Réseau épidémiologie génétique - girci-go.org du girci... · Héritabilité manquante Missing heritability Inserm Lundis du GIRCi – 14 décembre 2015 Héritabilité manquante

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Réseau épidémiologie génétique

CHU coordonnateur : CHRU de Brest

Coordination : Claude FEREC, Emmanuelle GENIN & Karen ROUAULT

Lundis du GIRCI – 14 décembre 2015

Inserm

Lundis du GIRCi – 14 décembre 2015

1 – Génétique, épidémiologie génétique et nouvelles technologies

2 – Réseau épidémiologie génétique

3 – Exploration génétique dans les maladies complexes

Exemple de la maladie d’Alzheimer

4 – Apport de l’épidémiologie génétique

Point de vue d’un clinicien


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Epidémiologie génétique

EpidémiologieDistribution des maladies dans les populations

Génétique des populationsDistribution des gènes dans les populations

Génétique Transmission des traits au cours des générations

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Stratégies d’étude

Manolio TA et al. Nature 2009, 461 : 747-753

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Choix de la stratégie d’étude

1985

2003

2005

2006

Etude d’un marqueur par gène

Etude de tous les marqueurs d’un gène

Etude de régions ou systèmes de gènes

Etude du génome complet (GWAS)

2009 Etude des variants rares

Variants FréquentsHapMap

Variants RaresSéquençage

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Etudes d’association pangénomique

Genome-wide association studies

(GWAS)

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Etude GWAS

Maladies cardiovasculaires

Etudes GWAS

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Etudes GWAS

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Etudes GWAS

http://genome.gov/gwastudies

InsermHéritabilité manquante

Missing heritability

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Héritabilité manquante

� Définition

� Héritabilité : Part de la variance observée dans un trait phéno-typique qui est expliquée par les facteurs génétiques

� Héritabilité manquante : Part de la variance observée dans un trait phénotypique qui reste inexpliquée

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� Taille humaine

� 3 études GWAS : identification de 54 loci ⇒ 4 % de la variabilité observée dans la taille moyenne des sujets

� Taille de parents ⇒ 50 % de la variabilité observée dans la taille moyenne des sujets

� Autres exemples

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� A quoi est due cette héritabilité manquante ?

� Variants communs avec des effets encore plus faibles (⇒augmenter la taille des études)

� Variants rares (fréq < 5%)

� Variations de structure (CNVs)

� Interactions G*G et G*E

� Mécanismes épigénétiques

InsermEtude des variants rares

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Etude des variants rares

Comparaison variants rares / fréquents

Nat Reviews Cancer 2010, 10 : 353

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Conclusion

McCarthy, M. I. et al. Genome-wide association studies for complex traits: consensus, uncertainty and challenges. Nature Reviews Genetics 9, 356-369.

InsermEpidémiologie génétique

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� Discipline visant à étudier le déterminisme génétique des maladies

� Objectifs

� Démontrer l’existence une composante génétique

� Analyser cette composante génétique� Déterminer le mode de transmission� Identifier les facteurs génétiques sous-jacents � Déceler l’existence d’interactions entre les ≠ facteurs

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� Défi = étude du déterminisme des maladies multifactorielles

� Maladies fréquentes impliquant des facteurs de suscep-tibilitégénétique et des facteurs environnementaux

� Modèle génétique inconnu

� Quelques exemples

� Cancers, maladies cardio-vasculaires, maladies neuro-dégénératives, maladies infectieuses, diabète, asthme

Gène Facteur de risque génétique

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Effet

Fréquencesalléliques

Maladie monogénique

Maladie multifactorielle

Mutation rare avec effet fort⇒ Différence importante entre atteints et non atteints

Polymorphismes fréquents avec effet modéré⇒ Différence moins marquée entre atteints et non atteints

Environnement

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� Deux méthodes pour identifier les gènes de prédisposition aux maladies multifactorielles

� Etude d’association (Association study)

� Etude de liaison génétique (Linkage analysis)

Risque de maladie

Facteur génétique

Méthode des lod-scoresMéthode des paires de germains atteints

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� Deux méthodes pour identifier les gènes de prédisposition aux maladies multifactorielles

� Etude d’association (Association study)

� Etude de liaison génétique (Linkage analysis)

Etudier l’association entre un facteur génétique et la maladie étudiée

Analyser le taux de recombinaison entre les allèles de deux loci afin de déterminer s’ils sont liés, et si oui, à quelle distance

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� Deux stratégies

� Etude systématique de l’ensemble du génome

� Etude ciblée sur une région ou un gène

⇒ Criblage complet du génome

⇒ Gènes candidats

⇒ Région d’intérêt

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� Deux stratégies

� Etude systématique de l’ensemble du génome

� Etude ciblée sur une région ou un gène

Utilisation de puces/kits contenant une grande densité de marqueurs génétiques dispersés le long du génome

Sélection du minimum de marqueurs apportant le maximum d’information sur l’implication de la région

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� Etudes à grande échelle

� Projet de séquençage du génome humain (HapMap*)

� Identification de milliers de marqueurs génétiques

� Automatisation des techniques de génotypage

* A haplotype map of the human genome Nature - 27 déc. 2005

Quelques exemples de puces

Affymetrix Gene Chip : 1 000 000 SNPsAffymetrixArray 5.0 : 920 000 marqueurs (dont CNVs)Illumina 550 Duo Genotyping : 550 000 SNPs + 98 000 CNVs

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� Marqueurs génétiques

� RFLPs (Restriction Fragment Length Polymorphisms)

� STRs (Short Tandem Repeat) = Microsatellites

� SNPs (Single Nucleotide Polymorphisms)

� CNVs (Copy Number Variations)


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Etudes d’association

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Association

Génotypelocus marqueur(observé)

Déséquilibre de liaison

Génotypelocus maladie(déduit)

Phénotype(observé)

Etude d’association

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� Types d’étude

� Etudes d’association cas-témoins

� Etudes d’associations avec témoins intra-familiaux (TDT)

� Stratégies

� Etude marqueur par marqueur

� Etude haplotypique

� Etude des interactions gène-environnement

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Analyses de liaison génétique

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Liaison

Génotypelocus marqueur(observé)

Distance génétique

Génotypelocus maladie(déduit)

Phénotype(observé)

Analyse de liaison

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� Analyse de liaison paramétrique � Analyse « Model dependant »

� Spécification du modèle génétique

� Analyse de liaison non paramétrique � Analyse « Model free »

� Pas de spécification du modèle génétique

⇒ Méthode des lod-scores

⇒ Méthode des paires de germains atteints

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Conclusion

� Epidémiologie génétique

� Discipline en plein essor

� Utilisant des outils modernes

� Nécessitant des compétences spécialisées

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� Missions� Apporter une expertise et une aide méthodologique aux projets de

recherche clinique intégrant une dimension génétique

� Renforcer les compétences méthodologiques du réseau

� Accroitre la visibilité et la notoriété du réseau

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� Expertise� Soutien méthodologique aux projets de recherche clinique

intégrant une dimension génétique� Analyse de données génétiques : étude d’association cas-témoins,

analyse de liaison génétique, stratégie NGS, …

� Appels d’offres : stratégie et design d’étude, méthodologie, rédaction de protocole …

� En 2014-2015 : conseils méthodologiques apportés à 10 projets de recherche clinique dans le Grand Ouest� Thématiques de recherche : rhumatologie, cardiologie, neurologie,

hématologie, orthopédie, cancérologie …

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� Expertise� Implication du réseau dans des PHRC

� FIT Génétique (2009) – Pr Francis COUTURAUD (CHRU Brest)� Recherche de nouvelles mutations génétiques prédisposant à un risque

accru de maladies veineuses thrombo-emboliques idiopathiques

� GENETHIP (2011) – Pr Bertrand FENOLL (CHRU Brest)� Recherche des facteurs génétiques impliqués dans la luxation congénitale

de hanche par séquençage d’exome

� MEDIAGENE (2012) – Dr Irène FRACHON (CHRU Brest)� Recherche des facteurs génétiques impliqués dans la susceptibilité

individuelle à développer une valvulopathie lors d’une exposition médicamenteuse au benfluorex (Mediator®)

� GenDEFI (2012) – Dr Elisabeth PASQUIER (CHRU Brest)� Déterminants Génétiques des Fausses Couches Spontanées Répétées

Inexpliquées : étude cas-témoins

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� Expertise� Implication du réseau dans des PHRC

� GENEQUEST (2013) – Dr CORNEC-LE GALL Emilie (CHRU Brest)� Caractérisation clinique et moléculaire des patiens PKD1 et PKD2

négatifs atteints de polykystose rénale autosomique dominante

� HUGODIMS (2013) – Pr Stéphane BEZIEAU (CHU Nantes)� Projet interrégional du Grand Ouest pour l’exploration par approche

exome des causes moléculaires de déficience intellectuelle sévère isolée ou syndromique

� Réseau de professionnels pour le développement d’outils structurants – AO GIRCI GO� Réseau GENKYST (2013) – Pr Yannick LE MEUR (CHRU Brest)

� Réseau REGOVAR (2015) – Pr Dominique BONNEAU (CHU Angers)

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� Expertise� French Exome Project (Emmanuelle GENIN – Brest)

� Objectifs� Décrire la structure génétique de la population

française

� Développer une base de données de variants génétiques ouverte à la communauté scientifique

→ Cette initiative pourra servir de référence pour les autres projets de séquençage d’exomes menés en France

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� Expertise� Constat : aucune sollicitation lors des appels d’offre PHRC-I et N

en 2014-2015

� 27 lettres d’intention sélectionnées par la CES dans le cadre du PHRC-I 2015 transmises au réseau en vue de proposer une relecture aux porteurs de projet

� Aucun contact établi� La génétique n’est plus une discipline financée par les PHRC

� 1 dossier mentionnant la génétique comme thématique tertiaire

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� Structuration� Deux correspondants dans chaque CHU de l’inter-région

Jean MOSSERMarie DE TAYRAC

Stéphane BEZIEAUChristian DINA

Alain KITZISBrigitte VANNIER

Annick TOUTAINFrédéric LAUMONNIER

Dominique BONNEAUVincent PROCACCIO

Virginie SCOTETEmmanuel NOWAK

Claude FERECEmmanuelle GENINKaren ROUAULT

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� Structuration� Liste de méthodologistes en épidémiologie génétique pouvant

apporter de l’aide aux porteurs de projets de recherche clinique dans le Grand Ouest

� Evolution du réseau vers la bioinformatique� Pas de personnel dédié à l’analyse bioinformatique des données dans

chaque CHU de l’inter-région

� Peu d’échanges entre les généticiens du Grand Ouest et les plateformes nationales de séquençage

� Nouveau recensement des compétences méthodologiques prévu en 2016

� Collaboration avec le réseau « Biostatistiques - Data management - Conseils Méthodologiques »

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� Prochaine rencontre : juin 2016 au Croisic (44)

� Organisation conjointe avec le séminaire

des généticiens du Grand Ouest

� Modalités d’échange� Réunions annuelles

� 4ème rencontre organisée à Tours le 9 janvier 2015

� 63 participants dont 24 cliniciens du Grand Ouest

� 12 interventions : 9 projets de recherche clinique de l’inter-région, 2 réseaux d’investigateurs financés par le GIRCI (HUGOPEREN et UP-CNV) et la cellule EME

� Programme & diaporamas disponibles sur le site du GIRCI GO

http://www.girci-go.org/RESEAUX_GIRCI/epidemiologie_genetique.html

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� Promotion� Mise en valeur de l’expertise scientifique du réseau

� Courrier d’information destiné aux cliniciens de l’inter-région, à diffuser lors des campagnes PHRC-I et N afin de valoriser l’offre de services proposée

� Intervention du réseau dans le Grand Ouest� Exemple : journée « Méthodologie » du réseau « Biostatistiques - Data

management - Conseils Méthodologiques » (18 juin 2015 – Nantes)

� « Lundis du GIRCI »

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Explorations génétiques dans les maladies complexes :

exemple de la maladie d’Alzheimer

Emmanuelle GéninInserm UMR1078 Brest


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Facteurs génétiques impliqués dans les maladies humaines

Manolio et al. Nature 2009

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La maladie d’Alzheimer

� Maladie neuro-dégénérative décrite en 1906 par A. Alzheimer

� Présentation de la maladie après 65 ans sauf dans ~4% des cas: Early Onset Alzheimer Disease

� Deux types de lésions dans le système nerveux central

Neurofibrillary tangles

Hyperphosphorylated tau

Intraneuronal

Neuronal death

Correlates with symptoms

Senile plaques

Aggregated Aβ peptide

Extracellular

Do not correlate

With symptoms

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Etude des EOAD

� Des formes familiales

� Une sous-entité mendélienne à transmission autosomique dominante: ADEOAD

Tiré de Campion et al., M/S, 1996

Inserm


Les années 1990 ou la quête du gène de la maladie d’Alzheimer

� Etudes de liaison génétique: � Liaison sur le chromosome 21

(St George-Hyslop et al., Science 1987)

� Liaison sur le chromosome 14 (Schellenberg et al., Science 1992; St George-Hyslop et al., Nat Genet 1992)

� Liaison sur le chromosome 1 (Levy-Lahad et al. Science 1995)

� Mise en évidence des gènes impliqués� APP sur le chromosome 21 (27 mutations différentes)

� PSEN1 sur le chromosome 14 (190 mutations)

� PSEN2 sur le chromosome 1 (23 mutations)

Inserm


Neuronal death

Aβ overproduction or

Aβ42/Aβ40 modification

Aβ aggregation

Alteration of Tau phosphorylation

APP mutations PSEN1/2 mutations

Formes autosomiques dominantes

APP duplications

Development of targeted

therapies

La cascade amyloïde

D’après Gaël Nicolas, Service de Génétique, CHU Rouen, Inserm U1079

Inserm


La recherche des facteurs génétiques de susceptibilité« common disease – common variants »


APPAPP

PSEN2PSEN2

PSEN1PSEN1

Inserm




APPAPP

PSEN2PSEN2

PSEN1PSEN1APOEAPOE

Saunders et al., Neurology, 1997

Inserm


εεεε4εεεε4

2%εεεε3εεεε4

21%

εεεε2εεεε4

3%

εεεε4εεεε4

17%

εεεε3εεεε4

41%

εεεε2εεεε4

1%

Others

74%

Others

41%

Population

Générale

Population

Générale PatientsPatients

Distribution des génotypes APOE

NH2 COOH

1 317130 176

T T APOEε2

T C APOEε3

C C APOEε4

εεεε4+ 24%

εεεε4+ 59%

Inserm


Un risque pour les ε4ε4 multiplié par 14 par rapport aux ε3ε3

APOE 34, OR: 3.63

APOE 44, OR: 14.49

Génin et al., Molecular Psychiatry 2011

Inserm


Génin et al., Molecular Psychiatry 2011

APOE : un gène majeur

Lifetime risk based on Paquid incidence rates

Hommes Femmes

10.22%16.66%

Un risque cumulé à 85 ans du même ordre de grandeur que le risque

de développer un cancer du sein pour des porteurs de mutations de BRCA1

Inserm


The Genomewide Association Study

Manolio TA. N Engl J Med 2010;363:166-176

Inserm


Meta-analysis of 74,046 individuals identifies 11 new susceptibility loci for Alzheimer’s disease

Lambert et al., Nature Genetics, 2014

OR: 4 to 11

OR: 1.22

Inserm




APPAPP

PSEN2PSEN2

PSEN1PSEN1

APOE

OR 4 to 11

APOE

OR 4 to 11

BIN1, PICALM, CLU, ABCA7, …

ORs 0,77 to 1,22

Inserm


Un nouveau paradigme : « common disease, multiple rare variants »

� Technologies de séquençage haut-débit

� Possibilité de découverte de nouveaux variants

� Des variants rares avec des effets plus forts que les variants fréquents identifiés dans les GWAS

� Une hétérogénéité allélique forte

� Etude à l’échelle du gène et plus à l’échelle du variant

� Recherche de gènes avec des enrichissement différents en variants chez malades et témoins

Inserm


Cases Controls

-EOAD (i.e. age at onset ≤ 65 years )-Stringent diagnostic criteria (paraclinic, CSF biomarkers)-Enriched in familial cases (42.3%)-Enriched in very young patients (52.9% ≤55 years)

484 cases

Selection of cases and controls for exome sequencing

Inserm


The French Exome Project (FREX)

� A reference panel of « healthy »individuals from 6 different regions in France

� Exomes of 600 individualsFrance Génomique AO 2013� Nord-Pas-de-Calais (JC Lambert)

� Normandie (D. Campion)

� Bretagne (Finistère)

� Pays de la Loire (R. Redon et C. Dina)

� Aquitaine (JF Dartigues)

� Bourgogne (3C Dijon)

Inserm


Cases Controls

-EOAD (i.e. age at onset ≤ 65 years )-Stringent diagnostic criteria (paraclinic, CSF biomarkers)-Enriched in familial cases (42.3%)-Enriched in very young patients (52.9% ≤55 years)

484 cases

Selection of cases and controls for exome sequencing

-Most of them from the French Exome Project -Ethnically matched-60% aged > 50 years, no cognitive impairment (MMSE)

498 controls

Same capture kits, mean depth of coverage: ~120x, Same bioinformatic pipeline (BWA-GATK BP- Picard)

� Sex� heterozygosity rates� DNA contamination

Whole exome sequencing

Quality checks: � population stratification

� Relatedness� Variant missingness

Multiple variant calling

Inserm


Total disruptive + missense strictly damaging:Familial = 20/25 (80%)

�20/205 familial cases versus 6/498 controls:OR = 8.86 [3.35-27.31]

p=3.8.10-7

Total disruptive + missense strictly damaging :Familial = 20/25 (80%)

�20/205 familial cases versus 6/498 controls:OR = 8.86 [3.35-27.31]

p=3.8.10-7

Association of the 20,000 genes with the disease

All cases Familial cases

Nicolas et al., Molecular Psychiatry 2015

SORL1 disruptive and strictly damaging variants: a major risk factor for familial EOAD

Inserm


La génétique de la maladie d’Alzheimer

APPAPP

PSEN2PSEN2

PSEN1PSEN1APOEAPOE

BIN1, PICALM, CLU, ABCA7, …

ORs 0,77 to 1,22

Inserm









Apport de l’épidémiologie génétique

Point de vue du clinicien

Francis CouturaudEA3878, GETBO, IFR148, CIC INSERM 1412

GIRC Thrombose, F-CRIN INNOVTEDépartement de médecine interne et

pneumologieCHU Cavale Blanche, Brest

GÉNÉRALITÉS

• Maladie veineuse thrombo-embolique (MVTE): fréquente (1/1000 par an) et grave (mortalité 10%)

• MVTE: une maladie multi-factorielle– Facteurs cliniques (acquis): chirurgie, cancer,

immobilisation, exposition hormonale….– Facteurs biologiques (surtout héréditaires)

• Interactions gène-environnement et gène-gène et environnement-environnement: – addition– multiplication

Rosendaal, Lancet 1999, MacCallum P, BMJ 2014

HISTORIQUE DES THROMBOPHILIES

Phénotype clinique:- MVTE sans facteur déclenchant, récidivante, - jeune, - histoire familiale

Découverte des thrombophilies (héréditaires):

Perte de fonction: rares1965 : déficit antithrombine (1%)1980 : déficits protéine C, S, dysfibrinogénémies ( 1-2%)

Gain de fonction: fréquents1994 : Mutation Leiden sur le facteur V (20%)

Concept de MVTE génétique démontré1995 : Mutation G20210A du gène de la prothrombine (5%)

Années 2000 : divers SNPs sans conséquencesMultigénisme - seuil

THROMBOPHILIE HÉRÉDITAIRE

découverte à l’occasion d’une MVTE

2 CONSÉQUENCES POTENTIELLES :

Pour le patient atteint de MVTE

�� Risque accru de récidive ?

�� Allonger la durée de traitement ?

Pour les apparentés au premier degré

�� Détecter les sujets à risque ?

�� Pour quelle prévention ?

Etude « PADIS-EP »: étude randomisée contrôlée en double aveugle comparant 6 mois versus 2 ans de traitement

anticoagulant après une embolie pulmonaire non provoquée

Couturaud F et al, JAMA 2015;314:31–40

OR P

A 18 MOIS

TOTAL 0,23 (0,09 – 0,55) 0,001

Avec thrombophilie 0,09 (0,01 – 0,75)0,25

Sans thrombophilie 0,33 (0,12 – 0,91)

A 42 MOIS

TOTAL 0,74 (0,47 – 1,17 0,20



Etude « PADIS-EP »: étude randomisée contrôlée en double aveugle comparant 6 mois versus 2 ans de traitement

anticoagulant après une embolie pulmonaire non provoquée

Couturaud F et al, JAMA 2015;314:31–40

OR P

A 18 MOIS

TOTAL 0,23 (0,09 – 0,55) 0,001



A 42 MOIS

TOTAL 0,74 (0,47 – 1,17 0,20



THROMBOPHILIES: Facteur V LeidenMutation G20210A prothrombineFacteur VIII élevéDéficit en antithrombineAntiphospholipides

Etude « PADIS-EP »: impact des thrombophilies sur

le risque de récidive (uni- et multivarié)

OR (95% CI) p

Thrombophilia (total) 1.44 (0.85-2.42) 0.18

Major Thrombophilia 1.75 (0.64-4.82) 0.28

PLAS (99th percentile) 2.42 (0.59-9.93) 0.22

Antithrombin Deficiency 2.07 (0.51-8.49) 0.31

FVL het. + G20210A het. 2.39 (0.33-17.4) 0.39

FVL homozygous No recurrence 0.98

Minor Thrombophilia 1.30 (0.75-2.28) 0.35

FVL heterozygous 0.62 (0.23-1.71) 0.36

G20210A heterozygous 1.52 (0.65-3.53) 0.33

Elevated FVIII (90th percentile)* 2.28 (1.22-4.27) 0.01

Couturaud et al. ISTH, June 2015

*Multivariate: 0.97 (0.42-2.24) 0.95

Synthèse “PADIS”

Après un premier épisode d’EP non provoqué initialement traité 6

mois:

•Risque de récidive élevé

�� Pas d’impact d’un traitement anticoagulant prolongé mais

limité

•Pas d’impact de la présence d’une thrombophilie sur la récidive

�� Durée de traitement non modifiée selon thrombophilies

Ceci suggère que chez les patients n’ayant pas de thrombophilie détectable ont probablement une

thrombophilie non connue à ce jour

161 MVTE

T +

322 MBF

T +

CAS INDEX MEMBRES DE FAMILLE AU 1er DEGRÉ

MVTE

14 %

MVTE

5 %231 MBF

T -

→→→→ Risque familial lié au FVL (multivarié)

OR (FVL hétérozygote) = 2,1 [1,1 - 4,0] p = 0,029

OR (FVL homozygote) = 15,9 [6,2 - 41,0] p < 0,01

RISQUE INTRA-FAMILIAL DE MVTEFacteur V Leiden (F. Couturaud, Thromb Haemost 2006)

T = thrombophilie = FVL MBF : membre de famille au 1er degré

0

0,5

1

1,5

2

2,5

16-29 30-44 45-59 60-74 > 75

Intervalles par tranches d'âge

Inci

denc

e/pe

rson

ne/a

nnée

FVL positif

FVL negatif


0

0,5

1

1,5

2

2,5

16-29 30-44 45-59 60-74 > 75

Intervalles par tranches d'âge

Inci

denc

e/pe

rson

ne/a

nnée

FVL positif

FVL negatif

Avant 40 ans: incidence de 1 à 3/1000

≠ Population générale < 40 ans:incidence 1/10000


Thrombophilie héréditaire fréquente :

-peu discriminante au sein d’une même famille

-Même si négative, risque > à la population générale

106 MVTE non provoquées

T +



T -

1250 MBFMVTE

5 %

502 MBFMVTE

8 %

T = thrombophilie (FVL / PGM) MBF : membre de famille au 1er degré

RISQUE INTER-FAMILIAL: PHRC « FIT »(F. Couturaud et al., Chest 2009, Blood 2014)


T +



T -

1250 MBFMVTE

5 %

502 MBFMVTE

8 %

Cas Index OR multivarié p

- THROMBOPHILIE 1,5 [0,9- 2,3] 0,09

- AGE (en quartiles)

16 - 44 ans 3,3 (1,7-6,4) 0,0005

45 - 60 ans 1,8 (0,9-3,4) 0,09

61 - 71 ans 1,9 (1,0-3,5) 0,062

> 71 ans 1,0 (référence)




T +



T -

1250 MBFMVTE

5 %

502 MBFMVTE

8 %

Cas Index OR multivarié p

- THROMBOPHILIE 1,5 [0,9- 2,3] 0,09

- AGE (en quartiles)

16 - 44 ans 3,3 (1,7-6,4) 0,0005

45 - 60 ans 1,8 (0,9-3,4) 0,09

61 - 71 ans 1,9 (1,0-3,5) 0,062

> 71 ans 1,0 (référence)

Est-ce vrai si le cas index a une MVTE provoquée ?




T +



T -

1250 MBFMVTE

5 %

502 MBFMVTE

8 %




T +



T -

1250 MBFMVTE

5 %

502 MBFMVTE

8 %

20 MVTE provoquées

T +

118 MVTE provoquées

T -742 MBF

MVTE

2,6 %

123 MBFMVTE

1,6 %




T +



T -

1250 MBFMVTE

5 %

502 MBFMVTE

8 %

20 MVTE provoquées

T +

118 MVTE provoquées

T -742 MBF

MVTE

2,6 %

123 MBFMVTE

1,6 %

6 %

2 %

MVTE

Non provoquées


T +


T -

MVTE

provoquées



Synthèse « Familles »

Chez les membres de famille au 1 er degré de patients ayant une MVTE, le risque de MVTE est 3 à 4 fois plu s élevé :

• si le cas index a eu une MVTE avant 45 ans (comparéà plus de 70 ans)

• si le cas index a eu une MVTE non provoquée (comparée à provoquée)

• si au moins 2 membres de familles ont eu une MVTE

• Non lié à la présence d’une thrombophilie héréditaire

A priori valable pour les 2ème et 3ème degré *

* Zöller B. et al. Thromb Haemost 2013

Synthèse « Familles »

Chez les membres de famille au 1 er degré de patients ayant une MVTE, le risque de MVTE est 3 à 4 fois plu s élevé :

• si le cas index a eu une MVTE avant 45 ans (comparéà plus de 70 ans)

• si le cas index a eu une MVTE non provoquée (comparée à provoquée)

• si au moins 2 membres de familles ont eu une MVTE

• Non lié à la présence d’une thrombophilie héréditaire

A priori valable pour les 2ème et 3ème degré *

* Zöller B. et al. Thromb Haemost 2013

Phénotype à haut risque thrombotique

Probable thrombophilie héréditaire

non connue à ce jour

ETUDE FIT GENETIQUE : Recherche de nouvelles thrombophilies héréditaires (extension FIT)

PHRC régional 2009

Multicentrique international : G.E.T.B.O., EA 3878, Mc Master (Ontario, Pr C. Kearon), INSERM 1078 (Pr Férec, laboratoire génétique)

Investigateur principal : F CouturaudPromoteur : CHU de BrestEffectif : 30 familles informatives

Cas Index T-

(Mx+)

Mb. Famille 1er degré

P- (Mx+)


P- (Mx-)

Mx : nouvelle mutation


PHRC régional 2009



Cas Index T-

(Mx+)


P- (Mx+)


P- (Mx-)

Mb. Famille 1er, 2ème, 3ème et 4ème degré



PHRC régional 2009



Cas Index T-

(Mx+)


P- (Mx+)


P- (Mx-)



Génération Thrombine

WES


PHRC régional 2009



Cas Index T-

(Mx+)


P- (Mx+)


P- (Mx-)


Étude de liaison Test de déséquilibre de

transmission

Étude d’association


Génération Thrombine

WES

Etape de validation clinique:Fréquence et effet de ces nouvelles thrombophilies

ETUDE CAS TÉMOINS EDITH (PHRC 2004):

4000 cas avec MVTE2000 témoins sans MVTE

�� étude de la fréquence et effet dans la population

ETUDE FIT (PHRC 2001 ET 2007):

2800 membres de famille au 1 er degré de 500 patients avec MVTE�� impact dans les familles

Documents

Réseau épidémiologie génétique - girci-go.org du girci... · Héritabilité manquante Missing heritability Inserm Lundis du GIRCi – 14 décembre 2015 Héritabilité manquante