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lisées pour affirmer la bioéquivalence du générique oral avecrinceps ne s’appliquent pas au rapport des expositions maisintervalle de confiance à 90 % (IC90 %) du rapport des expo-ons [7].Le générique antibiotique est un médicament de qualité et il

Réponse à la lettre à la rédaction : « Commentaires sur lesgénériques d’antibiotiques »

Answer to the letter to the editor: “Comments on generic anti-biotics”

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a pas de raisons crédibles de s’en défier car il est soumis aume niveau d’exigence et de contrainte que le princeps dans

processus de fabrication. Les réserves restent non fondées,ées sur des rapports anecdotiques. Néanmoins, au regardla perte de confiance et des opinions négatives relayées partains articles et les médias, il apparaît nécessaire d’engager

démarches visant à mieux informer les prescripteurs et lesients. Les points critiques de choix d’un générique anti-tique ne doivent pas porter sur la qualité (a priori équivalentedont l’appréciation en France est dévolue à l’ANSM) mais

certains aspects comme la présentation orale mais égale-nt les capacités de production du fournisseur notamment enlieu hospitalier.

claration d’intérêts

Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts enation avec cet article.

férences

Gauzit R, Lakdhari M. Generic antibiotic drugs: is effectiveness guaranteed?Med Mal Infect 2012;42:141–8.Namblar S, Madurawe RD, Zuck SM, Khan SR, Ellison CD, Faustino PJ,et al. Product quality of parenteral vancomycin products in the United States.Antimicrob Agents Chemother 2012;56:2819–23.Hadwiger ME, Sommers CD, Mans DJ, Patel V, Boyne IIMT. Qualityassessment of U.S. marketplace vancomycin for injection products usinghigh-resolution liquid chromatography-mass spectrometry and potencyassays. Antimicrob Agents Chemother 2012;56:2824–30.Vesga O, Agudelo M, Salazar BE, Rodriguez CA, Zuluaga AF. Genericvancomycin products fail in vivo despite being pharmaceutical equivalentsof the innovator. Antimicrob Agents Chemother 2010;54:3271–9.Wood AJJ. Playing “kick the FDA”- Risk-free to players but hazardous topublic health. N Engl J Med 2008;358:1774–5.Ten Tije AJ, Verweij J, Loos WJ, Sparreboom A. Pharmacological effects offormulation vehicles: implications for cancer therapy. Clin Pharmacokinet2003;42:665–85.Le Corre P. Bio-équivalence et génériques de principes actifs à marge thé-rapeutique étroite. Presse Med 2010;39:169–76.

D. Levêque ∗B. Gourieux

Service pharmacie, hôpital de Hautepierre, hôpitauxuniversitaires de Strasbourg, 1, avenue Molière, 67034

Strasbourg cedex, France

∗ Auteur correspondant.Adresse e-mail : dominique.leveque@chru-strasbourg.fr

(D. Levêque)

Recu le 26 juillet 2012

Accepté le 18 novembre 2012Disponible sur Internet le 31 decembre 2012

://dx.doi.org/10.1016/j.medmal.2012.11.003

plirisqpréamlescin

ts clés : Antibiotique ; Génériques

words: Antibiotics; Generic drugs

La revue de la littérature publiée dans Médecine et mala- infectieuses [1] n’est pas un plaidoyer contre les génériquesntibiotiques. Elle est factuelle et n’a analysé que des donnéesliées dans des revues, le plus souvent internationales, avec

comités de lecture. Par ailleurs, les auteurs ont parfaitementscience de l’importance et du bien fondé d’une politique eneur des génériques, dans le contexte économique actuel. Quesoit pour contenir l’augmentation des dépenses de santé dans

pays « riches » ou pour permettre un accès aux soins dans less qui le sont moins.Pour rester dans le domaine de l’antibiothérapie, il estportant de rappeler que les antibiotiques sont des médica-nts ubiquitaires, dont l’activité est difficilement mesurablermacologiquement, qui sont soumis à un environnementlutif dans le temps et dans l’espace (épidémiologie bacté-

nne et évolution des résistances). De plus, à la différence autres médicaments, leur utilisation à un impact indi-uel et collectif. Il s’agit donc de médicaments « à part ».

problème prend toute son importance dans le doubletexte actuel d’évolution mondiale vers la multirésis-ce (qui n’est plus réservé à l’épidémiologie hospitalière)tp://www.ecdc.europa.eu/en/activities/surveillance/EARS-t/Pages/) et du nombre excessivement réduit de nou-les molécules en cours de développement (Spellgerg B,ser M, Guidos RJ, Boucher HW, Bradley JS et al. for

SA board of directors. Combating antimicrobial resis-ce: policy recommandations to save lives. Clin Infect Dis1;52(S5):S397–S428).

Dans ce contexte de mondialisation, on ne peut pas accep- que des génériques d’antibiotiques utilisés ailleurs qu’enérique du Nord, en Europe ou dans les pays suivant les

s de l’agence japonaise du médicament, ne répondent pas’ensemble du cahier des charges du dossier d’AMM desnceps. Il nous paraît donc impératif que la réglementationernationale sur le sujet soit revue.En termes de qualité pharmaceutique, le problème dexistence d’impuretés est différent suivant le procédé derication utilisé. Le risque d’impuretés est minime pour lesibiotiques obtenus par synthèse chimique puisque la nature

impuretés à attendre est a priori connue ce qui en sim-

fie grandement la recherche (ex. les fluoroquinolones), ceue est, du moins au plan théorique, peu différent du cascédent pour ceux obtenus par hémi-synthèse (amoxicilline,ikacine. . .) mais, peut devenir plus difficile à contrôler pour

produits obtenus par fermentation (teicoplanine, vanvomy-e, spiramycine, gentamicine . . .). Les données publiées par

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Lettres à la rédaction / Médecin

la FDA montrent pour les six génériques de vancomycine testune absence d’impureté [2,3]. Mais ces résultats ne concerneque les génériques disponibles en Amérique du Nord et ne sopas extrapolables à l’ensemble des génériques de vancomyciexistant, d’où une absence de garantie d’équivalence pharmceutique en dehors de l’Amérique du Nord. Malgré ces donnérassurantes, quant à la qualité pharmaceutique, une évaluatioin vivo sur un modèle animal a été programmée par les instancaméricaines dans le but de vérifier l’existence d’une équivalenthérapeutique (communiqué de la FDA du 9 mars 2012).

Il est, bien évidemment, pas question, pour des raisons

coût, de demander des études cliniques d’efficacité et de tolrance pour les génériques (surtout que, dans le cadre de l’AMdes antibiotiques, le sacro saint principe des essais de noinfériorité est de plus en plus controversé). En revanche, uproblème ne peut pas être ignoré celui du goût (palatabilitdes génériques, plus particulièrement en pédiatrie. On sait qle sous-dosage est un facteur de risque d’émergence de résitance [4], alors que certains génériques montrent une mauvaiacceptabilité par les enfants, en raison de leur mauvais goût, lexposant ainsi à un risque majeur de sous-dosage [5]. Ce prblème potentiel existe pour tous les génériques mis sur le marcavant 2010, les études de palatabilité n’étant obligatoires qdepuis 2010.

L’évaluation de l’efficacité thérapeutique, sur un modèd’infection de la cuisse de la souris neutropénique [6], montdes différences d’efficacité pour certains génériques de vacomycine, de gentamicine et d’oxacilline, avec un risqd’émergence de résistance sous traitement significativemeaugmentée certains génériques de vancomycine [7]. Aux vues

ces résultats, on peut se poser la question du bien fondé des exgences réglementaires actuelles. Il semble nécessaire de réfléchà l’amélioration de la qualité de ces dossiers (recherche des intemédiaires de synthèse, de produits de dégradation, d’isomèrenature des excipients comme le tween 80 qui peut augmentla clearance de certains produits, forme de cristallisation condtionnant la solubilité. . .). Il faudrait également, dans certaicas avoir à disposition des études pharmacocinétiques à l’étd’équilibre, envisager une évaluation Pk/Pd faite dans les règlde l’art et une vérification de l’efficacité thérapeutique sur dmodèles animaux.

Le problème central est bien évidemment celui

l’équivalence thérapeutique entre génériques et princeps dale cadre particulier des produits d’origine naturelle ; on ne pedonc envisager de « mieux informer les prescripteurs et lpatients » sur les qualités des génériques qu’à la condition

lever tout doute les concernant.Pour cela, il ne sert à rien de faire diversion en rappelant l

avantages financiers des produits génériques, avantages que pesonne ne remet en cause, ou en en abordant le faux problèmdes dossiers d’AMM allégés des génériques ou encore celui

l’étendue de l’intervalle de confiance à retenir pour juger

la bioéquivalence cinétique de deux formes orales de médic

ment. Non seulement il n’y a sur chacun de ces sujets, du moinspour les experts, ni mésinterprétation, ni mésentente et abor-der ces questions ne fait en aucune manière avancer la réflexionsur les risques auxquels exposent éventuellement les génériques

aladies infectieuses 43 (2013) 35–41

d’antibiotiques obtenus par fermentation. En un mot, il nosemble que la solution aujourd’hui n’est pas de s’engager daune démarche strictement négationniste, en pointant la chanque nous avons de vivre en Europe, mais plutôt, de tenter

faire des propositions pour contenir au mieux les risques décrpar l’équipe colombienne.

Profitons du fait qu’il existe en Amérique du Sud uou plusieurs génériques de vancomycine, de gentamicine

d’oxacilline qui sont, au regard des tests utilisés, non équivalenau princeps pour développer et valider des modèles animaupermettant de mettre en évidence de telles différences afin

disposer pour l’avenir de moyens plus robustes qu’aujourd’hpour identifier ce type de risque.

Déclaration d’intérêts

R. Gauzit a participé à un Board international « Qualité dgénériques d’antibiotiques » pour Sanofi-Aventis au printem2012.

Olivier Petitjean n’a pas de conflit d’intérêt sur le sujet.

Références

[1] Gauzit R, Lakdhari M. Generic of antibiotic drugs: is effectiveneess guarateed? Med Mal Infect 2012;42:141–8.

[2] Nambiar S, Madurawe RD, Zuk SM, Khan SR, Ellison CD, Faustino

et al. Product quality of parenteral vancomycin products in the United StatAntimicrob Agents Chemother 2012;56:2819–23.

[3] Hadwiger ME, Sommers CD, Mans DJ, Patel V, Boyne MTJ2nd. Qualassessment of U.S. marketplace vancomycin for injection products usihigh-resolution liquid chromatography-mass spectrometry and potenassays. Antimicrob Agents Chemother 2012;56:2824–30.

[4] Guillemot D, Carbon C, Balkau B, Geslin P, Lecoeur H, VauzelKervroëdan F, et al. Low dosage and long treatment duration of beta-lactarisk factors for carriage of penicillin-resistant Streptococcus pneumoniJAMA 1998;279:365–70.

[5] Cohen R, de la Rocque F, Lecuyer A, Wollner CS, Bodin MJ, Wollner

Study of the acceptability of antibiotic syrups, suspensions and oral solutioprescribed to pediatric outpatients. Eur J Pediatr 2009;168:851–7.

[6] Zuluaga AF, Agudelo M, Cardeno JJ, Rodriguez CA, Vesga O. Detmination of therapeutic equivalence of generic products of gentamicinneutropenic mouse thigh infection model. PLoS One 2010;5(5):e10744.

[7] Rodriguez CA, Agudelo M, Zuluaga AF, Vesga O. Generic vancomycenriches resistant subpopulations of Staphylococcus aureus after exposurea neutropenic mouse thigh infection model. Antimicrob Agents Chemoth2012;56:243–7.

R. Gauzit a

O. Petitjeana Unité de réanimation, Hôtel-Dieu, AP–HP, place dParvis-de-Notre-Dame, 75781 Paris cedex 04, Fran

b Centre de recherche en pathologie infectieuse et tropical 9hôpital Avicenne, 125, route de Stalingrad, 93000 Bobign

Fran

∗ Auteur correspondanAdresse e-mail : remy.gauzit@htd.aphp.fr (R. Gauz

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Accepté le 18 novembre 2012Disponible sur Internet le 29 janvier 2013

http://dx.doi.org/10.1016/j.medmal.2012.11.002