatientTerrain (Immunité…)Evolution physiopathologique

Recherche d’un paramètre prédictif universel de l’efficacité clinique

Modalités d'administration

Susceptibilité génétique

Prélèvements +++

Variable dans un même inoculum

Dose faibleTrop longTrop largeRéévaluation J3

Ecologie bactérienne