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Anticancéreux : utilisation pratique 7 ème édition

http://www.cnhim.org/NouveauSiteCNHIM/SommairesDossier_CNHIM/2013_n5.htm

D o s s i e rD o s s i e rd u C N H I M

Revue d’évaluation sur le médicament

ÉVALUATION THÉRAPEUTIQUE

Médicaments utilisés

en cancérologie

(4ème édition)

Centre National Hospitalier d’Information sur le Médicament

ISSN 0223.5242

Publication bimestrielle2001, XXII, 1-2

SOMMAIRE

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Dossier du CNHIMDossier du CNHIM2001Tome XXII

Tous les articles publiés dans DOSSIER sont le fruit d'un travail col-lectif, sur le fond et sur la forme, entre les Rédacteurs-Signataires, leComité de Rédaction, et la Rédaction du CNHIM d'une part, leComité de lecture et certains experts, spécialistes du sujet traité,d'autre part. Sur chaque sujet, DOSSIER du CNHIM ne publie doncpas les opinions de tel ou tel, mais réalise une analyse scientifique cri-tique, la plus objective possible.

Directeur de la Publication : J.M. Kaiser

RÉDACTION Rédacteur en chef : M.C. HussonSecrétaire de rédaction : C. FrévilleComité de rédaction : D. Dardelle (Suresnes), I. Debrix(Paris), C. Demange (St Dié), J.E. Fontan (Paris), C. Guérin(Paris), B. Sarrut (Paris).Secrétariat : M. Bouchot, N. Filomin

COMITÉ DE LECTURE : C. Advenier (Versailles), P. Assayag(Paris), A. Baumelou (Paris), P. Beaufils (Paris), C. Buffet(Bicêtre), D. Brossard (Saint-Germain en Laye), D. Cabrol (Paris),A. Certain (Paris), A. Escousse (Dijon), J.M. Extra (Paris), P.Faure (Paris), M. Feuilhade de Chauvin (Paris), P. Gayral (Paris),P.M. Girard (Paris), J.C. Koffel (Strasbourg), P. Maire (Lyon), C.Montagnier (Paris), M. Ollagnier (St Etienne), B. Quinet (Paris),M. Samama (Bobigny), X. Sauvageon (Paris), E. Singlas (Paris),G. Vedel (Paris), J.M. Vetel (Le Mans), T. Vial (Lyon).

IMPRESSION : Express Service Est - 19, Bd Georges Bidault,77183 Croissy-Beaubourg - Rythme de parution: 6 numéros par anN° ISSN 0223.5242. N° de commission paritaire : 71987

CENTRE NATIONAL HOSPITALIER D'INFORMATION SUR LE MÉDICAMENT (CNHIM)

Hôpital de Bicêtre - 78, rue du Général Leclerc - B.P. 1194272 Le Kremlin Bicêtre cedex

Tél : 01 56 20 25 50 - Fax : 01 46 72 94 56 - Email : [email protected]

Le CNHIM est une association indépendante à but non lucratif (loi1901) dont la vocation est de dispenser une information rigoureuseet scientifique sur le médicament.

Président : J.M. Kaiser Président fondateur : A. Mangeot † Directrice : M.C. HussonPromotion-Communication : N. GuillonSecrétariat-Abonnement : M. Bouchot, N. FilominConseil d'Administration :H. Allemand (Paris), P. Arnaud (Rouen),F. Ballereau (Nantes), A. Baumelou (Paris), A. Becker (Paris), M.C.Bongrand (Marseille), E. Boury (Lomme), O. Brault (Paris), S. Ferry(Lyon), J.E. Fontan (Paris), F. Gimenez (Paris), A. Graftieaux (Chalonsur Marne), C. Guérin (Paris), G. Hazebroucq (Paris), G. Johanet(Paris), J.M. Kaiser (Paris), J.F.Latour (Lyon), R. Leverge (Paris), A.M.Liebbe (Compiègne), C. Penot-Ragon (Marseille), S Raspaud (LeKremlin Bicêtre), J.P. Reynier (Marseille), P. Sado (Rennes), A.Sarfati (Ivry), B. Sarrut (Paris), B. Van Bockstael (Lomme).

Les articles de Dossier du CNHIM sont indexés dans BIBLIO-GRAPHIF ®. Le CNHIM a la propriété des textes publiés dans cenuméro et se réserve tous les droits de reproduction (même partiel-le), d’adaptation, de traduction, pour tous les pays et par quelqueprocédé que ce soit (loi du 11 mars 1957, art. 40 et 41 du CodePénal art. 425).

S o m m a i rS o m m a i r eeÉchos du CNHIM MC Husson

Évaluation thérapeutique :

Médicaments utilisés en cancérologie(4ème édition)

Éditorial : JP Armand

Liste et caractéristiques administratives des médica-ments utilisés en cancérologieAspect réglementaire

Administration et manipulation des anticancéreux

Feu vert : conditions nécessaires pour réaliser un cycle

Protection du manipulateur

Recommandations concernant la manipulation des excreta etdes vomissures des malades recevant des anticancéreux

Mesures destinées à respecter l’abord vasculaire lors de trai-tements de courte durée : le rinçage de veine

Systèmes d’administration des anticancéreux lors de perfusionde longue durée : présentation, entretien, complications éventuelles

Attitude pratique en cas d’extravasation des anticancéreux

Prévention et traitement des principaux effets indésirables liés au cancer et à son traitement

Alopécie

Infection

Myélotoxicité

Nausée-vomissement

Mucite, stomatite

Traitement de la douleur

Traitement des hypercalcémies

Principe des traitements anticancéreux

Mécanismes d’action des anticancéreux au niveau cellulaire

Principes de la polychimiothérapie

Principes des associations chimiothérapie-radiothérapie

Intensification thérapeutique en cancérologie

Mécanismes de résistance aux anticancéreux et applications cliniques

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Tarif 2001 (prix TTC) Abonnement : Institutions hospitalières et Particuliers : 960,00 F,Laboratoires : 1920,00 F,Numéro : Institutions hospitalières et Particuliers : 182,00FLaboratoires : 364,00 F (tarif dégressif envisageable)

Dossier 2001, XXII, 1-2

Monographies

Altrétamine .................................

Amifostine ...................................

Amsacrine ...................................

L-Asparaginase ...........................

BCG lyophilisé ............................

Bléomycine .................................

Busulfan ......................................

Capécitabine ...............................

Carboplatine ................................

Carmustine ..................................

Chlorambucil ..............................

Chlorméthine ..............................

Cisplatine ....................................

Cladribine ...................................

Cyclophosphamide .....................

Cytarabine ...................................

Dacarbazine .................................

Dactinomycine ............................

Daunorubicine .............................

Daunorubicine liposomale ..........

Dexrazoxane ...............................

Docétaxel ....................................

Doxorubicine ...............................

Doxorubicine liposomalepégylée ........................................

Elliptinium ..................................

Épirubicine ..................................

Époétine ......................................

Estramustine ................................

Étoposide .....................................

Étoposide phosphate....................

. G-CSF ...................................

. GM-CSF.................................

Fludarabine .................................

5 Fluoro-uracile ...........................

Acide folinique.............................

Fotémustine .................................

Gemcitabine ................................

Hormonothérapie ........................

Hydroxycarbamide ......................

Idarubicine ..................................

Ifosfamide ...................................

Interféron alpha ...........................

Interleukine 2 (recombinante) ............................

Irinotécan ....................................

Lomustine ...................................

Melphalan ...................................

Mercaptopurine ...........................

Mesna ..........................................

Méthotrexate ...............................

Miltéfosine ..................................

Mitoguazone ...............................

Mitomycine C .............................

Mitoxantrone ...............................

Oxaliplatine .................................

Paclitaxel .....................................

Pentostatine .................................

Pirarubicine .................................

Procarbazine ................................

. Iobenguane-131I .....................

. Iodure de sodium [131I] ........

. Lipiodol-131I .........................

. Samarium 153Sm lexidronam

. Strontium 89Sr ......................

. Yttrium 90 (silicate)..............

Raltitrexed ...................................

Rituximab ....................................

Streptozocine ...............................

Tégafur et Uracile........................

Témozolomide ............................

Thalidomide ................................

Thioguanine ................................

Thiotépa ......................................

Topotécan ....................................

Trastuzumab ...............................

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Trétinoïne ....................................

Vinblastine ..................................

Vincristine ...................................

Vindésine .....................................

Vinorelbine ..................................

Protocoles

Description d’une centaine d’as-sociations les plus fréquemmentprescrites pour les pathologies lesplus courantes.

Annexes

1. Doses cumulées maximalesdes anticancéreux.

2. Anticancéreux a conserverentre + 2°c et + 8°C.

3. Médicaments anticancéreux àperfuser à l’abri de la lumière.

4. Anticancéreux sous atu nomi-native ou de cohorte et ne faisantpas l’objet de monographie.

5. Effets toxiques aigus et subaigusdes anticancéreux : cotationOMS.

6. Toxicité médullaire : nadir etdélai de récupération d'un tauxnormal de leucocytes (avec dosesconventionnelles).

7. Utilisation pédiatrique des anti-cancéreux hors AMM.

8. " Standards, options et recom-mandations en cancerologie "Federation nationale des centresde lutte contre le cancer(FNCLCC).

Bulletin d’abonnement

Facteurs de croissance hématopoïétique :

Radiopharmaceutiques médicaments (utilisés à but curatif)

Dossier 2001, XXII, 1-2 3

ÉÉ c h o s d u C N H I Mc h o s d u C N H I M

Informations sur les anticancéreux :continuité, pluridisciplinarité, validité.

Voici, pour la quatrième fois, un numéro double de Dossier du CNHIM consacré aux "médicaments utilisés en can-cérologie".

C’est donc un thème placé sous le signe de la continuité, la première édition datant de 1992. Pour être encoreplus précis, le travail sur les médicaments de cette classe avait débuté bien avant puisque la première fiche trai-tant de "l’utilisation des antinéoplasiques" a été publiée dans cette revue en 1985, puis un article détaillant lesrecommandations relatives à la protection des personnes qui manipulent ces médicaments, en 1986, a longtempsfait office de référence.

Pourquoi cette continuité ? Les thèmes choisis dans Dossier n’obéissent pas à des impératifs promotionnels, de circonstance, lucratifs.Choisis par le CNHIM avec l’aide du comité de rédaction, ils tentent avant tout d’éclaircir les problématiquesen matière de thérapeutiques médicamenteuses que rencontrent les pharmaciens, hospitaliers bien souvent, maisaussi et de plus en plus nos collègues officinaux dans l’exercice courant de leur profession. Or ces probléma-tiques sont devenues indissociables de celles du corps médical, et dans bien des cas elles rejoignent aussi cellesdu personnel soignant.

Pharmaciens, médecins, infirmiers, préparateurs, c’est maintenant en terme d’équipe thérapeutique qu’il fautenvisager la cible de nos supports d’information. C’est tout le mérite de Jean-Louis Saulnier (CH, Gonesse), àl’origine des premières fiches évoquées ci-dessus, puis de l’équipe pharmaceutique de l’hôpital Saint-Louis(AP-HP), Pierre Faure et Isabelle Madelaine, Sylvie Crauste-Manciet au début, que d’avoir su traduire en écritsrégulièrement entretenus, le fruit de leur travail pluridisciplinaire, continu, d’intégration de nouvelles connais-sances, de synthèses d’expériences validées, en ayant toujours à l’esprit l’utilisation pratique, dans le domainede la cancérologie. À leur persévérance... est venu régulièrement s’adjoindre, au fil des éditions, le travail approfondi d’autresauteurs, Jean François Latour qui a animé pour les deux dernières éditions un groupe de travail sur la délicatequestion des stabilités physicochimiques des anticancéreux en solution pour administration intraveineuse, Jean-Louis Cazin et Jacques Robert pour les mécanismes de résistance, Catherine Montagnier-Petrissans, et PierreCanal.

Pour cette 4ème édition, le contenu de la précédente a été entièrement actualisé et réévalué.Certains chapitres ont été totalement réécrits, "protection du manipulateur", "systèmes d’administration", "prin-cipes des associations de chimiothérapie et de radiothérapie" par exemple. D’autres ont été largement enrichis, notamment "mécanismes de résistance" et "protocoles".

Évaluation thérapeutique Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)


Dans les monographies, les principaux éléments du résumé des caractéristiques du produit ont été repris; unaccent particulier a été mis sur l’utilisation de certains anticancéreux en dehors de l’AMM mais dans le cadred’études cliniques validées, et donc systématiquement référencées.

Je ne reviendrai pas sur les procédures de travail, les modalités de relecture des experts et des laboratoires phar-maceutiques, qui ont largement contribué à cette mise en commun de connaissances et d’expériences validées.Le lecteur intéressé pourra se reporter aux "échos du CNHIM" que j’avais rédigés pour la 3ème édition (n°2-3,1998), son contenu reste entièrement d’actualité.

Enfin, il n’échappera pas à tout lecteur fidèle de notre revue qu’au fil des éditions, les titres ont évolué… 1985 : "Utilisation des antinéoplasiques", 1992 et 1994 : "Anticancéreux : utilisation pratique", 1998 : "Cytotoxiques : utilisation pratique", et 2001 : "Médicaments utilisés en cancérologie"...Une mise au point lexicale s’imposait donc. Le petit glossaire ci-dessous justifie nos choix actuels de termino-logie, tout en sachant que certains termes n’ont rien de consensuel ni de définitif.

* Anticancéreux : terme générique qui regroupe des substances actives contre les cancers; leur classification estbasée sur la structure chimique de la substance active et sur leur mécanisme d'action.

* Cytostatiques : anticancéreux qui agissent par blocage du cycle d'évolution naturelle de la cellule ; à ce jour(AMM) les principaux cytostatiques sont les dérivés hormonaux et les agents anti-hormonaux.

* Cytotoxiques : anticancéreux qui provoquent des altérations métaboliques et morphologiques de la celluleconduisant à sa mort ; ils sont aujourd’hui classés en : Alkylants, Médicaments induisant ou stabilisant les cou-pures d’ADN, Antimétabolites, Poisons du fuseau.

* Protocole : mot ambigu à plusieurs sens. C'est une attitude thérapeutique ou une prise en charge d'une mala-die ; ex : LNH 93, FRALLE 2000. S'applique aussi à une association de médicaments : ex : CHOP ou ACVBP.Bon nombre de protocoles sont validés. Il faut réserver le terme "essai clinique" aux protocoles régis par la LoiHuriet.

* Cycle/cure : mots ambigus à plusieurs sens, ne faisant pas l’objet aujourd’hui d’un consensus quant à leur défi-nition. À privilégier l’utilisation de cycle pour une ou plusieurs séances de chimiothérapie réparties sur un ouplusieurs jours.Le terme de cure pourrait être utilisé pour désigner une séquence de plusieurs cycles.

Rendez vous pour une future édition, sur papier, sur cd-rom, sur internet ?Faites nous part de vos attentes.

Marie Caroline HussonRédacteur en chef Dossier du CNHIMDirectrice du CNHIM

Nécessité d’une information actualisée, reflet de la dynamique des thérapeutiques en cancérologie

La 4ème édition du Dossier du CNHIM concernant les médicaments anticancéreux est ainsi mise à dispositionpresque trois ans après la précédente.Par rapport aux éditions antérieures, son contenu a beaucoup évolué. Les principes de la 1ère édition qui constituent toute la force de ce travail, n’ont pas changé :

- associer des médecins et des pharmaciens à la rédaction des différents chapitres ;

- valider toutes les informations rapportées par des experts appartenant :1. à la Fédération Nationale des Centres de Lutte contre le Cancer (FNCLCC) à l’origine des Standards Options Recommandations (SOR) en cancérologie ,2. à l'industrie pharmaceutique soucieuse d'une utilisation sécurisée des médicaments,3. au groupe de travail sur les médicaments anticancéreux (GTMAC) de l'Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé (AFSSAPS) qui fixe les règles d'utilisation,4. au comité de lecture du CNHIM, garant de la qualité de l’édition ;

- reconnaître la dynamique de la mise à disposition des substances actives nouvelles à travers les autorisationstemporaires d'utilisation (ATU) ;

- affirmer, comme préoccupation essentielle, les principes de sécurité pour les malades qui reçoivent le médica-ment et pour le personnel qui le manipule et l'administre ;

- apporter une quantité d'informations pratiques et utiles allant bien au delà du classique résumé des caractéris-tiques du produit.

On retrouve la concrétisation de la dynamique de la recherche clinique française caractérisée par ses qualitésd'anticipation de mise à disposition de médicaments utiles, avec le souci essentiel de sécurité des malades.

Cette 4ème édition a permis :

- la réécriture complète des chapitres généraux comme la radio-chimiothérapie ;- l'introduction de nouvelles substances actives issues en particulier des biotechnologies ;- la description de nouvelles associations recommandées en traitement adjuvant ou métastatique, en particulierdans le domaine de la cancérologie digestive où l'innovation des équipes françaises est reconnue au niveau mondial.

Rédigé en français, ce Dossier du CNHIM n'a pas d'équivalent en Europe. Il mériterait d’être mis à dispositiondes prescripteurs d’autres pays européens qui utilisent notamment des médicaments disposant d’une AMM euro-péenne. Pour cette raison, et du fait de l’augmentation importante du volume d’information, il conviendraitmaintenant de réfléchir à sa mise à disposition sur un support numérique, complémentaire du papier.

Le renouvellement extraordinaire des informations en matière de thérapeutiques des cancers impose cet ouvra-ge à tous ceux qui veulent répondre, dans leur activité, aux exigences de sécurité publique et à l'optimisation dubénéfice thérapeutique que les malades réclament.

Jean-Pierre ARMANDChef de service de médecineInstitut Gustave Roussy, Villejuif Président du GTMAC à l’AFSSAPS


ÉÉ d i t o r i a ld i t o r i a lÉvaluation thérapeutique Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)

Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)


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Le Centre National Hospitalier d’Information sur le Médicament (CNHIM)

Les auteurs

Généralités : Jean-Louis Cazin1, Pierre Faure 2, Christophe Hennequin 3, Jean-François Latour 4, Isabelle Madelaine 2,Jacques Robert 5

Monographies :Actualisation et nouvelles monographies : Isabelle Madelaine 2

Médicaments radiopharmaceutiques : Nathalie Rizzo-Padoin 6, Agnès Dumont 7

Stabilités physicochimiques : Jean-François Latour 3 et le groupe de travail : M. Barberi (Nancy), I. Benard (Nice), S. Crauste Manciet (St-Germain en Laye), M. Duban (Dijon), Ch. Merlin (Lyon), F. Pinguet (Montpellier), E. Vergnes (Strasbourg)Mécanismes d’action, Mécanismes de résistance : Jean-Louis Cazin1, Jacques Robert 5

Protocoles : Pierre Faure 2

1- Centre Oscar Lambret (Lille) - Service Pharmacie 2- Hôpital Saint-Louis (Paris) - Service Pharmacie3- Hôpital Saint-Louis (Paris) - Service Cancérologie- Radiothérapie4- Centre Régional Léon Bérard (Lyon) - Service Pharmacie5- Institut Bergonié (Bordeaux) - Pharmacologie6- Hôpital Saint-Louis (Paris) et Hôpital Lariboisière (Paris) - Services Pharmacie7- Hôpital Saint-Antoine (Paris) et Hôpital Necker Enfants malades (Paris) - Services Pharmacie

Le comité de rédaction de Dossier du CNHIM

Remercient les laboratoires

qui ont permis l’impression et la diffusion de ce numéro de Dossier du CNHIM.

Ils remercient aussi particulièrement : Marinette Courbard (Paris), Thierry Dorval (Paris), Marie-Cécile Douard (Paris), Isabelle Fusier (CNHIM), ThierryLeblanc (Paris), Thierry Philip (Lyon), Christine Pivot (Lyon), Danielle Prebay (Strasbourg), Corinne Tollier (CNHIM)

pour leur relecture attentive de ce travail.


ASTA Medica, Bristol-Myers Squibb, Chiron France, Gaxo SmithKline, Merck Génériques,

Pierre Fabre Oncologie, Produits Roche, Servier



Présentation

Ce travail sur l'utilisation pratique des anticancéreux a étéréalisé sous l'égide du Centre National Hospitalierd'Information sur le Médicament (CNHIM). C'est unrecueil d'informations pratiques destinées à optimiser laprescription et le maniement de ces médicaments.

- La première partie est composée d'informations généralessur l'optimisation de la prescription des anticancéreux, ainsique les mesures de protection du personnel.

- Liste et caractéristiques administratives des anticancéreux.

- Aspect réglementaire.

- Administration et manipulation des anticancéreux :Introduction. Feu vert : conditions nécessaires pour réaliserune cure. Protection du manipulateur. Recommandationsconcernant la manipulation des excreta et des vomissuresdes malades. Mesures destinées à respecter l'abord vascu-laire lors de traitements de courte durée : le rinçage de veine.Système d'administration lors de perfusions de longuedurée : présentation, entretien, complications éventuelles.Attitude pratique en cas d'extravasation.

- Prévention et traitement des effets indésirables liés aucancer et à son traitement : Alopécie. Infection.Myélotoxicité. Nausée-vomissement. Mucite-stomatite.Douleur. Hypercalcémies.

- Principes des traitements anticancéreux : Mécanismesd'action au niveau cellulaire. Principes de la polychimio-thérapie. Principe des associations chimiothérapie - radio-thérapie. Intensification thérapeutique en cancérologie.Mécanismes de résistance et applications cliniques.

- La seconde partie comprend 80 monographies, compo-sées des rubriques suivantes : Renseignements généraux etgaléniques (Présentation. Stabilités. Conservation),Propriétés pharmacologiques (Mécanisme d'action et derésistance. Pharmacocinétique). Effets indésirables.Renseignements thérapeutiques (Indications. Posologies.Mode d'administration. Contre-indications. Précautionsd'emploi. Interactions médicamenteuses), Protection dupersonnel. Excreta. Destruction du médicament.

- La troisième partie regroupe une centaine de protocolesde chimiothérapie parmi les plus utilisés en France. Le butest de dégager, dans l'esprit des SOR, au delà des varianteset appellations locales, un certain nombre de «standards»,au niveau des doses et des schémas d'administration.

Les références bibliographiques sont incluses dans chaquegrand chapitre. Pour les monographies les références biblio-graphiques ont été regroupées à la fin de ce chapitre.

- L'ouvrage se termine par des annexes reprenant des infor-mations d'ordre pratique concernant la manipulation et l'uti-lisation des anticancéreux.

Presentation

This article about the practical use of cytotoxics has beenrealized by the National Drug Information Center(CNHIM).It consists in a collection of practical information in orderto optimize the cytotoxics prescription, dispensation andhandling.

1. The first part is composed of general information suchas:

* cytotoxics administrative features.

* cytotoxics administration and handling: protective measure s for technici ans and nurse s from exere ta and vomit,from handling and making up, and from administration,management in cases of extravasation.

* prevention and treatment of side effects: alopecia, infec-tion, myelotoxicity, nausea-vomiting, mucitis-stomatitis,pain, and hypercalcemia.

* cytotoxic therapy principles: cellular effect mechanisms,polychemotherapy principles, chemotherapyradiotherapycombination, therapeutic intensification, resistance mecha-nisms to cytotoxic effects.

2. The second part is composed of 80 cytotoxics mono-graphies with several rubrics: presentations, physicochemi-cal stabilities, conservation, pharmacological properties,side effects, indications, posologies, contra indications, pre-cautions, drug interactions, drug destruction, protectivemeasures.

3. The third part is composed of about a hundred protocolsselected from among the most used in France.

The bibliographic references are included in each chapter.

4. At the end of this article several annexes group togetherpractical infomation.

Key words : Administration, Antineoplastic, Cancer,Extravasation, Handling, Malignant tumor, Preparation,Prevention, Protection, Protovol, Resistance, Therapy, Sideeffect.

Mots clés : Administration, Antinéoplasique, Cancer, Effetindésirable, Extravasation, Manipulation, Préparation,Prévention, Protection, Protocole, Résistance,Thérapeutique, Tumeur maligne.

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LLLLiiii ssss tttt eeee eeee tttt ccccaaaarrrraaaacccc ttttéééérrrr iiii ssss tttt iiiiqqqquuuueeeessss aaaaddddmmmmiiiinnnniiii ssss tttt rrrraaaatttt iiii vvvveeeessss

ddddeeeessss mmmmééééddddiiii ccccaaaammmmeeeennnntttt ssss uuuutttt iiii llll iiii ssssééééssss eeeennnn ccccaaaannnnccccéééérrrroooo llll oooogggg iiii eeee

----AAAAssssppppeeeecccc tttt rrrréééégggg llll eeeemmmmeeeennnnttttaaaa iiii rrrreeee



Liste et caractéristiques administratives des médicaments utilisés en cancérologie

DCI Nom déposé Autre dénomination Sigle Laboratoire Statut

Altrétamine HEXALEN® Hexaméthylmélamine HMM, HXM US Biosciences ATU - RH

Amifostine ÉTHYOL Schering-Plough RH

Amsacrine AMSIDINE® mAMSA, OTL PharmaAMSA

Asparaginase - KIDROLASE® L-ASP, Aventis RH- ERWINASE® ASPA, ASA CAMR (GB) ATU - RH- ONCASPAR® PEG-ASP Medac ATU - RH

BCG IMMUCYST® BCG Aventis Pasteur SA

Bléomycine BLÉOMYCINE BLM, BLEO AventisRoger Bellon®

Busulfan MYLÉRAN® BUS, BSF Glaxo-Smith RHKline

BUSULFEX® Pierre Fabre ATU - RHOncologie

Capécitabine XELODA® CAP Produits Roche ATU - RH

Carboplatine PARAPLATINE® CBDCA Bristol-Myers RHCARBOPLATINE Faulding® Squibb, FauldingCARBOPLATINE Merck® Merck Génériques CARBOPLATINE Teva® Teva Pharm

Carmustine BICNU® BCNU Bristol-Myers RHSquibb

GLIADEL® Aventis RH

Chlorambucil CHLORAMINOPHÈNE® CLB, CAB, Techni-CHL Pharma

Chlorméthine CARYOLYSINE® Méchloréthamine HN2 Génopharma

Cisplatine - CISPLATYL® CDDP, Aventis RH- CISPLATINE ASTA Medica® CisDDP, ASTA Medica RH- CISPLATINE Dakota® DDP Dakota Pharm RH- CISPLATINE Merck® Merck Génériques RH- CISPLATINE Tev®a Teva Pharm RH

Cladribine LEUSTATINE® 2-chlorodéoxyadénosine 2-CdA Janssen Cilag RH

Cyclophosphamide ENDOXAN ASTA® CPA, CPM, ASTA Medica RHCYP

Cytarabine ARACYTINE® Cytosine-Arabinoside ARA-C Pharmacia RH

Dacarbazine DÉTICÈNE® DTIC, DIC Aventis RH

ATU : autorisation temporaire d'utilisation RH : réservé à l’usage hospitalierNSFP : ne se fait plus



Liste et caractéristiques administratives des médicaments utilisés en cancérologie (suite 1)


Dactinomycine COSMÉGÈN® Actinomycine D DACT, ACD, MSD ATU - RHAMD, ACTD

Daunorubicine CÉRUBIDINE® Daunomycine/ DNR, DRB AventisRubidomycine

Daunorubicine DAUNOXOME® Giléad Sciences RHliposomale

Dexrazoxane CARDIOXANE® ICRF - 187 Chiron France RH

Docétaxel TAXOTÈRE® TXT Aventis RH

Doxorubicine - ADRIBLASTINE® Adriamycine ADR, DOX, Pharmacia RH (prêt àl’emploi)

- DOXORUBICINE Dakota® ADM Dakota Pharm RH- Chlorhydrate de

doxorubicine2 % Teva® Teva Pharm RH- Chlorhydrate de doxorubicine ASTA Medica RH

ASTA Medica®

Doxorubicine CAELYX® Schering-Plough RHliposomale

Elliptinium CÉLIPTIUM® NMHE, 9HME Sanofi Synthélabo RH

Épirubicine FARMORUBICINE® 4 Épiadriamycine 4 EA, EDOX Pharmacia RH4 Épidoxorubicine

Époétine EPREX® Epo Janssen-Cilag RH*NEORECORMON® Produits Roche RH*

Estramustine ESTRACYT® Pharmacia

Étoposide - CELLTOP®* VP 16 ASTA Medica RH base - ÉTOPOSIDE Dakota® Dakota Pharm RH

- ÉTOPOSIDE Meram® Aventis RH- ÉTOPOSIDE Merck® Merck Générique RH- ÉTOPOSIDE Pierre Fabre® Pierre Fabre RH

Oncologie- ÉTOPOSIDE Teva® Teva Pharm RH- VÉPÉSIDE Sandoz® Novartis RH

Étoposide ÉTOPOPHOS Bristol-Myers- RH phosphate Squibb

Fludarabine FLUDARA® FAMP Schering SA RH

Filgrastime NEUPOGEN® G-CSF Amgen RH*Produits Roche

ATU : autorisation temporaire d'utilisation RH : réservé à l’usage hospitalierNSFP : ne se fait plus* en attente de passage en ville





5 Fluoro-uracile FLUORO-URACILE Dakota® 5-FU Dakota Pharm RHFLUORO-URACILE Méram® Aventis RHFLUORO-URACILE ICN® ICN RH

PharmaceuticalsFLUORO-URACILE Teva® Teva Pharm RH

Fotémustine MUPHORAN® FTMU Servier

Gemcitabine GEMZAR® 2,2' difluoro- ddC Lilly RHdéoxycytidine

Hydroxyurée HYDRÉA® Hydroxycarbamide HUR, HU Bristol-MyersSquibb

Idarubicine ZAVÉDOS® DMDR, Pharmacia RH IDA, IDR

Ifosfamide HOLOXAN® IFM, IFX ASTA Medica RH

Interféron - INTRONA® IFNα2b Schering-Plough - ROFÉRON®-A IFNα2a Produits Roche

Interleukine 2 PROLEUKIN® Aldesleukine IL2-rh Chiron France RH

Iobenguane-131I MIBG-131I Schering CIS RHbio international

Iodure de - Iodure [131I] de sodium - Mallinckrodt RHsodium [131I] pour thérapie® France

- CAPSION®, I-131-S-1® - Schering CIS RH I-131-S-2® bio international

Irinotécan CAMPTO® CPT 11 Aventis RH

Lénograstime GRANOCYTE® G-CSF Aventis, Chugaï RH*

Lipiodol-131I LIPIOCIS® Schering CIS bio international

Lomustine CECENU® CCNU Medac

Melphalan ALKÉRAN® MPH, Glaxo-Smith RH L-PAM Kline (Inj)

6-mercaptopurine PURINÉTHOL® 6-MP Glaxo-Smith RHKline

Mesna UROMITEXAN® ASTA Medica RH

ATU : autorisation temporaire d'utilisation Exp : en expérimentation (ne font pas l’objet d’une monographie)RH : réservé à l’usage hospitalier* en attente de passage en ville





Méthotrexate - LÉDERTREXATE® MTX Wyeth-Lederlé RH (à partir de 500 mg)

- MÉTHOTREXATE Bellon® Aventis RH (Inj, 500 mg)

- MÉTHOTREXATE Teva® Teva Pharm RH

Miltéfosine MILTEX® Héxadécyl- HOC, ASTA Medica RHphosphocholine He-PC,

MIL

Mitoguazone MÉTHYL GAG® MGZ, Dakota PharmmgGH

Mitomycine C AMÉTYCINE® MTC, Sanofi- RHMMC Synthélabo

Mitoxantrone NOVANTRONE® MITX, Wyeth-Lederlé RHDHAD,NVT

Molgramostime LEUCOMAX® GM-CSF Novartis RH*Schering-Plough

Oxaliplatine ÉLOXATINE® LOHP Sanofi-Synthélabo RH

Paclitaxel TAXOL® TXL Bristol-Myers RHSquibb

Pentostatine NIPENT® 2’-déoxycoformycine DCF Wyeth-Lederlé RH

Pirarubicine THÉPRUBICINE® THP-Adriamycine THPA, THP Aventis

Procarbazine NATULAN® PCZ, Sigma TauPBZ

Raltitrexed TOMUDEX® Zeneca Pharma RH

Rituximab MABTHERA® Anti-CD20 Produits Roche RH

Samarium QUADRAMET® 153SM Schering CIS RHbio international

Streptozocine ZANOSAR® Streptozotocine STZ Pharmacia RH

Srontium 89 METASTRON® 89Sr Nycomed RHAmersham SA

Tégafur et Uracile UFT® UFT Bristol-Myers ATU - RHSquibb

Témozolomide TEMODAL® Schering-Plough RH

Thalidomide THALIDOMIDE® Laphal ATU - RH

ATU : autorisation temporaire d'utilisation RH : réservé à l’usage hospitalier* = en attente de passage en ville



ASPECT REGLEMENTAIRE

Cette mise au point se veut succincte et ne concerne ni laréglementation des bonnes pratiques de fabrication, nicelles des conditions de travail.

Nous voulons attirer l'attention, d’une part sur la manipula-tion des médicaments anticancéreux en milieu hospitalier etsur l'élimination des déchets, d’autre part sur les modalitésde prescription des médicaments anticancéreux.

Les différents textes

La circulaire de 1987 (1) préconise le recours à des précau-tions minimales pour la préparation, l'utilisation de matérieladapté et de locaux spécifiques. Par ailleurs, tout produc-teur de déchets doit en assurer l'élimination (2, 3, 4, 5, 6).La formation continue des infirmières participant aux chi-miothérapies anticancéreuses est régit par une circulaire de1990 (7). Une circulaire-cadre de 1998 précise les principes d'organi-sation des soins en cancérologie (8).

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6-thioguanine LANVIS® 6 TG Glaxo-Smith RHKline

Thiotépa THIOTÉPA Lederlé® Triaziridinyl TTP Wyeth-Lederlé RHphosphine sulfure

Topotécan HYCAMTIN® TPT Glaxo-Smith RHKline

Trastuzumab HERCEPTIN® Rhu-Mab- Produits Roche RHHER2

Trétinoïne VÉSANOÏD® Acide tout trans ATRA Produits Roche RHrétinoïque

Vinblastine VELBÉ® Vincaleucoblastine VLB Lilly-France RH

Vincristine ONCOVIN® Leucocristine VCR Lilly-France RHVINCRISTINE Pierre FabrePierre Fabre® OncologieVINCRISTINE Teva PharmTéva 0,1 %®VINCRISTINE Faulding Faulding®

Vindésine ELDISINE® VDS, Lilly-France RHDVA

Vinorelbine NAVELBINE® NVB, Pierre Fabre RHVRL Oncologie

Yttrium [90Y] Silicate d’yttrium 90Y Nycomed RHsilicate Amersham [90Y]® Amersham SA

ATU : autorisation temporaire d'utilisationRH : réservé à l’usage hospitalier



Elle concerne la pluridisciplinarité des traitements, l'égalitéd'accès aux soins de qualité et la coordination des soins parla constitution de réseaux. Les principes de fonctionnementde ces réseaux notamment de soins préventifs, curatifs, pal-liatifs ou sociaux sont repris dans une circulaire de 1999 (9).

Pour l’exercice libéral, le décret du 6 octobre 1989 (10)définit la formation complémentaire nécessaire qui permetaux infirmiers d’administrer des anticancéreux “ au traversde montages d’accès vasculaires implantables ”, soit 3 joursplein temps d’enseignement théorique, pratique et clinique,dans un service hospitalier orienté en cancérologie.

Prescription

La prescription des anticancéreux peut être soumise à cer-taines restrictions préconisées dans l’AMM.La plupart d’entre eux sont réservés à l’usage hospitalier.(11). La prescription est donc restreinte aux médecins hos-pitaliers des établissements de soins privés et publics. Ladispensation est effectuée par rétrocession dans les pharma-cies à usage intérieur.

La prescription est parfois restreinte à certaines qualifica-tion de prescripteurs ou à des prescripteurs exerçant danscertains services spécialisés.

1. Services

Unités spécialisées dans l’administration des anticancéreuxet sous le contrôle d’un médecin ayant l’expérience de lachimiothérapie anticancéreuse. Cette définition figure dans le libellé d’A.M.M. de tous lesmédicaments anticancéreux récemment commercialisés ;elle sous-entend l’existence d’une équipe infirmière expéri-mentée à leur manipulation.

2. Prescripteurs

2.1. Médecins titulaires de D.E.S. spécialisés :

- oncologie médicale,

- oncologie radiothérapique,

- hématologie

(qualification de médecin spécialiste en oncologie ou enhématologie).

2.2. Médecins spécialistes titulaires du D.E.S.C. de cancé-rologie.

Ils ne peuvent exercer la cancérologie que dans le cadre deleur spécialité. Ils peuvent ensuite obtenir une qualificationde médecin spécialiste en oncologie médicale ou oncologie- radiothérapie.

2.3. Médecins spécialistes (diplôme d’avant 1982) compé-tents en cancérologie.

Ils ne peuvent exercer cette compétence que dans le cadrede leur spécialité. Ils peuvent ensuite obtenir une qualifica-tion de médecin spécialiste en oncologie médicale ou onco-logie – radiothérapie.

L’attribution des qualifications est accordée par le Conseildépartemental de l’Ordre des Médecins, après avis de lacommission de qualification.

Les pharmaciens sont tenus de s'assurer, lors de la dispen-sation, de la qualité du prescripteur et de la conformité de laprescription aux conditions exigées par l'AMM.

Références bibliographiques

1 - Circulaire DH/DPM 678 du 3 mars 1987 relative à lamanipulation des médicaments anticancéreux en milieuhospitalier.

2 - Loi 75-633 du 15 juillet 1975 relative à l'élimination desdéchets et à la récupération des matériaux.

3 - Loi 88-1261 du 30 décembre 1988 complétant la Loi 75-633 du 15 juillet 1975 relative à l'élimination des déchets età la récupération des matériaux.

4 - Loi 92-646 du 13 juillet 1992 relative à l'élimination desdéchets ainsi qu'aux installations classées pour la protectionde l'environnement.

5 - Décret 97-1048 du 6 novembre 1979 relatif à l'élimina-tion des déchets d'activité de soins à risques infectieux etassimilés.

6 - Arrêté du 7 septembre 1999 relatif aux modalités d'en-treposage des déchets d'activité de soins à risques infectieuxet assimilés et des pièces anatomiques.

7 - Circulaire DGS 381 du 2 mars 1990 relative à la forma-tion continue des infirmières participant aux chimiothéra-pies anticancéreuses.

8 - Circulaire DGS/DH 98-213 du 24 mars 1998 relative àl'organisation des soins en cancérologie dans les établisse-ments d'hospitalisation publics et privés.

9 - Circulaire DGS/DAS/DH/DSS/DIRMI 99-648 du 25novembre 1999 relative aux réseaux de soins préventifs,curatifs, palliatifs ou sociaux.

10 – Décret 89-723 du 6 octobre 1989 modifiant le décret84-689 du 17 juillet 1984 relatif aux actes professionnels età l’exercice de la profession d’infirmier.

11 – Décret 94-1030 du 2 décembre 1984 modifiant le CSPrelatif aux médicaments soumis à une prescription restreinte.

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FEU VERT : CONDITIONS NÉCESSAIRES POUR RÉALISER UN CYCLE

PROTECTION DU MANIPULATEUR

RECOMMANDATIONS CONCERNANT LA MANIPULATION DES EXCRETAET DES VOMISSURES DES MALADES RECEVANT DES ANTICANCÉREUX

MESURES DESTINÉES À RESPECTER L'ABORD VASCULAIRE LORS DE TRAITEMENTS DE COURTE DURÉE : LE RINÇAGE DE VEINE

SYSTÈME D'ADMINISTRATION DES ANTICANCÉREUX LORS DE PERFUSIONS DE LONGUE DURÉE : PRÉSENTATION, ENTRETIEN, COMPLICATIONS ÉVENTUELLES

ATTITUDE PRATIQUE EN CAS D'EXTRAVASATION D’ANTICANCÉREUX


Dossier 2001, XXII,

La prise en charge de la chimiothérapie anticancéreuse nese limite pas à la simple administration des médicamentsprescrits ; encore faut-il vérifier certains paramètres avantl'injection, puis surveiller la tolérance du traitement.

Au moment du diagnostic, avant traitement

Au moment du diagnostic et avant d’entreprendre un traite-ment anticancéreux, il convient :

- d’éliminer tout syndrome infectieux (bactérien, viral, para-sitaire ou fongique) ; l'existence d'une fièvre peut être aspé-cifique,

- d’éliminer toute porte d'entrée aux infections : pathologiedentaire, par exemple,

- de rechercher toute affection cardiaque, pulmonaire,rénale, ou hépatique et en mesurer le retentissement cli-nique et biologique,

- d’étudier le capital veineux afin de prévoir, au besoin, unsite d'administration central,

- de s'assurer de l'absence de grossesse ou d'allaitement,d'un recours à une contraception adaptée et/ou à la cryo-conservation du sperme.

La veille ou le jour du traitement, un bilan complet, biolo-gique, radiologique et clinique, doit être réalisé.

Avant l'administration du traitement anticancéreux

Au moment de prescrire et/ou d'administrer un traitementanticancéreux, il faut vérifier que :

- le nombre de leucocytes est > 2 ou 3 G/l,

- le nombre de polynucléaires neutrophiles est >1,5 ou 2 G/l*,

- le nombre de plaquettes est > 100 ou 150 G/l*,

- le bilan hépatique complet reste dans des limites tolérables :. bilirubinémie < 20 µmol/l,. transaminases < 3 N (trois fois la valeur normale),

- le bilan rénal reste normal : créatininémie < 140 µmol/l.

- si nécessaire, il faut retarder la chimiothérapie jusqu'auretour à des valeurs biologiques correspondant aux normesprécédentes.

* Ces limites, volontairement imprécises, varient selon lerisque hématologique particulier à chaque traitement et à lapratique de chaque chimiothérapeute.

Des résultats différents imposent :

- soit de réduire les posologies de 25 à 50 %,

- soit de ne pas administrer un anticancéreux à toxicité spé-cifique, par exemple :

. anthracycline et 5-FU en cas d'antécédents cardiovascu-laires,

. cisplatine, méthotrexate en cas d'insuffisance rénale,

. vinca-alcaloïdes, cisplatine en cas de neurotoxicité.Il faut veiller aussi à ne pas dépasser les doses cumulatives(cf. infra Monographies et Annexe 2).

Pendant l'administration du traitement anticancéreux

Pendant l’administration du traitement anticancéreux, ilfaut s'assurer que :

- les traitements associés destinés à protéger le malade deseffets indésirables des médicaments sont bien respectés :hydratation, prémédication, protection de la lumière,casque réfrigérant, antipyrétiques et antiémétiques...,

- l'administration se déroule comme prévu en cherchant àdépister les symptômes révélateurs d'une extravasation,

- le malade ne présente pas un effet inattendu : spasme coro-narien au fluoro-uracile, hypotension par l’étoposide,fièvre...

Pendant l'intercycle

Pendant l’intercycle, il faut surveiller les effets retardés desanticancéreux et prendre immédiatement les mesures quis'imposent :

- prendre la température,

- pratiquer une numération formule sanguine (NFS) hebdo-madaire ; en cas d'aplasie fébrile, il faut le plus souventréhospitaliser le malade, en milieu protégé, jusqu'à récupé-ration d'au moins 1 G/l de leucocytes,

- prendre en charge régulièrement les sites implantables,

- prescrire au malade sortant : antiémétiques, bains debouche, antidiarrhéiques... en fonction des toxicités desprotocoles administrés,

- surveiller l'apparition de toute toxicité retardée en fonctiondes anticancéreux utilisés (cf. Monographies), ces toxicitéspeuvent amener le clinicien à ne plus prescrire le médica-ment responsable.

16

FEU VERT : CONDITIONS NÉCESSAIRES POUR RÉALISER UN CYCLE (38, 65, 89)



Nature et importance des risques potentiels liés àla manipulation des médicaments anticancéreux

1. Généralités

Les substances anticancéreuses présentent, au cours de leurmanipulation, des risques d'autant plus préoccupants queles connaissances restent encore insuffisantes pour enapprécier avec certitude l'impact sur les manipulateurs (16,20, 24, 26, 27, 28, 35, 59, 60, 69)

Classiquement, les risques résultent essentiellement d'uncontact direct (peau, muqueuse, cornée...) avec la substanceanticancéreuse, ou de son inhalation sous forme d'un aéro-sol médicamenteux se formant pendant la préparation, del'administration sans précaution particulière ou à la suited'un accident (bris de flacon, projection cutanée ou oculai-re, piqûre malencontreuse...). Des données récentes semblent renforcer l'hypothèse que lavoie de pénétration cutanée est principalement responsabledes contaminations urinaires en anticancéreux, rapportéeschez des préparateurs et des infirmières administrant cesmédicaments (76). En effet, selon les auteurs, les quantitésd’anticancéreux présentes dans l'air ne peuvent expliquerles conce,trations urinaires retrouvés, à l'inverse de ce quiest observé après un contact avec une surface ou un objetcontaminé (a fortiori, avec le médicamentt lui même).

La littérature s'est enrichie récemment de travaux démon-trant de façon indubitable une contamination de l'environ-nement hospitalier, source potentielle de contaminationcutanée. Un travail récent a montré une contamination, par-fois importante, de sites très variés à l'intérieur des hôpi-taux, de la pharmacie aux salles de soins et chambres demalades. La non-diffusion d’anticancéreux dans l'environ-nement doit être l'idée maîtresse guidant la mise en place deprocédures et de matériel tout au long du circuit de ces pro-duits (19, 76).

Une contamination extérieure des flacons livrés par l'indus-trie pharmaceutique a été montrée (75, 76, 80). Cette infor-mation doit faire évoluer les procédures à mettre en œuvreet étendre leur application aux différents postes de travailconcernés. La livraison de flacons décontaminés doit désor-mais devenir un critère de qualité supplémentaire pour lafabrication des anticancéreux.

Enfin, il est maintenant établi que les anticancéreux peuventêtre retrouvés dans les urines du personnel hospitalier quiles manipule, ce qui apporte une preuve irréfutable d'uneabsorption accidentelle (32, 33, 46, 74). Les médicaments le plus souvent retrouvés, car le plus sou-vent recherchés, sont le 5FU et le cyclophosphamide.

Les concentrations urinaires dépendent des quantités absor-bées, variables, et sont estimés, à titre d’exemple pour lecyclophosphamide à 0,5 ± 38 microgrammes. De même, lenombre de prélèvements urinaires dans lesquels il est pos-sible de détecter du cyclophosphamide varie de 9 ± 39 %. Les effets indésirables des anticancéreux pour le manipula-teur peuvent être immédiats ou retardés (31).

2. Toxicité immédiate (49, 51, 63)

La toxicité immédiate est la conséquence de contacts avecdes quantités non négligeables d’anticancéreux, suite à desaccidents de manipulation ou à l’absence de mesures deprotection. Ce type de toxicité se rencontre de plus en plusrarement grâce à une meilleure connaissance générale desrisques et des mesures de protection.

2.1. Réactions générales

Rougeur du visage, œdème palpébral, prurit avec rash éry-thémateux ou réaction urticante des membres supérieurs,ulcérations de la muqueuse nasale, réactions asthmati-formes et nausées ont été rapportés. Céphalées, vertiges, étourdissements, perte des cheveux,sont observés également mais de façon épisodique.

2.2. Réactions locales

Des irritations plus ou moins graves dues au contact directavec le médicament peuvent être observées, ainsi que desnécroses cutanées localisées après piqûre malencontreuse.

3. Toxicité retardée(16, 40, 41, 49, 51, 52, 53, 63, 78, 87)

La toxicité retardée, assimilable à une exposition plus oumoins prolongée et à d'éventuelles "micro absorptions" ité-ratives, est la moins objectivée à l'heure actuelle. Elle lesera d'autant moins que seront mises en œuvre des mesuresefficaces de protection. Les incertitudes actuelles doivent faire adopter un "principede précaution" conduisant à des mesures de protectionrigoureuses et validées. L'exclusion des femmes enceintes ou allaitantes des postesde préparation des anticancéreux doit actuellement être sys-tématique.Cette recommandation est désormais une obligation régle-mentaire suite à la parution au Journal Officiel du 01 février2001 du décret 2001-97 :

17

PROTECTION DU MANIPULATEUR



- établissant les règles particulières de prévention desrisques cancérogènes, mutagènes ou toxiques pour lareproduction,- et modifiant le code du travail qui stipule dans son article13 que «les femmes enceintes et les femmes allaitantes nepeuvent être affectées ou maintenues à un poste de travailles exposant à des agents avérés toxiques pour la reproduction.

3.1. Effets mutagènes et carcinogènes potentiels

En fonction d'un risque possible d'effet carcinogène à longterme des anticancéreux chez les malades traités à longterme, un effet de même type a été étudié chez les personnesqui fabriquent, préparent ou administrent ces médicaments.

À ce jour, aucun cas de cancer formellement relié à la mani-pulation des anticancéreux n'a été observé. Les travaux lesplus récents ne mettent toujours pas en évidence un risqueavéré en ce domaine (40, 41, 68, 78). Toutefois, certaines études, plus anciennes, laissent planerde lourdes incertitudes car elles font état de résultats quin'ont pas de conséquences cliniques décrites :

- détection de certaines substances anticancéreuses ou deleurs métabolites dans les urines de ceux qui les manipulent(cyclophosphamide, platine, alkylants) ou dans l'ambiancede travail (5 fluorouracile) (36),

- mutagenèse in vitro, sur des bactéries, induite par l'urined'infirmières manipulant ces médicaments (8, 12, 20, 36, 88),

- altérations chromosomiques établies par dénombrementdes échanges de chromatides sœurs.

3.2. Effets sur la descendance (71, 72, 73, 85, 87, 88)

Des études finlandaises et françaises rapportent une aug-mentation du nombre des malformations (une étude) et desavortements (deux études) chez les personnes exposées auxanticancéreux. Récemment, une augmentation de l'inciden-ce des grossesses extra-utérines (2 %) lors de l'expositionaux substances anticancéreuses pendant le premier tri-mestre (une étude) a été rapportée. Enfin, une étude de 1999portant sur 2676 personnes exposées (et un total de 7094grossesses) relève à nouveau un risque statistiquementsignificatif d'avortements spontanés précoces (87). Les effets sur la spermatogenèse ou les fonctions testicu-laires chez les manipulateurs masculins ne semblent pas avoirfait l'objet d'études particulières mais ne peuvent être écartésen fonction des données connues chez les malades traités.

4. Quantification du niveau d'exposition

La nature des précautions à prendre lors de la manipulationdes anticancéreux diffère suivant l'importance du "contact"potentiel.

Il n'y a pas de commune mesure entre des centres ou desunités de soins hautement spécialisés en cancérologie et desservices hospitaliers ne réalisant qu'occasionnellement deschimiothérapies anticancéreuses.

La quantification de l'importance des dangers encourusn'est pas aisée. Il est possible de faire appel à des notions subjectives :

- niveau I : préparation et administration occasionnelles,

- niveau II : préparation et administration en quantité modérée,

- niveau III : préparation et administration de façon intensive.

L'importance du contact, quantifiée par l’indice de contactcytotoxique (ICC), peut également être appréciée (82) :

ICC =nR + nA

nH

nR : nombre de reconstitutions ou de préparations réaliséespar une même personne pendant une période déterminée.

nA : nombre d'administrations réalisées par une même per-sonne pendant la même période.

nH : nombre d'heures de travail de la personne durant lapériode déterminée.

Exemple : pour 10 préparations (si une cure comprend lareconstitution de plusieurs anticancéreux, chacun d’entreeux compte pour 1) et injections par une même infirmièrependant une semaine de travail de 39 heures :

ICC =10 + 10

39

Cet indice ne peut prétendre avoir une valeur scientifique-ment établie et n'est donc donné qu'à titre indicatif. Son seulmérite est de permettre de distinguer de façon chiffrée les 3niveaux précédents :

- niveau I : indice < 1,

- niveau II : indice compris entre 1 et 3,

- niveau III : indice > 3.

Son défaut essentiel est qu'il ne tient pas compte du degréde risque qui diffère suivant la nature des médicaments, nid’une éventuelle toxicité cumulative.

Un niveau de risque coté III justifie l'existence d'une unitéde reconstitution centralisée équipée soit d'un isolateur, soitd'une ou plusieurs hotte(s) à flux d'air laminaire vertical.

Pour un niveau de risque coté II, une unité de reconstitutioncentralisée est souhaitable. Faute de mieux, la reconstitu-tion des médicaments anticancéreux devrait être faite soushotte à flux laminaire vertical ou caisson étanche.

Pour un niveau de risque coté I, les dispositions précédentessont souhaitables. Faute de mieux, il est indispensable demettre en œuvre des mesures de précaution minimales.

18



Bonnes pratiques de manipulation des médicaments anticancéreux : généralités,recommandations minimales niveau I (4, 5, 7, 18, 34, 43, 46, 47, 56, 61, 63, 79, 82, 83, 91)

1. Généralités

Le décret n° 2000-1316 du 26 décembre 2000 relatif auxpharmacies à usage intérieur impose de "....fonctionnerconformément aux bonnes pratiques de pharmacie hospita-lière dont les principes sont fixés par arrêté du ministrechargé de la santé". La préparation des anticancéreux feral'objet d'un chapitre particulier de ces bonnes pratiques,actuellement en cours de rédaction à l'AFSSaPS. Lesrecommandations figurant ci-dessous seront donc à consul-ter en tenant compte du changement réglementaire attendu.

Il semble cependant important de souligner les points sui-vants.

— La circulaire DGS/DH 98-213 du 24 mars 1998 relativeà l'organisation des soins en cancérologie dans les établis-sements d'hospitalisation publics et privés va inéluctable-ment conduire à une centralisation des reconstitutions dansles établissements hospitaliers.

— Dans le cadre de la procédure d'accréditation menée parl'ANAES, qui examine la sécurité du circuit du médica-ment, un système informatique peut être désormais consi-déré comme indispensable, notamment en matière de médi-caments anticancéreux, pour gérer l'ensemble de la chaînequi part du dossier du patient, passe par la prescription, lapréparation et l'administration. Par ailleurs, l'existence d'unthésaurus des protocoles de chimiothérapie anticancéreusevalidés dans l'établissement est un autre point clé facilitantla mise en place d'un circuit de prescription sécurisé.Exemples de logiciels spécialisés existant en janvier 2001sur le marché : Asclépios, Computer Engeneering,Oncolog.

— Il faut mettre l'accent sur l'élaboration de procédures detravail permettant de limiter au maximum la contaminationde l'environnement hospitalier. Cela passe par des équipe-ments adaptés (isolateurs, hottes à flux d'air laminaire ver-tical) et correctement utilisés (notamment en minimisant lesprojections de produit à chaque étape de la fabrication). Lescontrôles d'environnement par dosage de surface de certainsanticancéreux fréquemment prescrits vont probablementdevenir une méthode permettant de valider ces procédurespour cet aspect particulier.

— La formation du personnel appelé à préparer et adminis-trer les anticancéreux est un point critique à particulière-ment privilégier. Une réévaluation régulière des connais-sances et du bon suivi des procédures est indispensable.

Il faut recommander une méthode d'apprentissage auxgestes de base utilisant de la fluorescéine et publiée par unpharmacien hospitalier américain (43).

2. Bonnes pratiques de manipulation des médicaments anticancéreux : recommandations

minimales pour niveau d'exposition I. (4, 34, 61, 62, 79, 82, 91)

Lorsque la manipulation est occasionnelle (niveau I), il nesemble pas indispensable, même si cela reste souhaitable,d'avoir recours à une reconstitution sous hotte ou isolateur.

Les précautions minimales à respecter concernent :

- la bonne connaissance des médicaments utilisés,

- les locaux de préparation,

- le matériel : vêtements, plan de travail, matériel de travail,

- le personnel qui manipule ou administre les médicaments,

- les méthodes de travail (reconstitution, administration),

- l'environnement.

2.1. Nécessité de bien connaître les anticancéreux utilisés

Aucune manipulation d’anticancéreux ne devrait être entre-prise sans que soient connues des données indispensables(cf monographies) :

- présentation : poudre, liquide...,

- solvant de reconstitution : nature, volume,

- stabilité, conditions optimales de conservation,

- compatibilité avec le matériel utilisé : verre, poche souple,filtre, site implantable...

- attitude à adopter en cas de contact accidentel.

2.2. Locaux de préparation

La chimiothérapie doit être préparée dans une pièce réser-vée, si possible, à cet usage et présentant les caractéris-tiques suivantes :

- isolée et calme,

- fenêtres pouvant être fermées de façon étanche pendant lapréparation,

- à l'abri des courants d'air (éviter tout mouvement d'air tropimportant),

- entretien et désinfection faciles,

- présence d’une surface de préparation lisse, non absor-bante et lavable,

- présence d'un réfrigérateur et de rangements adaptés austockage des produits fragiles,

19



- présence de tout le matériel nécessaire et des produitsindispensables à la préparation elle-même et à la sécurité dupersonnel.

Il est interdit de fumer, manger, boire dans ce local.

L'accès de la pièce, particulièrement pendant la phase dereconstitution, est réservé au(x) seul(s) manipulateur(s) etinterdit aux autres personnes grâce à un panneau ou un logospécifique tel que celui retenu par la société française depharmacie clinique.

Il convient d'éviter les termes : danger, cancer, toxique...présentant un caractère inutilement dramatisant.

Exemple de panneau :

Exemple de logo :

2.3. Matériel

En dehors des médicaments eux-mêmes, les manipulateursdoivent avoir à leur disposition immédiate un ensemble dematériel approprié à leur manipulation.

* Vêtements

- Blouses à manches longues et poignets tricotés réservéesà cet usage.

- Masques de protection jetables de type chirurgical.

- Éventuellement calot.

- Lunettes de protection enveloppantes ou écran de protec-tion en plastique.

- Gants à usage unique stériles ou non. Les gants, qu'ilssoient en vinyle ou en latex, peuvent être perméables à cer-tains anticancéreux dans des conditions expérimentalesassez éloignées des conditions habituelles d'emploi. Lalogique veut qu'un maximum de précautions soient prisesen utilisant des gants épais (54, 61).

Les gants chirurgicaux en latex destinés habituellement auxorthopédistes sont les plus souvent préconisés. Malgré leurépaisseur, le manipulateur conserve une bonne sensationtactile ; de plus, ils possèdent des manchettes longues. Compte tenu de l'amélioration de qualité des gants vinyle etd'un risque d’hypersensibilité au latex, cette préférence peutêtre discutée.

Assez souvent, deux paires de gants mises l'une sur l'autresont préconisées (deux paires latex ou une paire latexrecouverte d'une paire de vinyle). Pour un travail sous hotte,des gants non poudrés doivent être préférés.

L'apparition de nouveaux matériaux (nitrile notamment)présentés comme plus imperméables aux anticancéreuxpeut présenter une avancée, qui reste à évaluer plus préci-sément.

* Protection du plan de travail

- Champs de soin (stérile ou non) comportant une faceabsorbante et une face imperméable.

- Conteneurs à large ouverture de même type que ceux rete-nus pour la collecte des aiguilles souillées et du matérielcontondant. Ils doivent être remplis, au plus, au trois quartsde leur capacité, fermés de façon inviolable et incinérés.

- Sacs pour la collecte des déchets.

* Matériel de travail

- Compresses stériles.

- Papier absorbant (cellulose...).

- Seringues verrouillables de contenances diverses,seringues et tubulures opaques.

- Aiguilles à usage unique de grand calibre.

- Prises d'air hydrophobes.

- Flacons stériles vides.

- Antiseptiques.

- Alcool à 70 %.

- Solution ophtalmique de rinçage oculaire.

- Matériel de transport rigide ainsi que diverses étiquettes sila chimiothérapie est préparée dans une zone centrale.

Il peut être pratique et judicieux de confectionner un néces-saire comprenant le matériel utile.

2.4. Méthodes de travail (reconstitution, administration)

* Bonnes pratiques de reconstitution des médicamentsanticancéreux

Ces méthodes sont fondamentales pour travailler avec lesmesures de protection légères adaptées au niveau I.

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MANIPULATION DE PRODUITS TRÈS ACTIFSENTRÉE RÉGLEMENTÉE



Elles doivent être également suivies lorsque le niveau d'ex-position exige des moyens de protection plus lourds (isola-teur, hotte à flux d'air laminaire vertical).

** Cas des préparations en ampoules (83)

- Faire descendre dans le corps de l'ampoule, par simplepercussion, tout le médicament situé dans la pointe.

- Désinfecter la pointe de l'ampoule.

- Entourer celle-ci d’une compresse afin d'éviter, aumoment de la brisure, la projection de médicament ou unecoupure au niveau des gants ou des doigts.

- Prélever la quantité nécessaire dans une seringue d'unvolume au moins supérieur de 25 % au volume à injecter.

- Recueillir le volume en excès et chasser l'air dans unecompresse stérile.

- Désolidariser l'aiguille ayant servi au prélèvement et lajeter, sans la recapuchonner ou la tordre, dans un conteneurà large ouverture adapté à cet usage.

- Adapter sur la seringue à embout verrouillable («luerlock») une aiguille munie de son cache protecteur ou unbouchon, avant l'usage qui doit en être fait.

** Cas des préparations en flacon type pénicilline

— Mise en solution des poudres (47, 83)

- Désinfecter le bouchon du flacon.

- Prélever dans une seringue à embout verrouillable laquantité de solvant utile. Prévoir une seringue de contenan-ce au moins supérieure de 25 % au volume à injecter.

- Transvaser lentement le solvant dans le flacon par petitesfractions qu’il faut faire couler doucement le long desparois en ayant soin d'entourer le goulot et l'embase de l'ai-guille d'une compresse stérile afin d'éviter toute dispersiond'aérosol médicamenteux dans l'atmosphère. Cette opération crée, si le volume de solvant est important,une surpression qu'il est préférable de compenser par lestechniques classiques :. soit utiliser une prise d'air hydrophobe dont le percuteurest placé au dessus du liquide ; après ajout du solvant, aspi-rer dans la seringue une bonne quantité d'air du flacon afind'y créer une pression négative. L'air peut être maintenudans la seringue ou rejeté dans un flacon stérile vide,. soit utiliser un dispositif de transfert muni d'un filtre : dis-pensing pin (Bruneau), cytosafe (Bioser),. soit injecter du solvant par petite fraction mais en aspirantun peu d'air du flacon entre chaque ajout. L'air aspiré sera,au total, égal au volume de solvant transvasé ; il peut êtremaintenu dans la seringue ou rejeté dans un flacon stérile vide.

- Agiter le flacon de façon à dissoudre totalement la poudretout en maintenant piquée dans le bouchon l'aiguille soli-daire de sa seringue. Certains anticancéreux (cyclophospha-mide, ifosfamide) nécessitent une longue agitation.

Ne pas chauffer pour accélérer la dissolution.

— Prélèvement après dissolution éventuelle (90)

- La technique de prélèvement dépend de la méthode decompensation utilisée :. avec une prise d'air hydrophobe : éviter que du liquiden’entre en contact avec le filtre,. avec un système de transfert : aucune difficulté particulière,. avec la technique de l'aspiration d'air (cf supra) : il y ajoutd'une quantité d'air emprisonné dans la seringue et aspira-tion d'une quantité équivalente de liquide et ainsi de suitejusqu'à aspiration de la quantité nécessaire ; l'excès d'air estrejeté dans le flacon.

- Retirer avec précaution l'aiguille solidaire de sa seringueen ayant soin de placer une compresse stérile autour du goulot.

- Ajuster précisément le volume en rejetant l'excès de liqui-de dans une compresse stérile.

- Désolidariser l'aiguille ayant servi au prélèvement et lajeter, sans la recapuchonner ou la tordre, dans un conteneurà large ouverture adapté à cet usage.

- Adapter sur la seringue à embout verrouillable (« luer lock »)une aiguille munie de son cache protecteur ou un bouchon,suivant l'usage qui doit en être fait.

Toute préparation correctement identifiée et datée doit êtreadministrée dans les instants qui suivent.

Tout transport d'une unité centrale de reconstitution au ser-vice utilisateur doit être fait dans un conteneur rigide. Uneétiquette attire l'attention des utilisateurs sur le caractère dela préparation. Exemple :

** Addition d'un médicament à un liquide de rinçage ou deperfusion

- Maintenir en place ou placer un champ de soin.

- Prélever le produit comme énoncé ci-dessus.

- Ne pas désolidariser l'aiguille ayant servi au prélèvement.

- Désinfecter le bouchon du flacon de perfusion ou de lapoche (si nécessaire).

- Transvaser le contenu de la seringue en ayant soin d'en-tourer l'aiguille et le bouchon d'une compresse stérile pen-dant toute la durée de l'opération et particulièrement lors duretrait de l'aiguille. Pour les flacons, si le volume à transva-ser est important, utiliser une prise d'air hydrophobe.

- Procéder aux opérations habituelles : mélange, mirage,étiquetage.

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PRODUITS TRÈS ACTIFSRESPECTEZ LE PROTOCOLE DE PROTECTION



* Bonnes pratiques d'administration des médicamentsanticancéreux

** Médicaments injectables

Lors de l’administration de l’anticancéreux, les mesuresvestimentaires peuvent être moins rigoureuses que lors dela reconstitution pour ne pas alarmer le malade ou sonentourage, et limitées, au minimum, au port de gants (uneou deux paires) et une blouse à manches longues et poignetsserrés.

— Flacons ou poches de perfusion

- Pour la connexion

. Expliquer le geste au malade.

. Vérifier la limpidité.

. Désinfecter le bouchon.

. Brancher le perfuseur en ayant soin d'entourer le percuteurd'une compresse stérile.

. Procéder à l'amorçage du dispositif en recueillant le liqui-de dans un récipient approprié. Cette technique provoqueune perte de médicament. En conséquence, certains préco-nisent de réaliser l'amorçage par un petit flacon de solvantseul puis de brancher la perfusion.. Connecter tubulure et dispositif intraveineux en utilisanttoujours des embouts verrouillables.

. Régler le débit.

- Pour la déconnexion

. Procédure d'habillage identique.

. Faire un rinçage de veine. Certains préconisent de bran-cher un flacon de solvant seul pour purger la tubulure et évi-ter ainsi toute perte d’anticancéreux.

. Fermer le système de réglage de débit.

. Clamper l'extrémité distale de la tubulure.

. Désolidariser perfuseur et dispositif intraveineux en main-tenant une compresse stérile au niveau de l'embout du per-fuseur.

. Procéder à l'évacuation des déchets de manière à protégerl'environnement (cf. infra).

— Seringue à débit constant

Bien penser à utiliser une compresse stérile dans toutes lesmanœuvres de connexion et de déconnexion.

— Injection intratubulaire

Utiliser de préférence un perfuseur muni d'un robinet à troisvoies, sinon entourer l'aiguille et le site d'injection d'unecompresse stérile.Procéder à l'injection entre deux rinçages.

** Médicaments per os

— Éviter de manipuler à mains nues gélules et comprimés.Si tel a été le cas, procéder à un lavage des mains suivi d'unrinçage abondant.

— Ne jamais broyer les comprimés ni ouvrir les gélules.La possibilité d'une dispersion de particules dans l'atmo-sphère est trop importante et implique les risques d'inhala-tion ou d'irritation locale déjà évoqués.Cette précaution rend aléatoire tout ajustement précis deposologie par voie orale. Si le déconditionnement est impo-sé par les circonstances (pédiatrie, autogreffe de moelleosseuse), cette pratique doit faire l'objet d'une préparationen site central avec les précautions du niveau II ou duniveau III, en ayant soin de choisir, dans ces conditions, uneenceinte à flux laminaire sans recirculation d'air.

— Si des ampoules injectables sont utilisées pour l'admi-nistration orale, les plus grandes précautions doivent êtreprises lors de la manipulation (gants, lunettes, blouses àpoignets serrés) et le transport vers le malade. Utiliser unverre réservé à cette utilisation qui sera détruit à l'arrêt de lacure. En l'absence de données précises sur la fixation poten-tielle des médicaments sur la cellulose ou le plastique, lesgobelets à usage unique ne peuvent être conseillés.

** Instillation intravésicale

— La veille de l'intervention, préparer le patient, expliquerle soin, la restriction hydrique, éventuellement l'alcalinisa-tion des urines nécessaires.

— Pour la reconstitution et l'instillation, la tenue vestimen-taire et le protocole de manipulation sont identiques à lavoie injectable.

— Réaliser la dilution terminale avant instillation intravési-cale :- soit dans une seringue adaptée (de Guyon, avec emboutcathéter),- soit dans un flacon ou une poche de solvant seul pour lava-ge vésical sur lequel est branché un nécessaire à lavagevésical.

— Relier le dispositif, avec les règles d'hygiène habituelles,à la sonde vésicale à double courant.

— Instiller la solution préalablement tiédie, purger la sondepuis la clamper ou la retirer.

— Laisser dans la vessie le temps prescrit (habituellement2 heures) puis faire uriner le malade.

— Après l'instillation, le faire boire abondamment.

— En cas de contact accidentel avec les urines (malade lui-même, personnel soignant), laver abondamment les zonestouchées.

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** Applications locales

Utiliser des gants à usage unique.

3.6. Mesures de protection de l'environnement

* Matériel à usage unique

Après reconstitution ou administration :

- collecter l'ensemble du matériel contondant dans desconteneurs rigides étudiés pour cet usage,

- enrouler dans le champ de soin tous les autres produitsayant servi aux opérations et les placer dans un double sacrigide (type sac Poupinel) et fermer solidement à l'aide desparadrap industriel ou par soudure ; l'étiqueter de façonappropriée. Exemple :

Traiter l'ensemble selon le protocole local d'élimination desdéchets contaminés.

* Flacons

** Vides

Ils peuvent être traités de la même façon que le matériel àusage unique.

** Contenant encore du médicament anticancéreux

— Ils sont à collecter dans un emballage étanche et incas-sable du même type que celui pouvant être utilisé pour lematériel à usage unique.

— Leur destruction peut se faire par incinération à condi-tion de n'avoir recours qu'à des fours homologués et brûlantà une température supérieure ou égale à 1 200°C.

En raison de la variété des installations et des difficultéstechniques, il n'est pas possible de garantir l'absence derésidus volatils carcinogènes dans les fumées.

— Des techniques sûres et fiables sont publiées par l'OMSet garantissent l'absence de résidus carcinogènes. Elles sontcependant difficiles à mettre en œuvre et les réactifs quel-quefois plus dangereux que les anticancéreux eux-mêmes.

— Ces techniques devraient être réservées à des centresmanipulant de grandes quantités d’anticancéreux et dispo-sant d'un personnel spécifiquement formé à cette tâche.

— Il faut se méfier de réactions simples publiées ici ou là,ou qui, bien qu'assurant l'inactivation du médicament,aboutissent à la formation de résidus pouvant conserver unpouvoir carcinogène.

* Projection sur les vêtements

— Ôter immédiatement les vêtements souillés et les placerdans un sac (ou double sac) étanche et solide. Faire suivrele circuit prévu pour le traitement du linge en contact avecun malade infecté.

— Si le liquide a traversé la blouse, suivre le protocoleadapté à la projection cutanée.

* Blessure du manipulateur (autopiqûre, coupure...)

** Aiguilles ayant servi uniquement à la préparation ou àune injection intratubulaire

— Lavage à l'eau puis au savon de la zone touchée suivid'un rinçage abondant.

— Conseil ou consultation médical(e), le cas échéant.

— Éventuellement application des conseils prévus pour uneextravasation.

— Surveillance de la zone touchée pendant 3 semaines.

** Aiguilles ayant servi à l'injection intraveineuse ou àtoute autre injection en contact avec le sang du malade

— Protocole identique

— Prendre en compte, éventuellement, l'existence d'unepathologie associée (hépatite, VIH).Sur le plan pratique, la déclaration auprès du médecin dutravail est obligatoire. Il est recommandé d’utiliser et d’ap-pliquer les recommandations du GERES (cf infra).

* Bris de flacon, renversement, écrasement au sol d'un comprimé

Il convient d’isoler la zone contaminée, de préparer le maté-riel adapté (gants, masque, matériel absorbant, sacs ouconteneurs épais) et de mettre deux paires de gants.

** Pour les liquides

— Utiliser un matériel absorbant adapté à l'importance durenversement. L'ouate de cellulose, les pansements absor-bants répondent parfaitement à ce besoin. — Procéder au ramassage méticuleux des particules deverre et du liquide.

— Mettre l'ensemble du matériel utilisé et les débris ramas-sés dans un double sac non traversable (type sac Poupinel).

— Procéder à l'élimination par incinération.

** Pour les solides

— Faire de même avec un matériel absorbant humidifié.

— Laver à plusieurs reprises la zone où a eu lieu l'incident,avec un détergent, suivi d'un rinçage.

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PRODUITS TRÈS ACTIFSÀ INCINÉRER SANS OUVRIR



Sauf pour les anthracyclines, ne pas utiliser d'eau de Javelqui risque d'entraîner la formation de dérivés toxiques.

Bonnes pratiques de manipulation des médicaments anticancéreux : recommandations minimales niveaux II et III

1. Généralités

Les niveaux d'exposition II et III nécessitent des moyenssupplémentaires par rapport aux techniques de base accep-tables pour le niveau I. Cependant, les procédures et modesopératoires d'utilisation de moyens de protection tels qu'iso-lateurs ou hottes à flux d'air laminaire vertical doivent inté-grer la plupart des méthodes de travail décrites au chapitreprécédent (bonnes pratiques de niveau I) qui visent à mini-miser les projections et la dispersion des anticancéreux dansl'environnement.

Il faut mettre en place une structure sous responsabilitépharmaceutique, avec des pharmaciens et préparateurs for-més et régulièrement évalués. Il peut s'agir :

- soit d'une salle blanche ou propre équipée d'une ou plu-sieurs hottes à flux d'air laminaire vertical. Il est difficile defixer rigoureusement, à l'hôpital, une frontière entre salleblanche et salle propre et de définir, in fine, quelle solutionretenir.

- soit d'isolateurs (travail en isotechnie).

Chaque établissement doit mener une réflexion globale etretenir une solution compatible avec la sécurité des maladeset du personnel, l'efficacité, les contraintes économiques.

2. Principe d'organisation du travail en unité centralisée

Toutes les procédures doivent être écrites et s'inscrire dansun plan d'Assurance Qualité.

2.1. Personnel

Le personnel affecté à la manipulation des anticancéreuxdoit faire l'objet :

- d'une sélection préalable qui vise à écarter, selon des pro-cédures à établir localement avec la médecine du travailet/ou le comité d'hygiène, de sécurité et des conditions detravail (CHS-CT), les femmes enceintes ou qui allaitentainsi que les personnes qui présentent une intolérancereconnue à ces médicaments,

- d'une formation pratique et d'une information complètedestinées à faire comprendre la nécessité de respecter dansson intégralité le protocole établi ; des réévaluations périodiquessont nécessaires pour vérifier l'absence de dérive des pratiques.

- d'une surveillance médicale plus fréquente en l'absence de"marqueurs" d'exposition.

2.2. Documents de fabrication

Il y a une quasi nécessité dans un unité centralisée d'un sup-port informatique permettant l'édition de fiches de fabrica-tion, étiquettes, ordonnancier, plannings divers, statistiques.Il est également souhaitable que la prescription soit elleaussi informatisée et connectée par réseau avec l'unité depréparation des anticancéreux. À défaut, un thésaurus desprotocoles de chimiothérapie validé par les responsablescliniques constitue un élément de sécurité fondamentale ; ilest matérialisé par des ordonnances pré-imprimées à utiliserle plus systématiquement possible.

Chaque préparation fait l'objet d'une fiche de fabrication quireprend :

- les identifications complètes du malade (avec numéro d'iden-tification permanent s'il existe), du prescripteur et du service,

- la date de fabrication et le "préparateur responsable",

- les médicaments utilisés : nature, dosage, nombre etnuméro de lot,

- le solvant de reconstitution et celui de dilution ainsi queles quantités utilisées de chacun,

- le contenant : poche, flacon, seringue, cassette,

- la concentration finale,

- la durée de stabilité,

- le double de l'étiquette,

- le numéro d'ordonnancier.

2.3. Contrôle

Il comprend au minimum :

- la concordance entre les produits utilisés et la prescriptionpar contrôle des flacons utilisés,

- les calculs effectués,

- la limpidité de la solution et une vérification visuelle duvolume final de la préparation,

- la vérification de l'étiquetage.

2.4. Expédition vers l'unité de soins

Les préparations sont acheminées dans les unités de soinsavec un soin rigoureux selon des méthodologies adaptées àchaque hôpital.

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Le stockage dans les unités de soins doit être individualiséet un contrôle par la pharmacie permet de récupérer les pro-duits non utilisés pour les recycler ou pour les détruire.

3. Préparation sous hotte à flux d'air laminaire vertical (5, 79, 82)

La hotte doit être dans une salle propre ou blanche (voirplus haut), faisant partie d'une unité centralisée ou décen-tralisée sous contrôle pharmaceutique. La hotte est réservée à la seule manipulation des anticancé-reux. Les techniques de base décrites au chapitre traitant des pré-cautions de niveau I sont à respecter.

3.1. Les locaux

* La salle propre (cf supra)

* La salle blanche

Une salle blanche doit répondre à quatre critères :

- hermétisme,

- surpression,

- facilité de nettoyage,

- conformité à la norme AFNOR X44-102.

3.2. Organisation du travail

* Sas d'entrée

Le personnel après avoir mis une tenue adaptée (pyjama,casaque chirurgicale, masque, gants et coiffe) et procédé àun lavage chirurgical des mains doit pénétrer dans la salleblanche par un sas d’entrée.

* Matériel

Le matériel est introduit après décontamination. Tout lematériel nécessaire à la reconstitution doit être préparé àl'avance. Tout ce qui est introduit dans la hotte doit être stérile.

* Choix de la hotte

Le choix devra se porter sur des hottes de type 2A répon-dant à la norme AFNOR X44-101, à flux d'air vertical etprésentant une vitre de façade, assurant la protection dumanipulateur des risques d'inhalation ou de projection ocu-laire. Il est recommandé que l'air sortant de la hotte aprèsfiltration sur filtre HEPA soit évacué directement à l'exté-rieur du bâtiment.

Les hottes ne doivent pas être surdimensionnées sous peinede risquer une entrée d'air extérieur non filtré : volume total< 0,5 m3 et profondeur : < 75 cm.

* Utilisation de la hotte

Il ne faut pas :

- arrêter le moteur de la hotte (passer en vitesse de veillepour les périodes d'inactivité),

- y introduire du matériel non stérile ou non décontaminé,

- encombrer le volume de travail, ce qui perturbe l'écoule-ment laminaire,

- utiliser le flux pour d'autres types de préparations quecelles des anticancéreux.

Des contrôles périodiques doivent être institués :

- vitesse du flux,

- contrôle bactériologique,

- contrôle du colmatage des filtres.

4. Préparation avec un isolateur (56, 79)

Compte tenu du coût et de la spécificité du type d'appa-reillage, il ne peut être question que d'un travail en unitécentralisée située dans un local pharmaceutique.

L'isotechnie, ou travail en isolateur, a la particularité de nepas demander de locaux particuliers puisque l'aire de travailstérile est parfaitement isolée de l'extérieur.

Néanmoins, par simple bon sens, il est prudent de placerl'isolateur dans une pièce relativement vaste afin d'y stockerles produits nécessaires à la préparation et à l'entretien dumatériel.

Les techniques de base décrites au chapitre traitant des pré-cautions de niveau I sont à respecter.Il faut cependant une bonne habitude pour travailler avecdes gants relativement épais et une bonne organisation per-mettant d'éviter les oublis de matériel disponible dans l'en-ceinte stérile.

* Équipement des locaux : unité d'isotechnie

L'unité d'isotechnie comprend différentes parties.

** Un isolateur principal

C'est une enceinte close et stérile qui peut être :

- souple en PVC ("bulle") maintenue par une structuremétallique,

- rigide, d'apparition plus récente, en polymétacrylate deméthyle (PMMA).

Le plus souvent, en France, cette enceinte est maintenue ensurpression d'air stérile (les enceintes souples sont obliga-toirement en surpression).

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Les enceintes rigides en dépression sont parfois utiliséespour des préparations de produits pulvérulents et semblentplus fréquentes dans certains pays (Grande Bretagne). Les points critiques sont ceux au niveau desquels il y arisque de communication entre l'intérieur et l'extérieur del'isolateur : principalement gants, manchettes, scaphandres;les procédures de mise en œuvre de l'isolateur doivent pré-ciser leur modalités d'entretien et de remplacement.

À l'intérieur de l'isolateur se trouvent une surface de travail,des modules de rangement, un réfrigérateur.

Cette enceinte est munie d'hémiscaphandres ventilés danslesquels vont se placer les manipulateurs. Les gants sont enlatex épais ou en néoprène (parfois doublés de gants vinylecoté manipulateur).

Dans les modèles les plus récents, l'hémiscaphandre centralne sert qu'à la mise à disposition du matériel nécessaire à lapréparation. Cette dernière est réalisée grâce à des man-chettes munies de gants disposées latéralement à la péri-phérie de l'isolateur.

** Un isolateur satellite mobile

Rigoureusement identique au précédent, quoique de pluspetite taille et ne comprenant pas d’hémiscaphandre, il per-met de stériliser le matériel et les médicaments destinés àêtre introduits dans l'isolateur central.

La connexion entre isolateur principal et satellite est pos-sible par une double porte de transfert étanche qui permetde mettre en communication les deux isolateurs stérilessans jamais rompre cette stérilité.

** Des conteneurs de transfert

Ces conteneurs de petite taille permettent également d'in-troduire, par un système de connexion identique au précé-dent, des produits stérilisés à l'intérieur de l'isolateur princi-pal. Ils permettent également d'évacuer les déchets des pré-parations de la journée.

Les isolateurs sont stérilisés suivant les besoins par desvapeurs d'acide peracétique à 10 %, lequel est évacué parpoussée d'air stérile.

** Contrôle

- Contrôle bactériologique de stérilité de la bulle.

- Intégrité des gants ou de la bulle.

Conduite à tenir en cas d’incidents liés à la mani-pulation des anticancéreux

Des incidents sont possibles lors de toute manipulation demédicaments. Dans le cas des anticancéreux, ils prennentun relief particulier et nécessitent de mettre en œuvreimmédiatement des mesures simples et connues de tous :personnel pharmaceutique, infirmiers, aides-soignants...

1. Projection cutanée

En cas de projections cutanées lors de la reconstitution desanticancéreux, il convient :

- de laver abondamment à l'eau puis au savon doux suivid'un rinçage abondant,

- d’utiliser une pommade adoucissante (cold cream), en casde sensation de brûlure,

- de faire une déclaration d'accident de travail et de consul-ter la médecine du travail.

Il est à noter qu’il est facile d'éviter les projections cutanéespar le respect des mesures d'habillement.

2. Projection oculaire

En cas de projections oculaires lors de la reconstitution desanticancéreux, il convient :

- de laver immédiat à l'eau du robinet (au moins 5 minutes)ou avec une solution ophtalmique de rinçage oculaire,

- de faire une déclaration d'accident de travail et de consul-ter la médecine du travail,- en cas de projection sur les lunettes, nettoyer celles-ciabondamment à l'aide d'un détergent, puis procéder à unlavage abondant.

Le port de lunettes de protection enveloppantes évite cesincidents.

3. Contact avec les gants

Changer immédiatement les gants.

4. Attitude immédiate en cas de bris de flacon ou d’écrasement de comprimés ou de gélules (7, 91)

4.1. Généralités

- Isoler la zone contaminée.

- Préparer le matériel adapté : gants, masque, matérielabsorbant, sacs ou conteneurs épais.

- Mettre deux paires de gants et deux masques.

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4.2. Cas des liquides

- Utiliser un matériel absorbant adapté à l'importance durenversement. L'ouate de cellulose, les pansements absor-bants répondent parfaitement à ce besoin.

- Procéder au ramassage méticuleux des particules de verreet du liquide. Mettre l'ensemble du matériel utilisé et lesdébris ramassés dans un double sac non traversable (typesac Poupinel) et procéder à l'élimination par incinération.

4.3. Cas des solides

- Faire de même que pour les liquides avec un matérielabsorbant humidifié.

- Laver à plusieurs reprises la zone avec un détergent suivid'un rinçage.

Sauf pour les anthracyclines, ne pas utiliser d'eau de Javelqui risque d’entraîner la formation de dérivés toxiques.

5. Attitude immédiate en cas de réception de cartons contenant des flacons endommagés

- Isoler le(s) cartons(s) suspect(s).

- Enfiler deux paires de gants à usage unique et se munir de2 masques chirurgicaux en cas de produits pulvérulents.

- Se protéger les avant-bras (blouse à poignets serrés).

- Placer les récipients cassés ou contaminés dans des conte-neurs épais (type sac Poupinel) qui seront étiquetés puisincinérés. Exemple :

- Placer les emballages souillés dans un ou deux cartonsrigides et de taille supérieure qui seront étiquetés et détruitsde la même façon.

- Se débarrasser des masques et gants de même.

- Se laver les mains à l'eau savonneuse à deux reprises etrincer abondamment.

- Avertir le fabricant pour qu'il renforce la qualité de l'em-ballage ou qu'il revoie les conditions de livraison.

6. Destruction des produits périmés

Il faut envisager avec le laboratoire fabricant ou distributeurla meilleure méthode de destruction ou, mieux, la reprisedes médicaments périmés pour destruction (14).

Elle peut se faire par incinération à condition de n'avoirrecours qu'à des fours homologués et brûlant à une tempé-rature supérieure à 1 200°C. En raison de la variété des ins-tallations et des difficultés techniques, il n'est pas possiblede garantir l'absence de résidus volatils carcinogènes dansles fumées. En conséquence, cette méthode est contestéepar certains qui préconisent plutôt une destruction chimique.

Des techniques sûres et fiables, publiées par l'OMS, garan-tissent l'absence de résidus carcinogènes. Elles sont cepen-dant difficiles à mettre en œuvre et les réactifs sont quel-quefois plus dangereux que les anticancéreux eux-mêmes.Elles devraient être réservées à des centres manipulant degrandes quantités d’anticancéreux et disposant d'un person-nel spécifiquement formé à cette tâche. Il faut se méfier deréactions simples publiées ici ou là et qui, bien qu'assurantl'inactivation du médicament, aboutissent à la formation derésidus gardant un pouvoir carcinogène ou mutagène.

Recommandations concernant la réception, lerangement et la délivrance des anticancéreux par lapharmacie

L'équipe pharmaceutique ne doit pas être oubliée dans lesmesures de sécurité, même dans les services qui ne procè-dent pas à une reconstitution centralisée des médicamentsanticancéreux.L'ensemble du personnel pouvant être en contact avec cesmédicaments, pour quelle que raison que ce soit, doit êtresensibilisé, sans dramatisation, aux précautions particu-lières qu'ils nécessitent lors de leur rangement ou de leurdélivrance et particulièrement si un incident se produit (brisde flacon, colis endommagé...).

De plus la mise en évidence d'une contamination extérieuredes flacons livrés par l'industrie pharmaceutique (75, 76, 80)Ces mesures ne sont en fait qu'un renforcement des mesureshabituelles.

1. Réception et rangement des médicaments anticancéreux

1.1. Établir une liste exhaustive des médicaments concer-nés par ces mesures.

Cette liste ne se limite pas forcément aux seuls anticancéreux. Parmi les autres médicaments présentant un risque réel bienque moindre en cas de bris de flacon, il peut être cité :MITRAMYCINE®, neuroleptiques, aminosides, anesthésiquesvolatils. Il faut insister sur les produits normalement enstock dans l'établissement.

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PRODUITS TRÈS ACTIFSA INCINÉRER SANS OUVRIR



Lors d'une commande et tout particulièrement s'il s'agit d'unproduit nouveau ou inhabituel, apposer sur le double de lacommande servant à la réception une marque (exemple :tampon ”Précautions”) visant à renforcer la vigilance duréceptionnaire.Il faut regrouper lors du stockage l'ensemble des anticancé-reux dans un endroit isolé des autres médicaments, et yapposer les consignes de sécurité et la conduite à tenir encas de bris de flacon ou écrasement de comprimés.

1.2. Distribution

Lors de la distribution, il convient de :

- prendre son temps,

- lire attentivement le nom et le dosage (ne pas accepter deprescription en sigle) et comparer éventuellement la deman-de avec le protocole déposé à la pharmacie,

- placer obligatoirement les flacons et ampoules dans unrécipient de collecte (plateau, haricot, sac, carton...), ne pastoucher les comprimés avec les mains,

- utiliser un conteneur rigide ou un sac de plastique portantles noms du service et du malade, nécessaires pour la mani-pulation des médicaments et pour l'envoi au service. Exemple :

1.3. Attitude immédiate en cas de bris de flacon ou d'écra-sement de comprimés ou de gélules

Cf supra : Protection du manipulateur.

1.4. Attitude immédiate en cas de réception de cartonscontenant des flacons endommagés


1.5. Destruction des produit périmés


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PRODUITS TRÈS ACTIFSRESPECTEZ LE PROTOCOLE DE PROTECTION

RECOMMANDATIONS CONCERNANT LA MANIPULATION DES EXCRETA ETDES VOMISSURES DES MALADES RECEVANT DES ANTICANCÉREUX (13, 42, 52, 86)

Généralités

Les mesures destinées à protéger le personnel manipulantles anticancéreux sont maintenant bien établies. Il est loind'en être ainsi à l'égard des excreta (urines, selles) et vomis-sures qui peuvent également être source d'incidents chezune catégorie de personnel moins sensibilisée aux risquesque les infirmiers ou les préparateurs en pharmacie.

Le risque tient au fait qu'une grande majorité des médica-ments anticancéreux se retrouve inchangée, ou sous formede métabolites actifs, dans l'urine ou les selles et, vraisem-blablement, dans la salive et la sueur des malades traités.

En outre, les médicaments administrés par voie orale peu-vent se retrouver dans les vomissures consécutives à leur prise.

Les risques sont encore plus importants si les médicamentsanticancéreux sont administrés par voie intravésicale.

Il est donc tout à fait pertinent de prévoir un protocole deprotection destiné à protéger le personnel en contact avecles excreta et les vomissures des malades traités par anti-cancéreux. Plus que sur des données bien établies, il reposesur le simple bon sens.

Information du personnel

Une information simple, non dramatisante, est la conditionindispensable à la compréhension des précautions àprendre.



Il n'y a, à l'heure actuelle, aucun fait permettant d'envisagerune toxicité autre que locale pour les personnes manipulantles excreta.

Le personnel ne doit pas oublier son devoir de réserve àl'égard du malade qui peut ignorer la nature des médica-ments administrés.

Mesures de protection vestimentaire

1. Gants (81)

Le port de gant (une ou deux paires) est la mesure minima-le à respecter. La nature des gants (vinyle ou latex) fait tou-jours l'objet de discussion (cf supra Protection du manipu-lateur). Toutefois les gants en latex semblent présenter cer-tains avantages : ils sont plus confortables, peuvent êtreépais, avoir des manchettes longues et serrées au poignet. La possibilité de mettre une double paire de gants (vinylesur latex) est envisageable.

2. Blouse à poignets serrés

Elle assure une protection supplémentaire en cas de renver-sement d'urine et de ce fait son port est fortement conseillé.En outre, elle permet de compenser le défaut d'ajustementdes gants au niveau des poignets.En aucun cas la manipulation des excreta ne devra se faireavec un vêtement à manches courtes.

3. Masque chirurgical et lunettes de protection

L'utilisation d'un masque et de lunettes de protection est unemesure logique. Cependant elle est peu réalisable en pratique dans lachambre puisqu'elle contribue à créer un climat d'anxiétéchez le malade ou l'entourage. En conséquence, ils nedevront être portés que lors du transvasement des excretahors de la chambre ou en cas d'administration intravésicaledes anticancéreux.

Matériel de recueil des excreta

Le matériel de recueil (bassin, urinoir, bocal), après utilisa-tion, est rincé abondamment à l'eau du robinet puis lavéavec un détergent habituel et à nouveau rincé. L'eau deJavel, autrefois conseillée, semble à éviter puisqu'elle peutentraîner la formation de composés toxiques avec certainsanticancéreux et altère le matériel en acier inoxydable.

Le matériel "contaminé" peut être identifié avec un signe dereconnaissance discret mais suffisant pour attirer l'attentiondu personnel sur les précautions à prendre.

Élimination des excreta et vomissures

Aucune règle n'est clairement établie.

Certains préconisent l'incinération des excreta. Cette procé-dure semble abusive.

Beaucoup de malades traités par anticancéreux sont auto-nomes et vont dans les toilettes du service ou de la chambre. Il n'y a donc pas de raison de réserver un traitement parti-culier aux excreta.En revanche, il est souhaitable de les inviter à uriner enposition assise «dite de sécurité» afin d’éviter une contami-nation accidentelle.

Durée pendant laquelle il est nécessaire de res-pecter les mesures de protection

Le temps pendant lequel les mesures de protection sontconseillées dépend de plusieurs facteurs (cf Tableau).

1. Le médicament

Il faut prendre en compte la demi-vie d'élimination, lesvoies d'élimination, le métabolisme, l'importance de l'ab-sorption et la causticité du médicaments anticancéreux.

Si le médicament est donné pendant plusieurs jours, ilconvient d'additionner la durée de la cure et la durée préconisée.

2. Le malade

Une insuffisance rénale ou hépatique sont susceptibles deretarder l'élimination de certains médicaments.

Une constipation ou une diarrhée peuvent modifier le tempsde présence du médicament dans les selles.

3. Traitements associés

Certains traitements peuvent modifier l'élimination rénale,biliaire ou fécale des médicaments.

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Durée pendant laquelle des mesures de protection sont nécessaires vis à vis des selles et des urines.

DCI Durée pendant laquelle les mesures Remarquesde protection sont nécessaires (jours)

Urines Selles

Altrétamine 3 0 per os : prudence en cas de vomissures*

BCG 6 -

Bléomycine 3 - uriner

Busulfan 12-24 h inutile per os : prudence en cas de vomissures

Capécitabine 1 NR per os : prudence en cas de vomissures

Carboplatine 1-3 -

Carmustine 4 -

Chlorméthine NR NR

Chlorambucil 2 - per os : prudence en cas de vomissures

Cisplatine 7 -

Cyclophosphamide 3-4 6-7

Cytarabine 1 NR

Dactinomycine 5 8

Dacarbazine 2 -

Daunorubicine 2-6 7 urines rouges

Docétaxel - 7

Doxorubicine 6 7 urines rouges

Elliptinium 7 7

Épirubicine 6-7 5-7 urines rouges

Étoposide 4 7 per os : prudence en cas de vomissures

Fluorouracile 1-2 1 per os : prudence en cas de vomissures

Fotémustine 2 2

Gemcitabine 1-2 NR

* désinfecter par un volume égal d’hypochlorite de sodium à 0,5 % et laisser en contact pendant 15 minutes avant élimination.



Durée pendant laquelle des mesures de protection sont nécessaires vis à vis des selles et des urines. (suite).

DCI Durée pendant laquelle les mesures Remarquesde protection sont nécessaires (jours)

Urines Selles

Hydroxyurée 2 - per os : prudence en cas de vomissures

Ifosfamide 2-4 7

Lomustine 4 - per os : prudence en cas de vomissures

Melphalan 2 6-7 per os : prudence en cas de vomissures

Mercaptopurine 2 5 per os : prudence en cas de vomissures

Mitomycine C 3 7 en cas d’instillation vésicale : uriner enposition assise

Méthotrexate 3 7 per os : prudence en cas de vomissures,présent dans la salive

Mitoxantrone 6 7 urines bleu-vert

Oxaliplatine 4

Pentostatine 60 -

Pirarubicine 3 6 urines bleu-vert

Procarbazine 2 -

Raltitrexed 5-7

Streptozocine 3 -

Témozolomide 2 per os : prudence en cas de vomissures

Thioguanine 5 5

Thiotépa per os 1 -- IV 3- 4

Topotécan 5-7

Vinblastine 4 7 précautions prolongées au-delà de 7 jours pour les selles en cas de constipation induite

Vincristine 4 7-10 idem

Vindésine 5 idem

Vinorelbine - 7



La majorité des anticancéreux est administrée par voieintraveineuse.

Toutes les mesures susceptibles de protéger le faible capitalveineux disponible doivent être mises en œuvre comptetenu du fait que les cures successives de médicaments géné-ralement agressifs vont l'éprouver.

Le matériel

Les injections intraveineuses directes doivent être excep-tionnelles et remplacées par des injections dans la tubulurede perfusion (injection dite intratubulaire).

L'abord vasculaire est réalisé à l'aide d'un cathéter centralou d'un cathéter court. Des ailettes facilitent le maintien dudispositif qui doit être total. Chez ces malades, la mise enplace du matériel doit être réservée à un personnel infirmierexpérimenté.

Le site d'abord vasculaire peut être protégé de l'environne-ment par un film dermique transparent ou un pansementVECAFIX®, PRIMAPORE®...) permettant une visualisation dupoint d'injection.

Tout œdème ou réaction anormale (rougeur, allergie...)entraîne l'arrêt immédiat de l'injection afin de ne pas risquerles graves conséquences d'une extravasation (utiliser desantiseptiques ne colorant pas les tissus). Cependant, cer-tains anticancéreux : fluorouracile, doxorubicine, daunoru-bicine... entraînent parfois une intolérance locale qui ne doitpas être confondue avec une extravasation (cf Attitude pra-tique en cas d’extravasation d’anticancéreux).

La zone d'injection

Elle est pratiquement limitée aux avant-bras.Les veines situées à proximité des tendons, nerfs, artères(pli du coude, poignet) ou dans un champ d'irradiation ainsique dans une zone soumise à un évidement ganglionnairelymphatique sont à éviter. Les ponctions doivent se succé-der de façon que la dernière piqûre soit en amont de cellequi la précède (du poignet vers le coude).

Aucune injection ne doit être faite en amont d'un prélève-ment sanguin en raison des risques de porosité de la veine

Ceux-ci, ou leur répétition, doivent être limités aux exa-mens indispensables. Chaque fois que possible, des exa-mens dans d'autres territoires vasculaires ou au bout desdoigts sont réalisés.

Chez les malades traités pour cancer du sein, les injectionsdans le bras controlatéral à la lésion sont recommandées.Cette précaution est destinée à éviter le risque, sans doutefaible, d'œdème lymphatique du membre supérieur, compli-qué parfois de thrombophlébite.Entre les ponctions, des pommades protectrices vasculairespeuvent être recommandées.

Généralités

Les traitements anticancéreux intensifs, inducteurs d'apla-sies profondes et prolongées, imposent de disposer chez lespatients d'un abord veineux fiable de longue durée et per-mettant l'administration des diverses thérapeutiques pourune bonne surveillance biologique.

Information du malade

Avant le début de l'injection, le patient est informé qu'il doitimmédiatement signaler toute réaction anormale au niveaudu territoire perfusé, telle que sensation de brûlure, picote-ment, douleur...

Le rinçage de veine

Avant toute injection, 5 à 20 ml de solution de perfusionsont injectés puis une petite quantité de sang est aspirée afinde vérifier le bon positionnement de l'aiguille et l'absencede fuite. Au moindre doute, le dispositif est ôté et le mala-de repiqué à un autre endroit.

L’anticancéreux est ensuite injecté lentement (environ 5 mlpar minute) dans le site d'injection du perfuseur en respec-tant toutes les mesures destinées à protéger le manipulateur(seringue à verrou, compresses stériles pour le retrait de l'ai-guille, gants, blouse à poignet serré... ).

Aspirer du sang régulièrement dans la seringue pour testerle retour.

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MESURES DESTINÉES À RESPECTER L'ABORD VASCULAIRE LORS DE TRAITEMENTS DE COURTE DURÉE : LE RINÇAGE DE VEINE



L'abord veineux périphérique, malgré la facilité du gestetechnique, ne répond pas à cet impératif puisque le capitalveineux disponible, pratiquement limité à l'avant-bras, sedégrade rapidement.L'abord veineux central répond mieux aux nécessités impo-sées par l'administration au long cours des médicamentsanticancéreux. Il économise le capital veineux et apporte un"confort" relatif au malade traité.Toutefois la pose et la maintenance de tout système exigeune technicité et une asepsie rigoureuse en raison du risquede complications hémorragiques, infectieuses et thrombo-emboliques.

Le choix du matériel est fonction de la voie d'abord, de ladurée du traitement, du rythme des cycles, des médicamentsutilisés et de son coût.

Les abords veineux superficiels sont inutilisables de façondurable. Les abords veineux peuvent être réalisés par voie :

- sous-clavière : la plus répandue, relativement facile pourla pose et la tunnellisation mais exposant aux risquesd'épanchements liquidiens ou gazeux...

- jugulaire interne : moins dangereuse, mais plus difficilesur le plan technique et exposant plus souvent le malade auxcomplications infectieuses,

- axillaire : alternative en cas de troubles de l'hémostase,technique difficile à maîtriser,

- fémorale : facile quant au geste technique mais exposantplus facilement aux risques de thrombose en raison du tra-jet important dans la veine cave inférieure.

Les différents systèmes d’administration1, 2, 3, 21, 50, 66, 84)

1. Cathéters longs extériorisés

1.1. Description

Les matériaux constitutifs des cathéters longs extériorisésdoivent être choisis pour leur inertie vis-à-vis des tissus :polyéthylène, silicone, polyuréthane. Leur biocompatibilité avec les médicaments perfusés estrarement connue. L'abord central, dans un gros tronc veineux ou artériel, estmis en place sous anesthésie locale ou générale au moyend'un introducteur.

Certains cathéters sont à double ou triple lumière et per-mettent l'administration simultanée ou séquentielle demédicaments ayant des débits ou des viscosités différentsou présentant des incompatibilités physicochimiques.

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Après injection, 10 à 50 ml de solution de perfusion sontperfusés afin d'entraîner l’anticancéreux dans le torrent cir-culatoire et rincer l'endothélium veineux.

Si plusieurs anticancéreux sont à injecter, il faut utiliser desseringues différentes.

Il est souvent préconisé de commencer par l’anticancéreuxle plus irritant (cf infra Attitude pratique en cas d’extrava-sation de l’anticancéreux) et d'aller par ordre décroissant detoxicité. Cet ordre est suggéré par le fait que le malade est plus atten-tif en début de traitement et que l'intégrité vasculaire tend àdécroître à chaque séquence d'administration d’anticancé-reux.

Cette mesure, quelquefois contestée, ne se justifie plus lors-qu'il est important d'injecter des anticancéreux selon uneséquence particulière.

Un rinçage de veine est pratiqué entre chaque injection.En cas d'extravasation, adopter le protocole détaillé dans lechapitre : Attitude pratique en cas d'extravasation de médi-caments anticancéreux (cf infra).

Malgré ces précautions et du fait de la répétition des injections,le réseau veineux devient souvent d'accès quasi impossible.

Le recours à ces techniques désormais courantes est logiquedès qu’il est sur que le malade est susceptible de recevoirune chimiothérapie répétée : cathéters centraux tunnellisésou non, chambres implantables...

SYSTÈME D'ADMINISTRATION DES ANTICANCÉREUX LORS DE PERFUSIONS DELONGUE DURÉE : PRÉSENTATION, ENTRETIEN, COMPLICATIONS ÉVENTUELLES



La pose de ces cathéters majore le risque de complicationinfectieuse.D'autres cathéters, dits "à manchon" ou de Broviac-Hickmann, présentent à l'extrémité du trajet sous-cutané detunnellisation, juste avant l'émergence cutanée, un manchonde Dacron®.

1.2. Remarques

* La manipulation des cathéters longs extériorisés com-prend notamment :

- le rinçage au chlorure de sodium à 0,9 % après chaquemanipulation, chaque prélèvement ou entre chaque injec-tion de médicament,

- une héparinisation (cf infra),

* Certains gestes ne doivent jamais être effectués :

- faire des manœuvres de désobstruction sous pression (cfinfra),

- en cas d’un éventuel déplacement du cathéter : ne jamaisinjecter avant d'avoir vérifié sa position grâce à un contrôleradiologique.

* Pour limiter les risques infectieux, le cathéter peut êtretunnellisé sous la peau afin de faire ressortir le point deponction cutané à distance du point de pénétration vascu-laire. Pour éviter tout déplacement ou ablation, volontaireou non, la pose de fils de maintien est indispensable.

2. Chambres à cathéter implantable

2.1. Description

Une chambre à cathéter implantable ou site implantable estun dispositif implanté sous la peau et permettant des injec-tions intraveineuses, intra-artérielles ou autres, répétées oudiscontinues par simple injection sous-cutanée.

Il est composé de 2 parties : un réservoir ou chambre et uncathéter. A ce jour, plus de 280 dispositifs sont inscrits auTIPS.

* Réservoir ou chambre

Le réservoir se trouve directement en position sous-cutanée.Il peut être en acier inoxydable, en titane ou de préférenceen silicone, en polyuréthane ou en résine.

Il comporte des dispositifs de fixation. Sa partie supérieureest constituée d'un septum épais pouvant être perforé à mul-tiples reprises, sans risque de fuite, par des aiguilles spé-ciales dites de Huber. De nombreux modèles d'aiguillesexistent, certaines permettant un maintien solide à lachambre.

* Cathéter

Un cathéter en polyuréthane ou en silicone relie le réservoirau site central qui peut être intraveineux, intra-artériel,intrapéritonéal, intrarachidien, péridural ou intraventriculaire. Le plus souvent, le cathéter est indépendant du réservoirpour faciliter la pose. Un système de verrouillage assure une étanchéité et unesolidité parfaite au niveau de la jonction avec la chambre.

2.2. Pose

La pose d’une chambre à cathéter implantable est un actechirurgical réalisé sous anesthésie générale ou locale. L'inter-vention dure une quinzaine de minutes (opérateur entraîné).

2.3. Remarques (1, 2)

La manipulation des cathéters longs extériorisés demandeune rigueur extrême ; elle comprend :

- le rinçage au chlorure de sodium isotonique après chaquemanipulation, chaque prélèvement ou entre chaque médica-ment injecté,

- le rinçage au chlorure de sodium à 0,9 % après chaquemanipulation, chaque prélèvement ou entre chaque injec-tion de médicament,

- une héparinisation (cf infra).

Dans de plus en plus de centres, lorsque la chambre ducathéter implantable n'est plus utilisée régulièrement, l'hé-parinisation est suspendue.

3. Autres systèmes

Les systèmes précédents peuvent être connectés à unepompe qui améliore la sécurité, la régularité d'administra-tion et la tolérance des médicaments.

Le confort du malade en est le plus souvent amélioré.

Les pompes sont le plus souvent externes, rarement implan-tables. Une variante de système d'administration est repré-sentée par les pousse-seringues, dont la gamme est trèsétendue de simple voie à programmable à plusieurs voies.

4. Diffuseurs

4.1. Description

Les diffuseurs pour chimiothérapie sont portables, auto-nomes, non réutilisables, inscrits au TIPS (tarif interminis-tériel des prestations sanitaires). A ce jour, 138 dispositifssont inscrits.

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Ces dispositifs externes fonctionnent sans apport d'énergieextérieure et permettent l'administration de médicamentspar voie intraveineuse, à débit constant. Ils comprennent :

- soit un réservoir en latex en forme de ballon et un corps enplastique le protégeant ; soit une seringue de 60 ml dont lepiston est poussé sous l’action d’un dégagement d’hydro-gène produit par une réaction électrochimique,

- une tubulure de raccordement munie d'un régulateur dedébit et d'un filtre.Il en existe à l'heure actuelle plusieurs modèles. Le choix dudiffuseur se fait sur trois caractéristiques fixées à l'avance :

- le volume (de 48 à 250 ml),

- le débit (de 0,5 à 250 ml/h),

- l’autonomie (de 1 à 120 heures).

La dilution du médicament doit être ajustée en fonction dudiffuseur choisi.

Sur certains modèles, il est possible d'effectuer des boluss'ajoutant à la perfusion continue de base.

4.2. Manipulation des réservoirs en latex

Le réservoir est rempli à l'aide d'une seringue à verroudans laquelle a été réalisée la dilution du médicament.Après connexion de celle-ci sur le site de remplissage, labase du piston est placée sur le plan de travail et une fortepression verticale est exercée de haut en bas sur le corps dela seringue pour effectuer le transfert de la solution. Le diffuseur est prêt à l'emploi après retrait de la seringue,purge et mise en place du protecteur.

4.3. Surveillance

La surveillance porte essentiellement sur le réglage du débitqui peut s'accroître en cas d'hyperthermie. Dans ce cas, lecorps du diffuseur doit être placé dans un sac afin d'empê-cher le contact cutané.

Héparinisation et désobstruction des cathéters (3, 37, 64)

1. Héparinisation des cathéters

1.1. But

L’héparinisation des cathéters vise à éviter l'obstructioncruorique du cathéter.L'attitude est actuellement discutée. Les habitudes de cer-tains tendent à ne faire qu'un rinçage au NaCl 0,9 %

1.2. Comment ?

Il faut injecter l'héparine sodique dans la lumière du cathé-ter ou dans la chambre implantable préalablement rincéepar du chlorure de sodium isotonique afin d’éviter une pré-cipitation éventuelle avec les médicaments anticancéreux,notamment les anthracyclines.

1.3. Quand ?

L’héparine doit être injectée près chaque manipulation :injection, perfusion, prélèvement sanguin, transfusion.

L’héparinisation doit se faire toutes les 4 à 6 semaines pourles cathéters totalement implantés.

Entre les cures de chimiothérapie, elle doit être pratiquéetous les 15 jours pour les cathéters à émergence cutanée.

1.4. Quelle solution injecter ?

La concentration optimale des solutions d'héparine à utili-ser n'est pas codifiée de façon formelle. Actuellement lesplus utilisées varient de 100 à 500 unités/ml. Des ampoulesou des flacons prêts à l'emploi, contenant 100 UI/ml(ampoules Dakota® 5 ml) ou 333 UI/ml (flacons SOLUDIA®5 ml) sont commercialisés. Ils portent la mention "Ne pasinjecter" ou "pour rinçage du cathéter central" afin d'évitertoute confusion avec l'héparine à dose thérapeutique.

1.5. Technique

Après utilisation du système d'administration centrale, ilconvient :

- de rincer le cathéter avec 10 ml de chlorure de sodium isoto-nique,

- de fermer le cathéter avec un bouchon obturateur à membrane,

- de désinfecter la membrane,

-d’ injecter au travers 500 à 1000 UI d'héparine sodique.

Au moment du retrait de l'ensemble de la seringue et del’aiguille, il faut veiller à maintenir une pression sur le pis-ton de la seringue afin d'éviter tout reflux sanguin dans lalumière du cathéter.

2. Désobstruction des cathéters

2.1. Gestes à ne pas effectuer

Lors de la désobstruction des cathéters, il ne faut jamaistenter :

- de désobstruer un cathéter sous pression : le cathéterrisque de se fissurer, de se rompre et de migrer dans la cir-culation sanguine (embolie de cathéter),

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- d’utiliser de seringue de faible volume (seringue de 1 ou 2ml, voire seringue à insuline) : leur utilisation est très dan-gereuse en raison de la très forte pression qu'elles permet-tent d'exercer sur un cathéter "bouché".

2.2. Procédure à suivre

Sur prescription médicale. En pratique, la procédure à suivre est la suivante :

- Préparer une seringue contenant 10 ml de chlorure desodium isotonique et une contenant 10 ml de solutiond'UROKINASE® à 5 000 UI/ml (1 ml du flacon d'UROKINASE®Choay 100 000 UI + 9 ml de NaCl 0,9 %).- Ouvrir le cathéter, en respectant les précautions d’asepsie,le clamper, injecter, sans forcer, 1 à 2 ml de la solutiond'UROKINASE® diluée et laisser en contact 20 à 30 minutes,au besoin 24 heures. Des manœuvres d'aspiration et de réin-jection douces à l'aide de la seringue d’UROKINASE® sontpossibles. Privilégier les manoeuvres d'aspiration.

- En cas d'échec, utiliser une préparation d'Urokinase® puresous contrôle médical.- Dès que le sang reflue de nouveau dans la lumière ducathéter, réaspirer l'UROKINASEe®, rincer le cathéter avec laseringue de chlorure de sodium isotonique.

* En cas de nouvel échec, il ne faut pas insister.L'obstruction, vraisemblablement consécutive à l'injectionde médicaments incompatibles doit être considérée commedéfinitive. La seule solution consiste à ôter le système et à en reposerun nouveau.

Complications infectieuses liées aux abords veineuxcentraux (3, 10, 11, 15, 17, 29, 30, 50, 58, 70, 84)

Les infections liées aux abords veineux centraux représen-tent près d'un quart des infections nosocomiales. Un cathé-ter sur dix en moyenne va s'infecter dont la moitié avec unebactériémie décelable.

1. Facteurs de risque

La fréquence des infections sur cathéter est exprimée ennombre d'épisodes infectieux / 1 000 jours de cathéter.La prévalence est de 0,7 à 4,3.

1.1. Localisation du cathéter

La voie jugulaire expose plus à l'infection que la voie sous-clavière, en absence de tunnellisation du cathéter.

1.2. Nature du cathéter

Le risque est décroissant suivant que le cathéter est en chlo-rure de polyvinyle, en téflon, en polyuréthane ou en silicone.Le risque infectieux semble identique suivant que le cathé-ter est de type Hickman, chambre implantable ou simple.En revanche les cathéters multilumières exposent le maladeà un risque supérieur.

1.3. Durée de présence dans l'organisme

L'incidence des complications infectieuses est corrélée à ladurée d'implantation du système d'administration centrale.

2. Origine des infections

Les infections liées aux abords veineux centraux résultentle plus souvent de leur colonisation le long du trajet sous-cutané par la flore saprophyte au niveau de l'émergencecutanée. La colonisation du cathéter par sa lumière interne,depuis les sites de branchement, est également fréquente.

Les bactéries viennent s'agréger à la surface du matérield'autant plus facilement que certaines (staphylocoques coa-gulase négative) entraînent, à la surface interne, la forma-tion d'une substance polysaccharidique (glycolyx ou slime).

3. Diagnostic des infections

Le diagnostic clinique des infections liées aux abords vei-neux centraux n'est pas aisé en l'absence de suppurationfranche au point d'émergence cutanée. Il repose sur l'exis-tence d'une inflammation douloureuse du trajet sous-cutanéet/ou d'un syndrome fébrile inexpliqué par ailleurs etconfirmé éventuellement par la découverte, à l'hémocultu-re, d'une bactériémie.L'affirmation de cette infection n'est obtenue qu'après miseen culture de l'extrémité du cathéter. Différentes techniquesexistent (11, 17, 58).

Cette pratique nécessite l'ablation du cathéter qui, dans biendes cas, aurait pu être laissé en place puisque non infectéd’où l'intérêt de développer des techniques comme leshémocultures semi-quantitatives sur la ligne du cathéter etsur la veine périphérique.

4. Épidémiologie bactérienne

Actuellement il semble que la majorité des infections docu-mentées, liées aux abords veineux centraux sont dues auxStaphylocoques coagulase négatif (S. epidermidis surtoutpuis saprophyticus, hominis et hæmolyticus) qui peuventêtre responsables de septicémies.

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Les autres germes les plus fréquemment rencontrés sontStaphylococcus aureus, les bactéries à Gram négatif en par-ticulier : bacille pyocyanique et Acinetobacter, les Candida(species, tropicalis, krusei...). Il convient de remarquer éga-lement l'incidence et la gravité croissante des infections àBacillus species et des infections polymicrobiennes.

5. Attitudes thérapeutiques

Dès qu'une infection liée au système d'administration cen-trale est suspectée, deux attitudes sont de règle :

- instituer une antibiothérapie systématique empirique,

- rechercher le germe et le foyer infectieux.Les autres gestes dépendent de la gravité de l'infection etamènent le médecin à s'interroger sur la nécessité du retraitdu dispositif central. Le retrait du cathéter ne doit pas êtresystématique.

En cas de choc septique, et en dehors de toute autre ori-gine vraisemblable, le retrait du cathéter ne se discute pas.Il est accompagné d'une recherche bactériologique commeprécédemment exposé et d'une mise sous antibiothérapie,particulièrement si le malade est aplasique.

En dehors du choc septique, il est possible d'adopter lamême attitude. Mais il peut être envisagé de changer le cathéter ou de lelaisser en place sous contrôle d'une antibiothérapie systé-matique à large spectre. Cette attitude doit être réévaluée après 48 à 72 heures enfonction de l'état clinique du malade et des résultats bacté-riologiques.

Si l'état infectieux s'améliore et si les cultures sont néga-tives, le cathéter peut être laissé en place, mais l'antibiothé-rapie doit être maintenue jusqu'à disparition de la fièvre etretour des neutrophiles à des chiffres acceptables.

En cas de staphylocoque coagulase négatif, le retrait ducathéter ne se justifie que si l'état infectieux persiste malgrél'introduction d'une antibiothérapie adaptée associant, selondes combinaisons empiriques, différents antistaphylococ-ciques (glycopeptides, rifampicine, fosfomycine, acidefusidique, fluoroquinolones...) et éventuellement des bêta-lactamines à large spectre, voire des aminosides.

Lorsque les infections sont causées par d'autres germesnotamment Pseudomonas, levures, Bacillus, l'ablation estconsidérée comme l'attitude la plus sage associée à uneantibiothérapie poursuivie 15 à 30 jours.

Dans le cas où le dispositif d'administration centrale estmaintenu en place, la technique du "verrou antibiotique" estsouvent préconisée. Elle consiste à placer chaque jour dansla lumière du cathéter 2 ml de chlorure de sodium isoto-nique mélangé à un antibiotique aminosidique ou glyco-peptidique à concentration suffisante (ex : 3 à 5 mg/mld'amikacine). Dans le cas des cathéters multilumières, leverrou doit être réalisé dans chacune d'entre elles.

Malgré quelques complications toujours possibles, la tech-nologie actuelle permet de dispenser aux malades leur chi-miothérapie anticancéreuse à domicile ou en hospitalisationde jour sans les priver ou les éloigner trop longtemps de leurenvironnement familial, affectif ou professionnel, mais enles éloignant des germes hospitaliers sélectionnés et multi-résistants.Le respect d’une technique appropriée d'injectiondoit permettre de prévenir le risque d’extravasation.

Les contre-indications absolues au traitement d'une infec-tion liée au cathéter [ILC] en place sont : le choc septique,la thrombophlébite infectée, la septicémie à levures, à sta-phylocoque doré ou à Pseudomonas aeruginosa, de tunnel-lisation infectée, de syndrome septicémique prouvé nerépondant pas à une antibiothérapie adaptée en 48 heures eten cas de septicémie à germes rares : Corynebacter ouBacillus cereus.

37



Une extravasation survient au cours des traitements chimio-thérapeutiques avec une fréquence de 0,1 à 5 %, et peutconduire à des complications sévères si un traitement n'estpas entrepris dès la prise de conscience de l'incident.

Reconnaissance d'une extravasation et de ses complications (55)

Une extravasation est :

- due à un mauvais repérage du septum ou lors de la désu-nion du raccord entre le site et le cathéter,

- consécutive à une injection sous pression dans un systèmeobstrué,

- due à une mobilisation secondaire d'une aiguille initiale-ment bien placée dans le septum.

Une extravasation doit être suspectée dans les circonstancessuivantes :

- patient se plaignant de brûlures, de picotements, de dou-leur ou de tout autre symptôme au point d'injection,- induration ou œdème au point d'injection,

- absence de retour sanguin après aspiration par la seringue.

Ces réactions locales peuvent évoluer vers une simple réac-tion inflammatoire jusqu'à une nécrose dermo-hypoder-mique ou un placard scléreux pouvant atteindre les tendonset les os. La réaction nécrotique survient dans la première semaine etpeut évoluer sur 3 à 6 semaines, voire plus.

Les conséquences d'une extravasation au niveau du poignet,du dos de la main, de la surface antérieure de l'avant-bras ousur un "gros bras" sont à redouter tout particulièrement.

Les phénomènes liés à l'extravasation d'un médicamentanticancéreux ne doivent pas être confondus avec une into-lérance locale propre à certains produits (fluorouracile, dau-norubicine, doxorubicine...).

Risques potentiels des anticancéreux

Il est habituel de distinguer 3 niveaux de risques liés à l'ex-travasation des anticancéreux : survenue de nécrosessévères, d’irritation ou absence de réactions sévères. Lesmédicaments non cités dans le tableau ci-dessous doivent,par mesure de prudence, être considérés comme à risquesévère.

Conduite en cas d'extravasation (39, 44, 55)

1. Traitement immédiat

Le traitement doit être immédiat. Il doit tenir compte de la sévérité de la réaction réelle ouanticipée en fonction du tableau précédent.

La tendance est actuellement en faveur d'un lavage/aspira-tion en urgence sous anesthésie générale par des équipesspécialisées. Il consiste en l'introduction dans la zone sus-pecte de fines canules de lipo-aspiration et en unlavage/aspiration des tissus infiltrés. Ce traitement doit êtremis en oeuvre dans les 4/6 heures pour limiter la phase denécrose tissulaire.Le traitement peut être divisé en plusieurs séries de mesures.

2. Protocole général en l'absence d'antidote spécifique

Le protocole développé ci-dessous est donné à titred’exemple ; d'autres peuvent être envisagés. Il est à mettre en route pour tout anticancéreux quel que soitle niveau de risque et est habituellement considéré commesuffisant pour les médicaments anticancéreux irritants oun'entraînant pas de risque sévère.

2.1. Arrêter la perfusion

2.2. Conserver le dispositif d'injection en place (aiguille,microperfuseur, cathéter...). Si le dispositif a été ôté, il faut commencer le protocoleconcerné à 2.5 ou 2.6.

2.3. Aspirer, si possible, 3 à 5 ml de sang pour retirer lemaximum de l’anticancéreux

2.4. Injecter par l'aiguille 5 à 10 ml de chlorure de sodiumisotonique afin de diluer le médicament, sauf en cas deliposomes (risque d’altération).

2.5. À l'aide d'une aiguille courte, aspirer, par voie sous-cutanée, le maximum de liquide infiltré. Cette mesure dou-loureuse, non recommandée par tous les spécialistes, peutêtre réalisée sous couvert d'un spray ou d'une crème anes-thésique locale.

38

ATTITUDE PRATIQUE EN CAS D'EXTRAVASATION D’ANTICANCÉREUX(3, 6, 13, 22, 28, 44, 55, 67, 77, 90)



2.6. Délimiter les contours du territoire extravasé par uncrayon dermographique indélébile (certains préconisent deprendre une photographie)

2.7. Prévenir immédiatement un médecin et envisagerl'administration d'un antidote spécifique - s'il existe (cfprotocole spécifique) - ou la suite des mesures à mettre enœuvre. Noter sur le dossier du malade tous les paramètresimportants : médicament extravasé, concentration, volumeextravasé estimé, territoire, état du site...

2.8. En l'absence de mesures spécifiques, retirer le dispo-sitif d'injection si celui-ci a été conservé (cf supraHéparinisation et désobstruction des cathéters)

2.9. Si possible, faire en sorte que le territoire extravasésoit élevé au–dessus du niveau du cœur (une nuit pour unhospitalisé, bras en écharpe, 2 jours pour un malade ambulatoire).

2.10. Appliquer fréquemment (toutes les 2 heures parexemple) sur la zone extravasée une pommade calmante :hydrocortisone 1 %, pommade antiœdémateuse, hépari-noïdes (HÉMOCLAR®...), liniment oléo-zincique, cold cream(crème à l’argent) (77).

2.11. Exercer une surveillance clinique au bout de 24 et 48heures puis chaque semaine pendant au moins 6 semaines.

3. Mesures complémentaires générales

Les mesures complémentaires générales au protocole ci-dessus consistent en l'application fréquente de pansementsfroids ou chauds au niveau de la zone d'extravasation.Les pansements froids sont recommandés puisqu'ils empê-chent, du fait de la vasoconstriction réflexe, la dispersion dumédicament. Ils favorisent l'action des antidotes quand ilsexistent mais semblent inefficaces dans le cas des vinca alcaloïdes.Dans ce cas, les pansements chauds, qui facilitent la disper-sion de l’anticancéreux, sont préconisés. Certains alternentpansements froids (1 à 2 heures après l'administration del'antidote), puis pansements chauds pendant 1 à 2 jours.

4. Protocole complémentaire au protocole général pour les médicaments vésicants

La littérature médicale est riche en conduites spécifiquesface à l'extravasation de certains anticancéreux. Le bénéfi-ce réel de ces mesures n'est pas toujours démontré.

4.1. Protocole concernant la daunorubicine, la doxorubi-cine, l’épirubicine et la pirarubicine (23)

* Instillation d’un corticoïde

Au niveau 7 du protocole général, il faut instiller un corticoïde.Exemples : 1 ml de dexaméthasone ou de bétaméthasone à 4mg/ml ; 1 à 2 ml d'hémisuccinate d'hydrocortisone à 100 mg/ml.

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Risques liés à l’extravasation des anticancéreux

Médicaments responsables de nécroses sévères (médicaments dits vésicants)

Médicaments responsables d'irritation

Médicaments n'entraînant pas de réactions sévères

(*) Avis divergents quant à l'importance du risque.

ActinomycineAmsacrineCarboplatine* ChlorméthineCisplatine*

DaunorubicineDoxorubicine ElliptiniumÉpirubicine Idarubicine

Mitomycine Mitoxantrone*Pirarubicine Plicamycine Vinblastine

Vincristine Vindésine Vinorelbine

Carmustine CyclophosphamideDacarbazine

Asparaginase BléomycineCladribine Cytarabine

Docétaxel Ifosfamide Melphalan

Daunorubicine liposomaleÉtoposide FluorouracileFludarabine

OxaliplatinePaclitaxel Pentostatine

Gemcitabine IrinotécanMéthotrexate Mitoguazone

Streptozocine Téniposide Thiotépa

Raltitrexed Topotécan



Cette administration se fait par voie intraveineuse par l'in-termédiaire du dispositif d'injection et/ou localement parvoie sous-cutanée ou intradermique tout autour du territoi-re d'extravasation (5 à 6 injections "en pomme d'arrosoir").

* Application locale de DMSO (9)

Une application de DMSO (50 à 99 %) - 15 ml sur unecompresse ou un pansement absorbant maintenu en place15 minutes, à renouveler toutes les 4 à 6 heures au moinspendant 48 heures - peut être envisagé. La difficulté d’approvisionnement du produit rend cettephase très aléatoire, cette solution risque de ne pouvoir êtreréalisée à l'avenir.

* Application de pansements froids.

Les trois mesures sont habituellement mises en œuvre suc-cessivement.

Le bicarbonate de sodium, quelquefois préconisé, sembleêtre en réalité plus toxique que bénéfique car il est lui-même responsable de nécrose.

4.2. Protocole concernant les vinca alcaloïdes

- Insister sur le point 4 du protocole général : instillation dechlorure de sodium 0,9 % pour diluer le médicament extra-vasé puis injecter 1 ml d’hyaluronidase 250 UIm/. Puis injec-ter cette solution d’hyaluronidase 250 UI/ml par voie sous-cutanée tout autour de la lésion (cinq à six injections en"pomme d'arrosoir" pour faciliter la diffusion du médicament.

- Application de pansements chauds.

Ces trois mesures sont à mettre en œuvre successivement.

4.3. Actinomycine, chlorméthine, mitomycine C

- Au point 8 du protocole général, administration de 4 ml dethiosulfate de sodium 0,17 M (4 ml de thiosulfate desodium à 10 % + 6 ml d'eau ppi). Cette administration sefera par voie intraveineuse par l'intermédiaire du dispositifd'injection et/ou localement par voie sous-cutanée ou intra-dermique et ceci tout autour du territoire d'extravasation(cinq à six injections "en pomme d'arrosoir").

- Application de pansements froids.

Ces 2 mesures sont à mettre en œuvre successivement.

4.4. Plicamycine

- Édétate de sodium (tétracémate disodique) 50 mg/ml 3 mlpar voie IV lente par le dispositif d'injection et/ou par voiesous-cutanée ou intradermique tout autour du territoireextravasé (cinq à six injections en "pomme d'arrosoir").- Application de pansements froids.Ces 2 mesures, non admises par tous, sont à mettre enœuvre successivement.

5. Antidotes

Les antidotes peuvent être mis à la disposition des servicessous forme d'une trousse d'urgence.

6. Conduite en cas de complications tardives

Un traitement chirurgical comportant l'ablation des tissusnécrosés ou sclérosés suivie de greffe est parfois nécessairepour redonner la mobilité au membre atteint.

7. Cas particulier de l'extravasation après administration en chambre implantable (67)

Le risque d'extravasation après injection d’anticancéreux enchambre implantable est relativement fréquent. Celui-ci est d'autant plus grand en cas de :- administration nocturne : le malade endormi peut exercerinvolontairement une traction sur le tube de connexion,

- chambre avec un septum mince,

- utilisation d'aiguille normale ou d'aiguille à pointe deHuber non coudée à 90°.

Prévention

La prévention est basée sur le suivi de règles simples :

- avant injection, rechercher le flux sanguin ou à défautinjecter 20 à 30 ml de NaCl 0,9 % (pas de gonflement localet phase indolore),

- en cas de doute, faire une opacification du cathéter,

- surveiller le patient pendant la durée de la perfusion.

Conclusion

L'extravasation est responsable de lésions, identiques àcelles exposées précédemment, avoisinant le dispositif d'in-jection.La tendance actuelle, en cas d'extravasation, est de fairesystématiquement et très rapidement (moins de 3 heures)appel au chirurgien pour un nettoyage de la lésion.

Aucune autre règle de conduite bien définie ne sembledémontrée. Il peut cependant être proposé :

- le retrait de la chambre si le produit injecté est considérécomme toxique ; l'implantation d'une nouvelle chambre sefera dans une autre partie de l'organisme,

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- l'aspiration du maximum de liquide extravasé et de celuirestant dans la chambre,

- l'application du protocole général et du protocole complé-mentaire spécifique aux médicaments vésicants en les adap-tant au dispositif.


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91 - Yodaiken RE, Benett D. Directives professionnelles del'OSST pour le personnel travaillant avec des produits anti-cancéreux. Laboratoire Bristol.

43



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ALOPÉCIE

INFECTION

MYÉLOTOXICITÉ

NAUSÉE-VOMISSEMENT

MUCITE, STOMATITE

TRAITEMENT DE LA DOULEUR

TRAITEMENT DES HYPERCALCÉMIES



L'alopécie, totale ou partielle, est un des effets indésirablesfréquemment rencontré lors de certaines chimiothérapiesanticancéreuses (20).

Elle est toujours réversible mais représente un obstacle psy-chologique sérieux à une bonne observance du traitement.La chute de cheveux débute 10 jours après le début de lachimiothérapie. L'effet maximal n'apparaît qu'au bout d'unà 2 mois.

Après l'arrêt de la chimiothérapie, la repousse des cheveuxdemande plusieurs semaines à plusieurs mois. La texture etla couleur de la chevelure peut être modifiée.

Des mesures préventives doivent donc être mises en place :

- informer le patient sur la réversibilité de l'alopécie,

- préconiser l'achat d'une perruque avant le début du traite-ment (celles-ci sont remboursées par la Sécurité Sociale),

- prévenir la chute des cheveux par l'utilisation d'un casqueréfrigérant lors de la chimiothérapie.

Le casque doit être mis en place 5 à 10 minutes avant ledébut de l'injection et maintenu jusqu'à deux heures aprèsson arrêt. Les oreilles doivent être protégées par un cotonou autre pansement.

L'efficacité est imprévisible, celle-ci dépend du temps deperfusion, de la dose administrée et de l’anticancéreux uti-lisé. Elle semble modeste en cas de polychimiothérapiecomportant plusieurs agents alopéciants.

Certaines contre-indications théoriques s'opposent à l'utili-sation du casque réfrigérant :

- cancer pulmonaire à petites cellules,

- métastases crâniennes (cutanées ou osseuses),

- tumeurs à doublement rapide (leucémies),

- tumeurs cérébrales,

- tumeurs ayant un fort potentiel métastatique au niveau cérébral.

Actuellement les inconvénients et les limites d'efficacité dece type de prévention ne lui laissent qu'une place trèsmodeste.

Le minoxidil a été étudié dans cette indication : il ne semblepas modifié la chute des cheveux mais permet une repous-se plus rapide après la fin des cycles de chimiothérapie (43).

L'alopécie est fonction de la voie d'administration, de ladose et du schéma d'administration : la voie orale ou lesperfusions hebdomadaires semblent moins toxique. Parcontre, les fortes doses, les schémas intermittents et lesassociations augmentent la sévérité de la perte.

45

ALOPÉCIE

Risques d’alopécie et chimiothérapie

Grade 0 : non alopéciant

Chlorambucil Pentostatine

Cisplatine Rituximab

Fotémustine Streptozocine

Mercaptopurine Thioguanine

Oxaliplatine Thiotépa

Grade 1 : peu alopéciant

Altrétamine Fluorouracile

Busulfan Gemcitabine

Carboplatine Hydroxyurée

Carmustine Interféron

Cisplatine Lomustine

Cladribine Mitomycine

Chlorméthine Procarbazine

Elliptinium Témozolomide

Grade 1-2 : peu à moyennement alopéciant

Asparaginase Melphalan

Bléomycine Mitoxantrone

Dactinomycine Raltitrexed

Fluorouracile*

Grade 2 : moyennement alopéciant

Amsacrine Irinotécan

Cytarabine Méthotrexate

Dacarbazine Vincristine

Étoposide Vinblastine

Grade 2-3 : moyennement à très alopéciant

Capécitabine Pirarubicine

Cyclophosphamide Topotécan

Idarubicine Vinorelbine

Ifosfamide

Grade 3 : très alopéciant

Daunorubicine Épirubicine

Docétaxel Paclitaxel

Doxorubicine

* en perfusion continue



Généralités

Le risque infectieux est majeur chez le malade cancéreux. Il représente une cause fréquente de mortalité.

1. Agents infectieux impliqués (32)

Tous les agents infectieux peuvent être rencontrés (bacté-ries, virus, champignons, parasites) mais les infections bac-tériennes demeurent de loin les plus fréquentes (90 %). En cas d'hémoculture positive, 60 % des germes retrouvéssont des cocci à Gram +, Staphylococcus aureus et surtoutles staphylocoques à coagulase - (SCN) ; pour les bacillesGram -, le plus rencontré est Escherichia coli.Pseudomonas aeruginosa est le plus souvent associé à uneneutropénie et entraîne la plus forte mortalité.

À coté des infections bactériennes, il est observé une pré-dominance des candidoses et des aspergilloses pour lesinfections mycosiques, de l’herpès et du CMV pour lesinfections virales, et de Pneumocystis carinii pour lesinfections parasitaires.

Le risque d'infections majeures est lié à la profondeur(nadir) de la neutropénie ainsi qu'à sa durée (risque aug-menté au delà de 7 jours). Ces deux facteurs dépendent dela posologie, du mode d'administration et/ou des associa-tions anticancéreuses utilisées. Les nadirs et les délais de récupération sont notés dans lesmonographies et correspondent à un traitement en mono-thérapie à dose usuelle.

2. Origine des infections

L'origine des infections est surtout d'ordre thérapeutique :

- mécanique : utilisation de cathéters centraux et de sondes,

- liée à la chimiothérapie ou la radiothérapie neutropé-niantes : la toxicité hématologique des agent anticancéreuxest quasi constante aboutissant à une neutropénie voire uneaplasie.Cette aplasie est :

- soit spontanément réversible : aplasie transitoire,

- soit durable après greffe de cellules souches hématopoïé-tiques ou consécutive à une atteinte métastatique de lamoelle osseuse.Les déficits immunitaires (cellulaires et humoraux) et ledéficit fonctionnel des phagocytes, polynucléaires et mono-cytes/macrophages apparaissent comme les plus importantsfacteurs d’infection.

3. Neutropénie, agranulocytose, aplasie

Les termes de neutropénie, d’agranulocytose et d’aplasiesont définis par les taux de leucocytes et de polynucléairesneutrophiles (32).

* Neutropénie :

- leucocytes < 2 G/l,

- 1,5 G/l (Grade 1 - OMS).

* Agranulocytose ou neutropénie sévère :

- leucocytes < 1 G/l,

- neutrophiles < 0,5 G/l (Grade 4 - OMS).

* Aplasie :

- Hb < 6,5 g/dl,

- neutrophiles < 0,5 G/l,

- plaquettes < 100 G/l

(G = Giga = 109)

Il est indispensable de distinguer pour la prise en charge lesneutropénies courtes (< ou = à 7 jours) et les neutropénieslongues (au delà de 7 jours) associées ou non à un déficitimmunitaire.

Signes d’appel d’une infection

Les signes d’appel d’une infection nécessitant unedémarche diagnostique et thérapeutique immédiate sont :

- une fièvre ou hyperthermie définie par une seule déter-mination supérieure à 38,5°C ou deux déterminations ouplus supérieures ou égales à 38°C sur une période de 12heures,

- des frissons, un collapsus.

Remarques :

- une hypothermie (inférieure ou égale à 36°C) peut aussijustifier du même type de prise en charge,

- toute fièvre survenant chez un malade neutropénique doitêtre considérée comme d'origine infectieuse ; par contre,elle n'est pas toujours présente (5 à 10 % des cas) ou peutêtre masquée par des traitements antipyrétiques et/ou unecorticothérapie.

46

INFECTION



Prévention

La prévention des infections repose sur :

- des mesures d'hygiène :

. générales, notamment corporelles et de contact interhu-mains, avec des animaux domestiques, des fleurs coupéesou des poussières,

. buccales (cf. fiche hygiène buccale).

. relatives au soin de cathéter,

- le suivi de la numération formule sanguine.

Une antibiothérapie prophylactique par voie orale à largespectre n'est pas recommandée du fait des risques potentielsd'émergence de germes résistants.

La surveillance d'une neutropénie non fébrile est réalisée audomicile et comporte le suivi hématologique et thermique.L'apparition d'un syndrome fébrile impose une prise encharge hospitalière.

Traitement (14, 17, 26, 41)

1. Neutropénies fébriles de courte durée

1.1. Conduite à tenir

Le conduite à tenir consiste en :

- une hospitalisation (3 jours minimum) en cas d'hyperther-mie,

- éventuellement un isolement du malade en chambre stéri-le, avec port de masques, de calots, de surchaussures, limi-tation des visites et apports extérieurs, et lavage des mains,

- une surveillance clinique : pouls, TA, température, diurèseet recherche de signes cliniques de gravité,

- une surveillance biologique : NFS, ionogramme, enzymeshépatiques, bilans rénal et glycémique,

- la recherche du germe impliqué en pratiquant :. une hémocultures en cas de température > 38,5 °C ou < 36 °Cou de frissons (deux hémocultures à intervalles d'au moinsune heure en 24 heures mais sur des sites de prélèvementsdifférents). En cas d'antibiothérapie préventive, faire de 4 à6 hémocultures sur 48 heures (25),. d’autres prélèvements bactériologiques et mycologiquesau niveau de la sphère ORL (bouche, gorge), des urines(ECBU), des selles (coproculture), du vagin et du cathéteret une radiographie pulmonaire.

1.2. Traitement (14, 17, 26, 32, 41)

* Une antibiothérapie de large spectre est mise en œuvreaprès la réalisation de 3 hémocultures, et sans en attendreles résultats. Son instauration est une urgence.

Elle consiste en l’association systématique de bêtalactami-ne et d'aminoside à forte dose ; si nécessaire, elle est adap-tée en fonction du germe, ou en cas d'altération de l'étatgénéral, après 2 à 4 jours de traitement.

Une association bêtalactamine/fluoroquinolone est unealternative chez l'insuffisant rénal.La durée minimale du traitement n'est pas clairement défi-nie, il faut au moins attendre la récupération hématologique(neutrophiles > 0,5 G/l) et une apyréxie. En fonction dufoyer, elle peut être prolongée.

L'introduction d'un glycopeptide, sauf circonstance cliniqueparticulière, doit être réservée à la seconde intention, soit 48à 72 heures après le début du traitement, sans retour à l'apy-rexie, ni amélioration clinique.Une monothérapie par bêtalactamine à large spectre n'estrecommandable qu'en cas de neutropénie de courte durée etsans signe de gravité.

* Autres traitements anti-infectieux éventuels :- Aciclovir (ZOVIRAX®),- Amphotéricine B (FUNGIZONE®),- Ganciclovir (CYMÉVAN®), Foscarnet (FOSCAVIR®),- Cotrimoxazole (BACTRIM®, EUSAPRIM®).

1.3. Prophylaxie secondaire par les facteurs de croissancehématopoïétique

En cas de retraitement par la même chimiothérapie, uneprescription à titre de prophylaxie secondaire de facteurs decroissance hématopoïétique (G ou GM-CSF) est à discuterà une posologie de 5 µg/kg/j (cf infra)

2. Aplasie durable (avec ou sans greffe de cellules souches

hématopoïétiques CHS) (14, 17, 41)

La durée de la neutropénie est plus longue de 10 à 15 joursminimum (toujours > à 7 jours), elle est plus profonde (neu-trophiles < 0,5 G/l) et la récupération hématologique estfonction de la qualité du greffon. Le risque infectieux estmajeur chez ces patients.

2.1. Conduite à tenir

La conduite à tenir consiste en :

47



- une hospitalisation : 30 à 100 jours en cas de greffe deCHS, voire plus dans d'autres cas,

- un isolement en chambre stérile éventuellement avec litsous flux laminaire stérile.

2.2. Traitement

* Une antibiothérapie systématique doit être débutée dèsles prélèvements réalisés (cf. supra). Les associations recommandées sont identiques à cellespréconisées pour les neutropénies courtes ; la bêtalacta-mines devra être active sur Pseudomonas aeruginosa etchoisie en fonction des épisodes infectieux précédents.L'introduction du glycopeptide se fait selon les mêmesrègles. Il en sera fait de même pour l'aciclovir dans la pré-vention des infections virales à herpès virus et à CMV, ainsique des traitements antifongiques à base d'amphotéricine BIV après 4 à 7 jours de fièvre persistante (8, 27).

* Décontamination digestive, soit "totale" à large spectreou "sélective" sur certains germes.

* Transfusions de culots globulaires. Le traitement del'aplasie est complété par des transfusions de culots globu-laires (Hb < 10 g/dl) et plaquettaires si nécessaire.

Dans tous les cas (neutropénie courte ou prolongée), cesassociations ne sont données que pour servir de base de tra-vail et de réflexion pour les services, et les comités dumédicament. Elles doivent être adaptées en particulier àl'écologie des services, et éventuellement aux conditionslocales de soin.

3. Traitement préventif par les facteurs de croissance hématopoïétique (23, 30, 45)

Deux facteurs de croissance hématopoïétique (FCH) sontactuellement commercialisés :

- le G-CSF (granulocyte colony stimulating factor) NEUPO-GEN®, GRANOCYTE®,

- le GM-CSF (granulocyte macrophage colony stimulatingfactor) LEUCOMAX®.

Ceux-ci sont indiqués en préventif afin de réduire la duréede neutropénies sévères induites par les chimiothérapiesneutropéniantes et ainsi en limiter leurs complications.

Leurs modalités d'utilisations font l'objet de deux monogra-phies spécifiques.

48

MYÉLOTOXICITÉ

La toxicité hématologique est la plus précoce et la plus fré-quente des toxicités aiguës des médicaments anticancé-reuses. Son mécanisme en est univoque : destruction descellules souches hématopoïétiques en voie de différencia-tion, alors que les cellules souches autorenouvelables sontépargnées. Cette toxicité sera donc le plus souvent réver-sible, non cumulative et dose-dépendante ; sauf pour lesnitroso-urées (carmustine, lomustine, fotémustine), la mito-mycine C, le busulfan et le carboplatine qui présentent destoxicités cumulatives, retardées et durables.

L'association de plusieurs substances myélotoxiques majo-re la toxicité hématologique (39).

Anémie

L'atteinte de la lignée érythrocytaire est inconstante. Dessignes de dysérythropoïèse, notamment une macrocytosesont souvent associées.

L’anémie est définie par un taux d'hémoglobine pondéraleinférieure à 11 g/dl chez la femme et 12 g/dl chez l'homme.Un taux de 10 g/dl,maintenu par transfusion de concentrésérythrocytaires ou de culots globulaires, est le plus souventsuffisant .

Une transfusion de 2 culots globulaires (200-250 ml pourles unités adultes, 100-125 ml pour les enfants) par 24heures est entreprise dès que le taux d'hémoglobine devientinférieur à 8 g/dl. Elle devra suivre les règles de sécuritétransfusionnelle : vérification du groupe sanguin au chevetdu malade, surveillance tensionnelle, thermique, cliniquestricte tout au long de la transfusion, une numération decontrôle sera effectuée en fin de transfusion afin de vérifierson efficacité.

Certains concentrés peuvent avoir des caractéristiques par-ticulières en fonction d'indications spécifiques : appauvrisen leucocytes, déleucocytés, déplasmatisés, phénotypés,irradiés et/ou ayant subi une recherche de Cytomégalovirus.



L'anémie apparaît le plus souvent tardivement, après plu-sieurs semaines de traitement. Elle est d'installation pro-gressive et souvent bien supportée.

Des anémies causées par une hémolyse aiguë sont plusrares et témoignent d'une toxicité spécifique de 2 agentsanticancéreux :

- l’elliptinium responsable de l’apparition d'anticorps anti-elliptinium : toxicité fréquente (40 %) en cas de schémad'administration hebdomadaire,

- la mitomycine C responsable de micro-angiopathiethrombotique après administration systémique, et d’unehémolyse intravasculaire apparaissant à des doses cumula-tives de 60 mg/m2.

La chimiothérapie anticancéreuse, et principalement lessels de platine par leur toxicité rénale, peuvent provoquerune anémie. Le traitement préventif ou curatif par un fac-teur de croissance de la lignée érythrocytaire, l’érythropoïé-tine (ÉPREX®, NEORECORMON®), est possible. En hématolo-gie, son utilisation est validée par une AMM. Il doit êtreadministré dès le début de la chimiothérapie, si le taux d’hé-moglobine est inférieur à 11 g/dl, à la dose initiale de 450UI/kg/semaine (en 3 à 7 injections par semaine par voieSC), jusqu’à 3 semaines après l’arrêt des cures (24, 33).

Une adaptation posologique est possible :

- si la réponse est majeure (augmentation du taux d’hémo-globine > 2 g/dl), la posologie sera diminuée de moitié,

- si le taux d’hémoglobine atteint 14 g/dl, il faut arrêter letraitement et ne le reprendre à demi dose qu’à partir de 12g/dl (cf. monographie).

Leuconeutropénie

La leuconeutropénie est la première manifestation de lamyélosuppression. Sa gravité dépend de sa sévérité et de sadurée ; elle s'accompagne d'accidents infectieux dès que laneutropénie descend au dessous de 1 G/l.Elle peut être prévenue par l’administration de facteurs decroissance hématopoïétique (G-CSF, GM-CSF) (cfInfections et monographies spécifiques) (9, 10, 23, 34).

Lymphopénie

Une immunodépression peut intervenir parallèlement à laneutropénie, mais elle est quantitativement plus brève etmoins sévère. L'appréciation du déficit induit est difficilecar non corrélé au chiffre des leucocytes.

Les manifestations cliniques sont d'origine infectieuse :mycosiques, virales ou parasitaires.

Une administration continue à faible dose entraîne un défi-cit immunitaire plus grand qu'une administration disconti-nue. Aucun traitement n'existe à l'heure actuelle.

La réparation après arrêt du traitement est lente : 10 à 12mois pour récupérer une population lymphoïde fonctionnelle.

Les médicaments les plus fréquemment impliqués sont lesalkylants, notamment le cyclophosphamide, potentialiséspar une radiothérapie et/ou une pathologie sous-jacente ,ainsi que la pentostatine, la cladribine et la fludarabine quiprovoquent une lymphopénie persistante nécessitant unesurveillance attentive des risques infectieux.

Thrombopénie

La thrombopénie apparaît pour des doses généralement plusélevées que celles neutropéniantes, sauf en cas d'atteintepréférentielle de la lignée mégacaryocytaire.

Le risque hémorragique n'est pas corrélé au chiffre de pla-quettes, mais il devient important quand ce chiffre descendau dessous de 30 G/l, et est majoré en cas de fièvre, deméningite et chez les enfants.

Une transfusion de concentrés standards plaquettaires seradonc entreprise en cas de thrombopénie inférieure à 30 G/let/ou de signes hémorragiques : hémorragie du fond del'oeil, hématurie, pétéchies...

Il est utilisé soit des concentrés standards (unité contenantau moins 5.1010 plaquettes sous un volume de 25 à 60 ml,prescription de 6 à 10 UP par 24 heures en fonction dupoids du malade), soit des concentrés unitaires ou CUPobtenus par cytaphérèse d'un seul donneur (au moins 4.1010

plaquettes sous un volume inférieur à 50 ml). La transfusion de concentrés unitaires permet de limiter lesphénomènes d’allo-immunisation.

Le nadir des thrombopénies est souvent retardé par rapportà celui des leucopénies (2 à 4 semaines). La récupération devaleurs normales est plus lente : jusqu'à 6 semaines pour lesnitroso-urées, la mitomycine C et le carboplatine ; pour cesmédicaments, la toxicité est cumulative.

En cas de toxicité sévère (Grade 2 : 50-75 G/l), une réduc-tion de 30 % des doses est préconisée et symptomatiquelors de traitements antérieurs.

Une réduction partielle du stock de cellules souches totipo-tentes (radiothérapie étendue, chimiothérapie intensive)doit toujours être prise en compte.

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Généralités

Les anticancéreux présentent un potentiel émétisantvariable, tant sur le plan de la sévérité des manifestationsque sur les délais d'apparition et la durée des nausées etvomissements (38).

L'utilisation des polychimiothérapies associant un ou plu-sieurs anticancéreux à fort potentiel émétisant rend prati-quement systématique l'adjonction d'un traitement antiémétique.

Deux notions sont à retenir dans le traitement antiémétiqueadjuvant (28, 29, 35, 44) :

- le potentiel émétisant propre de chaque anticancéreux,

- le délai d'apparition et la durée des symptômes.

Au mécanisme direct d'induction des nausées et vomisse-ments par les anticancéreux, s'ajoutent des vomissementsdits d'anticipation.

Chez un tiers des patients ayant déjà reçu au moins trois ouquatre cures d'anticancéreux, les nausées et vomissementsse produisent dans la journée qui précède le début de la chi-miothérapie, c'est à dire à l'arrivée à l'hôpital.

Des facteurs de risques liés au patient lui-même ont étédéterminés : âge, sexe, antécédents de vomissements pen-dant la grossesse et dans l'enfance, mal des transports, nau-sées et vomissements post-opératoires, antécédents de chi-miothérapie anticancéreuse. Ces facteurs doivent aussi ser-vir au prescripteur pour définir le traitement antiémétiquequi permettra un contrôle complet, déterminant essentiel dumaintien du contrôle lors de cures répétées (42).

Potentiel émétisant des anticancéreux (28, 29, 35, 44)

Cf Tableau I

Délai d’apparition et durée des symptômes

En règle générale, les nausées et/ou vomissements débutent deune à quelques heure(s) après le début de la chimiothérapie.

Parfois, les nausées et/ou vomissements peuvent être immé-diats (actinomycine D, chlorméthine).

50

Médicaments les plus thrombopéniants : G2-G3

Nitroso-urées : carmustine, lomustine, fotémustine

Mitomycine C , témozolomide

Carboplatine, gemcitabine, topotécan

Busulfan, cyclophosphamide à fortes doses

Melphalan en traitement continu ou à fortes doses

Médicaments modérément thrombopéniants G1-G2

Anthracyclines

Anthracène-diones

Amsacrine, dacarbazine, dactinomycine, procarbazine

Cisplatine à fortes doses, ifosfamide, chlorambucil

Antimétabolites : cytarabine, 5-Fluorouracile, méthotrexate, hydroxyurée

Acaloïdes de la pervenche

Potentiel thrombopénique des anticancéreux (établi à partir des données des monographies)

Une réduction des doses d'anticancéreux doit être envisagée en fonction du taux plaquettaire :

- diminution de 50 % si le taux de plaquettes est < 50 G/l

- diminution de 25 % si le taux de plaquettes est < 100 G/l

NAUSÉE - VOMISSEMENT



Dans d'autres cas, le délai d'apparition peut être retardé :cisplatine, cyclophosphamide pour lesquels le maximum devomissement se situe entre 12 et 24 heures après le début dela chimiothérapie et peut se poursuivre au delà de 24 heures.La durée des symptômes persiste en général de quelquesheures à 48 heures.

Cas particulier du cisplatine

Les nausées et vomissements surviennent généralement 1 à6 heure(s) après le début de la chimiothérapie.Mais les symptômes peuvent être retardés au delà de 24heures et persister jusqu'à une semaine après le début de lachimiothérapie.

Traitement (27’)

1. Classes pharmacothérapeutiques utilisées

Antihistaminiques

Diphénhydramine (DRAMAMINE®)

Anticholinergiques

Scopolamine (VAGANTYL®)

Neuroleptiques

— Phénothiazines :

- chlorpromazine (LARGACTIL®)

- métopimazine (VOGALÈNE®)

— Butyrophénones :

- halopéridol (HALDOL®)

- dropéridol (DROLEPTAN® NSFP)

— Benzamides :- métoclopramide (PRIMPÉRAN®, ANAUSIN®)- alizapride (PLITICAN®)

Antidopaminergiques

Dompéridone (MOTILIUM®)

Corticostéroïdes

- Dexaméthasone (SOLUDÉCADRON®)

- Méthylprednisolone (SOLUMÉDROL®)

- ACTH (SYNACHTÈNE®)

Antagonistes des récepteurs 5 HT3 de la sérotonine(12, 36, 37, 47, 49)

- Ondansétron (ZOPHREN®)

- Granisétron (KYTRIL®)

- Tropisétron (NAVOBAN®)

- Dolasétron (ANZEMET®)

51

Tableau I : Potentiel émétisant des anticancéreux(fréquence des vomissements en % de patients atteints)

Très forte (> 90 %)

- Chlorméthine - Cisplatine - Cytarabine (≥ 75 mg/m2)

(dose >500 mg/m2) - Dacarbazine- Streptozocine

Forte (60 à 90 %)

- Actinomycine D - Altrétamine- Carboplatine - Carmustine- Cisplatine - Cyclophosphamide

(< 75 mg/m2) (> 1500 mg/m2)- Interleukine 2 - Lomustine

(en IV) - Melphalan- Méthotrexate (> 100 mg/m2)

(dose > 200 mg/m2) - Procarbazine

Modérée (30 à 60 %)

- Amsacrine - Asparaginase- Cisplatine - Daunorubicine

(< 50 mg/m2) - Épirubicine- Doxorubicine - Fludarabine- Fluorouracile - Fotémustine- Gemcitabine - Idarubicine- Ifosfamide - Irinotécan- Mitomycine - Mitoxantrone- Oxaliplatine - Pentostatine- Raltitrexed - Topotécan

Faible (10 à 30 %)

- Bléomycine - Cladribine- Cytarabine (faible dose) - Docétaxel- Étoposide - Hydroxyurée- Interleukine 2 (en SC) - Melphalan- Mercaptopurine - Méthotrexate - Navelbine (faible dose)- Paclitaxel - Tamoxifène- Thiotépa - Vincristine- Vindésine - Vinblastine

Très faible (< 10 %)

- Busulfan - Chlorambucil- Thioguanine



2. Protocoles d’utilisation des antiémétiques(11, 22)

2.1. En monothérapie

Les antiémétiques, quand ils sont utilisés seuls, sont habi-tuellement utilisés à forte dose (cf tableau II).

2.2. En bithérapie

Associations corticoïde/neuroleptique

Exemples :

— Dexaméthasone/chlorpromazine,

— Méthylprednisolone/alizapride :

- Avant le début de la chimiothérapie :Méthylprednisolone : 500 mg en perfusion sur 20 à 30 minAlizapride : 4 mg/kg en perfusion sur 15 min

- 4 heures et 8 heures après le début de la chimiothérapie :Alizapride : 4 mg/kg en perfusion sur 15 min

- 8 heures après la dernière perfusionAlizapride : 50 mg en relais per os

- Les jours suivants la chimiothérapie Alizapride : 50 mg toutes les 8 h per os

2.3. Traitements associés (Prémédication)

Anxiolytiques type benzodiazépine : lorazépam (TÉMES-TA®), clorazépate dipotassique (TRANXÈNE®), alprazolam(XANAX®).

Dans les vomissements d'anticipation, ils sont administrésla veille de la chimiothérapie.

Recommandation de prescriptions des antiémétiques (d’après les «Standards, Options et Recommandations de laFNCLCC» et auteurs de ce Dossier du CNHIM) (11, 22)

1. Chimiothérapie fortement émétisante(y compris les conditionnements de greffe)

1.1. Première cure

* Préventif en IV

- ondansétron 8 mg (possibilité d’administrer 24 mg en casde cisplatine à dose > 75 mg/m2),

- ou granisétron 3 mg,

- ou tropisétron 5 mg,

- ou dolasétron 100 mg,

- associé éventuellement à un corticoïde.

* En cas d’échec immédiat :

- sétron, 1 à 2 prise(s) maximum (IV),

- alizapride, métoclopramide ou métopimazine selon leshabitudes (IV).

* Relais per os :

- ondansétron 8 mg x 2/j,

- ou tropisétron 5 mg x 1/j,

- pendant 2 à 3 jours (5 jours maximum).

1.2. Cures suivantes

* Si le traitement préventif de la première cure s’estrévélé efficace : il faut refaire la même prévention.

* En cas de vomissements anticipés : il faut entreprendreune prémédication anxiolytique (benzodiazépines).

* En cas d’échec (lors de la première cure) :

Préventif en IV :

- changer de sétron,

- augmenter les doses d’ondansétron à 16 ou 24 mg en asso-ciation à un corticoïde,

- ajout de neuroleptiques et/ou d’anxiolytiques.

* En cas d’échec immédiat

- sétron, 2 prises maximum (IV),

- alizapride, métoclopramide ou métopimazine selon leshabitude (IV).

* Relais per os

- ondansétron 8 mg x 2/j ou tropisétron 5 mg x 1/j pendant2 à 3 jours (5 jours maximum) + corticoïdes per os,

- neuroleptiques per os ou par voie rectale QSP (le recoursau phénobarbital doit être réservé aux cas très résistants, àcause du risque de régurgitation).

2. Chimiothérapie moyennement émétisante

2.1. Première cure

* Préventif en IV :

- ondansétron 8 mg, granisétron 3 mg, tropisétron 5 mg oudolasétron 100 mg,

- un corticoïde : 10 mg de dexaméthasone ou 60 mg deméthylprednisolone.

52



* Préventif per os :

- ondansétron : 1 comprimé à 8 mg, 2 heures avant,

- ou granisétron : . 1 comprimé unique à 2 mg dans l’heure qui précède

le début de la chimiothérapie,. ou 1 comprimé à 1 mg dans l’heure qui précède le débutde la chimiothérapie et 1 comprimé à 1 mg 12 heures après le début de la chimiothérapie (± 4 heures),

- ou dolasétron : 1 comprimé à 200 mg, 1 heure avant ledébut de la chimiothérapie.

* En cas d’échec immédiat :

- sétron, 1 à 2 prise(s) maximum (IV),

- alizapride, métoclopramide ou métopimazine selon leshabitudes (IV).

* Relais per os : neuroleptiques per os ou par voie rectale QSP.

2.2. Cures suivantes

* Si le traitement préventif de la première cure s’estrévélé efficace : il faut refaire la même prévention

* Prémédication : benzodiazépines.

* En cas d’échec :

- Préventif et/ou curatif en IV ou per os :

.changer de sétron,

. augmenter les doses d’ondansétron à 16 ou 24 mg,

. associer un corticoïde,

. ajouter un neuroleptique et/ou un anxiolytique.

- Relais per os : ondansétron : 8 mg x 2/j ou tropisétron : 5 mg x 1/j pendant 2 à 3 jours (5 jours maximum).

3. Chimiothérapie faiblement émétisante

3.1. Première cure et cures suivantes

* Préventif et/ou curatif en IV : alizapride, métocloprami-de ou métopimazine selon les habitudes.

* En cas d’échec : passer à un sétron.

4. Chimiothérapie fractionnée sur plusieurs jours

Préférer les neuroleptiques plus ou moins associés aux cor-ticoïdes.

Les sétrons sont à réserver aux jours où sont perfusés lesanticancéreux connus pour être fortement émétisants.

5. Enfants

Les enfants de plus de 2 ans doivent être traités par ondan-sétron et granisétron et ceux de moins de 2 ans par le gra-nisétron :

- IV lente de 5 mg/m2 de ZOPHREN® ou solution buvable deKYTRIL® 20 µg/kg (0,1 ml/kg) dans l'heure qui précède lachimiothérapie et les 12 heures qui la suivent,

- puis relais per os : 4 mg (de 10 à 25 kg) ou 8 mg (> 25 kg)pendant 2 à 3 jours (5 jours maximum) pour le ZOPHREN®.

Le dolasétron et le tropisétron sont à réserver aux jeunesadultes de plus de 15 ans.

6. Radiothérapie

Les sétrons indiqués dans la prévention et le traitement desnausées et vomissements induits par la radiothérapie anti-cancéreuse fortement émétisante (abdomen, irradiation cor-porelle totale) sont :

- l’ondansétron (comprimé, solution injectable IV),

- le granisétron (solution injectable IV ou comprimés à2 mg).

7. Vomissements anticipés

Les vomissements anticipés peuvent être traités par lesanxiolytiques (benzodiazépines).

53



Tableau II : Exemples de protocoles d’utilisation des antiémétiques (en monothérapie)

Neuroleptiques

Métoclopramide (PRIMPÉRAN®, ANAUSIN®) : 1 à 3 mg/kg - et jusqu’à 10 mg/kg/j - per os, voie rectale, IM, IV en per-fusion sur 15 minutes, à renouveler toutes les 2 à 4 heures.

Métopimazine (VOGALÈNE®) : jusqu'à 15 mg per os, 5 à 10 mg voie rectale, 10 mg par voie IM ou IV lente, à renou-veler toutes les 4 à 6 heures.

Alizapride (PLITICAN®) : 2 à 4 mg/kg per os, IM, perfusion IV sur 15 minutes, à renouveler toutes les 4 à 6 heures.

Sétrons (12, 36, 47, 49)

Ondansétron (ZOPHREN®) :

1. En préventif chez l'adulte :

* En monothérapie

- Une injection unique de 8 mg en IV lente 30 minutes avant le début de la chimiothérapie. Jusqu'à 32 mg en cas de risque émétogène extrême : en une injection unique en IV lente 30 minutes avant le début de lachimiothérapie ou de la radiothérapie ou répartis en 1 injection de 8 mg avant le début de la chimiothérapie suivie d'uneperfusion continue sur 24 heures (1 mg/h).

Relais per os : 1 comprimé de 8 mg 2 fois par jour pendant 2 à 3 jours jusqu'à 5 jours , ou un suppositoire de 16 mg par jour.

- Ou 1 comprimé (lyophilisat) de 8 mg 2 heures avant la chimiothérapie moyennement émétisante ou la radiothérapie, ouun suppositoire de 16 mg.

* En association aux corticoïdes : cette association est recommandée afin d'améliorer la réponse et le maintien de l'effi-cacité antiémétique au fil des cures de chimiothérapie.

- Une injection unique de 8 mg d’ondansétron en IV lente 30 minutes avant le début de la chimiothérapie en associationavec dexaméthasone 16 mg en IV ou méthylprednisolone 120 mg en IV.

- Relais per os par 1 comprimé de 8 mg d'ondansétron 2 fois par jour pendant 2 à 3 jours et pouvant aller jusqu'à 5 joursen monothérapie ou éventuellement en association avec des corticoïdes (exemple : méthylprednisolone 16 mg per os 2 foispar jour pendant 5 jours).

2. En préventif chez l'enfant de plus de 2 ans :

- Une injection unique d'ondansétron à raison de 5 mg/m2 en perfusion sur 15 minutes, 30 minutes avant le début de lachimiothérapie.

- Relais per os par 1 comprimé de 4 mg (enfant de 10 à 25 kg) ou 2 comprimés à 4 mg (enfant de plus de 25 kg) 2 fois parjour et jusqu'à 5 jours. Il existe une forme sirop, dosé à 4 mg/5 ml, pour les malades ayant des difficultés à avaler.

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Tableau II : Exemples de protocoles d’utilisation des antiémétiques (en monothérapie) (suite)

Granisétron (KYTRIL®) : ampoule injectable de 3 mg/ml en perfusion IV. Dilution dans 20 à 50 ml d’une solution de glu-cose à 5 % ou 10 % ou de chlorure de sodium à 0,9 % ou de soluté de Hartman, ou de lactate de sodium ou de mannitol.

1. En préventif :

- une ampoule de 3 mg par voie IV en perfusion 5 minutes avant le début de la chimiothérapie ou la radiothérapie. En casde nausées et vomissements, injection d’une 2ème ampoule. - 1 comprimé unique de 2 mg, 1 heure avant la chimiothérapie moyennement à hautement émétisante ou de la radiothéra-pie hautement émétisante.

- Ou 1 comprimé de 1 mg, 1 heure avant la chimiothérapie moyennement émétisante et un autre 12 heures plus tard.

- Il existe une forme en solution buvable dosée à 200 µg/ml (30 ml) à utiliser à la posologie de 100 µg/kg à répartir en 2prises, une dans l'heure qui précède le début de la chimiothérapie et l'autre dans les 12 heures qui suivent pour les enfantset les nourrissons.

1.2. En curatif :

- en l'absence de traitement préventif préalable : une à trois doses de 3 mg espacées d'au moins dix minutes,

- en cas de traitement préventif préalable : une à deux doses de 3 mg espacées d'au moins dix minutes.La dose maximale journalière est de 9 mg, soit 3 perfusions de 3 mg par 24 heures.

Tropisétron (NAVOBAN®) :

- 1 ampoule injectable de 5 mg, dans 100 ml d’une solution isotonique en perfusion IV de 15 à 30 minutes, ou en IVlente (> 1 minute) avant le début de la chimiothérapie moyennement à hautement émétisante. - Relais per os : 1 gélule le matin au lever pendant 2 à 3 jours, jusqu’à 5 jours.

Dolasétron mésilate (ANZEMET®) :

1. En préventif

- 1 ampoule injectable de 100 mg/5ml en IV directe de 30 secondes ou en perfusion de 15 minutes, 30 minutes avant ledébut de la chimiothérapie moyennement à hautement émétisante.- 1 comprimé dosé à 200 mg, 1 heure avant le début de la chimiothérapie moyennement émétisante.

2. En curatif

1 ampoule injectable de 100 mg/5ml en IV directe de 30 secondes ou en perfusion de 15 à 30 minutes.

- Remarques. Le phénobarbital se montre très efficace sur les nausées et les vomissements. Cependant, du fait de son effet sédatif, lesrisques de régurgitation dans les bronches sont importants.. Chez l'enfant, tous les protocoles antiémétiques sont utilisables avec une adaptation de dose.



Critères de choix d’un protocole antiémétique : arbre décisionnel

Traitement antiémétique majeur

sétron ± corticoïdes

première cure : sujets de novo sujets déjà traités

sujets à risqueémétisant faible

sujets à risqueémétisant élevé :

- terrain- type de chimio-

thérapie

antécédents devomissements :

immédiats/retardés/anticipés

pas d’antécédentsde vomissement

Protocolesantiémétiques

conventionnels(neuroleptiques± corticoïdes)

sujets àrisque élevé

sujets àrisque faible

Protocolesantiémétiques

conventionnels(neuroleptiques± corticoïdes)

succès :poursuite dutraitement

échec :réévaluation du traitementémétique et éventuellement

de la chimiothérapie



échecéchec

CHIMIOTHÉRAPIE



Mucite, stomatite (2, 40, 48)

La bouche est chez les cancéreux particulièrement fragile.Les lésions buccales (mucite, gingivostomatite, hémorra-gie...) et dentaires sont fréquentes et peuvent être causées par :

- le cancer lui-même, en raison de l’immunodépression ou del'évolution du processus tumoral,

- la thérapeutique mise en œuvre, particulièrement la radio-thérapie et la chimiothérapie.

L'apparition de mucite reste une toxicité limitante de cer-taines associations d'anticancéreux, notamment à fortesdoses, et à ce titre peut entraîner des reports de traitement,une mauvaise alimentation, une réduction des posologies.

En l'absence de traitement curatif, les traitements sympto-matiques (antalgiques) et les mesures d'hygiène buccale,préventives et/ou curatives, visent à maintenir une qualitéde vie chez le malade cancéreux en évitant, notamment, lesdysphagies, et à empêcher que la cavité buccale ne soit laporte d'entrée d'une infection, notamment si la mucite estcontemporaine d'une neutropénie sévère.

Les manifestations cliniques vont d'un érythème déplaisant àun œdème douloureux ou des ulcères. Elle touche la muqueu-se labiale, les surfaces buccales, le plancher de la langue et lepalais. Elle est associée à d’une dysphagie, parfois totale.

Anticancéreux impliqués

Amsacrine, bléomycine, busulfan, chlorméthine, cyclo-phosphamide, cytarabine, dactinomycine, daunorubicine,docétaxel, doxorubicine, épirubicine, fluorouracile,hydroxyurée, idarubicine, méthotrexate, paclitaxel, procar-bazine, streptozocine.

Tous les autres anticancéreux peuvent induire des lésionsbuccales à des degrés variables.

Cette toxicité est non seulement dose-dépendante, maisaussi schéma-dépendante. Par exemple, les perfusionscontinues d'antimétabolites ou l'association à la radiothéra-pie aggravent les mucites. D'autres anticancéreux tels leméthotrexate et l'étoposide sécrétés dans la salives sontdirectement toxiques.

Mesures préventives

1. Remise en état de la dentition

Elle doit se faire avant tout début de traitement et si l'état dumalade le permet (malade non aplasique...).

1.1. Extraction des dents à haut risque infectieux, des chi-cots et des dents branlantes dans les 15 jours à 3 semainesprécédant la première cure de chimiothérapie ou d'irradiation. Une absence complète d'hygiène buccale fait préférer l'exé-rèse à la réparation.

1.2. Détartrage, pulpectomie, soins parodontaux etapprentissage du brossage hygiénique des dents.

1.3. Réajustement parfait des prothèses et des bagues d'or-thodontie. Dans le cas de l'irradiation, les gencives se modi-fient et peuvent rendre le port de prothèse douloureux.

2. Soins de la bouche

2.1. Nettoyage des dents

- Si le taux des plaquettes est supérieur à 30 G/l, le net-toyage se fait par brossage régulier des dents avec une bros-se souple (type chirurgical) et à l'aide d'un gel fluoré.L’utilisation d’un fil dentaire est recommandée.

- Si le taux des plaquettes est inférieur à 30 G/l, le nettoya-ge s'effectue à l'aide d'un coton tige et d’un hydropulseur(prescription spécialisée).

2.2. Bains de bouche

Les bains de bouche s’effectuent à l’aide de produit com-mercialisé ou d'eau bicarbonatée (2,5 g/100 ml) ou de for-mules plus complexes.

Ils sont à répéter 3 à 6 fois par jour.

Exemples de formules de bains de bouche :

a) - Carbonate monosodique 1,4 % 100 ml

- Amphotéricine B (FUNGIZONE®) 40 mlsuspension buvable

- Bain de bouche commercialisé 75 ml

- Xylocaïne à 5 %, en cas de 24 mldysphagie importante

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MUCITE, STOMATITE



b) - Carbonate monosodique 1,4 % 250 ml

- Nystatine (MYCOSTATINE®) 1 à 3 suspension buvable flacons

- Collargol 1 %(solution colloïdale à conserver 1 cuillèredans un flacon coloré en raison de à soupeson altération à la lumière -péremption courte : 1 semaine)

3. Maintien de la salivation

Le maintien de la salivation est le plus sûr moyen d'empê-cher le développement des caries.Il est assuré en faisant sucer des glaçons, des cristaux decitrate de sodium placés sous la langue, et par l’utilisationde stimulants de la salivation (pilocarpine, teinture deJaborandi ou produits commercialisés), ou de la salive artifi-cielle.

Cas particulier de la radiothérapie : l'irradiation des airesganglionnaires cervicales affecte les 2 parotides et entraîneune hyposialorrhée favorisant la survenue de cariessérieuses.

Des applications locales de gel fluoré à 2 % (FLUOCARIL®bifluoré) sont préconisées. Dans une gouttière de résine thermoformée adaptée à ladenture du malade est introduit régulièrement le gel fluoré. Il faut appliquer et maintenir cette gouttière 5 à 10 minutes,le soir de préférence. Il convient ensuite de brosser ou net-toyer à nouveau les dents (cf supra) jusqu'à disparition com-plète de la coloration rouge.

4. Traitement antifongique

Le fluconazole (TRIFLUCAN®), par voie systémique, est leseul antifongique actuellement utilisé en prévention desmucites et stomatites dues aux anticancéreux.

Ses effets indésirables sont rares.

Sa posologie est variable, habituellement de 50 à 100mg/jour.

Mesures curatives

1. Bains de bouche antifongiques (cf supra)

Dans le cas des lésions secondaires à l'emploi du métho-trexate, il est possible d'ajouter une ampoule d'acide foli-nique dans chaque bain de bouche ou de l'administrer ensublingual.

2. Traitement antifongique

Les candidoses buccales sont fréquentes et peuvent être àl'origine d'infections systémiques.

2.1. Traitement local

- Nystatine locale (100 000 U 4 fois par jour à continuer 2jours après éradication des lésions)

- Clotrimazole (TRIMYSTEN®) (10 mg, 5 fois par jour pen-dant 14 jours).

2.2. Traitement général

Fluconazole, 3 à 6 mg/kg/jour pendant 10 jours, le traite-ment est poursuivi en cas d'aplasie.Il ne faut pas pas utiliser de formes galéniques contenant dusucre.

3. Traitement antiviral

L'infection virale notamment à Herpès (HSV) est très fré-quente chez les malades en greffe, elle est plus douloureuseet prolongée. Le traitement par aciclovir (ZOVIRAX®) est leplus souvent commencé en IV, les malades ne pouvant s'ali-menter.

4. Traitement antibiotique approprié

5. Traitement de la douleur

Le traitement antalgique ne doit pas être oublié. Certaines mucites sont très douloureuses et nécessitent unrecours aux antalgiques du palier III. Le DOLOSAL® en perfusion continue semble très actif.

5.1. Irrigation locale des zones ulcérées par le chlorure desodium à 0,9 %.

5.2. Application de différentes substances

- Gel de lidocaïne,

- Gel de diphénhydramine (non commercialisé),

- Sucralfate (1 g dans 100 ml de liquide conservé 2 minutesdans la bouche 4 à 6 fois par jour) et espacé de 30 minutesavec d'autres thérapeutiques (bains de bouche),

- Bêtacarotène,

- allopurinol...

Toutefois l'efficacité et la sécurité d’emploi de ces agents nesont pas toujours établies.

58



La douleur cancéreuse pose un problème important aucours de la thérapie du cancéreux. 75 % des cancéreux res-sentent des douleurs dont l'intensité est variable suivant letype et le stade du cancer. Sa fréquence élevée, notamment au stade terminal de lamaladie, impose une prise en charge et une maîtrise parfai-te du traitement antalgique.

Il apparaît cependant que la douleur cancéreuse est encoretrop souvent négligée ou traitée de façon inadéquate.Un traitement antalgique bien conduit permet de maîtriserles douleurs chez 90 % des patients.

Ces dernières années, la prise en charge de la douleur a faitl'objet, de la part des pouvoirs publics, de nombreusesattentions : Plan d'action triennal de lutte contre la douleurdans les établissements de santé publics et privés [circulai-re DGS/DH 98/586 du 22 septembre 1998] (4), développe-ment de la formation et de l'information des professionnelsde santé, mise en place des ordonnances sécurisées [arrêtédu 31 mars 1999] (6) : la durée de prescription des stupé-fiants est de 28 jours avec des restrictions à 14 ou 7 jours[décret 99-249 du 31 mars 1999] (7), création des Comitéde Lutte contre la Douleur [CLUD] et mise en place de pro-tocoles de prise en charge de la douleur aiguë par leséquipes pluridisciplinaires médicales et soignantes : la miseen œuvre de protocoles de soins, dans des conditions pré-déterminées, peut être déclenchée à l'initiative de l'infirmier[circulaire DGS/DH/DAS/ 99/84 du 11 février 1999] (5,14).

Nature de la douleur cancéreuse

La douleur cancéreuse est toujours de nature complexe. Elle résulte non seulement de composantes physiques (sti-muli physiques nocifs), mais aussi de composantes psycho-logiques tel la dépression due au contexte de la maladieassociant la fatigue, l'insomnie, la perte de position sociale,l'anxiété...

Les causes de la douleur cancéreuse

1. Cause principale

La cause principale de la douleur est l'extension de latumeur :

- extension locale de la tumeur : source d'inflammation,d'infection, d'envahissement et de compressions vascu-laires, lymphatiques (phlébites, lymphangites) des troncsnerveux (névralgies) ou d'organes creux et rétropéritonéaux,

- extension régionale ou métastatique au niveau des oslongs et du rachis avec risques de fractures ou de tassementsvertébraux.

2. Causes secondaires

Les causes secondaires, moins fréquentes, sont des douleursassociées au traitement du cancer : - post chirurgicales : thoracotomies, amputations, mastec-tomies...

- post chimiothérapie : polynévrites, rhumatismes cortiso-niques,

- post radiothérapie : fibroses engainant les tissus nerveux,

- soins locaux.

3. Autres causes

D'autres facteurs sont également associés :

- dégradation de l'état général (dentition, infections, immo-bilisation),

- facteurs psychologiques participant au déclenchement, àl'amplification ou à l'entretien des processus douloureux.

Mécanisme de la douleur cancéreuse

Deux types de mécanisme sont rencontrés et peuventcoexister.

1. Les douleurs d'origine somatique

Les douleurs d’origine somatique sont des douleurs parexcès de nociception dues à une hyperstimulation des neu-rorécepteurs et/ou des faisceaux de conduction.La douleur est de type névralgique avec une topographieprécise et des caractères bien définis. L'exemple type est lacompression ou l'envahissement tumoral.

2. Les douleurs de désafférentation

Les douleurs de désafférentation résultent d'une faillite dessystèmes de contrôle entraînant des sensations de brûluresou de torsion profonde, aggravées par des paroxysmes dou-loureux se traduisant en outre par des troubles sensitifs(hypo-esthésies, dysesthésies), des phénomènes d'hyperpa-thie (douleur retardée excessive et prolongée lors d'une sti-mulation) ou de causalgies (troubles vasomoteurs associés).

59

TRAITEMENT DE LA DOULEUR (3, 5, 15, 16, 18, 21)



Traitement de la douleur cancéreuse

A tous les stades de la maladie, il faut traiter la douleur. Un tiers des patients soumis à un traitement cytotoxiqueressente une douleur, et plus des deux tiers des malades à unstade avancé de la maladie.La douleur cancéreuse peut et doit être traitée.

1. Évaluation de la douleur

La première étape du traitement est l'évaluation de la dou-leur chez le cancéreux. Elle est essentielle et consiste àdéterminer la cause de la douleur :

- douleur provoquée par le cancer lui-même,

- douleur provoquée par le traitement (douleur cicatriciellechronique post-opératoire, stomatite après chimiothéra-pie...),

- douleur liée à l'état de faiblesse (constipation, escarres...),

- douleur sans rapport avec le cancer (arthrose).

Aux stades avancés de la maladie, le malade souffre de plusd'un de ces syndromes.

2. Évaluation de l'état psychologique

À la douleur, se superposent anxiété, crainte de la mort etdépression. Le traitement antalgique devra être associé à untraitement psychotrope adapté, l'échec du traitement pou-vant être lié à la négligence du contexte psychologique dusujet.

3. Stratégie thérapeutique

La stratégie thérapeutique du traitement de la douleur est àadapter à chaque patient. Le traitement doit d'abord s'intéresser à l'étiologie mais leseffets observables sont rarement immédiats. Ainsi un traite-ment symptomatique est instauré dès que possible.Il faut cependant remarquer que toutes les douleurs nerépondent pas de la même façon aux antalgiques.

Les douleurs par désafférentation ne répondent générale-ment pas aux antalgiques ordinaires. Elles sont souventatténuées par les antidépresseurs. Elles peuvent de plus êtreassociées à des douleurs pongitives ou fulgurantes quirépondent bien à un anticonvulsivant.Les malades souffrant de douleur par désafférentation pré-sentent en général un syndrome mixte où l'association antal-gique/antidépresseur/anticonvulsivant peut être nécessaire.

Des mesures non médicamenteuses doivent être envisagéesquand elles sont possibles et pourront être entreprises enassociation à un traitement analgésique :

- radiothérapie pour les douleurs osseuses métastatiques oude compression,

- blocs neurolytiques et neurochirurgicaux.

4. Règles de prescription

Les règles de prescription des analgésiques suivent 5concepts de base (OMS) :

- l'administration selon un horaire fixe,

- l'administration par paliers,

- la préférence de la voie orale,

- la prescription personnalisée,

- la prescription ne devant négliger aucun détail.

4.1. Administration selon un horaire fixe

Il ne faut jamais pratiquer "d'administration à la demande".La dose est ajustée à la douleur ressentie et augmentée pro-gressivement jusqu'au soulagement.

L'administration de la dose suivante doit être faite avant quel'effet de la dose précédente n’ait cessé.

4.2. Administration par palier (cf Tableau I)

L'OMS définit trois paliers d'analgésiques :

- la classe des non-opioïdes,

- la classe des opioïdes faibles associés ou non à un non opioïde,

- la classe des opioïdes forts.

En premier lieu sont utilisés les non-opioïdes. Si ceux-ci se montrent insuffisants aux doses et fréquencesrecommandées, il est nécessaire de passer au palier supé-rieur opioïdes faibles associés à un non-opioïde. Si le traitement reste toujours inefficace, il faut passer aupalier supérieur des opioïdes forts.

Traitements co-antalgiques ou adjuvants utilisés (cf Tableau II)

A chacun des paliers du traitement antalgique de base peu-vent être ajoutés un ou plusieurs traitements adjuvants :

- soit parce que la douleur ne répond pas aux antalgiquescommuns (douleurs par désafférentation),

- soit pour améliorer d'autres symptômes pouvant appa-raître chez les cancéreux.L'utilisation des adjuvants ne doit pas être systématiquemais adaptée à chaque malade.

60



Techniques neurolytiques ou neurochirurgicales

Les techniques neurolytiques ou neurochirurgicales visent àremplacer les traitements morphiniques quand ils ne per-mettent plus, malgré une bonne utilisation, le contrôle de ladouleur cancéreuse. Elles varient avec le type de cancer :

- cancer à développement unilatéral : cordotomie spino-tha-lamique au niveau cervical ou dorsal,

- cancer du bassin ou du périnée : phénolisation intrathécale,

- cancer du pancréas ou de l'estomac : alcoolisation du gan-glion splanchnique,

- cancer de la tête ou du cou : thermocoagulation sélectivedu trijumeau ou du nerf glossopharyngien,

- cancer hormonodépendant avec métastase osseuse : hypo-physiolyse par voie transnasale.L'antalgie obtenue par ces techniques est le plus souvent decourte durée n'excédant pas un an du fait de la progressiontumorale.

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Tableau I : Antalgiques utilisés dans le traitement de la douleur cancéreuse

Médicaments Doses efficaces Fréquence d'administration

1er palier : non-opioïdes

- Aspirine (nombreuses spécialités) - 250 à 1000 mg - toutes les 4 à 6 heures

- Paracétamol - 500 à 3000 mg - toutes les 4 à 6 heures, (DAFALGAN®, DOLIPRANE®, EFFERALGAN®) seul ou en association

- Naproxène - 500 mg - toutes les 12 heures(APRANAX® ,NAPROSYNE®)

- Indométacine - 100 à 200 mg - en 3 prises par jour(INDOCID®)

- Ibuprofène, kétoprofène... - en 1 à 4 prises par jour

2ème palier : opioïdes faibles

- Dihydrocodéine - 60 mg - toutes les 12 heures (DICODIN®)

- Codéine ± paracétamol ou ± aspirine - 30 à 150 mg en association - toutes les 4 à 6 heures (ex : CODOLIPRANE®, CODÉINE-DAFALGAN® avec 250 à 500 mg d'aspirineEFFERALGAN-CODÉINE®, LINDILANE®) ou 500 mg de paracétamol

- Dextropropoxyphène - 50 à 130 mg en association - toutes les 4 à 8 heures(ANTALVIC®)

- Dextropropoxyphène ± paracétamol - avec 250 à 600 mg d'aspirineou ± aspirine (ex : DIANTALVIC®, PROPOFAN®) ou 500 mg de paracétamol

Tramadol : 200 à 400 mg Toutes les 6 heures(TOPALGIC®, ZAMUDOL®)



Tableau I : Antalgiques utilisés dans le traitement de la douleur cancéreuse (suite 1)

Médicaments Doses efficaces Fréquence d'administration

3ème palier : opioïdes forts

- Buprénorphine - dose de départ : - toutes les 6 à 8 heures(TEMGÉSIC®) 0,2 - 0,4 mgorale, sublinguale, IV, IM, SC, intrarachidien

Fentanyl - 25 à 300 µg/h - 1 tous les 3 jours(DUROGÉSIC®)Système transdermique (patch) dosés à 25-50-75-100 µg/h

- Hydromorphone - 8 à 48 mg/jour(SOPHIDONE®)

- Morphine - 1 mg/kg/jour

. par voie orale (solution buvable, - pas de plafond de dose : - toutes les 4 heures pour la formes à libération immédiate de 5 mg à plus de 200 mg forme buvable,

(ACTISKÉNAN®, SÉVRÉDOL®) dose de départ : 5 à 10 mg - toutes les 12 ou 24 heureset formes à libération prolongée pour les formes à libération

(MOSCOTIN®, SKÉNAN®) prolongée

. par voie rectale - 1 à 60 mg

. par voie parentérale (SC, IM) - tiers ou demi de la dose utile par voie orale

. par voie intrarachidienne - 1 à 2 mg par jour(morphine sans conservateur)

. par voie intracérébro-ventriculaire - 0,2 à 0,4 mg(morphine sans conservateur)

- Nalbuphine - 10 à 20 mg SC, IM, IV - toutes les 3 à 6 heures(NUBAIN®) dose maximale 160 mg/jour

- Péthidine - 50 à 100 mg - toutes les 3 heures(DOLOSAL®)



Tableau II : Médicaments adjuvants utilisés dans le traitement de la douleur cancéreuse (suite 2)

Médicaments Indication Posologie

Anticonvulsivants

- Carbamazépine - douleur par désafférentation - 100 mg/j en début de traitement, augmentation de(TÉGRÉTOL®) posologie tous les 3 à 4 jours jusqu'à une dose

maximum de 1200 mg

- Clonazépam - douleur par désafférentation - 0,2 à 3 mg/j, augmentation progressive de la posologie(RIVOTRIL®)

- Phénytoïne - douleur par désafférentation - début de traitement 100 mg/j ; augmentation par (DI-HYDAN®) paliers de 20 à 50 mg pour atteindre une dose totale

ne dépassant pas 250 à 300 mg

Neuroleptiques

- Chlorpromazine - à visée anxiolytique : - 10 à 25 mg toutes les 4 heures(LARGACTIL®) diminution de l'anxiété

exacerbant la douleur

- Halopéridol - syndrome d'agitation - jusqu'à 10 mg, 2 à 3 fois par jour(HALDOL®) confusionnel

- antiémétique - 1 mg, 1 à 2 fois par jour

Anxiolytiques

- Diazépam - utile dans les douleurs - dose d'attaque : 5 à 10 mg (VALIUM®) dues à un spasme musculaire dose d'entretien : 2 à 10 mg au coucher

2 à 3 fois par jour

- Hydroxyzine - anxiolytique, - 10 mg, 3 fois par jour(ATARAX®) antihistaminique H1 jusqu'à 25 mg toutes les 4 heures voire plus

antiémétique,- potentialise l'effet antalgique

de la morphine

Antidépresseurs

- Amitriptyline - traitement de la dépression - 150 à 200 mg par jour(LAROXYL®) - traitement antalgique des - début : 10 à 25 mg en une fois au coucher,

douleurs dysesthésiques par augmentation lente jusqu'à 50 à 75 mgdéafférentation

- Clomipramine - traitement antalgique des - début : 10 à 25 mg, augmentation lente(ANAFRANIL®) douleurs dysesthésiques par jusqu'à 150 mg/j au maximum

déafférentation

Corticostéroïdes

- Prednisolone - analgésique adjuvant - 10 mg x 3 par jour(SOLUPRED®)

- Dexaméthasone - compression nerveuse - 4 mg par jour(DÉCADRON®) - augmentation de la pression - 4 mg x 4 par jour

intracrânienne- compression médullaire - jusqu'à 100 mg par jour au début, puis 16 mg

pendant la radiothérapie



Étiologie

L'hypercalcémie est la perturbation métabolique la plus fré-quente associée aux néoplasies : 60 % des hypercalcémiessont d'origine maligne. Elle est observée au cours de l'évolution de lymphomes,myélomes, leucémies, cancer du poumon et du sein... 60 % des malades ayant des métastases osseuses peuventprésenter une perturbation du métabolisme ostéoclasique ;parfois aucune localisation secondaire n'est retrouvée.

Les signes cliniques sont toujours très évocateurs et sontproportionnels à la gravité de l'hypercalcémie.

Dès que la calcémie atteint 2,62 mmol/l (avec une protidé-mie normale), il est noté :

- des troubles digestifs (nausées, vomissements, douleursabdominales),

- une anorexie,

- des troubles neurologiques (apathies, troubles du compor-tement, obnubilation),- des troubles électrolytiques avec déshydratation, polyurie,polydypsie,- des troubles cardiaques, une hypertension,

- une insuffisance rénale,

- un coma.

Une hypercalcémie sévère est définie par une calcémie voi-sine de 3,5 mmol/l et nécessite un traitement immédiat.

Toute hypercalcémie non traitée peut être très grave.

Traitement

Le traitement palliatif de l'hypercalcémie ne doit pas retar-der la mise en œuvre d'un traitement antitumoral qui par sonefficacité, préviendra l'éventuelle survenue de nouveauxépisodes d'hypercalcémie (habituellement réapparition del'hypercalcémie dans le délai de 1 à 8 semaines).En cas d'hypercalcémie ou d'ostéolyse importante, il estprudent d'administrer du gluconate de calcium.

Le nitrate de gallium, actuellement commercialisé auxUSA, va sans doute venir augmenter l'arsenal thérapeutiquedans cette pathologie. Son intérêt semble résider dans lemaintien à plus long terme d'une calcémie normale. Desétudes comparatives seront nécessaires pour en évaluerl'impact (46).

1. Traitement initialLe traitement initial, avant la commercialisation desdiphosphonates, consistait en :- une réhydratation,

- l'administration de diurétiques de l'anse (furosémide :LASILIX®) afin de faciliter l'élimination urinaire du calcium,

- l'administration soit de calcitonine (CALSYN®, CALCITAR®,CIBACALCINE®), soit de corticoïdes, soit de plicamycine(MITHRACINE®) (toxicités hématologique et rénale limi-tantes), soit de phosphore.

Ces thérapeutiques présentent l'inconvénient d'avoir uneffet hypocalcémiant limité, rapide mais de courte durée.De nombreux effets indésirables leur étant imputables, leuremploi nécessite un strict suivi clinique.

2. Diphosphonates

Cf Tableau I

2.1. Mécanisme d’action

Les diphosphonates inhibent la résorption osseuse en s'op-posant à l'action de divers facteurs stimulants l'activitéostéoclasique (prostaglandines, parathormone, cyto-kines...).

2.2. Effets indésirables

Les principaux effets indésirables sont des nausées etvomissements.

Des cas de leucoses ont été décrits avec le clodronate, deslymphopénies avec le pamidronate. Ce dernier provoquedes hyperthermies transitoires au deuxième jour durant 24 à48 heures.

2.3. Indications

Les diphosphonates sont indiqués dans le traitement initialdes hypercalcémies sévères d'origine maligne. La durée dutraitement devra être limitée au temps nécessaire à la nor-malisation de la calcémie, sans risquer l'hypocalcémie. Letraitement ne doit être entrepris qu'associé à une réhydrata-tion optimale.

Le pamidronate est le seul à posséder une AMM dans letraitement du myélome multiple de stade IV, avec ou sanslésion osseuse à la posologie de 90 mg tous les mois en per-fusion IV (cf monographie).

64

TRAITEMENT DES HYPERCALCÉMIES (1)



Tableau I : Comparaison des diphosphonates injectables

DCI Clodronate Clodronate Pamidronate Acide ibandronique

Nom déposé LYTOS® CLASTOBAN® ARÉDIA® BONDRONAT®

Présentation ampoule ampoule ampoule ampoule300 mg/10 ml 300 mg/5 ml 15 mg/5 ml, 2 mg/2 ml

60 mg/10 ml90 mg/10 ml

Voie IV IV IV IV

Conservation Température Température Température Températureambiante ambiante ambiante ambiante

Posologie 300 mg/j jusqu'au 300 mg/j jusqu'au Cure d'un seul jour La dose est fonction deretour à la normale retour à la normale La dose est fonction de la calcémie* :de la calcémie de la calcémie. la calcémie : - hypercalcémie sévère7 jours maximum 7 jours maximum Calcémie Dose totale (≥ 3 mmol/l) : 4 mg Un protocole de Un protocole de initiale recommandée - hypercalcémie modérée1500 mg sur 1 jour 1500 mg sur 1 jour mmol/l mg/l par 1 cure (mg) (< 3 mmol/l) : 2 mg semble possible. semble possible . 3 120 15-30

3-3,5 120-140 30-60 * calcémie corrigée en3,5-4 140-160 60-90 fonction de l’albumine> 4 > 160 90

Perfusion unique ou en 2ou 3 doses dans la journée :la dose de 90 mg peut êtrerépartie en 2 jours consécutifs

Modalité 500 ml de 500 ml de 250 à 500 ml deNaCl 0,9 % 500 ml de NaCl 0,9 % d'admini- NaCl 0,9 % NaCl 0,9 % ou de G5 % ou de G5 %stration Perfusion 2 heures Perfusion 2 heures Perfusion de 2 à 24 heures Perfusion 2 heures

ou 2 perfusions de 2 à 6 heures

Début 48 heures 48 heures 48 heures NRsignificatif La cure peut être répétée effet hypo- en cas de récidive ou de calcémiant persistance de l'hypercalcémie

Délai 2 à 5 jours 4 à 5 jours 4 jours 4 à 7 joursmoyen denormalisation de la calcémie

NR : non renseigné



De nombreuses études ces dernières années ont montré l'in-térêt des biphosphonates dans le traitement palliatif notam-ment en terme de douleur, des métastases osseuses (sein ,prostate …), qu'ils en diminuent les complications et qu'ilsréduisent l'apparition de nouveaux sites métastatiques (13,19, 31).

2.4. Posologie

La posologie du pamidronate peut être adaptée au chiffre dela calcémie initiale.

Le relais de la voie parentérale par voie orale est possibleavec le clodronate, à la posologie de :

- CLASTOBAN® gélule à 400 mg2,4 à 3,6 g/j en 2 à 3 prises en dehors des repas avec de l’eau(pas de laitage) :

. hypercalcémies malignes : 6 à 8 gélules de 400 mg,

. ostéolyses malignes : 4 gélules par jour.

- LYTOS®, comprimé à 520 mg2 comprimés en 1 prise, à distance des repas.

- BONDRONAT®, solution à 2 mg, à diluer pour perfusionintraveineuse : hypercalcémie induite par des tumeurs avec ou sans méta-stases : 2 à 4 mg.

Remarque :La commercialisation du DIDRONEL® IV a été suspenduecourant 1993.


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PPPPrrrr iiiinnnncccc iiiippppeeeessss ddddeeeessss tttt rrrraaaa iiii tttt eeeemmmmeeeennnntttt ssss aaaannnntttt iiii ccccaaaannnnccccéééérrrreeeeuuuuxxxx ::::

MÉCANISMES D'ACTION DES ANTICANCÉREUX AU NIVEAU CELLULAIRE

PRINCIPES DE LA POLYCHIMIOTHÉRAPIE

PRINCIPES DES ASSOCIATIONS CHIMIOTHÉRAPIE - RADIOTHÉRAPIE

INTENSIFICATION THÉRAPEUTIQUE EN CANCÉROLOGIE

MÉCANISMES DE RÉSISTANCE AUX ANTICANCÉREUX ET APPLICATIONS CLINIQUES



Classification

Les anticancéreux peuvent être classés en fonction de leurs sites d'action.

Médicaments induisant des modifications covalentes de l’ADN (alkylants)

Moutardes à l'azote Chlorambucil, chlorméthine, cyclophosphamide, ifosfamide, melphalan.

Aziridines Mitomycine C, thiotépa.

Nitroso-urées Carmustine, fotémustine, lomustine, streptozocine.

Organoplatines Carboplatine, cisplatine, oxaliplatine.

Autres Altrétamine, busulfan, dacarbazine, estramustine, pipobroman, procarbazine.

Médicaments induisant ou stabilisant des coupures de l’ADN (intercalants)

Inhibiteurs de la Irinotécan, topotécantopoisomérase I

Inhibiteurs de la Anthracyclines : Daunorubicine, doxorubicine, épirubicine, idarubicine, topoisomérase II pirarubicine

Autres intercalants : Amsacrine, dactinomycine (ATU), elliptinium, mitoxantrone.

Épipodophyllotoxines : Étoposide, phosphate d’étoposide, téniposide.

Autre : bléomycine.

Médicaments agissant sur la biosynthèse de l’ADN (antimétabolites)

Antagonistes foliques Méthotrexate, raltitrexed.

Antagoniste puriques 6-mercaptopurine, 6 thioguanine (ATU), cladribine, fludarabine, pentostatine.

Antagonistes pyrimidiques 5-fluorouracile (5-FU), cytarabine, gemcitabine, UFT.

Autre Hydroxycarbamide.

Médicaments interagissant avec la tubuline (poisons du fuseau)

Inhibiteurs de la Vinblastine, vincristine, vindésine, vinorelbine.polymérisation de la tubuline (vinca-alcaloïdes)

Inhibiteurs de la Docétaxel, paclitaxel.dépolymérisation de la tubuline (taxoïdes, ou taxanes)

MÉCANISMES D'ACTION DES ANTICANCÉREUX AU NIVEAU CELLULAIRE(1, 2, 6, 7, 8, 9,12, 13)



Cytokines

Interférons Interféron α 2a, interféron α 2b

Interleukine 2 Aldesleukine

Hormonothérapie

Antiestrogènes Tamoxifène, formestane

Analogues de la Lanréotide, octréotidesomatostatine

Progestatifs Médroxyprogestérone, mégestrol, noréthistérone

Anti-androgènes Cyprotérone, bicalutamide, flutamide, nilutamide.

Inhibiteurs Aminoglutéthimide, anastrozole, exemestane, formestane, létrozolede l’aromatase

Estrogènes Diéthylstilbestrol, fosfestrol, estradiol di-undécanoate

Antagonistes Mitotaneglucocorticoïdes

Immunothérapie

Bactéries BCG

Anticorps monoclonaux

Rituximab, trastuzumab

Autres cytotoxiques

Asparaginase, chlorure de strontium-89, mitoguazone, miltéfosine, plicamycinetrétinoïne.

Cytotoxiques locaux

Fluorouracile, miltéfosine.



Mécanismes d'action des principales classes demédicaments cytotoxiques

L'action cytotoxique d'un médicament anticancéreux peutêtre la conséquence d'une interaction directe de celui-ciavec l’ADN cellulaire de la cellule tumorale : les alkylantsforment des adduits qui modifient la structure de l’ADN.L'interaction entre médicament cytotoxique et ADN peutêtre aussi indirecte : le médicament perturbe les fonctionsd'un système enzymatique impliqué dans les phénomènesde transcription et/ou de réplication de l’ADN tel que lestopoisomérases, les tubulines ou encore les enzymes impli-qués dans la synthèse des nucléotides. Pour certains cytotoxiques, plusieurs mécanismes d'actionsont associés, certains correspondant à une interactiondirecte et d'autres à une interaction indirecte avec l’ADN(ex : classe des anthracyclines).

1. Les alkylants

Les alkylants sont des dérivés organiques de synthèse pos-sédant le groupement -CH2-CH2-C1. Cette structure com-mune leur confère un puissant caractère électrophile leurpermettant de former des liaisons covalentes avec l’ADNcellulaire. De plus, la plupart des dérivés sont bifonction-nels ce qui permet la formation de ponts inter- et intrabrins.La formation de ces adduits inhibe aussi bien la transcrip-tion et la réplication des régions d'ADN concernées.

1.1. Moutardes à l’azote

Le cyclophosphamide et l'ifosfamide ne sont pas eux-mêmes réactifs ; ils devront être métabolisés (principale-ment au niveau hépatique) par différents enzymes (dont lecytochrome P450 CYP3A4) en métabolites actifs.

1.2. Organoplatines

Les composés commercialisés sont tous des dérivés du pla-tine II. Après hydrolyse (selon un mécanisme non enzyma-tique) de leurs deux groupements "partants" (deux chlorespour le cisplatine, deux fonctions carboxylates pour le car-boplatine et l'oxaliplatine), les diaquoplatines formés vontformer desadduits de platine au niveau de l’ADN : principalement desponts entre deux guanines ou entre la guanine et l'adénined’un même brin d'ADN ou de deux brins différents.

Le carboplatine est un analogue de la molécule de référen-ce, le cisplatine, puisque son hydrolyse aboutit à la forma-tion du même diaquoplatine diaminé. C'est la plus grandestabilité du carboplatine qui explique ses différences phar-macocinétiques et toxicologiques. En revanche, le groupe-ment "restant" (qui persiste au niveau des adduits formés)de l'oxaliplatine est le diaminocyclohexane. Cette différencestructurale explique le spectre d'activité antitumoral différentde l'oxaliplatine par rapport aux analogues du cisplatine.

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Autres médicaments utilisés en onco-hématologie

Facteurs de croissance Érythropoïétine, lénograstime, filgrastime, molgramostimehématopoïétique

Antiémétiques(sétrons) Dolasétron, granisétron, ondansétron, tropisétron

Cytoprotecteurs Amifostine, dexrazoxane, mesna

Modulateurs Acide foliniquede l’activité desantimétabolites

Anabolisants Fluoxymestérone, noréthandrolone

Traitement des Acide clodronique, acide pamidronique, acide ibandroniquehypercalcémies malignes (phosphonates)



2. Les intercalants

2.1. Les inhibiteurs des topoisomérases

Les topoisomérases sont des enzymes qui provoquent descoupures provisoires au niveau de l’'ADN. Ces coupurespermettent de maintenir la structure de l’ADN en évitant lesphénomènes de surtension qu'occasionnent la réplication etla transcription. Les topoisomérases peuvent égalementintervenir dans les phénomènes de réparation. Les topoiso-mérases II et I provoquent, respectivement, des cassuresdouble-brin et simple brin. Elles agissent en plusieursétapes parmi lesquelles la formation d'un complexe clivableenzyme-ADN suivie d'une religation de l’ADN. Les inhibi-teurs des topoisomérases se lient au complexe topoisoméra-se-ADN au stade clivable et empêchent l'étape de religa-tion. Cela rend définitive la cassure double-brin lorsqu’ils'agit d'un inhibiteur des topoisomérases II (étoposide, téni-poside). Pour les inhibiteurs de la topoisomérase I (irinoté-can, topotécan), la cassure simple-brin ne s'accompagnerad'un effet létal pour la cellule que lorsque la fourche deréplication aura progressé jusqu'à cette cassure.

Les anthracyclines et les anthraquinones présentent unestructure coplanaire leur permettant de s'intercaler au seinde la double hélice d'ADN ce qui provoque sa déformation,bloque la transcription et la réplication. À fortes concentra-tions, ces dérivés induisent également à la formationd'anions superoxydes susceptibles de réagir avec l’ADN.Ces dérivés possèdent de plus une affinité vis-à-vis de sites(différents de ceux des épipodophyllotoxines) sur les topoi-somérases II qu'ils vont inhiber. Enfin, ils présentent uneactivité activatrice vis-à-vis des sphyngomyélinases,enzymes membranaires qui dégradent la sphyngomyélineen céramide qui va, au niveau nucléaire, déclencher les pro-cessus apoptotiques.

2.2. Bléomycine

La bléomycine, mélange de différents peptides de faiblespoids moléculaires, est considérée comme un agent "inter-calant-scindant'' : elle provoque des cassures d'ADNsimple- et double-brin.

3. Les antimétabolites

Tous présentent une analogie structurale étroite avec lesbases pyrimidiques ou puriques ou l'acide folique leurs per-mettant d'inhiber des systèmes enzymatiques intervenantdans la synthèse des nucléotides. Pour les antipyrimidiques et les antipuriques, les médica-ments sont des analogues des bases (ou d'un nucléoside pourl'aracytine et la gemcitabine) qui devront être transforméesau niveau cellulaire en nucléotides qui constituent la formeactive de ces molécules.

Ces transformations mettent en jeu les enzymes qui cataly-sent la synthèse des nucléotides physiologiques à partir del'adénine (quand il s'agit de la fludarabine), la guanine (6-thioguanine), l'hypoxanthine (6-mercaptopurine), l'uracile(5-fluorouracile) et la désoxycytidine (aracytine et gemcitabine).

3.1. Antagonistes foliques

Les deux dérivés commercialisés, le méthotrexate et le ral-titrexed, inhibent deux enzymes différents. Le méthotrexate inhibe, de façon compétitive avec le dihy-drofolate, la dihydrofolate réductase (DHFR). Or les folatesdoivent être sous forme réduite (tétrahydrogénée) pourassurer leur fonction de donneur de groupement méthyl. Ledéficit cellulaire en folates s'accompagne d’une inhibitionde la synthèse des purines et de thymidine. Le raltitrexed inhibe la TS (Thymidylate Synthétase) enrentrant en compétition avec le cofacteur de cet enzyme, letétrahydrofolate. A l'instar des folates cellulaires, métho-trexate et raltitrexed sont polyglutamatés dans la cellule parla folate polyglutamate synthétase (FPGS), ce qui leurconfère une activité cytotoxique supérieure et prolongée.

3.2. Antagonistes puriques

Les antipuriques (6-mercaptopurine, 6-thioguine, fludarabi-ne) inhibent la synthèse des acides nucléiques en entrant encompétition avec les nucléotides puriques physiologiquesau niveau de différents enzymes tels que la ribonucléotideréductase, les ADN polymérases. Ils peuvent être incorpo-rés dans l’ADN ou l’ARN de façon "frauduleuse".

3.3. Antagonistes pyrimidiques

L'activité cytotoxique du 5-Fluorouracile met en jeu trois demétabolites. Le 5FUTP (5-fluoro uridine triphosphate) et le5FdUTP (5-fluoro désoxyuridine triphosphate) sont suscep-tibles d'être incorporés, respectivement, dans l’ARN etl’ADN. L'incorporation dans 1'ARN empêche la traduc-tion de s'effectuer normalement et inhibe la synthèse pro-téique.L'incorporation dans l’ADN va s'accompagner d'une inhibi-tion des polymérases et donc de la réplication. Le 5FdUMP(5- fluoro désoxy uridine monophosphate) va inhiber laThymidylate Synthétase (TS) par compétition avec son sub-strat naturel, le dUMP. Cette inhibition entraîne un déficitcellulaire en dTMP (désoxy thymidine monophosphate),constituant nécessaire à la synthèse d'ADN. L'ara-C et lagemcitabine vont, sous forme de triphosphate,inhiber les ADN polymérases.

4. Poison du fuseau

Ces médicaments interagissent avec la tubuline.

72



La tubuline est une protéine cytoplasmique qui existe sousdeux formes : une forme dimérique (hétérodimère constituédes tubulines α et β) et une forme polymérisée. Cette der-nière constitue l'appareil microtubulaire qui a un rôle essen-tiel dans de nombreuses fonctions cellulaires parmi les-quelles la mitose.

Les dérivés de la vinca inhibent la polymérisation de latubuline et ainsi inhibe la division cellulaire. En revanche,les dérivés des taxanes stabilisent la forme polymériséemais cela va également s'accompagner d'un effet antimito-tique car la fonctionnalité de la tubuline requiert cet équi-libre dynamique qui existe entre forme dimérique et formepolymérisée.

5. Cytotoxiques phase-dépendants et cycle-dépendants

Certains médicaments anticancéreux exercent leur activitécytotoxique quelque soit la phase du cycle de division cel-lulaire (à l'exception de la phase GO qui correspond à unephase quiescente) ; leur action cytotoxique est alors quali-fiée de cycle-dépendante. C'est le cas pour les dérivés alkylants. Certains d~entre euxpossèdent même un pouvoir cytotoxique vis-à-vis des cel-lules en GO: les nitrosourées et le melphalan sont considé-rés comme des cytotoxiques cycle- indépendant.

D'autres, au contraire, exerceront une action cytotoxiquesur les cellules se trouvant dans une (ou deux) phase(s) par-ticulière(s) du cycle de division. Sont phase-dépendants leméthotrexate (phase S et G1), les taxanes (phase M) ainsique les inhibiteurs des topoisomérases.

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PRINCIPES DE LA POLYCHIMIOTHÉRAPIE (3, 6, 10, 11, 12, 13, 15, 16, 17, 20, 21, 25, 26, 27, 28, 29, 30)

Introduction

À quelques rares exceptions près, l'emploi d'un seul médi-cament cytotoxique ne permet pas d'obtenir de guérison oude rémission durable de la tumeur sensible malgré l'obten-tion, au début du traitement, d'une régression tumoralespectaculaire, voire complète. Cet échec est dû au dévelop-pement spontané de résistance à l'agent utilisé.

L'association d'anticancéreux, à l'origine empirique ou sur-tout guidée par le faible nombre de substances disponibleset actives sur une tumeur donnée, a permis d'augmenter lafréquence, l'importance et la durée des rémissions.Actuellement, l'apparition de molécules nouvelles, à moded'action proche, complémentaire ou opposé, a conduit àrationaliser les modalités d'association des anticancéreuxselon de véritables règles.

La conception et la réalisation d'une polychimiothérapiereposent sur une amélioration de l'index thérapeutique parrapport à une monochimiothérapie : il est recherché un gainde l'efficacité sans augmentation pour autant des effetstoxiques, voire une diminution de cette toxicité par l'utilisa-tion d’une posologie moins élevée de chaque médicament.

Majoration de l’activité

L'association de cytotoxiques vise à obtenir un effet cyto-toxique de nature :- additive : addition des effets de chaque substance indivi-duellement,

- synergique : l'activité cytotoxique observée est alors supé-rieure à la somme des effets individuels.

La démonstration d'effets antitumoraux additifs ou syner-giques est relativement aisée expérimentalement sur cultu-re cellulaire, mais pratiquement impossible chez l'Homme,tant la quantification de la réduction tumorale reste impré-cise. Pour les associations comportant plus de deux agents anti-cancéreux, la caractérisation de tels effets ne pourra se fairequ'avec des études randomisées comparatives.

Les principes généraux de réalisation de polychimiothéra-pie se fondent donc sur des résultats expérimentaux cli-niques.



Association de cytotoxiques actifs individuelle-ment sur la tumeur considérée

L'activité de chaque cytotoxique entrant dans une associa-tion doit au moins avoir été démontrée in vivo lors d'essaiscliniques précoces. Elle peut être suggérée par l'activité trouvée in vitro sur :

- des lignées tumorales humaines,

- des cellules clonogéniques tumorales provenant detumeurs du même type, voire de la propre tumeur dupatient.

Association de cytotoxiques à mécanismes d’ac-tion différents, conduisant à postuler pour uneadditivité des effets

Différents types d'additivité des effets sont observés lors del’association de cytotoxiques à mécanismes d’action diffé-rents :

- additivité séquentielle, par l'inhibition successive de deuxétapes d'une voie métabolique,

- additivité simultanée, par l'inhibition de deux voies méta-boliques convergeant vers un même produit,

- additivité par complémentarité : l'action des anticancéreuxmême si elle s'exerce sur des sites très divers, aura un effetadditif sur la létalité des cellules tumorales.

Ainsi, l'association d'un agent scindant l'ADN (bléomycine)à un agent induisant des cassures réparables (alkylants,intercalants) est additive. De même, l'association d'un agent inhibant les réparationsinduites par la topoisomérase II à un cytotoxique respon-sable de cassure inter ou intra-brin est souvent additive.

Absence de compétition métabolique

Si deux cytotoxiques requièrent une activation métaboliqueet que celle-ci s'effectue par le même système enzymatique,une compétition peut se produire entre ces deux activationsavec, au total, une activation non additive. Ce type d'asso-ciation est à éviter.

Absence de mécanisme de résistance croisée connue

L'existence de résistance de novo ou acquise constitue laprincipale cause d'échec de la chimiothérapie cytotoxique.

Cette résistance peut être primaire (adénocarcinomecolique, mélanome malin) ou plus souvent secondairementacquise (cancer du sein métastatique, cancer bronchique àpetites cellules).

La réduction de l'acquisition et/ou du degré de résistancepeut être obtenue par :- l'administration discontinue des cytotoxiques,

- l'association d'agents cytotoxiques ne partageant pas demécanisme commun d'acquisition de résistance, conduisantà une pression de sélection moins forte.

Additivité des effets sur le cycle cellulaire : syn-chronisation et recrutement

1. Principe

La synchronisation des effets sur le cycle cellulaire descytotoxiques a pour but de bloquer spécifiquement les cel-lules à une phase du cycle cellulaire.

Elle est obtenue par l'administration initiale d'un seul cyto-toxique. Les cellules s'accumulent ainsi toutes au niveau d'unemême phase, puis progressent dans le cycle cellulaire defaçon synchrone. Elles deviennent alors beaucoup plus sensibles à l'actiond'un second cytotoxique fortement phase dépendant.

2. Application

L'administration d'un premier cytotoxique bloque les cel-lules en phase G1 qu'elles quittent, après élimination spon-tanée de ce premier cytotoxique, pour arriver de façon syn-chrone en phase S où elles sont sensibles à un deuxièmecytotoxique (phase S dépendant), entraînant une destructionaccrue des cellules tumorales.

La plupart des cellules cancéreuses se trouvent soit enphase G0 soit en phase G1 où elles subissent l'action cyto-toxique d'autres cytotoxiques.

Non additivité des effets indésirables

Les polychimiothérapies cytotoxiques en terme d'activitéantitumorale n'ont de sens clinique que si l'augmentationd'activité antitumorale est acquise sans majoration excessi-ve des effets toxiques.

74



Certains principes généraux peuvent être dégagés pourdiminuer ce risque. Il faut :

- éviter l'association de cytotoxiques ayant une toxicitéaiguë semblable,

- recourir à l'association de cytotoxiques dont les effetsindésirables sont qualitativement différents ; ainsi l'associa-tion d'anticancéreux peu myélosuppresseurs (type bléomy-cine, CDDP, dactinomycine, 5-FU) à d'autres fortementmyélosuppresseurs (type alkylants ou anthracyclines) serévèle d'une maniabilité aisée,

- recourir à des associations pour lesquelles il n'existe pasde compétition pour l'élimination et/ou le catabolisme desformes actives,

- rechercher le schéma optimal d'administration puisquedans quelques rares cas la séquence d'administration dedeux cytotoxiques peut influencer, notablement, les effetstoxiques globaux,

- prendre en compte les effets indésirables induits pard'autres médicaments pris conjointement (antibiotiques,antalgiques, neuroleptiques...). Ainsi, l’ototoxicité du cis-platine est cumulative avec celle des aminosides.

Doses optimales des agents cytotoxiques

L'emploi de doses sub-efficaces expose à un risque élevé desélection de populations cellulaires résistantes et peut com-porter une réduction de l'activité antitumorale proportion-nellement plus importante que celle entraînée par la réduc-tion de dose.

Bénéfice des associations

Le bénéfice des associations a clairement été démontré dansle traitement :

- des cancers du sein, de l'ovaire, du testicule, des tumeursembryonnaires,

- des cancers bronchiques à petites cellules,

- des leucémies aiguës et leucémies chroniques,

- des lymphomes hodgkiniens et non hodgkiniens, sarcomed'Ewing, choriocarcinome, tumeur de Wilms...

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PRINCIPES DES ASSOCIATIONS CHIMIOTHÉRAPIE - RADIOTHÉRAPIE

Introduction (31, 33)

Le concept d'association radiothérapie-chimiothérapie(ARC) s'est largement imposé ces dernières années dans lastratégie thérapeutique des cancers afin d'améliorer lesrésultats tant en terme de survie que de qualité de vie.

1. Avantages

Ce type d'association posséderait trois avantages théoriques :

- une coopération spatiale : la radiothérapie s'adresse autraitement de la maladie locorégionale alors que la chimio-thérapie anticancéreuse systémique agit sur les éventuellesmicrométastases présentes au moment du traitement,

- une additivité des effets antitumoraux indépendante deseffets toxiques : l'additivité implique que les deux modalitéssoient utilisées chacune à des doses cytotoxiques et dansdes conditions optimales,

- une potentialisation (supra-additivité) d'un des traite-ments par l'autre : cette supra-additivité correspond à unesynergie des effets cytotoxiques, notamment par l'utilisationde cytotoxiques dits "radiosensibilisants" (36).

L'existence d'une supra-additivité présuppose une interac-tion moléculaire, cellulaire ou tissulaire entre cytotoxique etirradiation.

2. Mécanismes

Les mécanismes incriminés dans ces interactions sont résu-més ci-dessous (23).

2.1. Interaction moléculaire

- Création de nouvelles lésions génomiques, transformantles lésions radio-induites réparables en lésions létales (ex :cisplatine).

- Inhibition de la réparation des lésions potentiellementlétales (PLD) ou sub-létales (SLD) (ex : étoposide).

2.2. Interaction cellulaire (essentiellement liées au cyclecellulaire)

- Cytotoxicité complémentaire dans le cycle cellulaire (ex :hydroxyurée, camptothécine).



- Blocage des cellules en phase G2-M radiosensible (ex :taxanes).

- Recrutement des cellules dans le cycle cellulaire.

- Cytotoxicité complémentaire en fonction du degré d'hy-poxie ou du pH.

3.2. - Interaction tissulaires

- Réoxygénation tumorale.

- Inhibition de la repopulation.

- Recrutement des cellules en G0 dans une phase sensibleaux traitements.

- Diminution du volume tumoral après chimiothérapie anti-cancéreuse.

- Facilitation de la pénétration des cytotoxiques par dimi-nution du volume tumoral.

En pratique clinique, trois types d’associations radiothéra-pie-chimiothérapie ont été testées : séquentielles, alternées,concomitantes.

Les associations séquentielles

L'intervalle entre les deux modalités thérapeutiques est de 2à 4 semaines.

Le but recherché lors de telles associations est la coopéra-tion spatiale et l’additivité des effets antitumoraux.

La chimiothérapie première, avant irradiation convention-nelle, permettrait une cytoréduction tumorale augmentantainsi l'efficacité de l'irradiation.

Ces associations séquentielles ont pour principal avantageleur faisabilité tant logistique que sur le plan de la toxicité. Cependant, dans la plupart des localisations pour lesquellesdes essais randomisés ont été réalisés, elles se sont avéréesdécevantes (cancer ORL, du col utérin, de la vessie…).L'association séquentielle a démontré sa supériorité par rap-port à la radiothérapie exclusive uniquement dans lestumeurs bronchiques où elle n'a permis qu'une diminutionde l'incidence des métastases sans effet sur le contrôle local.

Les associations alternées

Lors des associations alternées, des séquences de radiothé-rapie d'une semaine ou deux (soit 15 à 20 Gy) sont inséréesentre les cycles de chimiothérapie.

Elles permettent donc d'introduire rapidement la radiothéra-pie dans le schéma thérapeutique et d'utiliser des médica-ments non tolérés en concomitance stricte (anthracyclinespar exemple).

Les avantages de cette association sont d'éviter l'apparitiond'une sous-population résistante à la chimiothérapie et de nepas allonger la durée du traitement, ce qui semble avoir unimpact important sur sa réussite (18).Ces types d'association pourraient être utiles dans lestumeurs à temps de doublement court, comme les carci-nomes bronchiques à petites cellules et les lymphomes nonhodgkiniens. En vogue à la fin des années 80, elles n'ontjamais réellement prouvé leur intérêt thérapeutique.

Les associations concomitantes

Les associations concomitantes sont devenues actuellementla principale modalité d'association chimio-radiothéra-pique. Ce type d'association vise à mettre à profit la syner-gie cytotoxiques-rayonnements afin d'obtenir un meilleurcontrôle local ainsi qu'une limitation de la disséminationmétastatique.

La toxicité immédiate de telles associations est maintenantbien connue : une majoration de la toxicité cutanée,muqueuse et digestive a été retrouvée dans la plupart desessais randomisés. Ceci nécessite soit une adaptation dufractionnement ou des volumes d'irradiation, soit la mise enplace de soins de support plus importants (sondes naso-gas-triques d'alimentation, traitements des mucites par laser,réhospitalisations pour morphiniques et/ou nutrition paren-téral,…). Les radioprotecteurs, en particulier l'amifostine(ÉTHYOL®), auront peut-être là une place importante à jouerdans le futur.

Certaines molécules étant de puissants radiosensibilisantssont à déconseiller en administration concomitante : c'est lecas des anthracyclines. La gemcitabine est également unpuissant radiosensibilisant, son administration concomitan-te à pleines doses avec l'irradiation pulmonaire a entraînéune toxicité rédhibitoire : elle a donc été contre-indiquée.Cependant à dose plus faible, il semble que son pouvoirradiosensibilisant subsiste, tout en étant tolérable en cli-nique (14).

La toxicité tardive de telles associations reste mal connue,probablement majorée par rapport à l'irradiation exclusive.Elle dépend de plusieurs paramètres, notamment de la toxi-cité spécifique d'un cytotoxique pour un organe présentdans le champs d'irradiation (ex : bléomycine et irradiationpulmonaire).

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Plusieurs essais randomisés ont démontré leur importancedans la prise en charge des tumeurs épithéliales localementavancées :

- dans les cancers ORL, les essais de radio-chimiothérapieconcomitante comportant des sels de platine se sont mon-trés positif. Une méta-analyse récente a mis en évidence uneffet significatif en terme de survie (32); ceci est égalementvrai pour les cancers du cavum (4),

- dans les cancers du col de l'utérus, quatre essais randomi-sés récents ont clairement démontré le bien fondé de cesassociations concomitantes comportant des sels de platine,

- dans les cancers bronchiques, l'association concomitantecisplatine-étoposide-irradiation est supérieure à l'associa-tion séquentielle (19).

- dans les cancers du canal anal (34) et de l'œsophage loca-lisé inopérable (24), l'association concomitante est devenuele traitement standard.

Choix des cytotoxiques (5)

De nombreux agents cytotoxiques ont été employés enassociation avec la radiothérapie.

Seuls quelques cytotoxiques ont un effet synergique recon-nu avec la radiothérapie : le cisplatine et ses dérivés, le 5-FU, l'étoposide, la mitomycine C, l’hydroxyurée et plusrécemment le paclitaxel ou les dérivés de la camptothécine.

La bléomycine, initialement très employée, n'est pratique-ment plus utilisée.

D'autres cytotoxiques, comme les anthracyclines, sont desradiosensibilisants des tissus sains tellement puissants,qu'ils sont inutilisables en clinique.

Toxicité cumulée des associations chimiothérapie-radiothérapie

La toxicité cumulée des ARC dépend de différents para-mètres :

- spécificité pour un organe : l’effet toxique est d'autantplus élevé que le médicament a une toxicité reconnue sur unorgane critique (rein pour le cisplatine, coeur pour lesanthracyclines, peau et poumon pour la bléomycine, intes-tin et poumon pour le cyclophosphamide) ; à l'inverse lescytotoxiques ne présentant pas de toxicité spécifique vis àvis d'un organe inclus dans le volume irradié peuvent êtreutilisés de façon concomitante lors de l'irradiation,

- dose : l’effet toxique est proportionnel aux doses de chi-miothérapie et de radiothérapie délivrées et au volume irradié,

- chronologie d'administration : un intervalle d'une semai-ne entre la chimiothérapie et la radiothérapie réduit la sur-venue d'une toxicité sévère pour la plupart des médica-ments, mais le risque est maintenu pour certains anticancé-reux dont la toxicité est cumulative comme la fibrose pul-monaire induite par la bléomycine ou le cyclophosphamide,

- renouvellement cellulaire : l’effet toxique varie avec letype de renouvellement cellulaire du tissu concerné ; ainsisur la muqueuse digestive, des complications immédiatessont observées alors qu'elles seront retardées sur les poumons.

Conclusion

Les ARC sont devenues en 10 ans une approche thérapeu-tique standard pour de nombreuses localisations, en asso-ciation ou non à la chirurgie.

Les modalités d'administration concomitantes ont claire-ment démontré leur intérêt et doivent être préférées, dans denombreuses circonstances, aux administrations séquen-tielles ou alternées.

A la lumière des nombreux essais de phase II et desquelques phases III publiés, les résultats de ces associationscommencent à être évalués. Il faut maintenant les optimiser.

Trois voies de recherche sont actuellement expérimentées :

- Modifier le schéma d'administration de la radiothérapie :du fractionnement classique, voire en "split-course" (18), ilest certainement important d'évaluer l'étalement dont lesrésultats sont connus (tumeurs ORL ou bronchique notam-ment aux vues des résultats du CHART "continuous hyper-fractionnated accelerated radiation therapy"). De nouvellesapproches d'ARC, avec une irradiation hyperfractionnéeet/ou accélérée sont en cours d'étude (35).

- Modifier le schéma d'administration des anticancéreux : ils'agit d'optimiser la séquence radio-chimiothérapie , en sebasant sur des données expérimentales, en administrant parexemple le cisplatine à faibles doses, répétées, ou le fluo-rouracile en perfusion continue. Le bénéfice thérapeutiquedoit être évalué.

- Incorporer de nouvelles molécules (taxanes, gemcitabine,inhibiteurs des topoisomérases I …) qui ont une efficacitédémontrée dans les localisations étudiées et qui possèdentdes propriétés radiosensibilisantes (22).

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L'intensification thérapeutique (IT) constitue une nouvelleapproche thérapeutique. Sa place dans le traitement destumeurs solides n'est pas, à l'heure actuelle, totalement défi-nie. Elle a déjà contribué à l'essor des connaissances sur lapharmacologie et l'utilisation des agents anticancéreux.

Depuis la commercialisation des facteurs de croissancehématopoïétique (FCH), l'administration de chimiothérapieintensifiée (soit directement par augmentation de dose, soitindirectement par diminution de l'intervalle entre deuxcycles) devient une étape dans la stratégie de traitement ducancer dont l'importance est grandissante.

Bases théoriques

Le concept d'IT est basé sur l'existence in vitro d'une rela-tion linéaire dose-effet pour de nombreux anticancéreux.Plus les doses de cytotoxiques augmentent, plus le nombrede lésions de l'ADN obtenu est important, les réparationssaturées et la lyse tumorale élevée.

Ce concept expérimental se vérifie lors de l'utilisation defortes doses de cytotoxiques dans le traitement des leucé-mies aiguës avec greffes auto ou allogéniques de moelle, dela maladie de Hodgkin, des lymphomes, des myélomes etde certaines tumeurs solides (ovaires, testicules).

Une augmentation de dose entraîne une exacerbation destoxicités, qui ne doivent, bien évidemment, pas devenir irré-versibles.

La gravité et la durée des aplasies induites par la toxicitéhématologique des cytotoxiques peuvent être diminuées parréinjection de cellules souches hématopoïétiques auto-logues, prélevées au niveau médullaire (autogreffe de moel-le osseuse ou AGMO) ou plus récemment au niveau dusang périphérique (autogreffe de cellules souches périphé-riques). Le toxicité hématologique n'est donc plus le facteur limitantde l’IT.

Indications

1. Patients concernés

1.1. Jeunes malades, d'âge inférieur à 50 ou 60 ans

1.2. Malades sans atteinte intercurrente des organes ciblesdes effets indésirables des cytotoxiques, ni des organes demétabolisation ou d'élimination de ces composés.

1.3. Malades sans signe d'insuffisance médullaire provo-quée par des traitements antérieurs (vérification de larichesse de la moelle lors du prélèvement pour l'autogreffe).

1.4. Malades sans atteinte médullaire métastatique.

1.5. Malades ayant donné leur consentement après infor-mation complète et aptes psychologiquement à supporterenviron un mois d'hospitalisation.

2. Tumeurs concernées

2.1. Tumeurs très chimiosensibles (la chimiosensibilitéaura été testée lors du premier traitement) :

- en rechute après réponse complète,

- en réponse partielle majeure sans espoir de guérison,

- en réponse partielle de bonne qualité à optimiser.

2.2. Tumeurs de faible masse (une chirurgie de réductiontumorale peut alors être utile).

2.3. IT à réaliser dès l'obtention d'une réponse ou designes de rechute

Cytotoxiques concernés

Les protocoles d’IT associent toujours des cytotoxiques àefficacité synergique avec des toxicités non additives.Ils présentent tous la caractéristique d'avoir une relationdose-réponse linéaire.

Les agents les plus fréquemment utilisés sont les suivants :

* les alkylants : carboplatine, cisplatine, cyclophosphami-de, lomustine, melphalan, mitomycine C, thiotépa,

* les inhibiteur de la topoisomérase II : étoposide,

* les intercalants : mitoxantrone,

* les antimétabolites : cytarabine, méthotrexate.

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INTENSIFICATION THÉRAPEUTIQUE EN CANCÉROLOGIE



Une radiothérapie peut être associée à la chimiothérapie :

- soit par irradiation totale (T.B.I. : Total Body Irradiation),

- soit par irradiation locale (T.A.I. : Total AbdomenIrradiation).

Les injections des cytotoxiques sont de brève durée maisrépétées pendant 2 à 6 jours afin d'améliorer la tolérance etde diminuer les effets indésirables immédiats.

Complications

1. Aplasie

1.1. Étiologie

La toxicité médullaire demeure inévitable avec les proto-coles utilisés lors des IT. Elle survient 8 à 10 jours après lachimiothérapie. Le malade doit alors rentrer en secteur pro-tégé (chambre stérile ou propre). Elle peut néanmoins être limitée dans le temps et en gravi-té par réinjection de cellules souches hématopoïétiques dela moelle osseuse ou du sang périphérique.Avant d’entreprendre un traitement, il faut attendrequelques jours l'élimination de la plus grande part des anti-cancéreux perfusés.

1.2. Traitement

* Prélèvement de moelle osseuse

Le prélèvement de moelle osseuse fut la première méthodeutilisée afin de reconstituer au plus vite le capital immuni-taire du malade. Il est effectué sous anesthésie générale à lafin de la première série de traitement. Il faut vérifier la nonatteinte médullaire et la richesse en cellules souches durecueil iliaque et/ou sternal.

La réinjection de la moelle s'effectue en périphérie, environ7 jours après le traitement cytotoxiques.

La reconstitution médullaire apparaît dans un délai d'envi-ron 10 à 30 jours. Ce délai peut à l'heure actuelle être rac-courci à 10-20 jours pour les lignées neutrophiles, par l'ad-ministration de facteurs de croissance (FCH). Dans ce cas,la restauration de la lignée plaquettaire reste le facteur limi-tant de l'aplasie.

* Réinjection de cellules hématopoïétiques sanguines

La réinjection de cellules hématopoïétiques sanguines(CHS) après cytaphérèse tend à remplacer la méthode pré-cédente.

Le recueil des CHS est réalisé en fin de traitement d'induc-tion, après stimulation de l'hématopoïèse soit par une chi-miothérapie neutropéniante, soit par des facteurs de crois-sance seuls (G-CSF ), soit par une association chimiothéra-pie-FCH. Les cellules souches médullaires stimulées pas-sent alors dans le sang périphérique.

La mobilisation des cellules hématopoïétiques sanguines(CHS) par les seuls facteurs de croissance se fait à la poso-logie de 10 µg/kg/j pendant 6 jours.

Les cytaphérèses, permettant le recueil des CHS, sont effec-tuées à partir de J4. Une à quatre séances semblent néces-saires au recueil d’un greffon suffisant. Les cytaphérèses sont parfois suivies d’une séparation posi-tive ou négative (technique ISOLEX® de Baxter ou CEL-PRATE® de Cellpro) afin de les enrichir en précurseurshématologiques CD34+ (sous type de cellules spécifique dela récupération hématopoïétique), qui seront réinjectées aupatient (2 à 3.106 CD34+/kg) après la chimiothérapie myé-loblastique.

Le pouvoir de reconstitution médullaire de cette techniquepermet d'obtenir de meilleurs résultats que l'AGMO etsemble résoudre le problème de l'éventuelle contaminationpar des cellules tumorales. Les FCH peuvent être administrés après réinjection de CHS,sans que le bénéfice en soit à l’heure actuelle démontré.Un recours aux transfusions pallie l'anémie et la thrombo-pénie induites.

2. Infections

Les infections sont une cause majeure de mortalité au coursd'une IT.

Elles surviennent dans 10 à 20 % des cas, et durent de 5 à20 jours.

Afin d'éviter des infections gravissimes, certaines mesuresdoivent être prises :

- isolement du malade en chambre stérile, éventuellementsous un flux d'air laminaire,

- décontamination digestive par des antibiotiques non diffu-sibles, administrés par voie orale avec vérification réguliè-re de la stérilité des selles et nutrition entérale stérile ou encas d'impossibilité, d'une nutrition par voie parentérale,

- bains de bouche avec antiseptique, antifongique et alcali-nisant,

- en cas de fièvre : dans les 3 heures, instituer une antibio-thérapie à large spectre, avec antifongiques et antiviraux,

- transfusion de produits sanguins irradiés (érythrocytes etplaquettes),

79



- administration de FCH : G-CSF ou GM-CSF à la posolo-gie de 5 à 10 µg/kg/j en SC, ou le plus souvent en perfusionIV quotidienne de 30 minutes, en raison de la thrombopénie ;la mise en place du traitement doit débuter au minimum 24heures après la fin de la chimiothérapie et être arrêté quandle taux de polynucléaires neutrophiles sera supérieur à 1G/l(en moyenne 10 à 20 jours),- la sortie du secteur stérile n'est recommandée que lorsquele taux des polynucléaires neutrophiles dépasse 0,5 G/l.

3. Nausées, vomissements

Les nausées, vomissements se manifestent systématique-ment lors des IT et durent de 5 à 7 jours.

Un traitement antiémétique préventif doit être institué etpoursuivi pendant la durée de la chimiothérapie, puis pen-dant au minimum 5 jours.

4. Mucites

Les mucites se manifestent dans 50 % des cas d’IT, suivantles agents administrés, et durent de 5 à 15 jours.

Le traitement consiste en l’application de bain de bouche etd’antifongique par voie buccale.

En cas de douleur, un morphinique (péthidine par exemple)peut être administré.

5. Maladie veino-occlusive du foie

Dans 5 à 10 % des cas, une maladie veino-occlusive du foiesurvient lors d’une IT.

De durée variable, elle est mortelle dans deux tiers des cas.Les facteurs favorisants sont les chimiothérapies anté-rieures, une atteinte hépatique et une irradiation abdomina-le ou totale.

6. Déficit immunitaire

Le déficit immunitaire apparaissant lors d’une IT porteessentiellement sur l'immunité à médiation cellulaire etdure environ 2 ans.

Il faut revacciner tous les malades au cours de la premièreannée suivant le traitement et assurer un suivi régulier dubilan immunitaire.

Applications

L’IT fait l'objet d'études dans le traitement des tumeurs dusein, de l'ovaire, des testicules, du cancer bronchopulmo-naire à petites cellules, des cancers embryonnaires, deslymphomes non hodgkiniens, des sarcomes et dans les neu-roblastomes chez l'enfant.

Conclusions

L’intensification thérapeutique, nouvelle technique, fondéesur des concepts théoriques sérieux, est encore au stadeexpérimental pour la plupart des tumeurs solides ; elle estcependant devenue une étape indispensable dans certainesstratégies thérapeutiques (lymphome, myélome).

La complexité des protocoles rend difficile la réalisationd'études contrôlées randomisées par rapport aux traitementsconventionnels. Certaines études ont débuté aux USA et enEurope.

La sélection des malades doit être extrêmement rigoureuse.Cette technique ne s'adresse à l'heure actuelle qu'à dessujets jeunes en rémission complète ou partielle, ou enrechute.

Cette approche de la chimiothérapie a permis la modifica-tion de traitements de nombreux cancers avec une amélio-ration significative des résultats. Elle semble aussi repré-senter un biais à l'émergence de certaines résistances detumeurs aux agents anticancéreux.

L'essor considérable pris par les intensifications thérapeu-tiques depuis plus de 15 ans ne va sans doute pas cesser.L'administration des FCH ou des méthodes facilitant la res-tauration de l'hématopoïèse permettent à de nombreuseséquipes d'inclure cette approche dans leur stratégie théra-peutique.


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81



Introduction

Découverte il y a maintenant près d'un demi-siècle, la chi-miothérapie a permis des avancées remarquables dans letraitement des cancers.

Certains cancers sont apparus chimiocurables, c'est-à-diresusceptibles d'être guéris par chimiothérapie seule, d'autreschimiosensibles, c'est-à-dire répondant de façon complèteou partielle à une chimiothérapie. Toutefois, la chimiorésis-tance reste un problème majeur, apparaissant soit d'emblée(résistance primaire), soit secondairement après une répon-se tumorale favorable initialement.

Parmi les cancers chimiocurables, se trouvent les cancersdu testicule, les leucémies aiguës, certains cancers de l'en-fant, le choriocarcinome, les lymphomes malins hodgki-niens et non hodgkiniens. À l'opposé, les cancers thyroïdiens, les mélanomes malins,les cancers du rein sont le plus souvent intrinsèquement chi-miorésistants et ne répondent qu'exceptionnellement à unechimiothérapie. Entre ces deux situations, de nombreux cancers sont chi-miosensibles dans une proportion significative, mais nepeuvent être guéris par chimiothérapie : cancers du sein, ducôlon, du col utérin, de la tête et du cou.

La chimiorésistance a beaucoup été étudiée sur des modèlesin vitro, c'est-à-dire des cellules tumorales en culture. Il estimpossible, à l'heure actuelle, de savoir quel(s) est (sont)le(s) mécanisme(s) réellement en cause dans les tumeurshumaines en général et dans une tumeur donnée en particu-lier. Seront présentés dans ce chapitre les différents mécanismesde résistance identifiés aujourd'hui et les rares applicationscliniques actuellement disponibles.

Résistance pharmacocinétique

La première condition pour qu'un médicament soit efficaceest qu'il atteigne ses cibles en quantité suffisante. Les carac-tères d'absorption, de distribution, de métabolisme et d'éli-mination vont donc conditionner son activité clinique.

Ces caractères dépendent de la voie, de la durée et desmodalités de l'administration du médicament.

1. Accessibilité de la tumeur

Certaines tumeurs sont particulièrement difficiles d'accèspour les médicaments cytotoxiques en raison de leur locali-sation anatomique (cerveau, foie...) ou de leur faible vascu-larisation. Elles demandent souvent des techniques d'admi-nistration spécifiques : injection intraventriculaire, intrahé-patique, intrapéritonéale.

2. Variabilité individuelle

Les cytotoxiques présentent de grandes variations pharma-cocinétiques d'un individu à l'autre. Elles sont dues à desfacteurs génétiques, à l'âge, au sexe, au poids, à l’état desfonctions hépatiques ou rénales, sans oublier l’influence del'heure d'administration. Elles expliquent que le résultat decertains traitements soit souvent difficile à prévoir (13, 24).

3. Adéquation entre cinétique tumorale et cinétique du médicament

L'action cytotoxique d'un cytotoxique résulte de sa concen-tration (C) au niveau de sa cible et du temps d'exposition (t)de la tumeur à cette concentration. En première approxima-tion, il est admis qu'un même effet cytotoxique peut êtreobtenu par différents schémas d'administration, pourvu quele produit (C x t) soit constant.

Un cytotoxique qui n'est actif que sur une seule phase ducycle cellulaire et qui a une demi-vie brève doit être admi-nistré de préférence en perfusion de longue durée (exempledu 5-fluorouracile). Si sa demi-vie est prolongée, l'adminis-tration en bolus est efficace (exemple de la vincristine).

Pour les cytotoxiques agissant sur toutes les phases du cyclecellulaire, les modalités d'administration sont moins déci-sives, et le bolus, de réalisation plus pratique, est générale-ment préféré (27, 38).

Résistance pharmacodynamique

Les différents points d'impact de la résistance cellulaire auxcytotoxiques se trouvent au niveau du passage du médica-ment dans la cellule, de son métabolisme, des altérationséventuelles de sa cible et des phénomènes ultérieursconduisant à la mort cellulaire (Figure 1).

82

MÉCANISMES DE RÉSISTANCE AUX ANTICANCÉREUX ET APPLICATIONS CLINIQUES



1. Passage du médicament dans la cellule

1.1. Diminution de l'entrée

La diminution de l’entrée des cytotoxiques dans les cellulespeut concerner ceux qui ont besoin d'un transporteur spéci-fique. C'est le cas :

- du melphalan, qui utilise le transporteur de la phénylala-nine (42),

- du méthotrexate (39), qui utilise les transporteurs defolates,

- ou de la cytarabine, qui utilise un transporteur de nucléo-sides (54).

La perte de l'expression d'activité du transporteur conduit àune résistance à ces médicaments. Ainsi, il est souventobservé une diminution de l'accumulation de cisplatine (4)dans les cellules résistantes à ce médicament mais il n'a pasété possible, jusqu'à aujourd'hui, d'identifier le transporteuren cause.

1.2. Augmentation de l'efflux

Plusieurs transporteurs ATPasiques membranaires facilitantla sortie du médicament hors de la cellule ont été identifiéset rendus responsables de mécanisme de résistance à denombreux médicaments anticancéreux (MultiDrugResistance ou MDR).

* Glycoprotéine P

** Structure

Le plus connu des transporteurs ATPasiques membranairesest la glycoprotéine P (Figure 2). Il s’agit d'une pompe membranaire, chassant les médica-ments et de nombreux xénobiotiques hors des cellules, quia fait l'objet de très nombreuses recherches. C’est une ABC-protéine de poids moléculaire égal à 170.000 Da, constituéede deux moitiés homologues, insérée dans la membraneplasmique par une série de 2 x 6 segments transmembra-naires séparés par des boucles intracellulaires et extracellu-laires (19).

83

rrééppaarraattiioonn

11aa

11bb

mmééddiiccaammeenntt

aaccttiivvaattiioonn iinnaaccttiivvaattiioonn

cciibblleess iinnttrraacceelllluullaaiirreess

22aa 22bb

33aa33bb

oorrddrree ddee mmoorrttcceelllluullaaiirree

44bb

AADDNN

mmeessssaaggeessddee llééssiioonnss

44aa

Figure 1 : Mécanismes de résistance aux médicaments anticancéreux



Cette protéine est présente dans les tissus ayant un rôleémonctoire (côlon, rein, foie), ainsi que dans les endothé-liums spécialisés du cerveau et des testicules. Elle est codéepar le gène MDR 1, unique chez l'homme, qui est soumis àdes régulations complexes et qui est hyperexprimé dans denombreuses lignées tumorales après sélection par un agentanticancéreux.

** Glycoprotéine P et résistance MDRLa glycoprotéine P est responsable du phénotype MDR"classique", induisant une résistance aux anticancéreuxdéfinie par :- l’existence d’une résistance croisée entre de nombreuxcytotoxiques qui, pratiquement, sont tous des produits natu-rels (anthracyclines, épipodophyllotoxines, vinca-alca-loïdes, taxoïdes...), caractérisés par une lipophilie assez éle-vée et une charge positive à pH neutre (8),- une diminution de l'accumulation intracellulaire des cyto-toxiques, liée à l'activité ATPasique de la glycoprotéine P(25),- sa réversibilité sous l'action de nombreux composés phar-macologiques susceptibles d'inhiber l'activité de la glyco-protéine P : vérapamil, ciclosporine, quinine... (18).

** Recherches cliniquesSur le plan clinique, deux types de recherche ont été menés.

— La caractérisation du phénotype MDR des tumeurs, parméthodes immunologiques (cytométrie en flux, immuno-histochimie) ou moléculaires (Northern blot ou RT-PCR)(9, 37).

Des travaux coopératifs ont permis de dégager des proto-coles consensuels pour la détermination du phénotypeMDR : cytométrie en flux pour les cellules leucémiques,RT-PCR quantitative. Certaines tumeurs présentent unniveau généralement élevé de glycoprotéine P (cancers durein, du côlon, du pancréas, hépatocarcinomes) ; d'autrestumeurs ont, au contraire, un taux généralement faible (can-cers de l'estomac, du sein, de l'ovaire, du poumon, lym-phomes et sarcomes) mais leur teneur en glycoprotéine Psemble capable d'augmenter sous traitement, sans qu'il soitpossible de savoir si c'est par sélection de lignées résistantesou par induction de l'expression du gène MDR 1 (30, 36).

— La réversion du phénotype MDR en associant un modu-lateur à une chimiothérapie conventionnelle (Figure 3).

— La réversion du phénotype MDR en associant un modu-lateur à une chimiothérapie conventionnelle (Figure 3). . Les premiers modulateurs étudiés (vérapamil, ciclosporineA) se sont révélés trop toxiques pour une utilisation de rou-tine, mais ont montré qu'il est possible de "recruter" desrépondeurs en situation de résistance à la chimiothérapiedans deux pathologies précises : myélome multiple et lym-phome malin non hodgkinien (17, 47).D'autres modulateurs ont fait l’objet d’un développementclinique ; ils ont été conçus spécialement pour réverser larésistance (dexvérapamil, S-9788, PSC-833, GF-120418,VX-70, MS-209). Jusqu'à présent, l'ensemble des résultatsobtenus dans les tumeurs solides incite à une prudenteréserve.

84

membrane

out

in

N

C

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

glycane

NBSNBS

Figure 2 : Structure de la glycoprotéine P



* Protéine MRP

Une deuxième protéine impliquée dans le transport descytotoxiques d'origine naturelle a été récemment identifiéeet nommée MRP (Multidrug Resistance associated Protein)(12). Elle appartient à la famille des ABC protéines. Son poidsmoléculaire est de 190.000 Da. Deux caractéristiques semblent l'opposer à la glycoprotéineP :

- une éventuelle localisation intracellulaire s'ajoutant à ouremplaçant sa localisation sur la membrane plasmique ;cette particularité entraînerait une redistribution des médi-caments à l'intérieur de la cellule, les empêchant d'atteindreleur cible, plutôt qu'un efflux proprement dit,

- l’éventuel transport de composés préalablement liés auglutathion au cours d'une étape de détoxification précéden-te ; en effet, la déplétion cellulaire en glutathion est suscep-tible de réverser, au moins partiellement, ce mécanisme derésistance.

Sur le plan clinique, les données sont encore trop parcel-laires pour avoir une idée globale de son importance dansles tumeurs humaines. Par ailleurs, peu d'agents semblentsusceptibles d'interférer avec son action.

* Protéine LRP

Une troisième protéine, LRP, a été identifiée dans des cel-lules originaires de cancers pulmonaires présentant un phé-notype multidrogue-résistant sans hyperexpression de laglycoprotéine P (45).

Cette protéine n'appartient pas à la famille ABC, mais estanalogue à la protéine constitutive des pores de la membra-ne nucléaire. Elle jouerait un rôle dans le processus de transport intracel-lulaire des médicaments anticancéreux.

85

ATP

modulateurs possibles

Médicamentanticancéreux

site de liaison dumédicament

site modulateur

site ATP

Figure 3 : Modulation de la glycoprotéine P



2. Métabolisme intracellulaire du médicament

Les médicaments entrant dans une cellule peuvent subir denombreuses modifications avant d'atteindre leur(s) cible(s).Certaines sont indispensables à l'activité du médicament(réactions d'activation), d'autres conduisent à sa dégrada-tion et à son élimination (réactions d'inactivation spéci-fiques ou non spécifiques).

2.1. Réduction de l'activation du médicament

* Méthotrexate

Le méthotrexate est majoritairement transformé en dérivéspolyglutamiques, constituant sa forme active, qui ne peu-vent être expulsés par le transporteur des folates réduits. Laréduction ou l'absence de polyglutamylation conduit donc àune résistance au méthotrexate (16).

* Cytarabine

La cytarabine ou aracytine doit être convertie en ara CTPpour être active ; une diminution de l'activité de la désoxy-cytidine kinase conduit à une résistance à l'aracytine. Laformation d'ara CTP intracellulaire est un déterminant pré-dictif important de l'activité de ce médicament (50).

* 6-mercaptopurine et 6-thioguanineLe déficit en hypoxanthine-guanine-phosphoribosyl trans-férase (HGPRT) entraîne un défaut d'activation de 6-mer-captopurine et de 6-thioguanine et donc une résistance (2).

* 5-fluorouracile (5-FU)De nombreux enzymes participent aux réactions d'activa-tion du 5-FU en 5-FdUMP ou en 5-FUTP, notamment l'uri-dine phosphorylase, l'uridine kinase, l'orotate phosphoribo-syl transférase, les phosphatases alcalines. Leurs altéra-tions, souvent complexes, participent aux mécanismes derésistance au 5-FU. Divers moyens de moduler les voies d'activation du 5-FUont été proposés : PALA, lévamisole (21, 22).

* Des médicaments nécessitant une activation par lescytochromes P-450 hépatiques, comme le cyclophospha-mide ou l’ifosfamide, ont une activité restreinte en cas dedéficit notable de certains cytochromes, du fait notammentde leur polymorphisme génétique (33).

2.2. Augmentation de l'inactivation spécifique du médicament

* Cytarabine

La cytarabine est transformée rapidement en uracile arabi-noside par la cytidine désaminase ; une hyperactivité decette enzyme, liée à son hyperexpression le plus souvent,conduit à une résistance à la cytarabine (48).

* 5-fluorouracile (5-FU)

L'activité de la dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) aété reconnue récemment responsable des taux de 5-FU cir-culants et donc de l'activité antitumorale de ce dernier (34).Un moyen de circonvenir cette résistance fait l'objet derecherches, et un inhibiteur de la DPD, l'éthynyl uracile, esten cours de développement, de même que des formulationsorales dans lesquelles le 5-FU est associé à un inhibiteur deDPD.

* Bléomycine

L'activité de la bléomycine hydrolase, absente seulementdes tissus cutané et pulmonaire, explique que seules lestumeurs qui dérivent de ces tissus soient sensibles à la bléo-mycine (1).

* Cyclophosphamide

L'hyperexpression de l'aldéhyde déshydrogénase a été ren-due responsable de résistance au cyclophosphamide (28).

2.3. Augmentation de la détoxification non spécifique desmédicaments

* Le système du glutathion

** Structure

Le glutathion est un tripeptide à fonction thiol capable de seconjuguer avec de nombreux substrats électrophiles en lesrendant inactifs et facilement éliminables car hydroso-lubles. Cette détoxification concerne de nombreux cyto-toxiques comme les agents alkylants ou les dérivés du pla-tine (Figure 4).

** Mécanisme de résistance

Les mécanismes de résistance à ces composés ont été reliés :

- soit à une plus grande disponibilité en glutathion réduitintracellulaire (par augmentation de sa synthèse),

- soit à une plus grande activité des glutathion S transférases ;parmi ces derniers, il a été montré que l'isoenzyme α est plusspécialement responsable de la détoxification des moutardesà l'azote et l'isoenzyme µ de celle des nitrosourées (46, 52). En outre, la glutathion peroxydase catalyse la détoxificationde peroxydes produits par certains agents anticancéreux etpar les radiations ionisantes, à partir d'intermédiaires radica-laires (OH°). Une augmentation de son activité a été obser-vée dans des lignées résistantes à divers anticancéreux sansque le lien exact entre hyperexpression et résistance ait puêtre établi (44)

86



** Réversion

Pour circonvenir cette détoxification, plusieurs moyens ontété proposés, mais ne sont pas entrés dans l'usage courant :- la buthionine sulfoximine, inhibiteur de la biosynthèse duglutathion par son action sur la g-glutamyl transpeptidase,est capable de sensibiliser les cellules tumorales au cispla-tine et aux alkylants (40),

- c'est le cas également de l'acide éthacrynique qui inhibeles glutathion S-transférases (51).

Remarque : la protéine MRP transporte les cytotoxiquessous forme liée au glutathion (au moins pour certainsd'entre eux) et la disponibilité en glutathion est une desconditions de son efficacité.

* Les métallothionéines Les métallothionéines sont de petites protéines riches engroupements thiol. Elles sont connues de longue date pour leur rôle dans ladétoxification des métaux lourds et interviennent dans ladétermination de la sensibilité aux dérivés du platine (26).

3. Altération de la cible des médicaments

Les mécanismes de résistance évoqués jusqu'ici concer-naient le médicament lui-même et sa disponibilité sousforme active au niveau de sa cible, mais des altérations decette cible peuvent empêcher le médicament d'agir etconduire à une résistance.

3.1. Altérations quantitatives : augmentation de la cible

Une augmentation importante des molécules cibles dumédicament dans la cellule tumorale peut conduire à l'inef-ficacité de celui-ci, dont les concentrations deviennentinsuffisantes pour l'inhiber dans sa totalité (Figure 5).

* Méthotrexate

L'amplification génique de la dihydrofolate réductase(DHFR) est connue pour entraîner une résistance au métho-trexate. L'utilisation du méthotrexate à haute dose, dans cer-taines pathologies, semble susceptible de lutter contre cetype de résistance (43).

* 5-fluorouracile (5-FU)

L'amplification de la thymidylate synthétase (TS) a été ren-due responsable de résistances cellulaires au 5-fluorouraci-le (3). Un moyen de sensibiliser les cellules au 5-fluoroura-cile, utilisé en clinique, est de piéger cette cible au moyende son second substrat, l'acide folinique, car le complexeternaire F-dUMP/TS/acide folinique est particulièrementstable, ce qui empêche l'enzyme d'être disponible pour sonsubstrat naturel (15). C’est le schéma FuFol, qui peut êtreoptimisé grâce à la chronothérapie.

3.2. Altérations quantitatives : diminution de la cible

La diminution de la cible, situation paradoxale se rencontrepour les médicaments inhibiteurs de topoisomérase I ou II.Ces composés agissent en fait en stabilisant le complexeclivable ADN-topoisomérase et transforment ces enzymesen poisons cellulaires.

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peroxides R-OOH

hydroxyles R-OH

AMINOACIDES XÉNOBIOTIQUES X synthase transférases αα,, µµ,, ππ GLUTATHION X-SG GSH

NADP+

reductase peroxidase

NADPH+H+

GSSG

Figure 4 : Le cycle du glutathion



Une diminution de l'expression et/ou de l'activité de cesenzymes, pourvu qu'elle reste compatible avec la vie cellu-laire, va donc entraîner une diminution des coupures del'ADN et une résistance au cytotoxique.

* Topoisomérase II

Dans le cas de la topoisomérase II, cette situation aboutit àune résistance croisée, rappelant le phénotype MDR, carelle concerne simultanément toute une série de composésnaturels agissant selon le même mécanisme (anthracy-clines, épipodophyllotoxines, acridines) mais pas ceux agis-sant sur la tubuline (vinca-alcaloïdes et taxoïdes), d'où l'ap-pellation de MDR "atypique" (5)

* Topoisomérase I

Dans le cas de la topoisomérase I, cette situation aboutit àune résistance à la camptothécine et à ses dérivés en coursde développement (49).

3.3. Altérations qualitatives

* AntimétabolitesComme dans le cas des altérations quantitatives de laDHFR ou de la TS, des altérations qualitatives ont été ren-contrées dans les cellules résistantes respectivement auméthotrexate et au 5-FU.

Elles sont liées à des mutations ponctuelles permettant l'ac-tivité enzymatique mais ne permettant pas l'inhibition decette activité par le médicament (7).

* Inhibiteurs de topoisomérases

Des mutations ponctuelles des gènes des topoisomérasesont été identifiées ; elles sont responsables des mêmes résis-tances que celles précédemment décrites pour les deuxtypes d'enzymes. Ces mutations concernent en particulierles acides aminés voisins de la tyrosine responsable de laliaison covalente de l'enzyme avec l'ADN ; elles ne pertur-bent pas la fonction de l'enzyme, mais la reconnaissance del'anticancéreux (31).

* Poisons du fuseau (vinca-alcaloïdes et taxoïdes ou taxanes)

Des altérations de la tubuline par mutation de son gène sontresponsables du déplacement de l'équilibre tubuline —microtubules et sont capables dans le cas des vinca-alca-loïdes d'empêcher l'activité des poisons du fuseau. Ces mutations sont responsables d'une augmentation dupourcentage de tubuline présente dans la cellule sous formepolymérisée (de 40 % dans la cellule normale à 60 % dansla cellule résistante) (23).

88

5-FU

5-FUH2

5-FUMP

5-FUDP

5-FUTP

RNA

DNA

5-FdUMP thymidylate synthase

dUMP

dTMP

FH4

FH2

dihydrofolate reductase

NADP

NADPH2

MTX

MTX-PG

Figure 5 : Résistance aux antimétabolites



* Réparation par excision de bases ou de nucléotides

Ces deux mécanismes de réparation de l'ADN sont com-plexes, font intervenir de nombreuses étapes et sont consi-dérés a priori comme pouvant être responsables de résistan-ce à l'action des agents alkylants ou des dérivés du platine,lorsque leur activité est augmentée (35) (Figure 7).

Il ne semble pas, à l'heure actuelle, que des faits précis ren-dent réellement compte de l'existence de tels mécanismesde résistance à ces anticancéreux. L'aphidicoline, inhibiteurdes ADN-polymérases, a été proposée comme agent de sen-sibilisation aux alkylants et aux dérivés du platine (6).

Par ailleurs, deux groupes de protéines reconnaissent leslésions du ADN induites par le cisplatine ont été isolés. Les" mismatch repair proteins " constituent un système post-replication qui corrige les nucléotides non ou mal appariés. Les " high-mobility group proteins " sont impliquées dansla régulation des gênes et la maintenance de la structure dela chromatine (41).

4. Altération des mécanismes de mort cellulaire

La mort programmée, ou apoptose, est caractérisée par unrétrécissement de la cellule, une condensation et une seg-mentation de la chromatine, une fragmentation du noyau encorps apoptotiques, une perte de contact avec les cellulesadjacentes.Même si la cible est correctement touchée, la cellule doitmettre en œuvre ce processus de mort apoptotique pour êtredétruite (20) : sinon, elle continue son cycle malgré leslésions génétiques induites par les cytotoxiques, ce qui larend encore plus maligne (Figure 8).

89

Dans le cas des taxoïdes, ces mutations sont au contraireresponsables d'une diminution de ce pourcentage, qui n'at-teint que 25 % dans les cellules résistantes, et même 15 %dans les cellules dépendantes du paclitaxel (c'est-à-dire nepouvant vivre sans paclitaxel dans le milieu de culture)(10).

3.4. Réparation des lésions de l'ADN

Plusieurs mécanismes de réparation de l'ADN peuvent êtreexacerbés dans les cellules résistantes et expliquer l'ineffi-cacité de certains médicaments.

* Suppression des adduits alkyles

Le mécanisme le plus simple est celui de la suppression desadduits alkyles produits lors de la première étape de l'actiondes nitrosourées (Figure 6).

L'enzyme responsable est une enzyme-suicide, l'O6-alkyl-guanine-alkyltransférase (AT), qui retire simplement legroupement méthyl de l'oxygène en 6 de la guanine alkylée,le fixe sur une de ses fonctions thiol, et devient ainsi défi-nitivement inactive (14).

Un moyen de réverser cette résistance est l'utilisation debenzylguanine qui, administrée en même temps que lanitrosourée, mobilise l'activité de l'AT dont elle est unexcellent substrat, en lui servant de leurre (52).

méthylation de base déméthylation par

par un alkylant ADN alkyltransférase

Figure 6 : Réparation directe de l’ADN



La mise en jeu de l’apoptose peut se faire par activation deprocessus endogènes, au niveau des points de contrôle de laprogression dans le cycle cellulaire (p53, protéine Rb), ainsique par transduction de " signaux de mort cellulaire " aprèsactivation de récepteurs membranaires comme FAS. Uncontrôle de l’entrée en apoptose est exercé à à de nombreuxniveaux, en particulier par des protéines mitochondrialescomme BCL-2 et ses dérivés (BCL-X, BAX). Enfin, lamort cellulaire interviendra sous l’action d’endonucléaseset de protéases appelées caspases.

Il semble que de nombreux anticancéreux soient suscep-tibles de provoquer la mort cellulaire par apoptose, cemécanisme venant s’ajouter ou remplacer le mécanisme demort mitotique. La mise en jeu des voies apoptotiques parles médicaments anticancéreux est actuellement à l’étudedans de nombreux laboratoires et n’est pas à l’heure actuel-le entièrement comprise.

La résistance à la mort apoptotique est certainement un desmécanismes les plus universels de résistance aux anticancé-reux. Elle s’installerait dans une cellule au cours de sonévolution vers une malignité croissante : perte des voies detransduction du signal apoptotique, perte des effecteurs,perte de fonction des systèmes de reconnaissance endo-gènes des lésions conduisant à l’apoptose (p53), ou aucontraire activation des voies et des régulations anti-apop-totiques (BCL-2).

Conclusion

Malgré plus de dix ans de recherche, la chimiorésistancedemeure encore aujourd'hui un obstacle majeur en cancéro-logie (11). Les modulations entrevues initialement se sontmontrées assez décevantes, cela pouvant probablement êtreexpliqué par une adaptation permanente des cellules cancé-reuses. Il existe à la fois des mécanismes de résistance phar-macocinétique et des mécanismes de résistance pharmaco-dynamique.

90

Figure 7 : Mécanismes d’excision - réparation de l’ADN

lésion reconnaissance excision

dégradation polymérisation religation



Les principaux mécanismes identifiés aujourd'hui sont :

- l'accessibilité de la tumeur,

- la variabilité pharmacocinétique individuelle,

- l'adéquation entre cinétique tumorale et cinétique dumédicament,

- le passage du médicament dans la cellule,

- le métabolisme du cytotoxique,

- les altérations de la cible,

- les phénomènes ultérieurs conduisant à la mort de la cellule.

Les applications cliniques de leur connaissance sont actuel-lement limitées.


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91

Messages externes :FAS ligandcytokinesglucocorticoïdesetc.

CCyyttoocchhrroommeeCC

Récepteur

CCaassppaasseess

Régulation du signal : bcl-2, bax

Protéolyse, nucléolyseDNA-PK, PARPlamine, actine

Messages internes :lésions de l’ADN

Transduction du messageCéramide, TRADD, TRAF

NF-κκBp53

Médicaments cytotoxiques

Radiations ionisantes

Figure 8 : Mécanismes de l’apoptose



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MMMMoooonnnnooooggggrrrraaaapppphhhhiiii eeeessss



Les rubriques suivantes sont retrouvées dans chaque mono-graphie.

Fiche d’identité

DCI - Sigles - Nom déposé - Autre nom - Laboratoire(s) -Classe pharmacologique thérapeutique (pharm ther) -Classe ATC - Statut et notions de réserve hospitalière etéventuellement de restriction de prescription.

Renseignements généraux et galéniques

1. Présentation

Cette rubrique comporte toutes les présentations sous les-quelles le médicament est disponible en France.

2. Conservation de la spécialité

Cette rubrique reprend les informations des laboratoiresfabricants concernant les conditions de conservation, sansmention de durée. Il convient de respecter la date depéremption indiquée sur l’emballage.

3. Reconstitution/dilution - Conservation

3.1. Cette rubrique n’existe pas pour les formes orales.

3.2. «Avant propos» : concernant les données de sta-bilité des préparations d'anticancéreux après recons-titution éventuelle et dilution

Les données relatives à la durée de stabilité après dilutionprésentées dans chaque monographie concernent exclusive-ment les données de stabilité physicochimique. Les informations relatives aux durées de stabilité aprèsreconstitution éventuelle et dilution proposées aux pharma-ciens hospitaliers ont volontairement été limitées par lesauteurs aux données publiées ou, à défaut, aux donnéesfigurant dans l’ampliation d’AMM.

* Les durées de stabilité après reconstitution éventuelle

(d'une poudre ou d'un lyophilisat) ont été limitées aux don-nées figurant dans l’ampliation d’AMM.

* Les durées de stabilité après dilution finale

Pour administration au patient ont été relevées dans la litté-rature après sélection d' articles répondant à deux critères dequalité essentiels, incontournables en 1998 :

— La présence de l'ensemble des données suivantes :

1. Spécialité française commercialisée au 01/01/19982. Concentration finale de la substance active3. Solvant de dilution4. Exposition ou protection de la lumière5. Température de conservation6. Contenant

— La méthodologie de l'étude (1,2)

1. Méthode de dosage (méthodes retenues : CLHP, CPG,spectrophotométrie d'absorption atomique).2. Analyse sur 3 échantillons distincts par condition testée,chaque échantillon étant mesuré deux fois.

Les études ne présentant pas ces conditions méthodolo-giques minimales n'ont pas été retenues. En l'absence dedonnées publiées répondant à l'ensemble de ces critères, lesauteurs ont retenu par défaut les données figurant dansl’ampliation d’AMM.

* Les durées de stabilité proposées ont été limitées auxconditions pratiques de fabrication en pharmacie hospi-talière et d'administration au patient

— Pour les poches et seringues, la durée de stabilité maxi-male proposée est de 96 heures. Cette durée correspond àune conservation de 72 heures augmentée d'une durée d'ad-ministration de 24 heures.

— Pour les administrations réalisées par des dispositifs por-tables, la durée de stabilité maximale proposée a été limitéeà 7 jours : conservation de 48 heures prolongée par unedurée d'administration de 5 jours aux conditions de tempé-rature adaptées à ce mode d'administration.

Pour les durées de stabilité inférieures à ces limites, lesvaleurs du "t 90" ou du "t 95" (durées de conservation pourlesquelles le pourcentage de dégradation est inférieur ouégal à 10 % ou 5 % respectivement) sont indiquées.

* Conditions d’utilisation de ces données

Ces données de stabilité ne peuvent être prises en compteque pour une préparation aseptique d'anticancéreux enzone protégée à atmosphère contrôlée sous responsabilitépharmaceutique.

95

CONTENU DES DIFFÉRENTES RUBRIQUES



En dehors de ce cadre précis, les auteurs recommandent unereconstitution et une dilution extemporanées.

Le cadre de ces données de stabilité est volontairement res-trictif pour mettre à disposition des données complètementvalidées et donc utilisables facilement en routine pour lesspécialités disponibles sur le marché français. Il reste queles cas de figure particuliers continueront à relever derecherches individuelles adaptées.

De même, l'extrapolation de données concernant des spé-cialités étrangères restera de la responsabilité de chacun :deux ouvrages, l'un américain (3), l'autre français (4) don-nent pour chaque produit une vue synthétique de la littéra-ture internationale.

* Références bibliographiques

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4 - Husson MC, Becker A. Médicaments anticancéreux.Editions Médicales Internationales. Cachan, 1995.

Propriétés pharmacologiques

1. Mécanisme(s) d’action

Cette rubrique reprend les données essentielles et spéci-fiques de chaque médicament, avec renvoi éventuel au cha-pitre général «Mécanisme d’action des anticancéreux auniveau cellulaire».

2. Mécanisme (s) de résistance

Cette rubrique reprend les données essentielles et spéci-fiques de chaque médicament, avec renvoi éventuel au cha-pitre général «Mécanisme de résistance aux anticancéreux».

3. Pharmacocinétique

Cette rubrique reprend les données essentielles de la ciné-tique du médicament après son administration.

Effets indésirables

Les effets indésirables habituels les plus souvent décritssont analysés de façon systématique : troubles hématolo-giques, digestifs, allergiques, locaux, alopéciants, stomato-logiques. Chaque fois que possible, leur gravité est gradéeselon la cotation de l’OMS.Les effets spécifiques à chaque médicament sont mention-nés mais rarement gradés.

Un note annexe en fin de fiche analyse plus en détail cer-tains d’entre eux.

Chaque fois que possible, des recommandations précisentla conduite à tenir pour minimiser l’importance des effetsindésirables ou assurer une surveillance pertinente.

Renseignements thérapeutiques

1. Indication(s)

Les indications sont celles de l’AMM ou de l’ATU. Ellessont définies comme des «standards» dans l’esprit desStandards Options et Recommandations (SOR).L’ATU, délivrée par l’agence du médicament, d’une maniè-re nominative ou pour une cohorte de malades traités pourune même pathologie, se rapporte à l’article L-601-2 duCSP et concerne les « pathologies graves », les « maladiesrares » ou les produits importés dès lors qu’ils sont autori-sés à l’étranger. De nombreux anticancéreux importés, ounon encore commercialisés, répondent à cette nouvelle dis-position légale. Des modifications de ce statut du médica-ment peuvent intervenir à tout moment. Ces indications nepeuvent être considérées comme exhaustives au plan desutilisations cliniques.

Certaines utilisations hors AMM, y compris en pédiatrie,sont étudiées et référencées.

2. Mode d’administration

Cette rubrique indique les principales voies d’administra-tion préconisées, ou interdites, ainsi que les modalités d’ad-ministration.

3. Posologie(s)

Les anticancéreux sont utilisés à des posologies extrême-ment variées. Celles retenues dans cette rubrique sont cellespréconisées par l’AMM ou retrouvées le plus souvent dansla littérature. Elles ne peuvent être considérées comme lesseules utilisables.

96



Certaines posologies rapportées ne sont pas celles del’AMM et sont référencées.

4. Contre-indications

Ce sont celles de l’AMM.

5. Précautions d’emploi

Cette rubrique regroupe les mesures spécifiques de sur-veillance du malade à mettre en œuvre.

En cas d’extravasation certaines mesures spécifiques peu-vent compléter les mesures générales détaillées dans unchapitre de la première partie «Généralités».

6. Interactions médicamenteuses

Dans cette rubrique figurent principalement les interactionsmédicamenteuses cliniquement significatives.

Protection du personnel

Pour les mesures générales, un renvoi est fait vers le cha-pitre correspondant dans la première partie «Généralités».Les mesures spécifiques au médicament traité sont décrites.

Élimination des excreta

Pour les mesures générales, un renvoi est fait vers le cha-pitre correspondant dans la première partie «Généralités».Les mesures spécifiques au médicament traité sont décrites.

Destruction du médicament

Ce chapitre reprend le principe de destruction des médica-ments anticancéreux tel qu’il est préconisé par l’OMS pourcertaines utilisations en laboratoire de recherche. La tech-nique détaillée peut être trouvée dans le recueil distribuégratuitement par cet organisme. Ces techniques sont com-plexes et ne sont pas à la portée de la plupart des serviceshospitaliers. C’est pourquoi elle mentionne systématique-ment la destruction thermique des anticancéreux.


La quatrième partie est composée des références bibliogra-phiques regroupées en différentes rubriques : administrations,chronopharmacologie, cinétique...Ces rubriques et les références au sein de chacune sont clas-sées par ordre alphabétique.La plupart des références renvoient à des articles de syn-thèse plutôt qu’à des articles princeps.

97



Renseignements généraux et galéniques (586)

1. Présentation

* Gélule blanche dosée à 100 mg d'altrétamine.Boîte de 60, en blister de 10 gélules.

* Excipients : lactose, stéarate de calcium


À température ambiante.

Propriétés pharmacologiques (201, 238, 314, 586)

1. Mécanisme d’action

Dérivé proche de l'éthylène-imine agissant par un mécanis-me complexe dominé par la méthylation anormale del’ADN. Le mécanisme d’action est mal connu. L’altrétamine serait un agent alkylant, nécessitant une acti-vation par le cytochrome P450.

2. Mécanisme de résistance

Le mécanisme de résistance éventuelle n'est pas connu.

3. Pharmacocinétique (142)

3.1. Absorption

L’altrétamine est rapidement absorbée par voie orale.

3.2. Distribution

La diffusion de l’altrétamine est bonne dans tous les tissusy compris le liquide céphalorachidien.

3.3. Métabolisation

L’altrétamine est transformée totalement par les micro-somes hépatiques en dérivés N-déméthylés actifs.

3.4. Élimination

- La demi-vie d'élimination est de 3 à 13 heures.

- L’élimination se fait presque exclusivement par voie uri-naire, sous forme de métabolites N-déméthylés (60 % en 24heures, 90 % en 72 heures).

Renseignements thérapeutiques (201, 586)

1. Indications

- Cancers du poumon.

- Cancers de l'ovaire.

- Cancers du sein.


La dose totale quotidienne doit être répartie en 3 ou 4prises, données de préférence loin des repas et au coucher.

3. Posologies

Les posologies les plus fréquentes selon l’indication sontles suivantes :

- Cancers du poumon : 150 à 250 mg/m2/j pendant 5 jours,avec un intervalle de 3 semaines entre les cures.

- Cancers de l'ovaire : 150 à 250 mg/m2/j pendant 21 joursconsécutifs par mois.

- Cancers du sein : 150 à 250 mg/m2/j pendant 15 joursconsécutifs par mois.


- Grossesse - Allaitement.

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ALTRÉTAMINE

DCI Altrétamine

Sigles HMM, HXM

Nom déposé HEXALEN®

Autre nom Hexaméthylmélamine

Laboratoires US Biosciences

Classe pharm ther Le plus souvent classé comme alkylant

Classe ATC L0XX03

Statut ATU nominativeMédicament importé



- Insuffisance médullaire.

- Hypersensibilité au médicament.


- Surveillance de la NFS.

- Bilan neurologique régulier.

- En raison de l’augmentation du risque thrombotique lorsdes affections tumorales, le recours à un traitement anticoa-gulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuellede la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelles’ajoute l’éventualité d’une interaction entre les anticoagu-lants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, impose, s’ilest décidé de traiter le patient par anticoagulant oral, d’aug-menter la fréquence des contrôles de l’INR (68, 477).

6. Interactions médicamenteusescliniquement significatives

6.1. Vaccins contre la fièvre jaune

Contre-indication. Risque de maladie vaccinale généraliséemortelle (265, 411).

6.2. Vaccins vivants atténués (sauf fièvre jaune)

Association déconseillée. Risque de maladie vaccinalegénéralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoréchez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous-jacente (18, 265, 362, 411).


Ne pas ouvrir les gélules, poudre irritante.Les préparations magistrales ne doivent être réalisées qu'enpharmacie, selon les bonnes pratiques spécifiques auxformes orales.

Excreta

* Urines : mesures générales maintenues au moins 72heures après administration du médicament.

* Selles : peu de risque (élimination rénale du médicament).


En l'absence de données spécifiques de l’OMS, destructiondans des incinérateurs homologués à pyrolyse à températu-re supérieure ou égale à 1 200°C.

99

Effets indésirables (586)

Toxicité Importance Caractères - Surveillance - Prévention

Hématologique - Leucopénie G1 -G2 Surveillance de la NFS. Nadir J21.

Réversible en 1 à 2 semaines et non cumulative.- Thrombopénie

Allergique G2 Antihistaminiques.Rash cutané, prurit, eczéma

Digestive - Nausées, vomissements G2 Protocole antiémétique.

- Diarrhées G1

Alopécie G1

Troubles neurologiques Si utilisation prolongée (> 28 jours).- Neuropathie périphérique, paresthésie, Réversibles.

aréflexie, fatigue musculaire) Arrêt 15 jours, puis reprise à dose réduite.

- Symptômes d'origine centrale (hallucinations, dépression, somnolence ou insomnie)

G0, G1, G2, G3, G4 (Cf Annexe 5 pp 416-417)




1. Présentation

* Flacon de poudre pour usage parentéral : dosé à 500 mg (boîte de 3) et 375 mg (boîte de 5).

* Excipients : néant.


À une température inférieure à 25°C.

3. Reconstitution - Dilution / Conservation

3.1. Reconstitution / Conservation (données laboratoire)

- Avec 9,7 ml de chlorure de sodium à 0,9 % pour le flaconde 500 mg et 7,3 ml pour le flacon de 375 mg soit une solu-tion de concentration : 50 mg/ml.- La solution reconstituée est stable 6 heures à températureambiante (jusqu’à 25°C) et 24 heures entre +2°C et +8°C.

Il est préférable d’utiliser extemporanément toute solutionreconstituée.

3.2. Dilution

Possible dans 15 à 50 ml de chlorure de sodium à 0,9 %.

Propriétés pharmacologiques (586)


L’amifostine est un thiophosphate organique qui protège lestissus sains contre les effets d’alkylation des agents de chi-miothérapie anticancéreuse.

Elle protège aussi de la cytotoxicité des radiations ionisantes.L’amifostine est une prodrogue. Le métabolite actif est laforme thiol libre obtenue par action d’une phosphatase.

2. Mécanisme de résistanceNon renseigné


La cinétique linéaire.

3.1. Demi-vie d’élimination : < 10 minutes

3.2. Métabolisation rapide en son métabolite actif (formethiol libre)

3.3. Élimination urinaire pour 4 % de l’amifostine et deses métabolites

Renseignements thérapeutiques (245, 328, 329, 345, 586)

1. Indications

1.1. Indications AMM

* Chimiothérapie- Prévention du risque de neutropénie suite à l'utilisation del’association cyclophosphamide - cisplatine chez lesmalades atteintes de carcinome ovarien avancé (FIGO stadeIII ou IV)

- Prévention de la néphrotoxicité cumulative du cisplatine (àdes doses comprises entre 60 et 120 mg/m2), en associationà une hydratation adéquate, chez des malades présentantdes tumeurs solides avancées non germinales.

* RadiothérapiePrévention des xérostomies aiguës et tardives dans les cancersORL en association à une radiothérapie fractionnée standard.

1.2. Indications hors AMM

Dans les syndromes myélodysplasiques, l’amifostinesemble efficace à faibles doses (200 mg/m2 /3 fois parsemaine) (329).


- Perfusion IV courte d’au maximum 15 minutes, 30minutes avant le début de la chimiothérapie anticancéreuse.

100

AMIFOSTINE

DCI Amifostine

Sigle -

Nom déposé ÉTHYOL®

Laboratoire Schering-Plough (US Bioscience Inc)

Classe pharm ther Cytoprotecteur

Classe ATC V03AF05

Statut AMM - Réservé à l'usage hospitalier

À reconstituer



- Perfusion IV courte de 3 minutes, 15 à 30 minutes avantla séance de radiothérapie.

3. Posologies

- Associé au cyclophosphamide et au cisplatine : 910 mg/m2/j.

- Associé au cisplatine : 910 mg/m2 pour des doses de 100 à 120 mg/m2

de cisplatine740 mg/m2 pour des doses de 60 à 100 mg/m2

de cisplatine

- Associé à la radiothérapie : 200 mg/m2/j.


- Hypersensibilité au médicament (aminothiols).

- Grossesse- Allaitement.


- Arrêt de la perfusion d’amifostine quand la tension arté-rielle systolique descend de 20 mm/Hg pour une tensioninitiale < à 100 mm/Hg, puis majoré de 10 mm/Hg partranche de 20 mm/Hg, et 50 mm/Hg pour une tension arté-rielle systolique initiale ≥ à 180 mm/H . La perfusion peut être reprise si le malade retrouve une ten-sion normale dans les 5 minutes et reste asymptomatique.Dans les autres cas, il faudra réduire pour les cycles sui-vants la posologie de 20 % (910 à 740 mg/ m2).

- Aucune donnée n’est disponible chez l’insuffisant hépa-tique, rénal, les enfants et les malades de plus de 70 ans.

- Arrêt des traitements antihypertenseurs 24 heures avant laperfusion d’amifostine.

6. Surveillance

Malades hypotendus ou déshydratés.


Aucune mesure spécifique ne semble nécessaire.

Excreta

L’amifostine étant perfusé avec des anticancéreux, se repor-ter à la monographie de l’agent correspondant.


En l'absence de données spécifiques de l'OMS, destructionthermique dans des incinérateurs homologués à pyrolyse àune température supérieure ou égale à 1 200 °C.

101


Toxicité Importance - Caractères - Surveillance - Prévention

DigestifsNausées, vomissements Accentuation des épisodes aigus.

Protocole antiémetique même avant l’administration en cas de radiothérapie (sétron et corticoïde) 15 minutes avant.

Hypersensibilité- Fièvre, frisson- Prurit, rash, érythème

Cardio-vasculaireHypotension Apparition dans les 10 premières minutes - dure 5 minutes.

Réversible en 5 - 15 minutes. Surveillance stricte, notamment la tension artérielle systolique, pendant la perfusion (cf Précautions d’emploi). Hydratation par du sérum physiologique et maintien allongé pendant la perfusion et posi-tion de Trendelenburg en cas de baisse de la tension importante.

Hypocalcémie Surveillance - Compensation si nécessaire.



Renseignements généraux et galéniques (1, 535, 586)

1. Présentation

* Ampoule de 1,5 ml de solution d'amsacrine dosée à 75 mg.

* Excipients : N N' diméthyl acétamide qsp 1,5 ml.

* Flacon de diluant (verre jaune) : acide L (+) lactique(0,035 M), qsp 13,5 ml


À température ambiante et à l’abri de la lumière : risque deprécipitation entre + 2°C à + 8°C.

3. Reconstitution - dilution / Conservation

3.1. Reconstitution / Conservation (données du laboratoire)

* Reconstitution

Le contenu de l'ampoule (1,5 ml) est transvasé dans le fla-con de diluant : il se forme une solution rouge orangée delactate d'amsacrine à 5 mg/ml.

* Conservation

En raison de la nature du solvant, le temps de contact avecune seringue en plastique doit être le plus court possible.

3.2. Dilution / Conservation

* Recommandations du laboratoire fabricant (586)

— Dilution : dans 500 ml d’une solution de glucose à 5 %. Il n’a pas été noté d'altération du matériel en PVC standardpar les solutions diluées d’amsacrine.

Ne pas utiliser de solution de chlorure de sodium à 0,9 %,ou de toutes solutions contenant des chlorures ou des sul-fates en raison d’un risque de précipitation.

— Conservation : 48 heures à température ambiante et àl’abri de la lumière.

Il est préférable d'utiliser extemporanément toute solutionreconstituée.

* Étude de stabilité issue de la littérature (565)(cf «Avant propos» pp 95-96)

— Étude AMSIDINE® (98)

Médicament étudié : AMSIDINE® (Parke Davis).

Concentration 0,15 mg/ml

Vecteur glucose 5 %.

Contenant verre, PVC

Lumière oui

Température ambiante

Durée 48 heures.

Dégradation (%) < 5 %

Commentaire ne pas utiliser de chlorure de sodium à 0,9 %.

Propriétés pharmacologiques (281, 535, 586)


L’amsacrine est un dérivé de l’amino-acridine qui s’interca-le entre deux paires de bases de l’ADN, stabilisant les com-plexes clivables ADN - topoisomérase II et provoquantainsi des coupures double brin de l’ADN.

Elle inhibe donc les phénomènes de réplication, de trans-cription et de réparation de l’ADN.


Résistance croisée avec les anthracyclines, les épipodo-phyllotoxines par altération qualitative (mutations) et quan-titative (diminution d’expression) de la topoisomérase II.


La cinétique bi ou triphasique.

3.1. Demi-vies

4 à 10 minutes, 1 à 3 heures et 6 à 8 heures.

102

AMSACRINE

DCI Amsacrine

Sigles AMSA, m AMSA

Nom déposé AMSIDINE®

Laboratoire OTL Pharma

Classe pharm ther Intercalant

Classe ATC L01XX01

Statut AMM Réservé à l'usage hospitalier

À reconstituer (dilution préalable)


3.2. Distribution : volume de distribution = 60 à 100 l/m2.

3.3. Métabolisme hépatique en particulier après conjugai-son avec le glutathion.

3.4. Élimination biliaire majoritaire.Clairance plasmatique totale : 12 à 20 l/h/m2.


1. Indications

* AMM (adulte) Leucémies aiguës myéloblastiques et lymphoblastiques entraitement d'induction et traitement d’entretien (plus préci-sément au cours de la consolidation) en cas de rechute oud'échec aux traitements conventionnels.L'amsacrine n'est pas actif sur les tumeurs solides.

* Pédiatrie, Hors AMM Dans ces mêmes indications, l’utilisation de l’amsacrine estliée à une moindre toxicité cardiaque qui la fait prescrire àla place d’une anthracycline classique (562).


L’amsacrine est administrée exclusivement par voie intra-veineuse : perfusion de 60 à 90 minutes en continu à l'aided'un cathéter veineux central.

3. Posologies

90 à 250 mg/m2 pendant 3 à 5 jours.

Absence de dose cumulative.

En entretien : 150 à 250 mg/m2/j pendant 1 à 3 jours toutes les 3 semaines.




103

Effets indésirables (361, 499, 586)


Hématologique- Leucopénie G2 -G3 Dose-dépendante.

Nadir en 7 à 10 jours. Réversible en 21-28 jours.

- Thrombopénie

Digestive G2- Nausées, vomissements - Protocole antiémétique.- Mucite G2-G3 - Hygiène buccale.

Locale Risque de phlébite. Pose d'un cathéter central veineux .Veinite Rinçage de veine.

Hypersensibilité Antihistaminiques, corticoïdes.

Alopécie G2 Éventuellement port du casque réfrigérant.

Atteinte rénale, hépatique Augmentation réversible des transaminases et de la bilirubinémie.

Cardiaque cf Effets indésirables doxorubicine (pp 172-174).





- En cas d'extravasation, il existe un risque de nécrose (cfGénéralités : «Attitude pratique en cas d’extravasationd’anticancéreux»).

- Surveillance hématologique, rénale et hépatique, avant etaprès chaque traitement.

En cas d'insuffisance hépatique et rénale, réduire la posolo-gie de 30 % à 50 %.

Réduire les doses de 40 % si la bilirubinémie est > 20 mg/l.

Éviter d’administrer l’amsacrine si la bilirubinémie est > à50 mg/l.- En cas d'association avec la cytosine arabinoside (cytara-bine), il ne faut pas dépasser la dose de 750 mg/m2 par cure,en raison du risque de crise d'épilepsie.

- Surveillance cardiaque régulière car l’amsacrine présenteune toxicité cardiaque identique à celle des anthracyclines. Ceci implique une surveillance particulière en cas de traite-ment antérieur par les anthracyclines, ou d'hypokaliémie. Il est conseillé de corriger la kaliémie (> 4 mmoles/l) avantla perfusion (risque de précipitation avec KCl).




Contre-indication. Risque de maladie vaccinale généralisée mortelle (265, 411).




Mesures générales (cf Généralités : «Protection du manipu-lateur»).

Excreta

cf Généralités : «Recommandations concernant la manipu-lation des excreta et des vomissures des malades recevantdes anticancéreux».



104




La L-asparaginase utilisée en thérapeutique est une enzymeextraite de souche d’Escherichia coli (KIDROLASE®), oud’Erwinia chrysanthemi (ERWINASE®). Une liaison covalente au monométhoxypolyéthylène (PEG)a permis d'obtenir la pegasparaginase (ONCASPAR®)

1. Présentation

1.1. KIDROLASE®

* Lyophilisat pour préparation injectable : 10 000 unités.

* Excipients : glycine 48,6 mg, hydroxyde de sodium qsppH de 6,8 à 7.

* Solvant : eau ppi 2,5 ml.

1.2. ERWINASE®

* Lyophilisat pour préparation injectable : 10 000 unités.

* Excipients: monohydrate de glucose 5 mg.

* Solvant : chlorure de sodium 0,6 mg.

1.3. ONCASPAR®

* Solution dosée à 3 750 UI/5 ml.

* Excipients : dihydrogénophosphate de sodium, monohy-drogénophosphate de sodium, chlorure de sodium.

2. Conservation des spécialités

Entre + 2°C et + 8°C.



* Reconstitution - KIDROLASE® : par 2,5 ml d'eau ppi ou de chlorure desodium à 0,9 %.

- ERWINASE® : par 1 ou 2 ml de chlorure de sodium à 0,9 %.

* Conservation- KIDROLASE® : 48 heures entre + 2°C et + 8°C.

- ERWINASE® : utilisation extemporanée.


* Dilution (données du laboratoire) (KIDROLASE®)- Dans 250 ml d’une solution de glucose à 5 % ou de chlo-rure de sodium à 0,9 %.

- Ne pas agiter, ne pas administrer en cas de solution trouble.

- ERWINASE® : Ne pas diluer - risque de formation de précipité.

- ONCASPAR® : dilution dans 100 ml de glucose à 5 %.

* Stabilité (données des laboratoires)- KIDROLASE® : en l’absence de données précises, recom-mandation d’utilisation extemporanée ; le verre est le seulcontenant recommandé.




La L-asparaginase est une enzyme qui catalyse la réactiond'hydrolyse de la L-asparagine extracellulaire en acide L-aspartique et ammonium, au niveau sanguin et au niveauintracellulaire.

Les cellules leucémiques ne pouvant synthétiser cet acideaminé (déficit en asparagine synthétase), une inhibition dela synthèse protéique des blastes est observée. Les cellulessont alors lysées.


Le mécanisme d'action particulier de l’asparaginase évitel'existence de résistance croisée avec d'autres cytotoxiques.

105

L-ASPARAGINASE

DCI L-Asparaginase

Sigles L-ASP, ASPA, ASA, PEG-ASPA

Noms déposés KIDROLASE® (1), ERWINASE® (2)ONCASPAR® (3)

Laboratoires Aventis (1) - CAMR ou Ipsen Pharma (UK) (2) - Medac (D) (3)

(2 et 3 : importés)

Classe pharm ther Enzyme cytotoxique inhibant la synthèse protéique

Classe ATC L01XX02

Statut AMM (1) ATU nominative (2 et 3)

À reconstituer (1 et 2) A diluer (3)




La pharmacocinétique de L-asparaginase est linéaire etbiphasique avec une première demi-vie d’environ 5 heureset une demi-vie d'élimination de 8 à 46 heures, ce qui cor-respond à l'activité enzymatique.La liaison au PEG a permis d'allonger sa demi-vie, qui estest comprise entre 1,3 et 5,7 jours.

3.1. Biodisponibilité de la voie IM : 50 %.

3.2. Distribution

La diffusion de la L-asparaginase est faible dans les tissusen raison de son poids moléculaire élevé ; elle pénètre fai-blement dans le LCR mais à concentration active.La présence d'anticorps circulants peut diminuer fortementla demi-vie de l'activité enzymatique ; elle est fortementdiminuée avec la pegasparaginase..

Renseignements thérapeutiques (586)

1. Indications (adulte, enfant)

- Leucémies aiguës lymphoblastiques(en induction ou en consolidation).

- Lymphomes non hodgkiniens (en consolidation).

- Méningites leucémiques.

- Leucémies aiguës myéloblastiques (abandonné depuis 1997).


* Perfusion intraveineuse

. de 30 ou 60 minutes et de 1 à 2 heures pour la pegaspara-ginase.

. ERWINASE® : pas de perfusion intraveineuse mais adminis-tration intraveineuse directe en bolus.

* Administration intramusculaire.

* Administration intrathécale.

* Administration sous-cutanée (ERWINASE®).

3. Posologies

3.1. Traitement d'attaque (IM, IV)

500 à 1 000 UI/kg chez l’enfant ou 7 500 à 10 000 UI/m2/jchez l’adulte, tous les jours pendant 6 à 21 jours, ou 3 foispar semaine (hors AMM dans le cas de KIDROLASE®).

3.2. Traitement d'entretien : 1 à 2 fois par semaine.Cycle de réinduction : tous les jours pendant 5 à 15 jours.

3.3. Administration intratrachidienne : 50 à 100 UI/kg.

3.4. Administration intra-musculaire

5 000 UI / injection (reconstituer le flacon de 10 000 UIavec 2 ml d'eau ppi

Le passage de KIDROLASE® à ERWINASE® s’accom-pagne d’un doublement de la dose.

3.5. Administration d'ONCASPAR®

2 500 UI/m2 tous les 14 jours.

Pour les enfants d'une surface corporelle inférieure à 0,6 m2 :82,5 UI (ou 0,1 ml) /kg




- Insuffisance hépatique et pancréatique.


- En cas d'extravasation : cf Généralités : «Attitude pra-tique en cas d’extravasation d’anticancéreux». Risqueconsidéré comme faible.

- En cas de réaction allergique avec les préparations d'Ecoli, la préparations d'Erwinia peut être utilisée, puis celle àbase de pegasparaginase (épitopes masqués par la liaison auPEG). Il existe peu de réaction croisée entre les différentesformes. Les injections IM sont à privilégiées, si le nombrede plaquettes le permet, car elles sont responsables demoins d'allergie.

- Dosage du fibrinogène avant et après traitement. Il faut arrêter le traitement quand le taux de fibrinogène estest compris entre 0,5 et < 1 g/l.

- Surveillance hépatique, glycémie, amylasémie et amylasu-rie pendant tout le traitement, aggravation possible d'undiabète pré-existant.

- Possibilité de dose test en intra-dermique : un résultatnégatif doit être interprété avec prudence (2 UI en SC auminimum avant le traitement).


Non renseigné - Mesures générales

106



Excreta

Pas de précaution particulière


En l'absence de données spécifiques de l'OMS, destructiondans des incinérateurs homologués à pyrolyse à une tempé-rature supérieure ou égale à 1 200°C.

107

Effets indésirables (45, 586)


Hématologique G0 - G1 Nadir J7-J10, réversible J14.

Allergique- Hyperthermie, urticaire, G1 - G2 Parfois choc anaphylactique et œdème de Quincke,

dyspnée plus rare en IM qu’en IV, mais risque cumulatif.Antihistaminiques et corticoïdes en prévention.Arrêt du traitement et administration d'antihistaminiques, de corticoïdes et éventuellement d'adrénaline en cas d'allergie sévère au KIDROLASE®, utiliser les autres formes d'asparaginase.

Fièvre 2 à 5 heures après l'injection.

Alopécie G0 - G2

DigestiveNausées, vomissements G2 Protocole antiémétique.

Hépatique- Hypo-albuminémie,

œdèmes périphériques G2 Surveillance du bilan hépatique complet.- Hypoprotidémie Surveillance du bilan protidique.- Augmentation des SGOT,

des PAL, de la bilirubinémie

Coagulation- Hypofibrinémie G1 - G3 Réversible, risque hémorrhagique ou thrombotique.- Diminution des facteurs Surveillance du fibrinogène avant et pendant le traitement.

de coagulation V, VII, VIII, Allongement du TP.IX, prothrombine-fibrinogène

- Diminution des facteurs anticoagulants- CIVD- Thrombophlébite

Pancréatique - Pancréatite aiguë Hypo-insulinémie pouvant créer hyperglycémie et coma.- Amylasémie Diabète acido-cétosique. Adaptation du traitement chez les

diabétiques.

Neurologique- Confusion, somnolence Pouvant évoluer vers un coma.- Encéphalopathie aiguë Crise comitiale.

Rénale- IRA-protéinurie-hyperuricémie Allopurinol.





1. Présentation

* Flacon de lyophilisat dosé à 81 mg ou 9,6 à 19,2 x 108 uni-tés formant colonies (UFC).

* Excipients : glutamate monosodique, hydroxyde desodium à 10 %.

* Solvant de reconstitution : chlorure de sodium, dihydro-génophosphate de sodium monohydraté, hydrogénophos-phate de sodium anhydre, polysorbate 80, eau ppi.


2.1. Reconstitution (données du laboratoire)

À l’aide de la solution de reconstitution (3 ml), reconstituer1 flacon de BCG.Chaque flacon contient une dose. Elle est diluée dans unvolume de 50 ml de chlorure de sodium à 0,9 %, donnant unvolume final de 53 ml servant à l’instillation vésicale.

2.2. Conservation (données du laboratoire)

Le médicament doit être administré immédiatement après lareconstitution, sous peine d’inefficacité, et tout médicamentinutilisé doit être éliminé.


Entre + 2°C et + 8°C, à l’abri de la lumière.

Ne pas congeler.



Souche atténuée de Mycobacterium bovis, dite bacille deCalmette et Guérin, souche Connaught.Modification de l’immunité humorale et cellulaire localeau niveau de l’urothélium.

2. Résistance et Pharmacocinétique

Non renseignées


1. Indication

Traitement curatif du carcinome in situ de la vessie.

Traitement prophylactique des rechutes de :- carcinome in situ, primitif,- tumeurs papillaires limitées à la muqueuse (stade Ta) dehaut grade,- tumeurs papillaires envahissant la lamina propria maisnon la musculeuse de la vessie (stade T1),- association des trois.


Administration par instillation intravésicale.

Une sonde urétrale munie d’un embout verrouillable doitêtre mise en place dans la vessie. Il faut attendre le draina-ge de la vessie avant d’instiller lentement la suspension de53 ml de BCG, par gravité. La sonde est alors retirée.Le patient doit retenir la suspension pendant au maximum 2heures avant d’uriner en position assise (position de sécurité).

Le patient devra rester en position allongée pendant les 15premières minutes du traitement. Il est ensuite permis de selever.

3. Posologies

Chez l’adulte

Le traitement doit commencer au minimum 15 jours, voire3 semaines, après la biopsie ou la résection transurétrale eten l’absence de toute hématurie macroscopique.

108

BCG lyophilisé

DCF BCG, souche Connaught

Sigle B.C.G.

Nom déposé IMMUCYST®

Laboratoire Aventis Pasteur SA

Classe pharm ther Immunothérapie

Classe ATC L03AX03

Statut AMMSoumis à une surveillance particulièrePrescription restreinte aux chirurgiens urologues, aux néphrologues et aux onco-logues

À reconstituer



Le traitement d’induction comprend une instillation intra-vésicale par semaine pendant 6 semaines.

Après une fenêtre thérapeutique de 6 semaines, une nouvel-le dose doit être administrée par voie intravésicale une foispar semaine pendant une à 3 semaines.

Le traitement d’induction doit être suivi d’un traitementd’entretien. Celui-ci consiste en une instillation par semai-ne pendant 1 à 3 semaines, administrée 6 mois après ledébut du traitement, puis tous les 6 mois jusqu’à 36 mois.


- Traitement immunosuppresseur (chimiothérapie antican-céreuse et/ou radiothérapie).

- Déficit immunitaire, fièvre de cause indéterminée.

- Tuberculose active, infection des voies urinaires non résolue.

- Antécédents de réaction systématique au BCG.

- Traumatisme avec hématurie ou résection transurétraleau cours de la semaine précédente.

- Antécédent de radiothérapie l’aire vésicale.


Les patients ne doivent pas être traités à proximité depatients présentant un déficit immunitaire connu.


- Les immunodépresseurs et les radiations peuvent dimi-nuer l’efficacité d’IMMUCYST®.

- L’antibiothérapie peut diminuer l’efficacité d’IMMUCYST®.


IMMUCYST® contient des mycobactéries vivantes atténuées,potentiellement infectieuses.

La manipulation du médicament comme des excreta néces-site une protection du personnel qui doit porter masque etgants. Après utilisation tout le matériel doit être éliminé ouconvenablement stérilisé.

Excreta

L’urine évacuée pendant les 6 premières heures doit êtredésinfectée dans un volume égal d’hypochlorite de sodiumà 5 % et laissée en contact pendant 15 minutes avant éli-mination.


Solution d’hypochlorite de sodium à 5 %.

Élimination selon le circuit des produits à risque biologique.

109





Réaction systématique Rare Début de traitement décalé par rapport - Fièvre, malaise, pneumonie, à un traumatisme (7 à 14 jours).hépatite- Granulomatose, septicémie, détresse respiratoire, CIVD.

Rénale- Cystite- Pollakiurie, hématurie, dysurie 3 à 4 heures post instillation, transitoire 1 à 2 jours.

Surveillance de l’appareil urinaire.Antispasmodique.Si récidivante, isoniazide 300 mg/j, AINS, antalgique.À conserver le matin de l’instillation et pendant 3 jours.

- Contraction vésicale

- Obstruction urétrale Temporaire. Traitement antituberculeux.

InfectionProstatite, orchite, abcès rénal Interruption du traitement.(inefficacité du BCG en cas d’antibiothérapie).

CutanéeÉruption cutanée, arthralgie migratoire Réactions allergiques.

Prévention par isoniazide et antihistaminiques.

En cas de réactions sévères de type systémique, un traitement antituberculeux peut toujours être instauré (isoniazide, rifam-picine, éthambutol).



Renseignements généraux et galéniques (292, 586)

1. Présentation

Flacon de poudre lyophilisée dosé à 15 mg de bléomycinesous forme de sulfate (1 mg de bléomycine = 1 unité).





* Reconstitution : dissoudre la poudre dans 5 ml de chlo-rure de sodium à 0,9 %. Concentration finale : 3 mg/ml.

* Conservation : 14 jours à température ambiante, jusqu'à3 mois entre + 2°C et + 8°C.


* Recommandations du laboratoire fabricant

— Dilution : possible dans 50 ml de chlorure de sodium à 0,9 %.Ne pas diluer dans du glucose à 5 % (instabilité décrite).

— Conservation : 24 h à température ambiante (dans duchlorure de sodium à 0,9 %) ou 48 h entre + 2°C et + 8°C.Les solutions très diluées (< 0,03 mg/ml) sont considéréescomme non stables. Ce cas est évitable en pratique courante.


* Étude de stabilité issue de la littérature (cf «Avant propos» pp 95-96)

Il n’y a pas de publication ni de document «laboratoire»satisfaisant pour la spécialité BLÉOMYCINE Roger Bellon® .

Il a été montré que la bléomycine n’est pas stable dans le glu-cose à 5 % (230).

Recommandation d’utilisation extemporanée.



La bléomycine est un antibiotique radiomimétique. C’estmélange de glycopeptides provoquant des cassures mono etbicaténaires de l'ADN. La bléomycine inhibe la division cellulaire.


La bléomycine présente une résistance métabolique (aug-mentation de l'hydrolase qui détruit la molécule). Cetterésistance n’est pas croisée avec la résistance pléïotropique.


La cinétique de la bléomycine est biphasique.

3.1. Absorption : 45 % par voie intracavitaire.

3.2. Distribution : bonne diffusion tissulaire sauf SNC, pasde liaison aux protéines plasmatiques.

3.3. Élimination rénale majoritaire :

- 50 à 70 % dans les 24 heures.

- Demi-vie d'élimination : 2 à 5 heures.

Effets indésirables (38, 132, 280, 295, 312, 320, 486, 560, 586)

1. Effets indésirables : Cf tableau page suivante

2. Toxicité pulmonaire de la bléomycine(132, 280, 295, 312, 320, 486)

2.1. Étiologie

La toxicité pulmonaire de la bléomycine est due à sa fortepénétration dans cet organe. Elle est fréquente après desdoses cumulées de 300 mg. Son incidence dépasse alors les10 %, elle est mortelle dans 2 % des cas.

111

BLÉOMYCINE

DCI Bléomycine

Sigles BLM, BLEO

Nom déposé BLÉOMYCINE Roger Bellon®

Laboratoire Aventis

Classe pharm ther Médicament induisant ou stabilisant des coupures d’ADN

Classe ATC L01DC01

Statut AMM

À reconstituer



La clinique est peu évocatrice et tardive : dyspnée d'effort,toux sèche, râles crépitants avec réduction du murmurevésiculaire. La radiologie est peu spécifique (infiltrats). Laconjonction de ces signes impose l'arrêt définitif de la bléo-mycine sous peine de voir s'installer une fibrose pulmonai-re interstitielle diffuse et irréversible.

2.2. traitement

Le risque de toxicité pulmonaire de la bléomycine impose :

- un bilan respiratoire et radiologique avant et après chaque cure,

- le respect de la dose maximale cumulative,

- un arrêt définitif en cas de toxicité.La dose maximale doit être réduite en cas de radiothérapieassociée ou d'association à des anticancéreux à toxicitépulmonaire, ou d'oxygénothérapie à forte concentration (> 24 %en cas notamment d'anesthésie générale).

2.3. Surveillance

Dès que la dose cumulée atteint 200 mg, il faut mesurer ladiffusion alvéolaire du monoxyde de carbone (Dco).Il faut arrêter la bléomycine quand la Dco est diminuée deplus de 40 % par rapport à la mesure initiale.

2.4. Facteurs de risque

- dose > 300 mg

- âge > 70 ans

- radiothérapie pulmonaire

- pneumopathie,

- insuffisance respiratoire et/ou rénale

- administration en bolus

- oxygénothérapie

- lymphome non hodgkinien

112



Hématologique G0 Nadir J10, réversible J14 , non cumulative.G1 à G2 à fortes doses

Digestive- Stomatite G0 - G1 Hygiène buccale.

Hypersensibilité (70, 71) Administration préventive ou curative d'antihistaminiques- Rash ou de corticoïdes.- Choc, bronchospasme Dose test possible : 2 mg avant traitement.- Urticaire

Alopécie G1 - G2 Éventuellement port du casque réfrigérant.

Pulmonaire Cf «Toxicité pulmonaire de la bléomycine».

Hyperthermie et frissons Pendant 24 à 48 heures, antipyrétiques.

Cutanée Réversible, cumulative- Hyperpigmentation (peau, ongles) - Dose-dépendante. Pour les ongles, plus fréquent chez

les sujets de race noire.

- Photosensibilité - Éviter toute exposition au soleil.

- Érythème (mains, coudes, épaules) - Peau violacée, épaissie, parfois squameuse et associée à une mélanodermie.

- Syndrome de Raynaud - Surtout en association avec vinca-alcaloïdes et cisplatine.

Rénale Micro-angiopathie thrombotique.





1. Indications

- Carcinomes épidermoïdes (voies aérodigestives supérieures,œsophage, peau, tractus génito-urinaire : vessie, col utérin).

- Lymphome non hodgkinien.

- Maladie de Hodgkin.

- Carcinomes testiculaires.

Chez l’enfant, la bléomycine n’est pas recommandée en rai-son de sa toxicité pulmonaire.


Les voies d’administration de la bléomycine sont diverses :intraveineuse, intra-artérielle, intramusculaire, sous-cuta-née, intracavitaire (pleurale, vésicale) ou intratumorale etintrapéritonéale (56, 78, 121).

3. Posologies

AMM : 10 à 20 mg/m2 en 1 à 2 injections par semaine enIV directe, en perfusion continue ou même sous-cutanée.

Hors AMM - 20 mg/m2/j pendant 3 à 4 jours en perfusion continue.- Par voie intracavitaire, les doses utilisées sont doubles decelles prescrites par voie générale. - 15 mg en IM ou SC.

Ne pas dépasser une dose totale maximale de 300 mg.


- Grossesse - Allaitement.- Hypersensibilité au médicament.- Insuffisance respiratoire sévère.


- En cas d'extravasation : risque mineur. (Cf Généralités :«Attitude pratique en cas d’extravasation d’anticancéreux)».

- Surveillance pulmonaire

- Insuffisance rénale : adaptation de posologie en fonctionde la clairance à la créatinine : Clairance % dose

> 60 ml/min 10030 à 60 75< 30 50

- En raison de l’augmentation du risque thrombotique lorsdes affections tumorales, le recours à un traitement anticoa-gulant est fréquent.

La grande variabilité intra-individuelle de la coagulabilitéau cours de ces affections, à laquelle s’ajoute l’éventualitéd’une interaction entre les anticoagulants oraux et la chi-miothérapie anticancéreuse, impose, s’il est décidé de trai-ter le patient par anticoagulant oral, d’augmenter la fré-quence des contrôles de l’INR (68, 477).






6.3. Phénytoïne (67, 165, 194, 231, 269, 380, 509)

* À visée prophylactique (c’est à dire en prophylaxie del’effet convulsivant de certains cytotoxiques)Contre-indication. Risque de survenue de convulsions, pardiminution de l’absorption digestive de la Phénytoïne parl’anticancéreux.

*En cas de traitement antérieur à la chimiothérapiePrécautions d’emploi. Risque de survenue de convulsions,par diminution de l’absorption digestive de la Phénytoïnepar l’anticancéreux.Associer momentanément une benzodiazépine anticonvul-sivante.

6.4. Interactions non retenues à ce jour en l’état actueldes données : anti-5HT3 (368), digitaliques (60, 296, 298).


Cf Généralités : «Protection du manipulateur».

Excreta

Cf Généralités : «Recommandations concernant la manipu-lation des excreta et des vomissures des malades recevantdes anticancéreux». Protection vis-à-vis des urines pendant 3 jours.


- Neutralisation par NaOH 1 %.- Destruction thermique dans des incinérateurs homologuésà pyrolyse à une température supérieure ou égale à 1 200°C.

113




1. Présentation

* Comprimés (MYLÉRAN®) blancs, enrobés dosés à 2 mg debusulfan. Flacon de 25. La forme à 25 mg n’est pas dispo-nible en France (refus d’importation).

* Excipients : lactose, amidon de maïs, povidone, stéaratede magnésium.

* Solution pour usage parentéral (BUSULFEX®) dosée à 60 mgde busulfan, en ampoule de 10 ml (concentration de 6 mg/ml).

* Excipients : N,N-diméthylacétamide (33 %) et polyéthy-lèneglycol 400 (67 %, m/m).


* MYLÉRAN ®

- Température ambiante.

- Toutes les mesures doivent être prises pour éviter l'effrite-ment des comprimés.

* BUSULFEX®

Entre + 2°C et +8°C

3. Dilution / Conservation (Données du laboratoire fabricant)

* Dilution dans du chlorure de sodium à 0, 9 % ou du glu-cosé à 5 %, dans un volume voisin de 10 fois le volume deBUSULFEX® à perfuser. La concentration finale du busulfandilué doit être > ou égale à 0,5 mg/ml.Il faut ajouter le diluant au busulfan et non l'inverse.


* Conservation pendant 8 heures à température ambiante(perfusion comprise) ou 12 heures entre + 2°C et +8°C(dans le chlorure de sodium) : le temps de perfusion doitêtre intégré à ces 12 heures.




Le busulfan est un agent alkylant bifonctionnel de la famil-le des diméthane sulfonoxy-alcanes. Il induit des lésions del’ADN : pontages ADN-protéines et pontages inter-brins,dont l’accumulation conduit à la mort cellulaire.

2. Mécanismes de résistance

Non renseigné


La pharmacocinétique est linéaire pour des intervalles dedose compris entre 2 mg et 4 mg/kg (avant greffe de moelle).

* Absorption

Le busulfan est très bien absorbé par voie orale en quatreheures.

* Métabolisme

La clairance du busulfan est extrarénale, principalement parconjugaison hépatique avec le glutathion par les gluta-thions-S-transférases.

* Distribution

Le busulfan, à fortes doses, passe la barrière hémato-encé-phalique.Les concentrations dans le plasma et le LCR sont voisines.

* Élimination

- 5 à 10 % (10-50 % en 48 h) de la dose sont éliminés parvoie urinaire sous forme inchangée (rapport : 1,3).- Demi-vie d'élimination : 2 - 3 heures (586).

114

BUSULFAN

DCI Busulfan

Sigles BSF, BUS

Noms déposés MYLÉRAN® (1), BUSULFEX® (2)

Laboratoires Glaxo SmithKline (1), Pierre Fabre Oncologie (2)

Classe pharm ther Alkylant

Classe ATC L01AB01

Statut AMM (1), ATU nominative (2)Réservé à l'usage hospitalier (1 et 2)

À diluer (2)




1. Effets indésirables : Cf tableau ci-dessous

2. Toxicité pulmonaire du busulfan (132, 295)

Bien que rare (< à 5 % des malades traités), la toxicité pul-monaire du busulfan est importante.

La symptomatologie initiale est peu évocatrice : toux, dys-pnée d'effort, hyperthermie. À l'examen clinique, il est retrouvé quelques râles pulmo-naires. Le cliché pulmonaire montre souvent un infiltrat bilatéralévoquant une pneumopathie interstitielle. Environ 12 % desmalades présentent des lésions histologiques de fibroseinterstitielle diffuse.

115

Effets indésirables (373, 505, 586)Ils peuvent survenir très tardivement après introduction de la thérapeutique et quelquefois même après son arrêt.


Hématologique Surveillance NFS - Nadir J11-J17, réversible en 42 à 56 jours- Pancytopénie G2 - G3 Avec la forme injectable, nadir à J4.- Thrombocytopénie G2 - G3

Hypersensibilité G1

Digestive- Nausées, vomissements G2 Uniquement à forte dose dans la greffe de moelle - Préventif.- Stomatite G2

Alopécie G1 Parfois totale. Réversible.

Pulmonaire Cf infra.

Hyperpigmentation Ressemble à une maladie d'Addison après un traitement prolongé (cou, thorax, mamelons, plis ).

Varices œsophagiennes En cas d'association avec la thioguanine à fortes doses (greffe de moelle).

Convulsions À forte dose (> 16 mg/kg). Prévention par anticonvulsivants (benzodiazépines uniquement), notamment avec l'injectable.

Cataracte Après utilisation à long terme (2 ans).

Hépatotoxicité À forte dose, maladie veino-occlusive (ascite, hyperbilirubinémie)

Cardiaque Tachycardie, troubles du rythme, hyper ou hypotension.À relier à l'association au cyclophosphamide.

Cutanées Urticaire, sécheresse

Gonades Stérilité (80-100 %) - Aménorrhée.

Leucémogène (587)




Cette toxicité semble survenir essentiellement dans les trai-tements prolongés (moyenne de 40 mois) et pour une dosetotale reçue de 3 000 mg, la dysplasie évoluant vers unefibrose irréversible dans les 4 ans.Une radiothérapie préalable ou ultérieure accroit le risque.La toxicité pulmonaire semble plus fréquente chez lesmalades qui développent, sous busulfan, une hyperpigmen-tation cutanée.L'évolution reste très souvent défavorable malgré l'arrêt dumédicament.

Aucun traitement n'a fait la preuve de son efficacité, la cor-ticothérapie à dose intensive a une activité inconstante.


1. Indications

*AMM (adulte, enfant)- MYLÉRAN®

Traitement de la leucémie myéloïde chronique en cas derésistance ou de contre-indication aux autres traitements etpréparation à la transplantation médullaire.

- BUSULFEX®

Conditionnement en association au cyclophosphamide envue d'une greffe allogénique de moelle ou de cellulessouches périphériques dans le traitement de la leucémiemyéloïde chronique.

* Pédiatrie (hors AMM) : - Intensification thérapeutique, suivie d’autogreffe de CSHdans les : sarcome d’Ewing, neuroblastome et médulloblas-tomes (58, 172, 282).- Conditionnement à la greffe de moelle de CSH dans lesmaladies hématologiques (LA, LNH, MH) afin d’éviter lerecours à l’irradiation chez le jeune enfant (58, 172, 282).


* MYLÉRAN®

En une prise par jour.

Le moment optimum de prise des comprimés au cours de lajournée et l'influence de l'alimentation ne sont pas connus.

* BUSULFEX®

Perfusion intraveineuse de 2 heures. Le busulfan doit être perfusé avant le cyclophosphamide.

3. Posologies

* Leucémie myéloïde chronique

— Traitement d’induction0,06 mg/kg/jour, avec une dose initiale maximale de 4mg/jour, qui peut administrée en une seule fois, pendant 3 à6 semaines jusqu'à une leucocytose de 10 à 20 G/l puis arrêt.Des cures complémentaires peuvent être instaurées à laremontée des leucocytes à 50 G/l.

— Traitement d’entretienLorsque les symptômes réapparaissent, un traitement d'en-tretien en continu, ou en schéma séquentiel (quelques jourspar semaine) peut être envisagé. La posologie usuelle est de0,5 à 2 mg/jour, afin de maintenir le taux de leucocytesentre 10 et 50 G/l.

Ne pas dépasser la dose cumulative en chronique de 3 000 mg.

* Transplantation de cellules souches sanguines

- MYLÉRAN®

1 mg/kg 4 fois par jour, soit toutes les 6 heures, pendant 4jours consécutifs (dose totale 16 mg/kg), associé au cyclo-phosphamide (hors AMM).

Pour les enfants de moins de 30 kg : 480 mg/m2 en 16 prisesde 30 mg/m2 sur 4 jours.

- BUSULFEX®

0,8 mg/kg toutes les 6 heures pendant 4 jours (soit un totalde 16 injections) associé au cyclophosphamide 60 mg/kg/jpendant 2 jours.

Chez les petits enfants, une adaptation des doses en cas deconditionnement de greffe de moelle doit être discutée enraison d’une clairance modifiée du médicament.


- Grossesse : effet tératogène connu chez l’homme.

- Allaitement (déconseillé).


- Résistance antérieure de la maladie au busulfan.


- Dose cumulative : il n'y a pas de vraie dose cumulative,toutefois la toxicité pulmonaire du médicament a été la plussouvent observée pour des doses totales reçues de 3 000 mgde busulfan. (Cf ci-dessus).

- Surveillance de la NFS avant et après traitement.

116



- Surveillance pulmonaire, clinique et radiologique.

- En cas d’atteinte hépatique biologique avant traitementou à un risque majeur de toxicité hépatique.







6.3. Phénytoïne (30, 195, 245, 455)

* À visée prophylactique (c’est à dire en prophylaxie del’effet convulsivant de certains cytotoxiques)Contre-indication. Risque de majoration la neurotoxicité ducytotoxique par augmentation du métabolisme hépatique ducytotoxique par la phénytoïne.

*En cas de traitement antérieur à la chimiothérapiePrécautions d’emploi. Risque de majoration la neurotoxicitédu cytotoxique par augmentation du métabolisme hépatiquedu cytotoxique par la phénytoïne.Surveillance clinique et adaptation de la posologie de l’an-ticancéreux.Associer momentanément une benzodiazépine anticonvul-sivante.

6.4. Thioguanine

Contre-indication. Aggravation des effets indésirables pul-monaires du busulfan et toxicité hépatique sévère (hyper-tension portale, varices œsophagiennes).


Peu de risque en raison du métabolisme du médicament.

Excreta

Non renseigné



Les comprimés ne seront pas broyés au préalable.

117




1. Présentation

* Comprimés pelliculés, non sécables, dosés à 150 (beige)et 500 mg (pêche).en flacon de 60 comprimés pour les 150 mg et 120 pour les500 mg.

* Excipients : lactose, croscarmellose de sodium, hydroxy-propylméthylcellulose, stéarate de magnésium.


À température ambiante (entre + 15°C et + 30°C)

Propriétés pharmacologiques (167, 586)


La capécitabine est une fluoropyrimidine qui est transfor-mée dans le foie par une carboxyestérase en 5'-déoxy-5fluorocytidine, puis dans les tissus et dans le foie en en 5'-déoxy-5fluorouridine (5'-DFUR) par une cytidine désami-nase. Le 5'-DFUR est converti en 5 Fluorouracile principa-lement au niveau des tissus tumoraux par la thymidilatephosphorylase.


Une activité insuffisante de la thymidine phosphorylase,ainsi qu’une activité élevée de la dihydropyrimidine déshy-drogénase au niveau des cellules tumorales sont des méca-nismes de résistance potentiels à la capécitabine.


La cinétique est linéaire, non cumulative mais avec unelarge variation inter-individuelle, essentiellement due auxdifférents systèmes enzymatiques impliqués dans la méta-bolisation de la capécitabine.

* Distribution

- Absorption : > 70 %

- T max : 1,5 heures (pic de 5FU en 2 heures)

- Liaison aux protéines plasmatiques : 60 % (albumine : 35 %)

* Métabolisme hépatique et tissulaire tumoral conduisantau 5 fluorouracile puis en métabolites de celui-ci.

* Élimination

- Demi-vies : 45 minutes - métabolites : 3-4 heures

- Clairance plasmatique : NR

- Excrétion majoritaire par voie urinaire dont 3% sousforme inchangée et le reste sous forme de métabolites.Elimination biliaire faible (2,5%).

Pas d'adaptation de posologie en cas d'insuffisance hépa-tique ou rénale ; une surveillance accrue est néanmoinsnécessaire.

Renseignements thérapeutiques (64, 167, 586)

1. Indications

En cours d'évaluation

* Cancer colorectal métastatique en 1ère ligne de traite-ment (AMM européenne).

* Cancer du sein métastatique résistant

- Aux chimiothérapies anticancéreuses contenant du pacli-taxel et/ou des anthracyclines

- Au paclitaxel et lorsqu'un traitement par anthracyclinen'est pas possible (dose cumulée de 400mg/m2 d'équivalentdoxorubicine atteinte).

118

CAPÉCITABINE

DCI Capécitabine

Sigle CAP

Nom déposé XELODA®

Laboratoire Produits Roche

Classe pharm ther Antimétabolite (pro-médicament du 5-FU)Fluoropyrimidine)

Classe ATC L01XA02

Statut ATU de cohorte




En 2 prises par jour, en fin de repas (30 minutes maximumaprès la fin du repas), matin et soir avec un intervalle de 12heures approximativement.Avec un verre d'eau.

3. Posologies

2 500 mg/m2/jour pendant 14 jours consécutifs, cycle de 3semaines

Un schéma de dose en traitement continu a été étudié à uneposologie de 1300 mg/m2/j.

En cas d'association à de l'acide folinique par voie orale (60mg/j), la posologie de capécitabine est de 1650 mg/m2/jpendant 14 jours (cycle de 3 semaines).



- Hypersensibilité au 5 fluorouracile.

119



Hématologique Essentiellement lymphopénie et anémie peu sévères.

DigestiveNausées, vomissements G1 - G2 Protocole antiémétique standard.

Ne pas reprendre la prise ou doubler la suivante.

Diarrhées G2 - G4 Nécessite parfois une réhydratation.Arrêt immédiat du traitement dès 4 à 6 selles/j.Survient en moyenne après 30 jours (1-322).Traitement antidiarrhéiques standard (lopéramide).Diminution de la posologie de 75 % puis de 50 %.Surveillance particulière après 80 ans.

Stomatite G2 Hygiène buccale.Arrêt du traitement.

Gastralgies

Alopécie G2 - G3 Réversible.

Cardiaque Antécédents cardiaques.

Cutanée- Syndromes main-pied G2-G3 Arrêt du traitement et réduction des doses aux cycles suivants.

- Dermatite Dès le 1er ou 2ème cycle.

Hépatique Surveillance particulière chez les malades avec des métastases. - Hyperbilirubinémie G2-G3 Arrêt transitoire du traitement.

- Élévation des transaminases et des phosphatases alcalines

Fatigue





- Surveillance hématologique avant et après chaque traite-ment.

- Personnes âgées de plus de 80 ans (susceptibilité aug-mentée aux troubles gastro-intestinaux).

- Surveillance en cas d'antécédents coronariens (susceptibi-lité augmentée de la cardiotoxicité des pyrimidines fluo-rées).

- Adaptation de posologie en fonction de la clairance réna-le à la créatinine (Cockroft) :. réduction de la posologie à 75 % de la dose prévue en casd’insuffisance rénale modérée (clairance compris entre 30et 50 ml/min),. contre-indication en cas d’insuffisance rénale sévère (clai-rance avant traitement inférieur à 30 ml/min),. aucun ajustement n’est recommandé chez les patientsayant une insuffisance rénale légère.

- Surveillance hépatique et rénale régulière.

- En raison de l’augmentation du risque thrombotique lorsdes affections tumorales, le recours à un traitement anticoa-gulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuellede la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelles’ajoute l’éventualité d’une interaction entre les anticoagu-lants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, impose, s’ilest décidé de traiter le patient par anticoagulant oral, d’aug-menter la fréquence des contrôles de l’INR (68, 477), d'au-tant plus que des altérations de ce paramètres ont été obser-vés plusieurs jours à plusieurs mois après le début du trai-tement par capécitabine, et jusqu'à un mois à l'arrêt du trai-tement.






6.3. Autres

* Antiacides : faible augmentation du taux plasmatique decapécitabine

* Anticoagulant oraux coumariniques : altérations des para-mètres


Cf Généralités: “Protection du manipulateur”.Ne pas écraser les comprimés

Excreta

Non renseigné


En l'absence de données spécifiques de l'OMS, destructionthermique dans des incinérateurs homologués à pyrolyse àune température supérieure ou égale à 1200°C.

120



Renseignements généraux et galéniques(115, 116, 482, 586)

1. Présentation

* Flacon de solution injectable pour perfusion prête àl'emploi à 10 mg/ml :

- 50 mg : flacon de 5 ml,

- 150 mg : flacon de 15 ml,

- 450 mg : flacon de 45 ml.

- 600 mg : flacon de 60 ml (1)

* Excipients : eau ppi (1, 2, 3, 4), mannitol (2).


À température ambiante et à l'abri de la lumière.

3. Dilution / Conservation

3.1. Dilution / Conservation (données du laboratoire)

* Dilution

La dilution dans 500 ml de solution de glucose à 5 % estrecommandée par le laboratoire. Le liquide de perfusion ne doit pas contenir d’ions chlo-rures (toutefois une dilution dans le chlorure de sodium à0,9 % est possible, si la durée de la perfusion est inférieureà 1 heure). L'administration doit se faire extemporanément après la dilu-tion. En cas de perfusion supérieure à 1 heure, diluer dansdu glucose à 5 %.

Ne pas associer à des médicaments ou à du matériel d'in-jection contenant de l'aluminium : risque de précipitation.

* Conservation

- 8 heures à température ambiante.- 24 heures entre + 2°C et + 8°C, et à l'abri de la lumière.


3.2. Études de stabilité issues de la littérature (36, 54, 362)(cf «Avant propos» pp 95-96)

* Étude 1 : PARAPLATINE® (586)

Concentration 0,5 mg/ml.


Contenant verre, PVC.

Lumière abri.

Température 4 ou 25 °C.

Durée 24 heures.

Dégradation % non précisé.

* Étude 2 : CARBOPLATINE Faulding® (586)

Concentration 0,3 mg/ml ; 0,5 mg/ml2 mg/ml

Vecteur NaCl 0,9 %, glucose 5 %.

Contenant : verre, PVC.

Lumière : abri et lumière fluorescente.

Température 21°C.

Durée 24 heures.





Contenant verre, polyéthylène, polypropylène.

Lumière abri.

Température 25 °C.

Durée 96 heures.

Dégradation < 5 %.

121

CARBOPLATINE

DCI Carboplatine

Sigle CBDCA

Noms déposés PARAPLATINE® (1)CARBOPLATINE Teva® (2)CARBOPLATINE Merck® (3)CARBOPLATINE Faulding® (4)

Laboratoires Bristol-Myers Squibb (1), Teva Pharm (2), Merck Génériques (3)Faulding (4)

Classe pharm ther Alkylant (Organoplatine)

Classe ATC L01XA02

Statut AMMRéservé à l'usage hospitalier

Prêt à l’emploi




Concentration 1 mg/ml.


Contenant : verre, PVC, EVA.

Lumière : abri.

Température 4 ou 22 ou 35 °C.

Durée 96 heures.

Dégradation % non précisé

* Étude 5 : CARBOPLATINE Merck® (586)

Concentration 0,5 mg/ml ; 2 mg/ml3,5 mg/ml ; 5 mg/ml


Contenant : PVC.

Lumière : abri.

Température 4 ou 25°C.

Durée 96 heures (à 25 °C dans leglucose 5% et à + 4°C dans le NaCl 0,9 %).


Apparition à 25°C dans le NaCl 0,9% d'un composé appa-renté au cisplatine (environ 2% de la surface du pic de car-boplatine au bout de 96 heures)



Le carboplatine est un dérivé du platine agissant par forma-tion d’adduits de platine bifonctionnels sur l'ADN.Les adduits majoritaires sont intrabrins sur les atomes N7 dedeux guanines consécutives.


Une résistance croisée existe entre cisplatine et carboplati-ne, alors que dans certains cas, les phénomènes de résistan-ce ne sont pas croisés entre oxaliplatine et carboplatine.Les mécanismes de résistance aux dérivés du platine sontmultifactoriels :

- diminution de l’incorporation intracellulaire indépendantede la résistance pléïotropique type MDR,

- augmentation de la détoxification :

. par conjugaison avec le glutathion par l’intermédiaire dela glutathion-S-transférase,

. par les métallothionéines,

- augmentation des phénomènes de réparation de l’ADN.


* Liaison aux protéines plasmatiques : faible, 10 à 25 %.

* Distribution : bonne diffusion dans le LCR.

* Élimination

- Excrétion urinaire 60 à 80 % sans sécrétion tubulaire.

- Demi-vie d'élimination très variable : platine total de 16 à125 heures, platine ultrafiltrable de 2 à 8 heures.

- La clairance du platine ultrafiltrable est corrélée à la vites-se de filtration glomérulaire et 60 à 80 % de la dose admi-nistrée sont retrouvés dans les urines.

Renseignements thérapeutiques(116, 123, 546, 574, 580, 582, 586)

1. Indications (adulte)

- Carcinome épithélial de l'ovaire (en 1ère ou 2ème ligne detraitement).

- Carcinome du poumon à petites cellules.

- Carcinomes épidermoïdes des voies aérodigestives supérieures.

Pédiatrie (hors AMM) :Intensification thérapeutique, suivie d’autogreffe de CSHdans les sarcome d’Ewing, neuroblastomes (21, 172, 282,319, 551), rhabdomyosarcomes, néphroblastomes, tumeurscérébrales, rétinoblastomes, gliomes.


- Perfusion intraveineuse de courte durée : 15 à 60 minutes.

- Perfusion continue pendant 24 à 120 heures ou fractionnéesur 5 jours.

- Injection par voie intrapéritonéale.

3. Posologies

3.1. Généralités

Une adaptation de posologie en fonction du débit de filtra-tion glomérulaire doit être une règle pour le carboplatine.

122



Deux formules sont utilisées actuellement pour calculer laposologie : la formule de Calvert (95) (difficile en pratiquecar elle nécessite une clairance à l'EDTA) et la formuled’Egorin (voir ci-dessous).La formule de Chatelut, qui nécessite la définition d’une«AUC cible»dont la valeur usuelle est de 5 à 7 mg/ml xmin, n’est pas validée par l’AMM.

L'ordre de grandeur moyen de la posologie est de 300 à 400mg/m2. De plus fortes posologies sont utilisées (jusqu'à 1 600mg/m2) suivies par une autogreffe de cellules soucheshématopoïétiques.

Les posologies peuvent être fractionnées en cas de radio-thérapie concomitante.

3.2. Monochimiothérapie

La posologie recommandée de carboplatine chez lesmalades non prétraités antérieurement par une chimiothéra-pie cytotoxique et dont la fonction rénale est normale est de400 mg/m2, injectés par perfusion intraveineuse de brèvedurée (15 à 60 min).

Le traitement ne devrait pas être répété avant un délai de 3à 4 semaines, après l'administration précédente du carbo-platine et/ou tant que le nombre de neutrophiles n’est passupérieur ou égal à 2 000/mm3 et le nombre de plaquettes à100 000/mm3.

Une diminution de 20 à 25 % de cette posologie initialepeut être recommandée chez les malades présentant des fac-teurs de risques tels qu'une chimiothérapie antérieure ou unmauvais état général. Les modifications éventuelles deposologies seront déterminées par la surveillance régulièredes paramètres hématologiques.

Les posologies recommandées chez l'insuffisant rénal sontles suivantes :

Clairance de la créatinine Posologie (ml/min.) (mg/m2)

41 - 60 250 20 - 40 200< 20 Non renseignée

3.3. Polychimiothérapie

Les doses de carboplatine seront modifiées en fonction destoxicités, en particulier rénales et hématologiques, desautres médicaments utilisés.

3.4. Formule de Calvert

Dose (mg) = AUC x (GFR + 25)

GFR : filtration glomérulaire (ml/min) AUC : aire sous la courbe (mg/ml x min)

3.5. Formule d'Egorin (calcule la dose totale en mg/m2)

cf tableau ci-dessous

123

Formule d'Egorin

* Patient non pré-traité par chimiothérapie

Dose (mg/m2) = 0,091 x Clcr (ml/min) x (prett plaq. - nadir plaq.) x 100 + 86

surf. corpor. (m2) prett plaq

Monochimiothérapie : en pratique se fixer un nadir de plaquettes à 50 000/mm3 ou l'adapter en fonction de l'objectif thé-rapeutique (curatif versus palliatif).

* Patient pré-traité par chimiothérapie

Dose (mg/m2) = 0,091 x Clcr (ml/min) x (prett plaq. - nadir plaq.) x 100 -17 + 86

surf. corpor. (m2) prett plaq.

Monochimiothérapie : en pratique se fixer un nadir de plaquettes à 50 000/mm3 ou l'adapter en fonction de l'objectif thé-rapeutique (curatif versus palliatif).




- Grossesse : effet tératogène connu chez l'homme.

- Allaitement.

- Hypersensibilité au produit.

L'insuffisance rénale sévère (clairance créatinine < 20ml/min) ne constitue pas une contre-indication si une adap-tation posologique correcte est effectuée (cf supra).

L’utilisation en cas d’hypoplasie médullaire sévère et/ou detumeurs hémorragiques est déconseillée.


- Pratiquer un bilan hématologique et rénal avant et aprèschaque traitement.

Une hyperhydratation ne semble pas nécessaire mais la sur-veillance rénale reste indispensable surtout en cas de pré-traitement par le cisplatine ou d'altération de la fonctionrénale. L'adaptation individuelle de posologie décrite plushaut est à appliquer systématiquement.- Enfants : pas de posologie définie.

- En cas d'extravasation, risque de nécrose. (Cf Généralités :«Attitude pratique en cas d’extravasation d’anticancéreux»).


124

Effets indésirables (384, 398, 519, 586)


Hématologique - Leucopénie G2 - G3 - Dose-dépendante. Nadir entre J14 et J21, réversible J28-J42

Non cumulative- Thrombopénie G3 - G4 - Dose limitante et dépendante, réversible en 6 semaines.

Cumulative- Anémie G2 - Administration possible d'érythropoïétine

DigestiveNausées, vomissements G2 Retardés de 6 à 12 heures. Protocole antiémétique

Alopécie G1

Hypersensibilité Corticoïdes. Antihistaminiques

Neurologique- Ototoxicité - Surveillance audiogramme- Paresthésies G2 - Surtout si à fortes doses ou si prétraitement par le CDDP

Nécessite une surveillance- Cécité transitoire - À fortes doses en cas d'insuffisance rénale

RénaleInsuffisance rénale Non limitante. Augmentation de la créatininémie dans 15 %.

Réversible. Adaptation de la posologieNécessite une surveillance stricte

Hypokaliémie Apport de potassium

Hépatique Bilan régulier. A fortes doses









6.3. Phénytoïne (67, 165, 194, 231, 269, 380, 509)

* À visée prophylactique (c’est à dire en prophylaxie del’effet convulsivant de certains anticancéreux)Contre-indication. Risque de survenue de convulsions, pardiminution de l’absorption digestive de la phénytoïne parl’anticancéreux.

*En cas de traitement antérieur à la chimiothérapiePrécautions d’emploi. Risque de survenue de convulsions,par diminution de l’absorption digestive de la phénytoïnepar l’anticancéreux. Associer momentanément une benzo-diazépine anticonvulsivante.

6.5. Aminosides (234, 315)

À prendre en compte. Addition des effets néphrotoxiques etototoxiques, notamment en cas d’insuffisance rénale préa-lable (à fortes doses de carboplatine).

6.6. Autres (non validées par l’Agence du médicament)

- En cas d’association au cisplatine, il est préférable d’ad-ministrer le carboplatine avant le cisplatine.

- En cas d’association au paclitaxel, il est préférable d’ad-ministrer le carboplatine après le paclitaxel.

- Ne pas associer au mesna.


Pas de mesure particulière : cf Généralités : «Protection dumanipulateur».

Excreta

Suivre le protocole général pendant 3 jours pour les urines.(Cf Généralités : «Recommandations concernant la mani-pulation des excreta et des vomissures des malades recevantdes anticancéreux»).

L'élimination fécale du carboplatine étant négligeable, lerisque est considéré comme faible pour les selles.



Les méthodes préconisées pour le cisplatine sont vraisem-blablement applicables au carboplatine :

- diéthyldithiocarbamate + nitrate de sodium,

- poudre de zinc.

125




1. Présentation

1.1. BICNU®

* Poudre lyophilisée jaune pâle de 100 mg de carmustine.

* Excipient : 3 ml d'éthanol pur.

1.2. GLIADEL®

* Implant cérébral dosé à 7,7 mg, conditionnement unitairestérile, boîte de 8 (diamètre de 1,2 cm et épaisseur de 1,2 mm).

* Excipients : 192,3 mg de polifeprosan 20 (copolymèrepolyanhydride biodégradable).


2.1. BICNU®

- Entre + 2°C et +8°C et à l'abri de la lumière.

- À température ambiante et à l'abri de la lumière : au moins7 jours (si aucun signe de décomposition).

2.2. GLIADEL®

- Au congélateur (- 20°C).- Les sachets externes non ouverts peuvent être conservés 6heures à une température inférieure à 22 °C et pendant cettepériode être recongelés.

3. Reconstitution - dilution / Conservation(BICNU®)


* Reconstitution :

- dissoudre la poudre dans les 3 ml de solvant,

- puis ajouter 27 ml d'eau ppi ou de chlorure de sodium à0,9 % afin d'obtenir une solution incolore contenant 3,3 mgde carmustine par ml (100 mg/30 ml).

* Conservation :

- 8 heures à température égale ou inférieure à 22°C et àl'abri de la lumière,

- 24 heures entre + 2°C et + 8°C et à l'abri de la lumière.

Remarques

- Toute exposition à une température supérieure à 27°Centraîne la liquéfaction de la carmustine avec formationd'une pellicule huileuse dans le fond du flacon, signe dedécomposition.

- Ne pas utiliser de flacon contenant une pellicule huileuse.



— Dilution : dans 100 à 250 ml de glucose à 5 % ou chlo-rure de sodium à 0,9 % dans des flacons en verre car il exis-te une incompatibilité avec les poches en PVC, EVA etpolyuréthane (décomposition en moins de 1 heure).

— Conservation :

- Température ambiante. dans le chlorure de sodium à 0,9 % : 2 heures à tempéra-ture ambiante et à l'abri de la lumière,. dans le glucose à 5 % : environ 7 heures à températureambiante et à l'abri de la lumière.

- Entre + 2 et +8° C. 48 heures quel que soit le solvant.

Il est préférable d'utiliser extemporanément toute solutionreconstituée et diluée.

* Études de stabilité issues de la littérature (cf «Avant propos» pp 95-96)

— Étude 1 : BICNU® (558)


Vecteur glucose 5 %

Contenant verre

Lumière abri

Température 4 °C

Durée 24 heures

Dégradation 4 %

126

CARMUSTINE

DCI Carmustine

Sigle BCNU

Noms déposés BICNU® (1), GLIADEL® (2)

Laboratoire Bristol-Myers Squibb (1), Aventis (2)

Classe pharm ther Alkylant (nitoso-urée)

Classe ATC L01AD01


À reconstituer (1)





Vecteur glucose 5 %

Contenant verre

Lumière oui

Température 20 °C.

Durée 7 heures

Dégradation 8 %

Commentaire utilisation de glucose à 5 %et verre exclusivement.



Vecteur glucose 5 %

Contenant verre

Lumière abri

Température 4°C

Durée 48 heures

Dégradation < 5 %

— Étude 4 : CARMUBRIS®(commercialisé en Allemagne) (44)


Vecteur glucose 5 %

Contenant verre

Lumière abri


Durée 5 heures

Dégradation < 5 %


Concentration 0,1/0,5/1 mg/ml

Vecteur glucose 5 %

Contenant poche tricouche, coucheinterne = polyéthylène

Lumière oui

Température 25°C

Durée 4 heures

Dégradation < 10 %

— Étude 6 : BICNU® (189))

Concentration 0,1/0,5/1 mg/ml

Vecteur glucose 5 %

Contenant poche tricouche, coucheinterne = polyéthylène

Lumière non

Température 4°C

Durée 48 heures pour 0,1/0,5 mg/ml24heures pour 01 mg/ml

Dégradation < 10 %



La carmustine appartient à la classe des chloréthylnitrosou-rées qui sont des agents alkylants bifonctionnels qui, à pHphysiologique, se décompose en hydroxyde de diazonium(responsable de l’alkylation) et en isocyanate (responsablede la carbamoylation).

L’alkylation préférentiellement en N7 et O6 de la guanine,aboutit à la formation de lésions de l’ADN à type de pon-tages inter- ou intrabrins et de pontages ADN-protéines. Lacarbamoylation des protéines n’est plus considérée commeseule responsable de la toxicité des chloroéthylnitrosourées.

2. Résistance

Activité importante de l’O6-alkylguanine-ADN-alkyltransfé-rase, enzyme qui répare les adduits de type O6-alkylguanine.


La cinétique suit un modèle bicompartimental (demi-vies : 2à 6 minutes et 20 à 70 minutes).

3.1. Distribution

La carmustine présente un important passage dans le liqui-de céphalo-rachidien.

Les taux plasmatiques après implantation ne sont pas quan-tifiables (GLIADEL®).

Le copolymère est dégradé dans les 3 semaines, les mono-mères éliminés par voie urinaire (GLIADEL®).

127



3.2. Métabolisme

La carmustine subit une dégradation microsomale hépa-tique rapide en métabolites inactifs.

3.3. Élimination

L’élimination se fait essentiellement par voie rénale (70 %en 4 jours) et accessoirement par voie pulmonaire.


1. Effets indésirables : cf Tableau page suivante

2. Toxicité pulmonaire de la carmustine

La fréquence de la toxicité pulmonaire de la carmustine estdose-dépendante :

- 30 à 50 % avec des doses cumulées > 1 500 mg/m2,

- 20 % avec des doses cumulées > 1 200 mg/m2.

Elle peut survenir dès que les doses cumulées atteignent650 à 750 mg/m2 en association avec d'autres anticancéreuxnotamment le cyclophosphamide chez les sujets prédispo-sés tels les fumeurs ou anciens fumeurs.

Les manifestations pulmonaires à type de fibrose ou derétraction du lobe supérieur peuvent être précoces ou retar-dées (jusqu'à 12 ans après le début du traitement). Ellesdébutent par une dyspnée brutale et peuvent évoluer vers lamort plus ou moins rapidement ; tardivement, elle peut êtreléthale chez l’enfant.

L'ambroxol pourrait réduire la toxicité pulmonaire de lacarmustine. En revanche, les stéroïdes semblent inefficaces.


1. Indications (adulte, enfant) (74, 94, 232, 240)

La carmustine est utilisée en monothérapie ou en associationdans le traitement des :

- tumeurs cérébrales primitives ou secondaires.

- myélomes multiples.

- lymphomes hodgkiniens et non hodgkiniens.

- mélanomes.

La forme implant est indiquée en complément de la chirur-gie des glioblastomes en rechute

Pédiatrie (hors AMM) : intensification thérapeutique, sui-vie d’autogreffe de CSH dans les médulloblastomes (58,282).


* Perfusion intraveineuse en 1 à 2 heures. La perfusion(flacon et tubulure) doit être protégée de la lumière.

* Implant cérébral dans la cavité chirurgicale après exérèse.

3. Posologies


* Première cure : 200 mg/m2 par voie intraveineuse en 1ou 2 jours toutes les 6 semaines.

* Cures suivantes : doses adaptées en fonction de la NFS.

3.2. En association

Il faut réduire la posologie en cas d'association à d'autresmédicaments myélotoxiques et chez les malades présentantune atteinte de la moelle osseuse.

Posologie moyenne : 150 mg/m2 toutes les 6 semaines.

3.3. Hautes doses (hors AMM)

L'injection dans la carotide interne et/ou l'utilisation dedoses massives (600-1 400 mg/m2) avant transplantation decellules souches hématopoïétiques ont été employées, maiselles ont été responsables d'une forte toxicité neurologique.

3.4. Implant

Fonction de la forme et de la taille de la cavité de résection : aumaximum 8 implants. Les implants peuvent être cassés endeux.



- Allaitement.


- Enfant de moins de 5 ans (BICNU®).GLIADEL® est réservé à l‘adulte.


- Surveillance de la NFS pendant toute l'intercure (6semaines) et d'autant plus que le traitement se prolonge enraison de la destruction cumulative et définitive des lignéesmyéloïdes.

128





Hématologique Dose-dépendante, cumulative.- Thrombocytopénie G3 - G4 - Surveillance de la NFS.

- Réduction de la posologie.

- Leucopénie G2 - G3 Nadir : J21-J30. Récupération J35-J49.

Hypersensibilité G2 Perfusion lente (1 à 2 h).Rougeur et sensation de brûlure cutanée intense. Antihistaminiques, corticoïdes.

Digestive- Mucite- Nausées, vomissements G1 - 24 à 46 h. Dose dépendants. Protocole antiémétique.

retardés mais efficacité inconstante.

- Stomatite, mucite - Hygiène buccale.

LocaleVeinite Agent nécrosant - rinçage de veine.

Alopécie G1

Rénale Rare Peut être retardée. Plus importante chez l'enfant.

PulmonaireFibrose Rare Éviter dose cumulée > à 1 200 mg/m2. Cf Toxicité pulmonaire.

Neurologique- Neurorétinite Prudence en cas d'association à la procarbazine- Encéphalopathie ou d'injection intracarotidienne ou intra-artérielle.- Convulsions Dans les 5 premiers jours suivant l'intervention- Œdème cérébral avec essai de masse, nécessite parfois une réintervention

avec retrait des implants.

Hépatique Rare Augmentation des transaminases - Maladie veino-occlusive.

Cutanée (GLIADEL®) Anomalies de cicatrisation avec fistule de LCR, épanchements

Leucémogène (587) Leucémie aiguë secondaire - Syndromes myélodysplasiques.


Le profil de toxicité des malades traités par la forme implant est superposable à celui des malades ayant bénéficié d'unecraniotomie, notamment les infections intracrâniennes (méningites, abcès…).



- Clairance à la créatinine < 60 ml/min : administrationdéconseillée.

- Surveillance pulmonaire clinique et radiologique en cas detraitement prolongé d'autant plus que l'on s'approche de ladose cumulée de 1 200 mg/m2.

- Surveillance habituelle des malades ayant subi une cra-niotomie après mise en place des implants.

- En cas d'extravasation : cf Généralités «Attitude pratiqueen cas d’extravasation d’anticancéreux». Utiliser le bicar-bonate de sodium à 8,4 %, antidote spécifique des nitroso-urées.






Association déconseillée. Risque de maladie vaccinalegénéralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoréchez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous-jacente (18 , 265, 362, 411).

6.3. Phénytoïne (67, 165, 194, 231, 269, 380, 509)

* À visée prophylactique (c’est à dire en prophylaxie del’effet convulsivant de certains cytotoxiques)Contre-indication. Risque de survenue de convulsions, pardiminution de l’absorption digestive de la phénytoïne par lecytotoxique.

*En cas de traitement antérieur à la chimiothérapiePrécautions d’emploi. Risque de survenue de convulsions,par diminution de l’absorption digestive de la phénytoïnepar le cytotoxique.Associer momentanément une benzodiazépine anticonvul-sivante.

6.4. Cimétidine (478, 542)

Association déconseillée. Toxicité médullaire accrue (inhi-bition du métabolisme de la carmustine).

6.5. Interactions non retenues à ce jour en l’état actueldes données : amphotéricine B (80), digitaliques (60, 296,298).


- Mesures générales. Cf Généralités : «Protection du mani-pulateur».

- En cas de projection cutanée, une coloration brunâtre dela peau peut survenir. Rinçage de la zone touchée par uneeau bicarbonatée tiédie.

- La manipulation des implants nécessite l'utilisation de 2paires de gants chirurgicaux et des instruments (pinces…)réservés à leur seul usage. Tout implant ou fragment d'im-plant doit être manipulé comme un anticancéreux, et suivrela filière des déchets cytotoxiques mise en place danschaque établissement.

- Les implants sont conditionnés unitairement dans 2sachets (feuillets laminés d'aluminium), l'interne est stérile,l'externe possède une ouverture pelable et seul l'intérieurest stérile.

Excreta

1. Urines

Mesures générales maintenues au moins 96 h après injec-tion (cf supra : «Recommandations concernant la manipu-lation des excreta et des vomissures des malades recevantdes anticancéreux»).

2. Selles

Peu de risque en raison de l'élimination rénale du médicament.


En l'absence de méthodes chimiques recommandées parl'OMS et de la sensibilité des nitroso-urées à la chaleur :destruction thermique dans des incinérateurs homologués àpyrolyse à température supérieure ou égale à 1 200°C.

130




1. Présentation

* Gélules blanches, opaques dosées à 2 mg. Boîte de 30.

* Excipients : lactose, amidon de maïs, talc, stéarate demagnésium, cellulose microcristalline.





Le chlorambucil est un alkylant bifonctionnel appartenant àla famille des moutardes azotées. L’alkylation, principale-ment au niveau de l’azote N7 de la guanine entraîne despontages intra- et interbrins sur l’ADN, responsables de lamort cellulaire.


Non renseigné


3.1. Absorption digestive

L’absorption du chlorambucil est bonne et rapide.La prise au cours d'un repas standard réduit la vitesse d'ab-sorption et le pic plasmatique (jusqu'à 50 %).

3.2. Distribution

- Forte fixation protéique (> 95 %).- Bonne diffusion dans les tissus sauf le SNC.


Le chlorambucil est métabolisé en moutarde phénylacé-tique au moins aussi active.

3.4. Élimination

- Faible élimination urinaire pour le chlorambucil maisforte pour les métabolites (15 à 60 % en 24 h).- Demi-vie d’élimination : 1,5 à 2,5 heures.


1. Indications

- Leucémies lymphoïdes chroniques.

- Lymphomes hodgkiniens et non hodgkiniens.


Le chlorambucil est administré par voie orale.

3. Posologies

3.1. Adulte

* Désordre de la lignée lymphoïde :- cure continue : 1 à 6 gélules par jour tous les jours,- ou en cure discontinue : 6 à 10 mg/m2/jour pendant 5 jourstous les 30 jours

* Thérapeutique immunosuppressive : 0,2 mg/kg/j.

3.2. Enfant : 0,1 à 0,4 mg/kg/j (hors AMM).



- Allaitement.



- Surveillance de la NFS d'autant plus que le traitement seprolonge.

- Surveillance hépatique.

- Surveillance pulmonaire clinique et radiologique en cas detraitement prolongé.

131

CHLORAMBUCIL

DCI Chlorambucil

Sigles CHL, CAB, CLB

Nom déposé CHLORAMINOPHÈNE®

Laboratoire Techni-Pharma

Classe pharm ther Alkylant (moutarde à l’azote)

Classe ATC L01AA02

Statut AMM









cf Généralités : «Protection du manipulateur».Ne pas ouvrir les gélules, poudre irritante.Les préparations magistrales doivent être réalisées en pharma-cie selon les bonnes pratiques spécifiques aux formes orales.

Excreta

Urines Mesures générales maintenues durant la durée du traite-ment. (Cf Généralités : Recommandations concernant lamanipulation des excreta et des vomissures des maladesrecevant des anticancéreux»).



132



Hématologique G2 - G3 Dose-dépendante ; cumulative.- Leucopénie Surveillance de la NFS - Nadir J21, réversible J42-J56.

- Thrombopénie

Hypersensibilité G0-G1Rashs cutanés

DigestiveNausées, vomissements G1 - G2 Protocole antiémétique.

Alopécie G0

Fibrose pulmonaire Radio du thorax. Rare mais grave, si dose totale > 2 500 mg.

Hépatique Bilans hépatiques.

Hallucinations, crises convulsives Dose-dépendante.

Cutanée- Hyperpigmentation- Altération des ongles- Kératites

Gonades - Chez l’homme : oligospermie, azoospermie en général définitive.- Chez la femme : aménorrhée, ménopause précoce.Apparition rapide en 3 à 4 semaines.

Leucémogène (587) LAM secondaire.





1. Présentation

* Ampoule (A) de 10 mg de chlorméthine sous forme dechlorhydrate en solution dans 2 ml de triéthylène glycol rectifié.Boite de 6 ampoules.

* Solvant (B) : ampoule de 10 ml de chlorure de sodium à 0,9 %.





* Reconstitution

Prélever 8 ml de chlorure de sodium à 0,9 % de l'ampouleB et les transvaser dans l'ampoule A. La solution préparéeainsi extemporanément a une concentration de 1 mg/ml.

En raison de la nature du solvant (non aqueux), le temps decontact avec une seringue en plastique doit être le plus courtpossible (fixation sur les poches en PVC).

* Conservation

1 heure à température ambiante, 24 heures entre + 2°C à + 8°C.Ne pas injecter de solution décolorée.


3.2. Dilution - Étude de stabilité issue de la littérature (586)(cf «Avant propos» pp 95-96)

* Étude 1 : CARYOLYSINE®

Concentration 0,02 à 0,1 mg/ml

Vecteur glucose 5 %, NaCl 0,9 %

Contenant verre

Lumière oui


Durée extemporanément



La chlorméthine (dérivé de la chloréthylamine) appartient àla famille des moutardes azotées.

Elle agit par formation d'ion éthylénammonium très réactifavec l’atome N7 de la guanine de l'ADN. La formation decassures et de sites apuriniques inhibe la réplication del'ADN et sa transcription en ARN.


Non renseigné


Excrétion rénale en partie sous forme de métabolites inac-tifs (50 % dans les 24 premières heures).



* En injectable

Maladie de Hodgkin en polychimiothérapie (protocoleMOPP).

* En application cutanée

Lymphome cutané épidermotrope (mycosis fongoïde).

133

CHLORMÉTHINE

DCI Chlorméthine ou Méchloréthamine

Sigle HN2

Nom déposé CARYOLYSINE®

Laboratoire Génopharm


Classe ATC L01AA05

Statut AMMSoumis à surveillance particulièrePrescription restreinte aux oncologues, cancérologues, hématologues et dermatologues

À reconstituer




- Injection intraveineuse en 3 à 5 minutes dans la tubulured'une perfusion. - Application cutanée de la solution diluée (1 ampoule dans50 ml d’eau ppi) à l’aide d’une compresse sur les lésions endébordant sur la peau saine ; laisser sécher au moins 5minutes avant de se rhabiller et ne pas laver durant les 3heures suivantes.

- Injection intracavitaire (plèvre, péricarde, péritoine) : peurecommandée à ce jour (hors AMM).

- Fixation sur les poches en PVC.

3. Posologies

- 6 mg/m2 en 1 injection.

- Intracavitaire : 0,2 à 0,4 mg/kg (hors AMM).

- Application cutanée : 10 mg.

Débuter par une application par jour en traitement d’at-taque, puis espacer progressivement les applications.



- Allaitement.



- Bilan hématologique avant et après traitement.

- Extravasation : risque de nécrose important. CfGénéralités + antidote spécifique (thiosulfate de sodium0,17 M) par voie IV, SC ou ID. Suivre par une applicationde pansement froid (cf supra : «Attitude pratique en casd’extravasation d’anticancéreux)».

- La chlorméthine ne doit pas être prescrite en même tempsque la radiothérapie.


134



Hématologique G2 Nadir : J10-J14.Réversible en 3 à 4 semaines.

Digestive- Nausées, vomissements G2 - G3 - Protocole antiémétique.

- Diarrhées G2 - G3 - Antidiarrhéiques.

- Mucite, stomatite G0 - G1 - Hygiène buccale.

Hypersensibilité G2 - G3 Antihistaminiques.

- Choc, frisson Corticoïdes.

- Hyperthermie Sensibilisation fréquente par voie cutanée.

- Tachycardie

Alopécie G1 - rare

Encéphalopathie Rare

LocaleVeinite G3 Risque de nécrose. Rinçage de veine. Cf supra : «Mesures destinées

à respecter l’abord vasculaire lors de traitements de courte durée».

Leucémogène











Risque cancérigène par inhalation ou par contact. (CfGénéralités : «Protection du manipulateur»).

En cas de contact cutané : laver avec une eau savonneuse oudu thiosulfate de sodium à 2 %.

Excreta

Précaution d'ordre général pendant au moins 24 heures.


Toutes les solutions non utilisées doivent être neutraliséesavec une solution (1 : 1 V/V) de bicarbonate de sodium à4,2 % et de thiosulfate de sodium à 5 %, ainsi que le maté-riel en verre ayant été en contact avec la chlorméthine.

Destruction thermique dans des incinérateurs homologués àpyrolyse à une température supérieure ou égale à 1 200°C.

135



Renseignements généraux et galéniques(115, 392, 501, 586)

1. Présentation

Le cisplatine existe à l'heure actuelle sous forme de poudrelyophilisée à reconstituer ou de solution prête à l'emploi,présentées en flacon de verre brun.

1.1. Forme lyophilisée

* Dosage

Cisplatine 10 mg + 10 ml de solvant.



La forme 50 mg n'existe pas chez Aventis.

La concentration finale est de 1 mg/ml.

* Excipients du lyophilisat

- Mannitol.

- Chlorure de sodium à 0,9 %.

- Solvant : eau ppi.

1.2. Forme liquide prête à l’emploi

* Dosages

- Cisplatine : 10 mg/20 ml - 25 mg/50 ml - 50 mg/100 ml.La concentration finale est de 0,5 mg/ml (1).

- Cisplatine : 10 mg/10 ml (1, 3, 4) - 25 mg/25 ml (4) - 50 mg/50 ml (1, 3, 4) - 100 mg/ml (1, 3, 4).

La concentration finale est de 1 mg/ml.

* Excipients du solvant

- Acide chlorhydrique qs pH 3,5.

- chlorure de sodium à 0,9 %.

- Eau ppi.


2.1. Forme lyophilisée

* Cisplatine Aventis, Merck : : température inférieure à25°C et à l'abri de la lumière.

* Cisplatine Dakota Pharm : entre +2°C et +8°C et à l'abride la lumière.

2.2. Forme liquide prête à l’emploi

- 1 mg/ml : < 25°C et à l'abri de la lumière,- 0,5 mg/ml : < 25°C et à l'abri de la lumière,sauf (1) entre 2°C et 8°C et à l'abri de la lumière.


3.1. Reconstitution / Conservation des formes lyophilisées(données des laboratoires)

* Reconstitution

Les formes lyophilisées dosées à 10, 25 et 50 mg sontreconstituées avec 10, 25 et 50 ml de solvant. La concen-tration finale de la solution reconstituée est de 1 mg/ml.La solution obtenue doit être limpide et incolore.

* Conservation

— Cisplatine Aventis, Merck :

- 24 heures à température ambiante et à l'abri de la lumière.

- Ne pas les conserver au réfrigérateur en raison du risquede cristallisation.

— Cisplatine Dakota Pharm :


- Ne pas les conserver au réfrigérateur en raison du risquede cristallisation.

136

CISPLATINE

DCI Cisplatine

Sigles CDDP-Cis. DDP-DDP

Noms déposés CISPLATYL® (1), CISPLATINE Merck Gé® (2),CISPLATINE Dakota® (3), CISPLATINE Teva (4)CISPLATINE Ebewe (5)

Laboratoires Aventis (1) Merck Génériques (2)Dakota Pharm (3) Teva Pharm (4)Ebewe (5) (NC)

Classe pharm ther Alkylant (Organoplatines)

Classe ATC L01XA01

Statut AMMRéservés à l'usage hospitalier

Prêt à l’emploi (1) (2) (3) (4) ou À reconstituer (2) (3)




* Recommandations des laboratoires fabricants

— Dilution

- Dilution des formes lyophilisées reconstituées : de préfé-rence dans du chlorure de sodium à 0,9 % (50 à 250 ml).

- Dilution des formes liquides prêtes à l’emploi.

Les solutions prêtes à l'emploi ont une concentration finalede 0,5 mg/ml ou de 1 mg/ml.

Il faut prélever le volume prescrit de cisplatine et le diluerdans 50 à 250 ml de chlorure de sodium à 0,9 %.

— Conservation

Les solutions de cisplatine diluées dans une solution dechlorure de sodium isotonique ont une conservation quidépend de la concentration (D) obtenue :

- D < 0,6 mg/ml : 72 heures à l'abri de la lumière, à tempé-rature ambiante ou entre + 2°C à + 8°C.

- 0,6 mg/ml < D < 1 mg/ml : 48 heures à l'abri de la lumiè-re, à température ambiante.

Il ne faut pas stocker ces solutions entre + 2°C et + 8°C enraison du risque de cristallisation.

La stabilité dans du glucose à 5 % est moins bonne (5 % deperte d'activité en 24 heures) avec risque de précipitation.Il est conseillé de ne pas utiliser ce vecteur, considérécomme incompatible par un fabricant (Dakota).

L'utilisation du chlorure de sodium à 3 % est préconiséecomme vecteur par certains auteurs pour des raisons demoindre toxicité rénale, explicable par une stabilisation de lamolécule de cisplatine par l'excès d’ions chlorure (392).

Il existe un risque de précipitation avec l’aluminium.

* Études stabilité issues de la littérature(cf «Avant propos» pp 95-96)

— Étude 1 : CISPLATYL® lyophilisat* (453, 586)

Concentration 0,5 ou 0,9 mg/ml

Vecteur NaCl 0,9 %

Contenant EVA

Lumière abri

Température 22 ou 35 °C

Durée 96 heures

* forme qui n’est plus commercialisée en France

— Étude 2 : CISPLATYL® lyophilisat (47)


Vecteur NaCl 0,9 %

Contenant PVC

Lumière abri

Température 20 à 22 °C

Durée 96 heures

Commentaires . Les solutions dont la concentrationest inférieure à 0,6 mg/ml peuventêtre conservées au réfrigérateur. Audelà de cette concentration, il y a risque de précipitation. . Incompatible avec le matériel IV contenant de l’aluminium.

— Étude 3 : CISPLATYL® solution prête à l’emploi à 1 mg/ml(586)

Concentration < 1 mg/ml

Vecteur NaCl 0,9 %

Contenant verre, PVC, polypropylène

Lumière abri


Durée 4 heures

Dégradation % non renseigné

Commentaire augmentation possible jusqu’à 3 %de la concentration en ions chlorurepour augmenter la stabilité du cis-platine (543).

— Étude 4 : CISPLATINE Merck® (586)

Concentration 0,6 mg/ml et 1 mg/ml

Vecteur NaCl 0,9 %

Contenant verre, PVC, EVA, seringue poly-propylène

Lumière abri et ambiante.

Température 4°C ou 30 °C

Durée NR

Commentaires - A 0,6 mg/ml : 72 heures à 30°C et à la lumière, et à + 4°C dans les 4 contenants. Au delà de 24 heures,l'EVA est à préférer au PVC (dansce dernier cas, diminution après 48heures de la concentration en cis-platine de l'ordre de 3 à 5 %).- A 1 mg /ml : 72 heures à 30°C età la lumière dans les 4 contenants.Non stable à + 4°C (cristallisation)

137





Le cisplatine est un dérivé du platine agissant par formationd’adduits de platine bifonctionnels sur l'ADN.

Les adduits majoritaires sont intrabrins sur les atomes N7 dedeux guanines consécutives.


Une résistance croisée existe entre cisplatine et carboplati-ne, alors que dans certains cas, les phénomènes de résistan-ce ne sont pas croisés entre oxaliplatine et cisplatine.

Les mécanismes de résistance aux dérivés du platine sontmultifactoriels :


- augmentation de la détoxification :. par conjugaison avec le glutathion par l’intermédiaire dela glutathion-S-transférase,

. par les métallothionéines,



La pharmacocinétique du cisplatine est compliquée par laprésence concomitante de formes libres et de formes liéesaux protéines.Le platine total (libre + fixé aux protéines) a une cinétiquebi ou triphasique.

3.1. Distribution

- Faible passage dans le LCR.

- Liaison aux protéines plasmatiques : très forte (90 %).

3.2. Élimination

- Faible élimination biliaire (<10 %).

- Élimination rénale (30 % sur 24 heures) par sécrétiontubulaire sous forme métabolisée, d'abord rapide, puis trèslente.

- La clairance du platine ultrafiltrable est de l’ordre de 300à 500 ml/min/m2.

- La demi-vie terminale peut être très longue (3 à 8 jours).La demi-vie du platine ultrafiltrable est très courte, del’ordre de 30 minutes.


1. Effets indésirable : Cf tableau page suivante

2. Toxicité rénale du cisplatine (83, 146, 221, 286, 398, 472)

Le cisplatine peut provoquer dans 25 à 75 % des cas desinsuffisances rénales par nécrose tubulaire. Elles sont dose-dépendantes (dose par cure et dose totale cumulée : dès100mg/m2 , intervalle de 3 à 4 semaines) et se décomposenten 3 phases :

- phase d'induction (48 heures) avec polyurie,

- phase de plateau (2-7 jours) avec réduction du débit de fil-tration glomérulaire et du débit sanguin rénal,- phase de récupération partielle.

Exceptionnellement, l'atteinte rénale peut être définitive.La néphrotoxicité est la conséquence d'une vasoconstrictionintrarénale et d'une toxicité cellulaire tubulaire directe.

Sa prévention repose sur :

- la suppression des facteurs de risque associés (médica-ments néphrotoxiques, hypovolémie...),

- une hyperhydratation de l'ordre de 100 ml/heure (2 à 4litres par jour) de glucose à 5 % supplémenté à raison de 6grammes de chlorure de sodium par litre. Cette hydratationest mise en place 12 heures avant la chimiothérapie et pour-suivie 36 heures après. La diurèse obtenue doit être supé-rieure à 100 ml/heure,

Divers substances ont été utilisées pour tenter de prévenir latoxicité rénale du cisplatine. Le mannitol et les inhibiteurscalciques n'ont pas fait la preuve de leur efficacité. Le furo-sémide présente une utilité pour relancer la diurèse dans lessituations d'hypoperfusion rénale.

Le thiosulfate de sodium par voie IV présente un rôle pro-tecteur de la toxicité du CDDP utilisé par voie intrapérito-néale ou intrapleurale. Il pourrait atténuer l'efficacité cli-nique du cisplatine et ne doit jamais être utilisé si le CDDPest utilisé par voie veineuse.

L'utilisation du chlorure de sodium à 3 % comme vecteur deperfusion est considérée par certains auteurs (310) commeun moyen de diminuer cette toxicité (voir chapitre "stabilités").Enfin, la néphrotoxicité du CDDP semble être aggravée parla persistance des troubles digestifs responsables de déshy-dratation.

2. Utilisation de l’amifostine (ÉTHYOL®)

Cf monographie spécifique.

138





Hématologique - Non cumulative, réversible. Prévention en association- Leucopénie G1-G2 au cyclophosphamide, par l’amifostine (ÉTHYOL®).

Nadir J14-J21. Dose-dépendante.

- Thrombopénie G1-G2- Anémie G2 - Cumulative. Administration d'érythropoïétine.

DigestiveNausées, vomissements G3 Immédiats mais pouvant persister 1 semaine avec anorexie.

Dose-dépendante. Protocole antiémétique indispensable.

Hypersensibilité G1 Risque accru après 6 à 8 cures.Rash, urticaire, Prévention par antihistaminiques et corticoïdes.bronchospasme, hypotension

Alopécie G0

LocaleVeinite G1 Pas d'IV directe ; rinçage de veine.

Rénale (224) G2 - G3 Dose-dépendante - cumulative, ± réversible.- Nécrose tubulaire Prévenir par une hyperhydratation et surveillance régulière de - IRA oligo-anurique la créatininémie et faire une adaptation de posologie

(cf Toxicité rénale du cisplatine).Administration d’amifostine (ÉTHYOL®).

Auditive (283) G2 - G3 Cumulative - Audiogramme (> 400 mg/m2).- Acouphènes Toxicité irréversible dose-dépendante.- Surdité Enfant plus sensible.

Oculaire-Rétinopathie Perte de vision transitoire, trouble de la vision des couleurs.

Neuropathie G2 Dose-dépendante, cumulative (400-600mg/m2) initialement - Périphérique sensitive transitoire, puis évolutive, parfois invalidante, imposant l'arrêt - Paresthésie sensitive du traitement.- Névrite optique et Plus ou moins réversible, incomplète dans 30 à 50 % des cas.

rétrobulbaire uni ou bilatérale

Biologique- Hypocalcémie, hypomagnésémie Premiers signes de l'atteinte tubulaire.- Hypokaliémie, hyperuricémie Apport d'électrolytes.

Surveillance du ionogrammeet de l'uricémie

Hépatique G1 Elévation des transaminases.

Pulmonaire Fibrose.

Cardiaque

Stérilité




L’amifostine est un protecteur sélectif des tissus sains vis àvis des médicaments cytotoxiques agissant par alkylationde la double hélice d’ADN. C’est un promédicament, sonmétabolite actif déphosphorylé est un thiol qui va com-plexer au niveau intracellulaire les agents alkylants notam-ment les sels de platine.

L’amifostine permet de prévenir :

- le risque de neutropénie et ses conséquences dues à l’as-sociation de cyclophosphamide et de cisplatine chez lesmalades atteints de carcinome de l’ovaire avancé (stadeFIGO III ou IV),

- la néphrotoxicité cumulative du cisplatine (seul ou enassociation, à des doses comprises entre 60 et 120 mg/m2)chez les patients présentant des tumeurs solides avancéesnon germinales.


1. Indications

Le cisplatine est habituellement utilisé en polychimiothérapie.

- Cancers du testicule, ovaire, épidermoïdes.

- Tumeurs du col de l'utérus, de la sphère ORL, de la vessie del’endomètre et de l’œsophage.

Pédiatrie (hors AMM) : ostéosarcomes (9), neuroblas-tomes (206).


2.1. Voie intraveineuse

- Perfusion courte de 30 à 180 minutes.

- Perfusion longue de 6 à 8 heures.

- Perfusion continue sur 1 à 5 jours.

Flacons, seringues et tubulures sont à protéger de la lumiè-re si la durée de la perfusion est supérieure à 1 heure.

2.2. Voie intrapéritonéale

L’administration par voie intrapéritonéale se fait par injec-tion directe dans un cathéter de Tenchkoff ou un réservoirimplantable (54, 160, 260, 261, 345).

2.3. Voie intra-artérielle, intracarotidienne, intravésicale

Remarque. La tolérance hématologique de l'association doxorubicine -cisplatine est améliorée quand la doxorubicine est adminis-trée à 6 heures et le CDDP à 18 heures.

3. Posologies

3.1. En perfusion intraveineuse

- 50 à 120 mg/m2 par cycle, 1 cycle toutes les 3 à 6semaines.Le meilleur rapport efficacité-tolérance semble être obtenuavec 1 mg/kg/heure.

- Jusqu'à 200 mg/m2 après hyperhydratation ou 40 mg/m2/jpendant 5 jours après hyperhydratation ou une perfusiondans du chlorure de sodium hypertonique à 3 %.

3.2. En perfusion intrapéritonéale

100 à 270 mg/m2.

3.3 Posologie cumulative

Posologie cumulative : ne dépasser les doses cumulativesde 600 à 1 000 mg/m2 qu'après s'être assuré que les fonc-tions rénales et auditives sont correctes.



- Allaitement.



- Extravasation : malgré des divergences, risque considérécomme important (cf Généralités : «Attitude pratique encas d’extravasation d’ anticancéreux»).

- Surveillance avant et après chaque cure de la NFS, desionogrammes sanguins (incluant calcémie, magnésémie etphosphorémie) et urinaires.

- Surveillance régulière du bilan hépatique, de l'audiogramme.

- Effectuer régulièrement un examen neurologique.

- Adaptation de la posologie en fonction de la créatininémie :- < 110 µmol/l : 100 % dose initiale,- 110 < x < 130 µmol/l : 50 % dose initiale,- > 130 µmol/l : arrêt du traitement.

140








Association déconseillée. Risque de maladie vaccinalegénéralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoréchez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous-jacente (18, 265, 362, 411.

6.3. Phénytoïne (67, 165, 194, 231, 269, 380, 509)

* À visée prophylactique (c’est à dire en prophylaxie del’effet convulsivant de certains anticancéreux)Contre-indication. Risque de survenue de convulsions, pardiminution de l’absorption digestive de la phénytoïne par lecytotoxique.

*En cas de traitement antérieur à la chimiothérapiePrécautions d’emploi. Risque de survenue de convulsions,par diminution de l’absorption digestive de la phénytoïnepar l’anticancéreux.Associer momentanément une benzodiazépine anticonvul-sivante.

6.4. Aminosides (234, 315)

À prendre en compte. Addition des effets néphrotoxiques etototoxiques, notamment en cas d’insuffisance rénale préalable.

6.5. Interactions non retenues à ce jour en l’état actueldes données : lithium (43), vérapamil (297).

Protection du personnelcf Généralités : «Protection du manipulateur».

Excreta

cf supra : «Recommandations concernant la manipulationdes excreta et des vomissures des malades recevant desanticancéreux».

* Urines : précautions pendant 7 jours après la perfusion.Des traces de cisplatine sont encore décelées dans les urines4 semaines après l'injection.

* Selles : risque considéré comme faible.



Protocole OMS : diéthyldithiocarbamate + nitrate desodium. Poudre de zinc.

141




1. Présentation

* Flacon de 10 ml de solution prête à l'emploi contenant :

10 mg de cladribine (solution de concentration : 1 mg/ml).

* Excipients : chlorure de sodium, acide phosphorique,hydrogénophosphate de sodium heptahydraté qsp pH : 5,5 à8, eau pour préparations injectables.La solution contient 90 mg de chlorure de sodium (= 115mmol de Na).


- Entre + 2° C et + 8° C, à l'abri de la lumière.

- Ne pas chauffer, si le produit a été congelé.

- À basse température, il peut se former un précipité qui sedissout à température ambiante.


3.1. Recommandations du laboratoire fabricant

— Dilution : dans 100 à 500 ml de chlorure de sodium à 0,9 %. Ne pas utiliser de glucose à 5 % : dégradation du médicament.Utiliser du matériel en PVC.

— Conservation

La solution est stable pendant la durée de la perfusion requi-se (24 h), à température ambiante et lumière fluorescentenormale.


3.2. Étude de stabilité issue de la littérature(cf «Avant propos» pp 95-96)

— Étude : LEUSTATINE® (586)

Concentration dans le cadre de l’utilisation AMM

Vecteur NaCl 0,9 %

Contenant PVC

Lumière abri, puis ambiante

Température 4°C, puis ambiante

Durée 8 à 24 heures

Commentaires dans ces conditions de conservation, la solution est stable 24 heures



La cladribine est un analogue des nucléosides puriques.Après un passage transmembranaire passif, elle est métabo-lisée en dérivé cytotoxique (2-CdATP) qui est incorporé enfaux substrat (analogue des purines) dans la molécule d'ADN.

Sont ensuite observés une inhibition de la synthèse del'ADN et un défaut des mécanismes de réparation de l'ADNentraînant la mort cellulaire.

Le métabolite de la cladribine (2-CdATP) bloque la synthè-se de l’ADN en inhibant la ribonucléotide réductase etl’ADN polymérase alpha.

Le produit est actif aussi bien sur les cellules au repos quesur les cellules en activité.

L’intérêt réside dans sa capacité à résister à la dégradationpar l'adénosine déaminase.


Non renseigné


La cinétique de la cladribine est linéaire entre 0,2 et 2,5mg/m2/heure, biphasique (demi-vies : 35 minutes et 5-8heures).

142

CLADRIBINE

DCI Cladribine

Sigle 2-CdA

Nom déposé LEUSTATINE®

Autre 2-chlorodéoxyadénosinedénomination

Laboratoire Janssen - Cilag

Classe pharm ther Antimétabolite (antagoniste purique)

Classe ATC L01BB04

Statut AMM - Réservé à l'usage hospitalierPrescription restreinte aux hématologues etoncologues

À reconstituer



3.1. Absorption

La biodisponibilité par voie orale (dans un tampon phos-phate) est de 50 %.

3.2. Distribution

- Liaison aux protéines plasmatiques : 20 %.

- Passage dans le LCR.

3.3. Élimination

L’élimination est rénale et se fait par transport actif (30 à 50% en 24 heures sous forme inchangée).

Renseignements thérapeutiques(50, 88, 114, 241, 410, 442, 444, 465, 468, 511, 586)

1. Indication (274, 518)

Leucémie à tricholeucocytes.

D'autres indications sont en cours d'évaluation clinique :LLC, LAM, LNH de faible et de haut grade à la posologiede 5 mg/m2/j en perfusion de 2 heures pendant 3 jours...


- La cladribine est administrée en perfusion IV continue.

- L'administration par voie sous-cutanée est possible (nonvalidée par l’AMM).

143



Hématologique- Leuconeutropénie G2 à G4 Nadir 15-21 jours, réversible en 4 à 8 semaines.

Dose limitante.Surveillance hebdomadaire de la NFS.Lymphopénie persistante.

- Thrombopénie

- Anémie

Digestive G1 Éventuellement traitement curatif.- Nausées,

vomissements

- Diarrhée 12 %

- Constipation 14 %

Rénale Réversible.- Anurie À fortes doses.

- IR

Neurologique À fortes doses.- Paresthésie-Neuropathie Progressive, irréversible.

- Paraparésie

Cardiovasculaire- Œdème

- Tachycardie

Allergie Commence vers le 5-7ème jour de traitement.- Fièvre sans infection fréquente Antihistaminiques, corticoïdes.

- Rash, prurit

Myalgies - Asthénie




3. Posologies (274, 518)

- 3,6 mg/m2/j (0,1 mg/kg/j) pendant 7 jours consécutifs enperfusion intraveineuse continue.

- En cas de rechute, une seconde cure a été administrée dansquelques études chez des patients répondeurs au traitementinitial.

- 0,14 mg/kg pendant 5 jours toutes les 4 semaines (518)(hors AMM)


- Grossesse.

- Allaitement.


- Patients VIH positifs.


- Surveillance hebdomadaire de la NFS.

- Prudence chez les immunodéprimés ou les malades pré-sentant une infection : antibiothérapie et antifongithérapie àprévoir. Instauration rapide dès signes d'appel.

- Syndrome de lyse tumorale et hyperuricémie à prévenir encas de grosse masse tumorale.

- Réaction aux sites d'injection. En cas d'extravasation :interrompre immédiatement le traitement, réinitier le traite-ment dans une autre veine, surélever le bras et appliquer dela glace (cf supra : «Attitude pratique en cas d’extravasationd’anticancéreux»).


- L’innocuité de la cladribine n’a pas été établie chez l’enfant.







En l'absence de données spécifiques, Cf Généralités :«Protection du manipulateur».

Excreta

Aucune donnée sur l'élimination du produit n'est, à ce jour,suffisante. (Cf Généralités : «Recommandations concernantla manipulation des excreta et des vomissures des maladesrecevant des anticancéreux»).


En l'absence de données spécifiques de l'OMS, destructionthermique dans des incinérateurs homologués à pyrolyse àune température supérieure ou égale à 1 200° C.

144




1. Présentation

* Comprimés enrobés dosés à 50 mg. Boîte de 50.

* Flacons de poudre pour usage parentéral : : dosés à 200(NC), 500, 1 000 et 2 000 mg (NC).


Température inférieure à 25°C.



* Reconstitution : avec de l'eau ppi de manière à amener laconcentration finale à 20 mg/ml (2 %) soit :

- 500 mg + 25 ml d'eau ppi,

- 1 000 mg + 50 ml d'eau ppi,

Dissoudre par agitation vigoureuse et continue.La solution finale doit être limpide et incolore.Le produit se dégradant à la chaleur, ne pas chauffer pouraccélérer la dissolution.

* Conservation : Non renseigné.



— Dilution : possible dans 50 à 100 ml de glucose à 5 % oude chlorure de sodium à 0,9 %.

— Conservation : 24 heures entre + 2 °C et + 8°C.


* Études de stabilité issues de la littérature(cf «Avant propos» pp 95-96)

— Étude 1 : ENDOXAN ASTA® (586)

Concentration 0,1 ou 10 mg/ml

Vecteur glucose 5 % ou NaCl 0,9 %

Contenant PVC, verre

Lumière oui

Température 4°C

Durée 96 heures

— Étude 2 : ENDOXAN ASTA® (586)




Lumière oui

Température 25°C

Durée 24 heures


Propriétés pharmacologiques (28, 29, 127, 366, 586)


Le cyclophosphamide est un agent alkylant bifonctionnelde type oxazaphosphorine appartenant à la famille des mou-tardes azotées.

Il agit après transformation dans l'organisme.La moutarde phosphoramide est responsable de la cytotoxi-cité. Elle induit des pontages bifonctionnels sur l’ADN.


Détoxification accrue par conjugaison au glutathion par lesglutathion S transférases.


3.1. Absorption

La biodisponibilité moyenne de la forme orale est de 90 %.

145

CYCLOPHOSPHAMIDE

DCI Cyclophosphamide

Sigles CPM, CPA, CYP

Nom déposé ENDOXAN ASTA®

Laboratoire ASTA Medica


Classe ATC L01AA01

Statut AMM - Forme à 1000 mg : Réservé à l'usagehospitalier et prescription restreinte aux oncologues, cancérologues et hématologues

À reconstituer



3.2. Métabolisme

La molécule initiale est inactive. Elle est hydroxylée, essen-tiellement dans le foie, en 4-OH cyclophosphamide par lescytochromes P450 3A4. Le 4-OH cyclophosphamide est enéquilibre avec sa forme tautomérique, l'aldocyclophosphamide.Deux voies métaboliques sont alors possibles :

- la production de la forme active, la moutarde phosphora-mide qui crée des pontages sur l'ADN, par éliminationd'une molécule d'acroléine qui est un résidu toxique res-ponsable de cystites hémorragiques par contact prolongéavec la muqueuse vésicale,

- l'inactivation par formation de carboxyphosphamide (etd'autres métabolites) sous l'action des aldéhyde-déshydro-génases.

Il existe une voie mineure, la déchloroéthylation hépatique.

Le cyclophosphamide auto-induit son métabolisme hépa-tique lors d’administration fractionnée. Cette auto-induc-tion est réversible d’un cycle à l’autre.

3.3. Distribution

Faible passage des métabolites actifs dans le LCR (20 %).

3.4. Élimination

- Le cyclophosphamide est excrété principalement sousforme de métabolites et en partie inchangé dans les urines(5 à 20 % suivant les doses administrées).

- Demi-vie d'élimination : 6 à 10 heures. Elle peut êtreréduite chez l'enfant (1 à 6 heures).



2. Note : toxicité excréto-urinaire des oxazaphosphorines et moyens d’y remédier

(212, 222’, 224)

Cf monographie Mesna

Le cyclophosphamide (CPM) et son analogue l'ifosfamide(IFM) présentent une toxicité élective pour les muqueusesde l'appareil excréto-urinaire. Elle se traduit par une hématurie macro ou microscopiqueet une cystite pouvant évoluer vers une fibrose de la vessie. Les symptômes débutent habituellement 5 à 20 jours aprèsle début du traitement et peuvent persister 10 à 12 jours.Cette cystite est provoquée par l'élimination rénale de méta-bolites toxiques, principalement l'acroléine, qui tendent às'accumuler dans la vessie d'autant plus facilement qu'unerétention hydrosaline peut survenir avec ces cytotoxiques.

Une radiothérapie dans la zone pelvienne risque d'aggraverfortement le processus toxique.Il est à noter que cette toxicité vésicale est rare aux posolo-gies conventionnelles de CPM, la prophylaxie incluant dumesna décrite ci-dessous n'étant indispensable que lors del'administration de fortes doses (> 600 mg/m2/j). Enrevanche, elle est fréquente après ifosfamide aux dosesusuelles : toute administration de ce médicament devantêtre associée à une prophylaxie.

Renseignements thérapeutiques (28, 222’, 299, 586)

1. Indications (adulte, enfant)(en oncologie-hématologie)

- Adénocarcinomes mammaires en traitement adjuvant, oumétastatique.

- Cancers de l’ovaire.

- Cancers bronchiques notamment à petites cellules.

- Séminomes et carcinomes embryonnaires testiculaires.

- Cancers de la vessie.

- Sarcomes.

- Neuroblastomes

- Lymphomes malins non hodgkiniens.


- Myélomes multiples.

- Leucémies aiguës, notamment lymphoïdes.

- À fortes doses : conditionnement des allo- et autogreffesmédullaires.

Pédiatrie (hors AMM) : intensification thérapeutique, sui-vie d’autogreffe de CSH dans les : médulloblastomes (58,282), rhabdomyosarcome, tumeurs cérébrales, rétinoblastome.

2. Mode d’administration - Posologies

2.1. Voie orale

50 à 100 mg/m2/jour.


* Doses conventionnelles

IV lente, ou en perfusion lente de 30 minutes à 2 heures :150 à 1 200 mg/m2 (enfant) et 500 à 4000 mg/m2 (adulte),habituellement cycle de 1 à 3 jour(s) toutes les 3 à 4semaines, ou 2 injections à 7 jours d’intervalle.

146




Les effets indésirables sont dose-dépendants.


Hématologique G2 - G3- Leucopénie Prévention par l’amifostine (ÉTHYOL®) en cas d’association

au CDDP dans le cancer ovarien avancé.Nadir 7-14 jours - Réversibilité spontanée (J18 à J25).

- Thrombopénie (à fortes doses)

Allergique G1 à G4- Réactions cutanées Prévention par antihistaminiques ou corticoïdes.- Choc anaphylactique Réaction croisée avec les autres alkylants.

LocaleBouffées de chaleur G1 Préférer les perfusions lentes.

Digestive Retardés de 12 à 24 heures.

- Nausées, vomissements G1 à G3 - Prise à distance du repas.Protocole antiémétique maintenu au moins 24 h après injection.

- Stomatite G1 - Hygiène buccale.

Alopécie G2 - G3 Réversible (éventuellement port du casque réfrigérant).

Rénale G3-G4 Hydratation importante et alcalinisation urinaire. - Cystite hémorragique Prévention par du mesna pour les fortes doses (cf note Toxicité - Rétention hydrique excréto-urinaire des oxazaphosphorines et moyens d’y remédier)

Syndrome "ADH like" favorisant les cystites hémorragiques.

Cardiaque À fortes doses : survient entre J1 et J10.- Troubles du rythme ECG avant traitement à fortes doses.

cardiaque Surveillance du poids.- Insuffisance cardiaque

congestive

Acidose métabolique Ionogramme. Correction du trouble.asymptomatique

Pulmonaire Radios pulmonaires. Antibiothérapie et corticothérapie.(pneumopathie interstitielle Favorisée par chimiothérapies multiples, radiothérapies et etfibrose pulmonaire) oxygénothérapie.

Cutanée Pour les ongles, effet plus fréquent chez les sujets de race noire- Hyperpigmentation (peau, ongles)- Desquamation palmo-plantaire

Hépatique À doses myélosuppressives dans le conditionnement pour greffede moelle : maladie veino-occlusive.

Leucémogène (587)

Gonades Oligo voire azoospermie. Atrophie testiculaire parfois irréversibleAménorrhée pendant 1 an.




* Fortes doses

Avant autogreffe de moelle osseuse : 50 à 200 mg/kg sur 2à 4 jours. La dose de 200 mg/kg ne doit pas être dépassée(risque cardiaque).

Important : ces fortes doses nécessitent l'utilisation conco-mitante de mesna pour prévenir la toxicité urinaire, qui,contrairement au cas de l'ifosfamide, n'apparaît qu'à desposologies importantes (> 600 mg/m2/j). Cf «Toxicitéexcréto-urinaire des oxazaphosphorines et moyens d’yremédier».

2.3. Voie intramusculaire

Possible mais douloureuse.

Même dose que par voie intraveineuse, sans dépasser ladose de 500 mg par injection pour des raisons de tolérance,et donc éventuellement à fractionner en 2 à 3 injections.

2.3. Voie intra-artérielle possible



- Insuffisance médullaire sévère.


- Infection urinaire aiguë.

- Cystite hémorragique pré-existante.


- Bilan hématologique avant et après traitement.

- Hydratation du malade, par voie orale ou parentérale.

- Utilisation de mesna pour prévenir le risque de cystitehémorragique.

- En cas d'insuffisance rénale, une réduction de posologiedevrait être envisagée.

- En cas d'extravasation : risque considéré comme modéré.En l'absence de conduite spécifique, respecter le protocolegénéral (cf Généralités : «Attitude pratique en cas d’extra-vasation d’anticancéreux»).







5.3. Interactions non retenues à ce jour en l’état actueldes données : allopurinol (29, 72, 502), chloramphénicol,ciprofloxacine (275), digitaliques (60, 296, 298), insuline(401), prednisone (187), propofol (93, 564), suxamétho-nium (364, 548, 585), vérapamil (297).

Remarque : le produit est dialysable.


Mesures générales en l'absence de données spécifiques (cfGénéralités : «Protection du manipulateur»).

Les comprimés ne doivent être ni écrasés ni coupés

Excreta

Procédures générales à maintenir après la fin de la cure aumoins 4 jours pour les urines et 7 jours pour les selles (cfGénéralités : «Recommandations concernant la manipula-tion des excreta et des vomissures des malades recevant descytotoxiques»).


Destruction chimique selon méthode OMS : hydrolyse alca-line par la soude (12 g/100 ml) : 1 volume + diméthyl for-mamide 2 volumes.

Destruction thermique dans des incinérateurs homologués àpyrolyse à température supérieure ou égale à 1 200°C.

148




1. Présentation

* Flacons de lyophilisat pour usage parentéral dosé à :100 mg (avec solvant) ; 500 mg, 1 g et 2 g (sans solvant).

* Solvant de reconstitution contenant :

- parahydroxybenzoate de méthyle 7,5 mg,

- eau ppi qsp 5 ml.




3.1. Reconstitution / Conservation (données des laboratoires)

* Reconstitution : avec 5 ml de solvant (forme à 100 mg).

* Conservation : 24 heures à température ambiante.



— Dilution : dans 250 ml de glucose à 5 % ou de chlorurede sodium à 0,9 %.

— Conservation : 48 heures à température ambiante.


— Étude 1 : ARACYTINE® (454)



Contenant EVA

Lumière abri

Température 4 ou 22 ou 35°C

Durée 7 jours

— Étude 2 : ARACYTINE® (586)


Vecteur glucose 5 %

Contenant PVC

Lumière oui

Température 4 ou 22°C

Durée 96 heures



La cytarabine est un nucléoside pyrimidique de synthèseproche de la cytidine, dont le ribose a été remplacé par l'ara-binose. C'est donc un antimétabolite pyrimidique.

Après un passage membranaire par des mécanismes passifet actif, la cytarabine est transformée en métabolite actifl'ARA-CTP, par phosphorylations successives. Les enzymes qui assurent son activation (kinases) sontcelles du ribonucléoside naturel, la désoxycytidine.

Le métabolite actif, s'incorpore à l’ADN à la place du dCTPet en bloque la synthèse. Il inhibe aussi directement l'ADN-polymérase.


Les phénomènes de résistance sont liés :- soit à une diminution de l’activation de l’Ara-C : diminu-tion de l’activité des kinases,

- soit à une augmentation de sa désactivation : augmenta-tion de l’activité cytidine désaminase,

149

CYTARABINE

DCI Cytarabine

Sigle Ara-C

Noms déposés ARACYTINE®, CYTARBEL® (NSFP Déc 1999)

Autre nom Cytosine arabinoside

Laboratoires Pharmacia

Classe pharm ther Antimétabolite (antagoniste pyrimidique)

Classe ATC L01BC01

Statut AMM - Réservé à l'usage hospitalier pour les dosages à partir de 500 mgPrescription restreinte aux oncologues,cancérologues, hématologues et internistes

À reconstituer



- soit à une diminution du transfert intracellulaire actif del’Ara-C,

- soit à une augmentation du pool intracellulaire de dCTP.


La cinétique est biphasique avec une demi-vie de distribu-tion de l’ordre de 15 minutes et une demi-vie d'éliminationde 1 à 3 heures.

3.1. Distribution


- Passage hémato-encéphalique après de fortes doses, pou-vant atteindre 10 à 40 % des concentrations plasmatiquesaprès 2 heures de perfusion continue, et une diffusion dansla salive, la rate, les reins, les larmes, la moelle osseuse.

3.2. Métabolisme hépatique

La cytarabine est transformée au niveau hépatique par lacytidine déaminase en métabolite inactif : l’arabinofurano-syl uracile ou ara-U (80, 81).

3.3. Élimination :

L’ara-U est éliminé à 90 % par voie urinaire (80, 81).

Renseignements thérapeutiques(25, 109, 136, 140, 174, 458, 494, 577)


- Leucémie aiguë myéloblastique de l’adulte et de l’enfant.

- Leucémie aiguë lymphoblastique et localisation méningéede la maladie.

- Transformation aiguë des leucémies myéloïdes chro-niques et des myélodysplasies.

Pédiatrie (hors AMM) : médulloblastome (400).


2.1. IV lente

L'administration se fait en perfusion IV lente en une à troisheures dans 250 ml de chlorure de sodium à 0,9 % ou glu-cose à 5 %.L’administration de bolus est possible dans les atteintesméningées des leucémies en traitement préventif ou curatif.

2.2. Autres voies

SC, intrathécale, intraventriculaire, intramusculaire, intra-péritonéale.

En cas d'injection intrathécale, il ne faut pas reconstituerl'ARACYTINE® avec son solvant mais avec du chlorurede sodium isotonique. L'utilisation doit être immédiate.

3. Posologies (109)

3.1. Leucémie aiguë myéloblastique et transformationaiguë des leucémies myéloïdes chroniques et des myélo-dysplasies

Les posologies données en mg/m2 de surface corporellesont utilisables chez l’adulte et l’enfant.

* Induction

Chimiothérapie d’association :

100 mg/m2/j pendant 7 à 10 jours ,ou 200 mg/m2/j pendant 5 à 7 jours.

Une deuxième cure peut être administrée en cas d'échec dela première.

* Entretien et consolidation

Une consolidation peut être faite avec le même protocoleque celui qui a permis d’obtenir la rémission. La cytarabine peut être administrée à des doses inférieures,seule ou en association avec d'autres anticancéreux, parcures espacées de 4 à 6 semaines lors des traitements d’en-tretien.

Dans les traitements d'entretien, la voie sous-cutanée peutêtre utilisée : 20 mg/m2/jour, administrés en 1 ou 2 injec-tions pendant 5 à 10 jours.

3.2. Leucémies aiguës lymphoblastiques

* Induction et entretien

Les protocoles utilisés sont assez voisins de ceux du traite-ment des leucémies aiguës myéloïdes.

* Traitement des localisation méningées par voie intra-rachidienne

- en préventif : 20 mg/m2 chez l’adulte et 30 mg/m2 chezl’enfant de moins de 3 ans,

- en curatif : 20 mg/m2 une à deux fois par semaine.

150



Effets indésirables (92, 104, 249, 510, 586)


Hématologique G2 - G3 Dose-dépendante, réversible en 15 à 25 jours, non cumulative.- Leucopénie Apparition 7 à 12 jours après le traitement, réversible en

12 à 20 jours.- Thrombopénie

Digestive G2- Nausées, vomissements - Fréquents, dose-dépendant. Protocole antiémétique.

- Ulcération gastro-intestinale - Pouvant évoluer avec perforation et péritonite.

- Diarrhée - Traitement antidiarrhéique.

- Mucite - Hygiène buccale.

Hépatique G2 Cytolyse hépatique dans 25 % des cas avec augmentation des transaminases.

Immuno-allergique G2 Poussées fébriles, myalgies, rashs maculopapuleux : antipyrétiques, antihistaminiques. Syndrome survenant 6 à 12 h après l'administration.

Cutanée À fortes doses ou à doses répétées.- Desquamation palmo-

plantaire

- Érythème palmo-plantaire

Neurologique (78, 104, 195, 394, 404) Surtout après utilisation intrarachidienne.- Cérébellite parfois définitive

(dysarthrie, nystagmus, ataxie)

- Convulsions

- Troubles du comportement

- Somnolence

Oculaire Conjonctivite et atteinte cornéenne pouvant être prévenue par une corticothérapie en collyre ou par la déoxycytidine.

Auditive Perte de l'audition. Audiogramme.

Alopécie G3 À fortes doses. Totale, réversible, dose-dépendante, casque réfrigérant.

Pulmonaire Détresse respiratoire, œdème pulmonaire.







- Encéphalopathie toxique et dégénérative majorée par l'as-sociation à une irradiation crânienne ou un traitement par leméthotrexate (hors AMM).


- En cas d'extravasation : risque modéré.(Cf Généralités :«Attitude pratique en cas d’extravasation d’anticancéreux»).

- Ne pas injecter les fortes doses en perfusion rapide ou enbolus, ou en cas de trouble dans la solution reconstituée.

- Les perfusions d'Ara-C en continu présentent une meilleu-re efficacité et une plus faible toxicité.

- Adaptation des doses en fonction de la NFS, de la clai-rance à la créatinine.- En cas d'atteinte hépatique sévère, commencer par desposologies réduites de moitié et augmenter progressivementsous surveillance hépatique.

- Surveillance des fonctions hépatiques, rénales et hémato-logiques à chaque cure.







6.3. Interactions non retenues à ce jour en l’état actueldes données : digitaliques (60, 296, 298), gentamicine(148), itraconazole et fluconazole (309).

Ne pas mélanger avec l'insuline, l'héparine, l'hémisuccinatede méthylprednisolone (SOLUMÉDROL®), le 5-fluorouracile,la céfalotine, l’étoposide (326), la gentamicine, la pénicilli-ne G et l’oxacilline.


cf Généralités : «Protection du manipulateur».

Excreta

Protection vis-à-vis des urines pendant 48 heures.



152




1. Présentation

* Flacon de poudre stérile dosée à 100 mg

* Excipients : acide citrique (100 mg), mannitol (50 mg).

* Solvant de reconstitution : 10 ml d'eau ppi.


À température < 25°C et à l'abri de la lumière.



* Reconstitution : possible avec 10 ml de solvant (eau ppi,glucose à 5 %, chlorure de sodium à 0,9 %, Ringer lactate).La concentration finale est de 10 mg/ml.La solution doit être incolore à jaune pâle.

* Conservation de la solution reconstituée

- 8 heures à température ambiante.

- 24 heures entre + 2°C et + 8°C.

Tout changement de coloration du jaune pâle au rose traduitune décomposition du produit.



* Recommandations du laboratoire fabricant :

— Dilution : dans 50 à 500 ml de glucose à 5 %, de chloru-re de sodium à 0,9 % ou de Ringer lactate.

— Conservation : non renseigné

* Études de stabilité issues de la littérature (cf «Avant propos» pp 95-96)

— Étude 1 : DÉTICÈNE® (586)




Lumière abri

Température 4°C

Durée 48 heures


— Étude 2 : DÉTICÈNE® (586)




Lumière abri

Température 25°C

Durée 48 heures


Commentaire administration avec un perfuseur opaque



La dacarbazine est un agent alkylant affectant la synthèsede l'ADN et davantage celle de l’ARN et de bases puriques,après activation métabolique au niveau des microsomeshépatiques.


Activité importante en O6-alkylguanine-ADN-alkyltransfé-rase, enzyme qui répare les dommages induits sur l’ADN.


La cinétique est biphasique (demi-vies de 2,4 minutes et 0,5à 3 heures).

153

DACARBAZINE

DCI Dacarbazine

Sigles DTIC, DIC

Nom déposé DÉTICÈNE®

Laboratoire Aventis


Classe ATC L01XX13

Statut AMM

À reconstituer



3.1. Distribution

- Liaisons aux protéines plasmatiques : 20 %.

- Diffusion dans le LCR : 14 % de la concentration plasmatique.

3.2. Métabolisme hépatique variable.

Le métabolite principal actif est le 5 amino-imidazole-4-carboxamide (AIC) dont la demi-vie est comprise entre 2 et6 heures.

3.3. Élimination

- Élimination urinaire majoritaire : 50 % du médicamentinchangé en 6 heures.

- Élimination biliaire et pulmonaire minoritaires.



- Mélanome malin.


- Maladie de Hodgkin.- Sarcomes des tissus mous

Pédiatrie (hors AMM) : médulloblastome (400).

154



Hématologique G2- Leucopénie Apparaît en 21 jours - Réversible en 35 jours - Dose-dépendante.

- Thrombopénie

- Anémie

Digestive- Nausées, vomissements G3 Immédiats mais parfois retardés (12 heures). Administration ,

d'antiémétiques, restriction liquidienne et alimentaire.- Anorexie- Constipation

HypersensibilitéPhotosensibilisation G1 Prévenir l'exposition au soleil.

Alopécie G2 Port éventuel du casque réfrigérant.

LocaleVeinite G1 Algie. Préférer la perfusion aux injections intratubulaires

ou intraveineuses directes.

Hyperazotémie

Paresthésie faciale

Hépatique Maladie veino-occlusive.

Flush

Syndrome pseudo-grippalHyperthermie, myalgie rare Apparaît en 7 jours - Durée : 7 à 21 jours - Antipyrétiques.






Perfusion d'au moins 30 minutes.

Poches, flacons et tubulures sont à protéger de la lumière

2.2. Voie intra-artérielle (dans certains cas)

3. Posologies


* Monochimiothérapie :2,4 à 4,5 mg/kg pendant 4 à 5 jours

* Polychimiothérapie : 250 mg/m2/j pendant 5 jours toutes les 3 à 4 semaines.

3.2. Voie intra-artérielle (hors AMM)

100 mg/j en 2 cycles de 5 jours espacés de 48 heures.





- Surveillance hématologique avant et après chaque cure.Adapter au besoin la posologie à la NFS.

- Surveillance du bilan rénal. Adapter les doses en cas d'in-suffisance rénale.

- En cas d'extravasation : risque de moyenne importance (cfGénéralités : «Attitude pratique en cas d’extravasationd’anticancéreux»).

- Lors d'association dacarbazine-fotémustine, l'administra-tion de la fotémustine en premier permet d'atténuer la toxicité.







6.3. Fotémustine (166)

Précautions d’emploi. Rares cas de toxicité pulmonaire(syndrome de détresse respiratoire aiguë de l’adulte)lorsque la fotémustine a été associée le même jour, à dosesélevées de dacarbazine. Ne pas utiliser simultanément. Entre la dernière administra-tion de fotémustine et le premier jour de la dacarbazine res-pecter un délai d’une semaine en cas de traitement d’at-taque et un délai 24 heures en cas de traitement d’entretien.

6.4. Interactions non retenues à ce jour en l’état actueldes données : lévodopa (355).



Excreta




155




1. Présentation

* Flacon de poudre jaune lyophilisée de dactinomycinedosée à 500 µg.

* Excipient : 20 mg de mannitol.


À température ambiante et à l’abri de la lumière.


Ne pas utiliser de filtres antibactériens ou de membranesd'ester de cellulose car le risque d'adsorption est important.


* Reconstitution : avec 1,1 ml d'eau ppi.La solution obtenue est limpide et jaune doré.Sa concentration est de 500 µg/ml et de pH 5,5 à 7.

* Conservation : au moins 48 heures entre + 2°C et + 8°Cet à l’abri de la lumière.



— Dilution : possible dans le glucose à 5 % ou le chlorurede sodium à 0,9 %.

— Conservation : au moins 24 heures à températureambiante et à l’abri de la lumière.


* Étude de stabilité issue de la littérature (586)(cf «Avant propos» pp 96-96)

— Étude : LYOVAC - COSMÉGEN®


Vecteur glucose 5 %

Contenant polyoléfine, verre

Lumière oui

Température 20-25°C

Durée 24 heures




La dactinomycine est un antibiotique du groupe des actino-mycines n'appartenant pas à la famille des anthracyclines.

C’est un inhibiteur de la topoisomérase II.

Du fait de ses propriétés intercalantes, elle inhibe la synthè-se des ARN ADN–dépendants, par fixation sur les résidusguanine de l'ADN puis des protéines.


Résistance croisée de type MDR.


La cinétique (étudiée à partir de [3H]-dactinomycine) estbiphasique.

3.1. Distribution

- Demi-vie de distribution = 2 minutes.

- Bonne diffusion tissulaire sauf dans le LCR.

* Élimination

- Majoritaire dans les fèces (50 à 90 %) ; urines (10 %).

- Demi-vie d'élimination de la radioactivité : 36 heures.

156

DACTINOMYCINE

DCI Dactinomycine

Sigles AMD, DACT, ACD, ACTD

Nom déposé LYOVAC - COSMÉGEN®

Autre nom Actinomycine D

Laboratoire MSD

Classe pharm ther Intercalant (inhibiteur de la topoisomérase II)

Classe ATC L01DA01

Statut ATU nominative - Médicament importé

À reconstituer




1. Indications(ATU nominative)

- Carcinome du testicule.

- Carcinome de l'utérus.

- Tumeur de Wilms.

- Rhabdomyosarcome.

- Sarcome d’Ewing.

- Sarcome des tissus mous.

- Néphroblastome.


* Voie intraveineuse directe lente : utilisation déconseillée.

* Voie intratubulaire : injection dans une perfusion desolution de glucose à 5 ou 10 % ou de chlorure de sodiumà 0,9 %. La perfusion doit se faire à l'abri de la lumière.

* Injections loco-régionale, intratumorale.

3. Posologies

* Adulte : 400 à 600 µg/m2/j pendant 5 jours au maximumtous les 21 jours.

157



Hématologique G2 - G3- Leucopénie Dose-dépendante. Apparaît en 14 à 21 jours.

Réversible à 21 jours.- Thrombopénie

Digestive G2- Nausées, vomissements - Retardés. Protocole antiémétique.

- Diarrhées

- Mucite - Hygiène buccale - Surveillance 5 à 7 jours.

Alopécie G1 - G2

Cutanéo-muqueuse Corticoïdes.- Érythèmes, rash

- Photosensibilisation Avec hyperpigmentation cutanée.

LocaleVeinite Rinçage de veine.

Pulmonaire Surtout en cas de radiothérapie associée.

Hépatique Maladie veino-occlusive.




* Enfant : 15 µg/kg/j sans dépasser 500 µg/j x 5 jours ou2,5 mg/m2 sur une semaine.À éviter chez l'enfant de moins de 6 mois.

* Perfusion loco-régionale : 35 à 50 µg/kg.





- En cas d'extravasation : risque très important.. Appliquer le protocole général + antidote spécifique (thio-sulfate de sodium 0,17 M) par voie IV, SC ou ID. . Poursuivre par une application de pansements froids (cfGénéralités : Attitude pratique en cas d’extravasation d’antican-céreux).

- Surveillance hématologique avant et après chaque cure.Adapter la posologie à la NFS.

- Réduire les doses chez les malades soumis à une radiothéra-pie.

- Éventuellement réduire les doses de moitié en cas d'insuf-fisance hépatique et réaugmenter progressivement en fonc-tion de la surveillance clinique.








Cf Généralités : «Protection du manipulateur».

Excreta

Protection vis-à-vis des selles pendant 8 jours.



158




1. Présentation

* Flacon de poudre rouge lyophilisée dosée à 20 mg

* Solvant de reconstitution : ampoule de 4 ml d’eau ppi.





* Reconstitution

La solution reconstituée par de l’eau ppi doit avoir uneconcentration de 5 mg/ml. Bien agiter la solution afin d'atteindre une dissolution totale.

* Conservation


- 2 semaines entre + 2°C à + 8°C.




— Dilution : possible dans le glucose à 5 % ou le chlorurede sodium à 0,9 %.

— Conservation



* Études de stabilité issues de la littérature (162, 418, 586)(cf «Avant propos» pp 95-96)

— Étude 1 : CÉRUBIDINE® (586)

Concentration 5 mg/ml

Vecteur eau ppi

Contenant verre

Lumière abri

Température 4°C

Durée 48 heures




Vecteur eau ppi

Contenant verre

Lumière abri


Durée 24 heures




Vecteur NaCl 0,9 %

Contenant verre

Lumière abri


Durée 24 heures




Vecteur NaCl 0,9 %

Contenant PVC

Lumière abri

Température 20-25°C ou 4°C

Durée 96 heures

159

DAUNORUBICINE

DCI Daunorubicine

Sigles DNR, DRB

Nom déposé CÉRUBIDINE®

Autres noms Daunomycine - Rubidomycine

Laboratoire Aventis

Classe pharm ther Anthracycline - Intercalant (inhibiteur de la topoisomérase II

Classe ATC L01DB02

Statut AMM - Réservé à l’usage hospitalierPrescription restreinte aux hématologues

À reconstituer





Vecteur NaCl 0,9 % ou glucose 5 %

Contenant PVC

Lumière abri

Température 4°C

Durée 96 heures



Vecteur glucose 5 %

Contenant PVC

Lumière abri

Température 4°C

Durée 96 heures

Commentaire photosensibilité (576).



La daunorubicine appartient à la famille des anthracyclines.Elle s’intercale entre deux paires de bases de l’ADN, stabi-lisant les complexes clivables ADN-topoisomérase II etprovoquant ainsi des coupures de l’ADN.

Par ailleurs, elle provoque la formation de radicaux libres.


Les mécanismes de résistance sont croisés avec ceux desautres anthracyclines, les alcaloïdes de la pervenche et lesépipodophyllotoxines :

- résistance de type "résistance pléïotropique" MDR,

- résistance par modifications qualitatives ou quantitativesde la topoisomérase II,

- résistance liée à l'expression de la protéine MRP.


La cinétique est bi ou triphasique.

3.1. Métabolisme

Le métabolisme est hépatique.La daunorubicine est transformée en daunorubicinol inactif(demi-vie = 20 à 40 heures).

Le daunorubicinol est un dérivé 13 dihydrogéné, 10 foismoins cytotoxique que la molécule mère mais éventuelle-ment responsable de la cardiotoxicité.

3.2. Élimination

- Élimination biliaire majoritaire.

- Demi-vie d'élimination : 20 heures.

- Clairance plasmatique : 50 à 60 l/h/m2.



- Leucémies aiguës.

- Leucémies myéloïdes chroniques en transformation aiguë.

- Maladie de Hodgkin et lymphomes non hodgkiniens.


- Par voie intraveineuse stricte dans la tubulure d'une perfu-sion de glucose à 5 % ou de chlorure de sodium à 0,9 % en2 ou 3 minutes.

- Préférer des perfusions plus longues (moins cardio-toxiques chez l’enfant) : de 30 minutes à 72 heures.Cf monographie Doxorubicine.

3. Posologies

* AMMHabituelle :30 à 60 mg/m2/semaine, 3 à 5 jours toutes les 3 à 4 semainesNe pas dépasser la dose cumulée de 600 mg/m2 chez l’adulte

* Hors AMM- Leucémie aiguë myéloïde : 40-60 mg/m2/j x 3. - Polychimiothérapie : des utilisations à d'autres posologiesdans des protocoles de polychimiothérapie sont possibles.- Doses cumulées enfants : > 2 ans : 300 mg/m2.

< 2 ans : 10 mg/kg.




- Antécédents cardiaques et/ou coronariens.

- Toxicité cardiaque induite par d’autres anthracyclines oudoses cumulées maximales obtenues pour une autre anthra-cycline.

160




- Extravasation : risque de nécrose sévère. Protocole spécifique en supplément du protocole général :corticoïdes IV, SC, ID/application locale de DMSO/panse-ments froids (cf Généralités : Attitude pratique en cas d’ex-travasation d’anticancéreux).

- Bilan cardiaque, hématologique et hépatique avant etaprès chaque traitement.

- Réduire les doses en cas d'insuffisance hépatique (cfmonographie Doxorubicine).



6.1. Vaccins contre la fièvre jauneContre-indication. Risque de maladie vaccinale généralisée mortelle (265, 411).

6.2. Vaccins vivants atténués (sauf fièvre jaune)Association déconseillée. Risque de maladie vaccinalegénéralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoréchez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous-jacente (18, 265, 362, 411).

6.3. Phénytoïne (67, 165, 194, 231, 269, 380, 509)


*En cas de traitement antérieur à la chimiothérapiePrécautions d’emploi. Risque de survenue de convulsions,par diminution de l’absorption digestive de la phénytoïnepar le cytotoxique. Associer momentanément une benzo-diazépine anticonvulsivante.

6.4. Interactions non retenues à ce jour en l’état actueldes données : gentamicine (148), itraconazole et fluconazo-le (309).

Protection du personnelMesures générales : cf Généralités : «Protection du manipulateur».En cas de bris de flacon ou de renversement, possibilité dedécontamination de la zone à l'eau de Javel.

ExcretaAssurer un délai de 6 jours pour l’urine et de 7 jours pour les selles. Le produit colore les urines en rouge pendant 1 à 2 jours.

Destruction du médicamentEn l'absence de données spécifiques de l’OMS, destructiondans des incinérateurs homologués à pyrolyse à températu-re supérieure ou égale à 1 200°C.Méthode chimique : oxydation par le permanganate depotassium (0,3 mol/l) dans l'acide sulfurique 3 M.

161



Hématologique G2 - G3 Dose-dépendante- Dose limitante.- Leucopénie Nadir à 10-14 jours - Réversible à J21-J28.

- Thrombopénie

Locale Risque de phlébite ou de nécrose.Veinite Rincer la veine

Digestive G2 Dose-dépendante.- Nausées, vomissements - Antiémétiques.

- Mucite - Hygiène buccale - Surveillance 5 à 7 jours (567).


Hypersensibilité G1 Antihistaminiques, corticoïdes.

Cardiaque Cf monographie doxorubicine.





1. Présentation

La daunorubicine est encapsulée dans des liposomes unila-mellaires (50-80 nm de diamètre) composés de distéaroyl-phosphatidylcholine et de cholestérol 2:1 = VesCan®).

* Flacon de 25 ml de solution prête à l’emploi, de couleurorange-rouge, de 50 mg de chlorhydrate de daunorubicine.Concentration de la solution : 2 mg/ml.Un léger trouble de la solution est possible.

* Excipients : glycine, saccharose, cholestérol, acidecitrique, chlorure de calcium dihydraté, hydroxyde desodium et/ou acide chlorhydrique qs pH 5,5.


Entre + 2°C et + 8°C, à l’abri de la lumière.Ne pas congeler

3. Dilution / Conservation (données du laboratoire)

* Dilution :Dans 25 à 225 ml d’une solution de glucose à 5 % exclusi-vement afin d’obtenir une concentration de 0,2 à 1 mg/ml.

Ne pas utiliser de filtre de moins de 5 µm.

Ne pas mélanger avec une solution saline ou des agents bac-tériostatiques détergents (acide benzylique) qui provoquentl’agrégation et/ou l’altération des liposomes.

* Conservation24 heures entre + 2°C et + 8°C et à l’abri de la lumière.Ne pas congeler.



Après pénétration intracellulaire par endocytose, la dauno-rubicine est libérée. Elle stabilise le complexe clivableADN-topoisomérase II (cf monographie Daunorubicine).

2. Mécanisme de résistance cf monographie Daunorubicine


La cinétique est monophasique, linéaire.

3.1. Distribution

- Diffusion intratissulaire tumorale supérieure aux tissus sains.

- Accumulation possible.

3.2. Métabolisme dose-dépendant

3 métabolites dont le daunorubicinol dès 60 mg/ml.

3.3. Élimination

- Demi-vie d’élimination : 4 heures.

- Clairance corporelle moyenne : 10,5 ml/min.


1. Indication (adulte)

Traitement du sarcome de Kaposi associé au SIDA, cuta-néo-muqueux extensif ou viscéral chez des patients à unstade avancé de l’infection par le VIH (CD4 < 200/mm3).

En cours d'évaluation dans certaines hémopathies : LAL ouLAM en rechute (101, 441).


Perfusion IV de 30 minutes à 1 heure.

3. Posologies

40 mg/m2 toutes les deux semaines.

Possibilité d’utiliser jusqu’à 60 mg/m2 toutes les deuxsemaines dans les formes sévères ou avec localisations vis-cérales.

162

DAUNORUBICINE LIPOSOMALE

DCI Daunorubicine liposomale

Sigle -

Nom déposé DAUNOXOME®

Laboratoire Giléad Sciences

Classe pharm ther Anthracycline - Intercalant (inhibiteur de la topoisomérase II

Classe ATC L01DB02


Prêt à l’emploi





- Hypersensibilité à l’un des composants.

- Autres chimiothérapies anticancéreuses induisant unemyélosuppression.


- Surveillance régulière de la NFS.

- Surveillance cardiaque indispensable : FEV, ECG.Des précautions particulières sont à prendre en cas d’anté-cédents cardiaques ou d’insuffisance cardiaque.

- Aucune dose cumulée n'est disponible. La cardiotoxicitén'étant pas à exclure (notamment avec des doses supé-rieures à 60 mg/m2), il faut notamment prendre en compteles doses cumulées reçues d'autres anthracyclines.

- Risque d’extravasation considéré comme faible. Cependant une attention particulière est demandée lors dela pose de la perfusion.Ne jamais administrer de solution saline ou de DMSO encas d’extravasation (risque d’altération des liposomes avecrisque d’augmentation de la toxicité locale).

- Surveillance chez l’insuffisant hépatique.




Cf Daunorubicine (par extrapolation)


Cf Généralités : «Protection du manipulateur» (par extra-polation).

Excreta

Aucune donnée n’est disponible.Se reporter à la fiche daunorubicine (par extrapolation).



163



Hématologique- Leucopénie G3 Réversible, adaptation posologique ou retard des cures.

Recours possible au G-CSF.

- Anémie

- Thrombopénie G3

DigestifsNausées, vomissements Traitement antiémétique préventif.

Cardiaque Pas de toxicité cumulative particulière observée. Surveillance néanmoins indispensable de la fraction d’éjection ventriculaire.

Divers- Malaise- Douleur dorsale, flush Parfois dès la première injection.- Douleur thoracique dans les 10 minutes, ralentir la perfusion.- Réactions allergiques avec hypotension





1. Présentation

* Flacon de lyophilisat pour usage parentalDosé à 500 mg.



À température inférieure à 25°C, et à l’abri de la lumière etde l’humidité.


3.1. Reconstitution/Conservation

* ReconstitutionÀ l’aide de 25 ml d’eau ppi.La solution reconstituée a une concentration de 20 mg/ml etun pH d'environ 1,6.

* Conservation- 24 heures à température ambiante et en lumière ambiante,


3.2. Dilution / Conservation(Recommandations du laboratoire fabricant)

* Dilution : dans 200 à 500 ml de Ringer lactate ou de lac-tate de sodium

* Conservation : stable pendant 8 heures.Il est recommandé de conserver la solution diluée entre +2°C et + 8°C à l’abri de la lumière et de l’utiliser dans les 4heures.



Au niveau intracellulaire, le dexrazoxane doit être transfor-mé en ICRF-198 qui est la molécule active.La cardioprotection semble être le résultat d'une chélation

des ions ferriques, et donc une inhibition de la formation decomplexes Fe3+ - anthracycline, et de radicaux libres.


Non renseigné


La cinétique est biphasique, linéaire.

* Distribution tissulaire rapide, avec un mauvais passagehémato-méningé.Liaison aux protéines plasmatiques faible : < 2 %

* Élimination- Demi-vie d’élimination : 140 minutes.- Élimination rénale sous forme inchangée dans les urines(40 %).


1. Indication

Prévention de la toxicité cardiaque chronique cumulativeliée à l’utilisation de la doxorubicine chez des maladesatteints de cancers avancés et/ou métastasés ayant déjà reçuun traitement comportant une anthracycline.


Perfusion IV de 15 minutes, environ 30 minutes avant l’ad-ministration de l’anthracycline.

164

DEXRAZOXANE

DCI Dexrazoxane

Sigle ICRF-187

Nom déposé CARDIOXANE®

Laboratoire Chiron

Classe pharm ther Cytoprotecteur - Cardioprotecteur

Classe ATC V03AF02


A reconstituer



3. Posologie

Dose égale à 20 fois celle de l’équivalent doxorubicine ou10 fois celle de l’épirubicine.


- Grossesse, allaitement.



- Surveillance de la NFS avant chaque cycle.

- Vérifier la fonction hépatique avant administration.


Mesures générales en l'absence de données spécifiques (cfGénéralités : “Protection du manipulateur”).

Le port de gant est recommandé lors de la manipulation dela poudre et de la préparation de la solution.

Excreta

Pas de précaution particulière, le médicament étant associéà un anticancéreux, se reporter à la monographie de cetagent.



165



Hématologique- Leucopénie G1 Accentuation - Surveillance de la NFS.- Thrombopénie

Effets rares- Coloration noire des ongles- Réaction au site d’injection- Phlébite

À doses plus élevées (4500 mg/m2, dose maximale tolérée)- Leucopénie- Thrombocytopénie- Nausées, vomissements- Alopécie- Élévation transitoire des paramètres hépatiques

À doses proches de la dose maximale tolérée - Malaise, fébricule- Augmentation de la clairance urinaire du fer et du zinc- Anémie- Anomalies de la coagulation- Élévation transitoire de la triglycéridémie et de l’amylasémie,diminution passagère de la calcémie





1. Présentation

* Solution à diluer pour usage parentéral dosée à :

- 20 mg/0,5 ml (capsule verte),

- 80 mg/2 ml (capsule rouge).

La concentration de la solution est de 40 mg/ml.

* Excipient : polysorbate 80.

La solution est visqueuse, limpide et de couleur jaunâtre àbrun jaunâtre.

* Solvant

Flacon de solvant hydro-alcoolique à 13 % (m/m) d’éthanoldans de l’eau ppi, soit 1,5 ml pour le dosage à 20 mg, et 6ml pour le dosage à 80 mg.

Les flacons de solution de docétaxel et de solvant présen-tent un surremplissage afin de compenser les pertes du pré-mélange (formation de mousse, adhésion sur les parois duflacon et volumes morts).

En pratique, la quantité exacte de docétaxel et de solvantdans les flacons est de :

- dosage à 20 mg/0,5 ml : substance active : 23,6 mg/0,59 ml + solvant : 1,83 ml,

- dosage à 80 mg/2 ml :substance active : 94,4 mg/2,36 ml + solvant : 7,33 ml.

2. Conservation

Entre + 2°C et 25 °C, à l'abri de la lumière.


3.1. Dilution / Conservation (données du laboratoire)

* Dilution

Le protocole de reconstitution - dilution est le suivant :

— Première dilution - Laisser reposer 5 minutes à température ambiante les fla-cons de TAXOTÈRE® avant d’effectuer la reconstitution.

- Reconstituer avec la totalité du flacon de solvant.

- Agiter manuellement le mélange pendant 15 secondes.

- Laisser reposer pendant 5 minutes, flacon retourné, à tem-pérature ambiante (la formation de mousse est normale).La concentration du médicament après cette première dilu-tion est d’environ 10 mg/ml à 15 % près.

Il est recommandé, pour obtenir une meilleure précision (10 %environ) de mesurer, selon les cas, 7,3 ou 1,8 ml de solvant.

— Deuxième dilutionAvant la perfusion intraveineuse, le docétaxel doit êtredilué une seconde fois, dans 250 ml de chlorure de sodiumà 0,9 % ou de glucose à 5 %. Si la dose totale est supérieureà 240 mg, utiliser 500 ml de solution.

La concentration finale ne doit pas dépasser 0,74 mg/ml.Le mélange se fait par rotation manuelle.

* Conservation

- 8 heures à température ambiante,

- 24 heures entre + 2 °C et + 8° C.


Il existe cependant une étude, méthodologiquement correc-te (513) qui conclut à 4 semaines de stabilité de la solutionreconstituée à + 4°C et à température ambiante, à l’abri dela lumière.

166

DOCÉTAXEL

DCI Docétaxel

Sigle TXT

Nom déposé TAXOTÈRE®

Laboratoire Aventis

Classe pharm ther Poison du fuseau - Inhibiteur de la dépoly-mérisation de la tubuline (taxoïdes)

Classe ATC L01CD02

Statut AMMRéservé à l'usage hospitalierRestriction de prescription : spécialistes ouservices spécialisés en oncologie médicaleou en cancérologie

À diluer



3.2. Étude de stabilité issue de la littérature (cf «Avant propos» pp 95-96)

— Étude 1 : TAXOTÈRE® (586)



Contenant verre

Lumière oui

Température 4°C ou 25°C

Durée 24 heures


Commentaire ne pas utiliser de contenanten PVC (poches, tubulures) :risque de relargage de phtalates

— Étude 2 : TAXOTÈRE® (513)

Concentration 0,3 et 0,9 mg/ml


Contenant polyéfine (polyéthylène,polypropylène)

Lumière abri


Durée 96 heures (durée supérieuremontrée par l’article)

Dégradation < 3 %

Commentaire éviter le stockage du taxo-tère en poche PVC (relar-gage de phtalates et baissede la stabilité dès 8 heuresde stockage) (353)



Le docétaxel est un taxoïde extrait de l’if. Il est obtenu parhémisynthèse à partir de la 10 déacétyl-baccatine III, extra-ite des aiguilles de Taxus baccata.

Il se lie à la tubuline, favorisant sa polymérisation en micro-tubules. Cette fixation stabilise les microtubules et inhibeleur capacité de dépolymérisation. Ceci conduit à l’inter-ruption de la mitose et de la réplication cellulaire.

Le docétaxel est essentiellement actif en phase S du cyclecellulaire.

Il peut induire la différenciation cellulaire ainsi que la frag-mentation de l’ADN, ce qui suggère que l’apoptose estimpliquée dans le mécanisme d’action.


- Résistance croisée de type MDR avec les anthracyclines,les alcaloïdes de la pervenche et les épipodophyllotoxines.

- Altération qualitative ou quantitative de la tubuline.

3. Pharmacocinétique (65, 87, 169, 389)

La cinétique est triphasique et linéaire (demi-vies : 4minutes, 0,5 heure et 11 heures.

3.1. Distribution

Liaison aux protéines plasmatiques : 95 %.


Le docétaxel est métabolisé par le cytochrome P450.

3.3. Élimination

L’élimination biliaire est majoritaire (en 48 heures - 80 %en 7 jours), l’élimination urinaire négligeable (< 9 %).

Renseignements thérapeutiques (186, 301, 404, 586)

1. Indications (adulte) (196, 3306)

1.1. Monothérapie

- Cancer du sein localement avancé ou métastatique résis-tant ou en rechute après échec d’une chimiothérapie cyto-toxique ayant comporté une anthracycline ou un agent alky-lant.

- Cancer bronchique non à petites cellules localement avan-cé ou métastatique après échec d’une chimiothérapie anté-rieure.


En association à la doxorubicine : traitement du cancer dusein localement avancé ou métastatique chez les patientesn’ayant pas reçu de chimiothérapie cytotoxique antérieuredans cette affection.

167





Hématologique- Leuconeutropénie - G3 - G4 - Dose-dépendante. Réversible. Non cumulative.

Réduire les doses en fonction de la NFS à 75 mg/m2.Nadir : J5 - J8, dure 7 jours - Réversible à J21.

- Thrombopénie - G2 - G3 - Rare, réduction des doses.

- Anémie - G2 - G3 - Si malade lourdement traité.

Digestive- Nausée, vomissements G1 Traitement antiémétique éventuel.- Mucite

Alopécie G3 - G4 Dose-dépendante, totale, réversible, apparaît à la 3ème semaine.

Hypersensibilité G1 - G4 Prémédication indispensable.- Prurit, rash, flush Précoce ou tardive (cf Précautions d’emploi).- Bronchospasme, Arrêt de la perfusion.

hypotension Traitements symptomatiques IV.

Fatigue Cumulative- Peut imposer l’arrêt du traitement.

Neurologique G1 - G2 Dose-dépendante, cumulative, réversible, réduire les doses si- Paresthésies prétraitement au CDDP ou aux alcaloïdes de la pervenche, à- Sensitive 75 mg/m2 ou en cas de neuropathies sévères.

Cutanée- Érythèmes maculo- Application de glycérine + chlorhexidine.

papuleux, syndrome Réversible - Apparition dès la 1ère semaine de traitement.main-pied, Diminution des posologies à 75 mg/m2.Altérations des phanèresPigmentation des ongles

Œdèmes périphériques G1 Dose-dépendante, cumulative, apparaît à la 3ème semaine ou àla 4ème cure mais parfois dès la 1ère semaine de traitement, sansprémédication et à 8 cures en moyenne avec prémédication. Imprévisible, lentement réversible. Corticothérapie locale. Réduction des doses.

Prise de poids 2-18 %, lentement réversible, dose cumulative. Nécessite parfois l’arrêt du traitement.Peu d’amélioration sous corticoïdes ou antihistaminiques, réversible en 15 jours (cf Précautions d’emploi).

Rétention hydrique Prémédication indispensable (cf Précautions d’emploi).- Ascite- Épanchements pleuraux péricardiques

Cardiaque Rare.- Hypotension ou hypertension- Trouble du rythme- Insuffisance cardiaque

Arthralgies - Myalgies





Voie intraveineuse stricte.

Perfusion IV sur 1 heure.

3. Posologies

3.1. Monothérapie

- 100 mg/m2 toutes les 3 semaines (cancer du sein).

- 75 mg/m2 toutes les 3 semaines (cancer bronchique).

- En cas d’association à d’autres cytotoxiques, une diminu-tion de la posologie à 70 ou 80 mg/m2 est indispensable.De même cette posologie doit être administrée aux maladeslourdement prétraités.

- Schéma hebdomadaire : 30 à 45 mg/m2/semaine (330)


75 mg/m2 associé à la doxorubicine (50mg/m2) toutes les 3semaines (cancer du sein)



- Hypersensibilité au médicament ou au polysorbate 80.

- Insuffisance hépatique sévère :. ASAT-ALAT > 3,5 N,. phosphatases alcalines > 6 N

- Neutrophiles < 1500/mm3.


- Surveillance de la NFS hebdomadaire indispensable. Encas de neutropénie fébrile ou de grade G4 > 7 jours, rédui-re la dose de 25 % (75 mg/m2).

- Adaptation des doses en fonction du bilan hépatique :. ASAT-ALAT > 1,5 N,. phosphatases alcalines > 2,5 N

Réduire de 25 % la dose (75 mg/m2).

- Prémédication avant administration du docétaxel

. MÉDROL® 40 mg (2 comprimés et demi à 16 mg) ou sOLU-PRED® 50 mg 13 heures, 7 heures, 1 heure avant la chimio-thérapie et 7 prises toutes les 6 heures en postchimiothéra-pie,. ou dexaméthasone 16 mg/j pendant 3 jours en commen-çant la veille de la perfusion.

- En cas d’œdèmes ou d’épanchements, l’administration defurosémide ou d’un autre diurétique (spironolactone), estpossible. Les œdèmes apparaissent, semble-t-il, après la4ème cure (dose cumulée de 400 mg/m2 à 500 mg/m2). Laprise pondérale peut conduire à l’arrêt du traitement. Larégression est lente. La prémédication préconisée supra endiminuerait la fréquence et leur apparition serait retardée(800 mg/m2).La réduction de dose du docétaxel n’en modifierait pasl’apparition.

- Extravasation : risque considéré comme modéré. (CfGénéralités : «Attitude pratique en cas d’extravasationd’anticancéreux»).- En raison de l’augmentation du risque thrombotique lorsdes affections tumorales, le recours à un traitement anticoa-gulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuellede la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelles’ajoute l’éventualité d’une interaction entre les anticoagu-lants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, impose, s’ilest décidé de traiter le patient par anticoagulant oral, d’aug-menter la fréquence des contrôles de l’INR (68, 477).






En l’absence de données spécifiques, cf Généralités :«Protection du manipulateur».

Excreta

En l’absence de données spécifiques : cf Généralités :«Recommandations concernant la manipulation des excretaet des vomissures des malades recevant des anticancéreux»).



169




1. Présentation

1.1. ADRIBLASTINE®

* Lyophilisat à dissolution rapide :

- Dosé à 10 mg, 50 mg, 150 mg.

- Excipients : lactose, parahydroxybenzoate de méthyle (10 %).

* Solution injectable pour perfusion, “prête à l’emploi”

- Dosée à 10 mg/5 ml, 20 mg/10 ml, 50 mg/25 ml, 200 mg/100 ml.

- Excipients : acide chlorhydrique (pH 3), chlorure desodium, eau ppi.

1.2. Doxorubicine Dakota Pharm®, chlorhydrate dedoxorubicine ASTA Medica® (

- Lyophilisat pour usage parentéral : 10 mg, 50 mg.

- Excipients : lactose

1.3. Chlorhydrate de doxorubicine Teva®

* Solution injectable prête à l’emploi

- Dosée à : 10 mg/5 ml, 20 mg/10 ml, 50 mg/25 ml et 200 mg/100 ml.- Excipients : chlorure de sodium, acide chlorhydrique, eau ppi.


- Lyophilisat : à température ambiante et à l’abri de la lumière.

- Solution «prête à l’emploi» : entre 2°C et + 4°C et à l’abride la lumière.

3. Reconstitution - dilution/Conservation


* Reconstitution :

L'ADRIBLASTINE® possède une formulation permettant unereconstitution avec l'eau ppi ou le chlorure de sodium à 0,9 %,la solubilisation étant très rapide.

La Doxorubicine Dakota Pharm® doit être préférentielle-ment dissoute dans de l'eau ppi sous agitation.

* Conservation

- ADRIBLASTINE® : 24 heures à température ambiante et 48heures entre + 2°C et + 8°C, à l'abri de la lumière.

- Doxorubicine Dakota Pharm® : 7 jours à 25°C et à lumiè-re ambiante et 30 jours à 4°C et à l’abri de la lumière

- Doxorubicine Teva Pharma® : 7 jours entre 15 et 25°C età l’abri de la lumière.

- Doxorubicine ASTA Medica® : 7 jours à températureambiante et 15 jours à 4°C.


* Recommandations des laboratoires fabricants

— Dilution : une dilution dans le glucose à 5 % ou le chlo-rure de sodium à 0,9 % est possible.Une concentration maximale de 5 mg/ml doit être respectée.

— Conservation : au moins 48 heures entre + 2°C et + 8°Cet à l'abri de la lumière.


* Études de stabilité issues de la littérature (162, 71, 287)(cf «Avant propos» pp 95-96)

— Étude 1 : ADRIBLASTINE® (586)

Concentration 2 ou 3,3 mg/ml

Vecteur eau ppi

Contenant verre

Lumière abri

Température 4°C

Durée 24 heures


170

DOXORUBICINE

DCI Doxorubicine

Sigles ADR, DOX, ADM

Noms déposés ADRIBLASTINE® (1)Doxorubicine Dakota Pharm® (2)Chlorhydrate de doxorubicine ASTA Medica® (3)Chlorhydrate de doxorubicine 0,2 % Teva® (4)

Autre nom Adriamycine

Laboratoires Pharmacia (1) - Dakota Pharm (2)Asta Medica (3) - Teva Pharma (4)

Classe pharm ther Anthracycline - Intercalant (inhibiteur de la topoisomérase II)

Classe ATC L01DB01

Statut AMM - Réservé à l'usage hospitalier (1*, 2 ,3, 4)

À reconstituer (1, 2, 3) ou prêt à l’emploi (1, 4) * forme prête à l’emploi et lyophilisat 150 mg




Concentration 0,01 - 0,02 - 2 - 3,3 mg/ml

Vecteur NaCl 0,9 %

Contenant verre

Lumière abri

Température 4°C

Durée 24 heures




Vecteur NaCl 0,9 %

Contenant PVC

Lumière abri

Température 4°C

Durée 48 heures




Vecteur glucose 5 %

Contenant EVA

Lumière abri

Température 4°C - 20-25°C - 35°C

Durée 7 jours



Vecteur NaCl 0,9 %

Contenant PVC

Lumière abri


Durée 96 heures



Vecteur glucose 5 %

Contenant PVC

Lumière abri

Température 4°C

Durée 96 heures



Vecteur glucose 5 %

Contenant PVC

Lumière abri

Température 4°C

Durée 96 heures




Vecteur glucose 5 %

Contenant verre

Lumière abri

Température 4°C

Durée 40 heures




Vecteur NaCl 0,9 %

Contenant PVC

Lumière abri

Température 25°C

Durée 24 heures




Vecteur NaCl 0,9 %

Contenant EVA

Lumière abri


Durée 7 jours

— Étude 11 ADRIBLASTINE® (586)


Vecteur NaCl 0,9 %

Contenant EVA

Lumière abri


Durée 7 jours

171



— Commentaires

- Utilisation validée pour le verre, le PVC et l’EVA.

- Photosensibilité.



La doxorubicine appartient à la famille des anthracyclines.Il s’agit d’un agent s’intercalant entre deux paires de basesde l’ADN, stabilisant les complexes clivables ADN-topoi-somérase II et provoquant ainsi des coupures de l’ADN. Par ailleurs, la doxorubicine provoque la formation de radi-caux libres.






3. Pharmacocinétique (311, 446, 447, 450, 495)

La cinétique est triphasique, linéaire et indépendante de ladose et du schéma d’administration.

3.1. Distribution

- Liaisons aux protéines : 80 %.

- Tissulaire et rapide.

- Volume de distribution : 500 à 1 000 l/m2.

3.2. Métabolisme

La doxorubicine est métabolisée en doxorubicinol (dérivé13 dihydrogéné) très peu actif.Des aglycones peuvent se former dans le foie mais leur pré-sence dans le plasma ou les urines est faible, inconstante ettransitoire.

3.3. Élimination (14)

- Essentiellement hépatique, cumulative : 45 % en 7 jours ;urinaire : 10 %.

- Demi-vies : 5 minutes, 1 heure, 30 heures.

- Clairance plasmatique : 30 l/h/m2.

Remarque : la doxorubicine présente une grande variabilitéintra-individuelle rendant difficile les adaptations de posologie.

Effets indésirables (5, 17, 37, 134, 137, 166, 215, 278, 283, 306, 498, 544, 549)


2. Toxicité cardiaque des anthracyclines(20, 17, 166, 168, 215, 278, 283, 304, 306, 498, 544, 549)

Le mécanisme de la cardiotoxicité des anthracyclines n'estpas parfaitement connu. Elle pourrait résulter d'une forma-tion de radicaux libres superoxydes ou d'une toxicité cellu-laire par lésions membranaires.Deux types de toxicité cardiaque sont individualisées :aiguë et chronique.

2.1. Toxicité aiguë

La toxicité aiguë des anthracyclines survient dans les 48heures suivant leur injection et est indépendante de la dose,du mode d'administration et de l'état du malade.

Elle se manifeste par :

- des modifications du tracé électrocardiographique chez30 % des malades sans retentissement clinique net,

- plus rarement par des troubles du rythme : tachycardiessupraventriculaires, extrasystoles ventriculaires, bloc auri-culoventriculaire...- exceptionnellement par des formes graves de myocardo-péricardite rapidement évolutives et imprévisibles ; cettecomplication survient habituellement dans les premièresheures après la première ou la seconde perfusion d'anthra-cyclines.

La surveillance doit être clinique, échocardiographique etélectrocardiographique avec enregistrement de Holter encas de suspicion de troubles du rythme.

2.2. Toxicité chronique

La toxicité chronique des anthracyclines se manifeste entrequelques jours et 8 mois après la dernière injection (moyen-ne voisine de 1 mois). Elle est corrélée à la dose totaleadministrée ; elle est cumulative entre les différentesanthracyclines.

Le risque de toxicité cardiaque est accru en cas de facteursde risques associés :

172



- combinaison à d'autres cytotoxiques cardiotoxiques,

- antécédents de radiothérapie thoracique ou de pathologiecardiovasculaire,

- sujet jeunes ou âgés.

Les troubles les plus fréquents sont des troubles du rythme,une cardiomyopathie. L'évolution peut se faire vers unedéfaillance cardiaque congestive ou une insuffisance car-diaque évolutive conduisant à la mort du malade dans untiers des cas environ.En cas de traitement intensif, l'état des patients peut se sta-biliser ou s'améliorer dans les 4 ans qui suivent. Toutefoisdes défaillances cardiaques tardives ne sont pas à exclure.Elles nécessitent une surveillance cardiaque très prolongéeaprès arrêt du traitement.

2.3. Prévention

Les nombreux travaux visant à réduire la toxicité cardiaquedes anthracyclines sont plutôt décevants. La digoxine 0,25mg/jour pendant toute la durée de la chimiothérapie pour-rait avoir un rôle protecteur.

Des perfusions lentes, étalées sur 96 heures, permettent deréduire les pics sériques toxiques sans altérer l'effet théra-peutique.

* Prévention par le dexrazoxane (cf monographie spécifique)

Le dexrazoxane (CARDIOXANE®) est un cardioprotecteurdestiné à la prévention de la toxicité cardiaque cumulativeliée à l’utilisation de la doxorubicine, chez les maladesayant déjà reçu un traitement par anthracycline. Son effica-cité n’a pas été établie chez l’enfant.

* Surveillance de la fonction cardiaque

—Clinique

— Échocardiographie à 300, 450 mg/m2 puis tous les 100mg/m2 de dose cumulée de doxorubicine et équivalent. Lescritères de surveillance sont ceux de la fonction ventriculai-re gauche et devraient se référer à une échographie avanttraitement.

173

Effets indésirables (5, 17, 37, 111, 137, 166, 215, 278, 283, 306, 498, 544, 549, 586, 587)


Hématologique Dose-dépendante. Non cumulative.- Leucopénie G2 - G3 Commence 7 à 11 jours après la cure. Réversible à 17-21 jours.- Thrombopénie- Anémie

Locale Risque de thrombose, phlébite. Nécrosant si extravasation.Veinite G2 - G3 Cumulative surtout en cas de perfusion continue.

Rinçage de veine.

Digestive G2 Dose-dépendants- Nausée, vomissements - Antiémétiques - Apparition au 5ème jour, dure 10 jours.

- Mucite - Hygiène buccale.

- Hémorragies digestives


Cardiaque Cf infra Toxicité cardiaque des anthracyclines.Prévention secondaire par le dexrazoxane (CARDIOXANE®) :Cf monographie dexrazoxane.


Pulmonaire Surtout en cas de radiothérapie pulmonaire.

Leucemogène (111, 587) Risque secondaire de leucémies aiguës myéloïdes.De période de latence parfois courte (1 à 3 ans).Justifie un diagnostic précoce et un traitement adapté.

Ce médicament colore les urines en rouge pendant 1 à 2 jours




— Fraction d'éjection isotopique qui donne des résultatsfiables, sensibles et précoces.

* Autres mesures à respecter

— Les doses cumulées suivantes sont considérées commedes seuils au delà desquels toute prescription devient un casparticulier car les risques de toxicité, notamment cardiaque,deviennent très importants :

daunorubicine : 600 mg/m2, 450 mg/m2 chez l’enfant(à adapter en fonction de la sur-veillance cardiaque)

doxorubicine : 550 mg/m2,

épirubicine : 900 mg/m2,

idarubicine : 400 mg/m2,

pirarubicine : 600 à 900 mg/m2.

— Respecter les contre-indications cardiaques

— Éviter les associations cardiotoxiques

2.4. Toxicité cardiaque chez l’enfantRecommandations de la Société française d’oncologiepédiatrique (SFOP)

La présence d'anthracyclines dans de nombreux protocolesthérapeutiques oblige à une surveillance stricte de leur car-diotoxicité à court et à moyen terme.

Le problème du long terme se pose de plus en plus souventen raison de l'augmentation des taux de guérison, notam-ment dans les pathologies pédiatriques.

Le risque de toxicité tardive des anthracyclines (doxorubi-cine et épirubicine) est lié à :

- la dose cumulative reçue : il est de 16 % si la dose est <500 mg/m2, et de 37 % pour des doses supérieures,

- le schéma d'administration (bolus-perfusion),

- le recul depuis le diagnostic : 18 % d'anomalies dont 3 %sévères à 15 ans et 41 % dont 19 % sévères au delà de 15ans de recul ; le risque global est de 21 % avec un reculmédian de 8 ans pour une dose cumulée médiane de 435mg/m2 de doxorubicine administrée à dose conventionnelleen bolus (anomalies échographiques de la fonction myocar-dique) ; ces anomalies peuvent survenir d'un à vingt ansaprès l'arrêt du traitement.

La SFOP recommande donc un strict suivi cardiologiquedes enfants guéris, à court, moyen et long terme. Elle pré-conise pour les mesures préventives un allongement dutemps de perfusion ; ceci permet de diminuer le pic plas-matique, corrélé à la cardiotoxicité, sans aggraver le risquede mucite, ni modifier l'efficacité cytotoxique.

Le débit de dose recommandé doit se rapprocher de :

- doxorubicine : 1,5 mg/m2/heure,

- épirubicine : 2 mg/m2/heure.

La perfusion prolongée continue doit durer 24 à 48 heures.

L'administration se fait à débit constant en utilisant de pré-férence un "pousse-seringue", et en adoptant un débit mini-mal d'environ 1 ml/heure (de 0,5 à 3 ml/heure). Il est conseillé de diluer l'anthracycline, dans une solutionde glucose à 5 %, à une concentration de 1 mg/ml. La solution diluée n'est stable que 24 heures maximum àtempérature ambiante.



- Cancer du sein et de l'ovaire.

- Sarcome des os et des parties molles.

- Lymphome non hodgkinien et maladie de Hodgkin.

- Pédiatrie : tumeurs solides de l'enfant (neuroblastome etnéphroblastome, cancer ORL, ostéosarcomes, sarcomes d’Ewing).

- Cancer du poumon.

- Leucémies aiguës et chroniques.

- Cancer de la vessie.

- Cancer de l'estomac.


Après reconstitution de façon à obtenir une concentrationde 5 mg/ml au maximum et dilution, perfusion intraveineu-se lente à l'aide d'un accès veineux central (cathéter,chambre...) de préférence ou par voie intratubulaire (3 à 5minutes minimum).

Autres voies utilisées (en recherche clinique) : perfusionlente (6 à 96 heures), intra-artérielle et instillation vésicale.

La solution reconstituée ne semble pas se fixer sur les filtres0,22 µm.

Ne pas injecter par voie intrathécale.

3. Posologies

- 40 à 75 mg/m2 par cycle toutes les 3 semaines.

- 15 à 20 mg/m2/j en perfusion de 96 heures.

174



La doxorubicine est utilisée à d’autres posologies dans denombreux protocoles de polychimiothérapie.

Ne pas dépasser la dose cumulée de 550 mg/m2

Cette dose est réduite à 300 mg/m2 en cas d'irradiationmédiastinale incluant le cœur, ou en cas d'association à unanticancéreux cardiotoxique. La dose cumulée pourrait être supérieure en cas d'adminis-tration sous forme de perfusion continue.



- Hypersensibilité au médicament.- Insuffisance cardiaque et troubles du rythme ventriculairedocumentés.

- Dysfonction ventriculaire gauche chronique documentée.

5. Précautions d’emploi (92, 106, 138)

- Extravasation : risque de nécrose sévère. Protocole spéci-fique en complément du protocole général : corticoïdes IV,SC, ID/application locale de DMSO/pansements froids (cfGénéralités : Attitude pratique en cas d’extravasation d’an-ticancéreux). Préférer la perfusion par accès veineux central.

- Bilan hématologique et hépatique avant et après traitement.

- Adaptation posologique en cas d'insuffisance hépatique,en fonction de la bilirubinémie et de la SGPT :. bilirubinémie : 35 - 50 µmol/l : diminuer de 50 % la dose,. bilirubinémie > 50 µmol/l : ne pas administrer.. si SGPT > 100 UI/ml : diminuer les doses de 50 %.

- Bilan cardiaque : suivi ECG, Doppler, échographie :. Prévention par le dexrazoxane (cf monographie).. Surveillance cardiaque accrue chez le malade âgé, l'en-

fant et en cas de radiothérapie médiastinale.







6.3. Phénytoïne (67, 165, 194, 231, 269, 380, 509)

* À visée prophylactique (c’est à dire en prophylaxie del’effet convulsivant de certains cytotoxiques)Contre-indication. Risque de survenue de convulsions, pardiminution de l’absorption digestive de la phénytoïne par lecytotoxique.* En cas de traitement antérieur à la chimiothérapiePrécautions d’emploi. Risque de survenue de convulsions,par diminution de l’absorption digestive de la phénytoïnepar le cytotoxique.Associer momentanément une benzodiazépine anticonvul-sivante.

6.4. Ciclosporine, tacrolimus (par extrapolation à partir dela ciclosporine) (33, 40, 290, 426)

À prendre en compte. Immunodépression excessive avecrisque de pseudolymphomes.

6.5. Interaction non retenue à ce jour en l’état actuel desdonnées : vérapamil (285, 421, 429).


- Mesures générales (cf Généralités : «Protection du mani-pulateur»).

- En cas de bris de flacon ou de renversement, possibilité dedécontamination de la zone à l'eau de Javel.

Excreta

Le produit colore les urines en rouge pendant 1 à 2 jours.

Protection et traitement des urines pendant 6 jours, desselles pendant 7 jours.



175




1. Présentation

Flacon de 10 ml de suspension de couleur rouge, translu-cide de chlorhydrate de doxorubicine. Solution de concentration : 2 mg/ml (quantité totale : 20 mg).


- Entre + 2°C et + 8°C. - Ne pas congeler.


La suspension doit être diluée avant administration.

* DilutionÀ diluer dans 250 ml de glucose à 5 %.

Pour une dose supérieure à 90 mg, diluer dans 500 ml deglucose à 5 %.

Ne pas utiliser d'alcool benzylique : risque de précipité.

* Conservation : 24 heures entre + 2°C et + 8°C.



- Cf doxorubicine- Cette suspension contient du chlorhydrate de doxorubici-ne encapsulé dans des liposomes, greffés en surface par unpolymère linéaire, hydrophyle de méthoxypolyéthylèneglycol (MPEG), ou pégylés. Le diamètre des liposomes est d’environ 100 nm.


Cf doxorubicine


La cinétique est linéaire, cumulative.

* Distribution

- Biphasique (5 heures et 55 heures) avec diffusion tissulai-re importante.

- Volume de distribution : 2 à 3 l/m2.

* Clairance d’élimination : 0,03 l/h/m2.

* Elimination biliaire majoritaire.


1. Indications (adulte) (223, 369)

- Cancer de l’ovaire à un stade avancé après échec d’unechimiothérapie de première intention à base de platine.

- Sarcome de Kaposi associé au SIDA chez les maladesayant un nombre de CD4 inférieur à 200/mm3 et présentantdes lésions cutanéo-muqueuses ou viscérales étendues.

Études cliniques dans les cancers du sein en cours


Perfusion intraveineuse stricte d’au minimum : - 30 minutes pour les doses de 20 mg/m2,- 60 minutes pour les doses de 50 mg/m2.

Ne pas administrer en bolus.

Ne pas administrer par voie intra-musculaire ou sous-cutanée.

3. Posologies

- Cancer de l’ovaire : 50 mg/m2 toutes les 4 semaines.

- Sarcome de Kaposi : 20 mg/m2 toutes les 2 à 3 semaines(intervalle minimal < 10 jours).

Des posologies de 35 à 70 mg/m2 dans d'autres localisa-tions sont possibles toutes les 3 à 6 semaines (hors AMM).




176

DOXORUBICINE LIPOSOMALE PÉGYLÉE

DCI Chlorhydrate de doxorubicine

Sigle -

Nom déposé CAELYX®

Laboratoire Schering-Plough


Classe ATC L01DB


À diluer




- Surveillance hématologique : NFS hebdomadaire.

- En cas d’insuffisance hépatique, adaptation de posologie :. 1,2 à 3 mg/dl de bilirubine sérique : diminution de 25 %à l’initiation du traitement,. > 3 mg/dl : diminution de 50 % à l’initiation du traitement.

- En cas de fortes doses, la gravité des syndrome main-pieds'accroît, des mesures préventives peuvent être recomman-dées : pendant la semaine qui suit la perfusion, faire desbains d'eau froide, retirer chaussettes et gants, ne pas s'ex-poser à la chaleur, éviter le port de chaussure trop serrées,éviter les traumatismes et les exercices violents. Si cesmesures sont insuffisantes, retarder le cycle suivant en diminuantla posologie.

- Prendre en compte la présence de saccharose dans la suspension.

- Surveillance cardiaque régulière notamment en cas dedose cumulée > 450 mg/m2 (462). Cf Doxorubicine.

- Extravasation : risque considéré comme sévère - La for-mulation liposomale semblerait diminuer le risque delésions. Cf protocole général.

6. Interactions médicamenteusesCf Doxorubicine (par extrapolation)


Excreta : Non renseigné

Destruction du médicamentEn l'absence de données spécifiques de l’OMS, destructiondans des incinérateurs homologués à pyrolyse à températu-re supérieure ou égale à 1 200°C.

177


Cette nouvelle formulation de la doxorubicine peut présenter tous les effets indésirables de la forme non liposomale (cf.Doxorubicine)

Toxicité Importance - Caractères - Surveillance - Prévention

HématologiqueLeucopénie G2-G3 Dose dépendante, limitante, réduction des doses de 25 % et report du traitement.

Prévention des surinfections ou l’apparition de maladies opportunistes.- Anémie - Thrombopénie

Digestive- Nausées, vomissement Traitement préventif.- Diarrhées- Mucite Dose dépendante, parfois sévère, réduction des doses de 25 %.

Alopécie

Hypersensibilité Traitement symptomatique.

CutanéeSyndrome main-pied Érythème maculaire douloureux - Apparition retardée : 6 semaines.

Disparition en 7-15 jours avec ou sans corticothérapie.

Cardiaque (DLP3) Surveillance ECG régulière et fréquente, FEV avant perfusion dès 450 mg/m2 (dose cumulée).Cardiomyopathie Risque d'insuffisance cardiaque congestive - Prendre en compte la prescription préalable

d’anthracycline dans le calcul de la dose cumulée.

Malaise En cours de perfusion : diminution de la vitesse de perfusion ou arrêt.- Céphalées, frissons, Éventuellement traitement symptomatique.- Dyspnée, œdème de la face- Hypotension





1. Présentation

* Flacon de lyophilisat pour usage parentéral dosé à 50mg exprimé en elliptinium base, poudre rouge orangée.

* Solvant : 10 ml d'eau ppi.




* Reconstitution

Dans 10 ml d'eau ppi, la concentration finale est de 5 mg/ml.

* Dilution

Dans 250 ml de glucose à 5 %.

Ne pas utiliser de chlorure de sodium à 0,9 %

* Conservation

— De la solution reconstituée : 48 heures à températureambiante.

— De la solution diluée : utilisation extemporanée.

* Étude de stabilité issue de la littérature

- Origine commerciale : CÉLIPTIUM®

- Commentaire : aucune donnée n’étant disponible, la pré-paration extemporanée est recommandée.



L’elliptinium interagit avec l'ADN et l'ARN par intercala-tion entre deux paires de bases, stabilisées par des liaisonshydrogènes surnuméraires. C’est une ellipticine.L'oxydation de la molécule au niveau cellulaire par lesenzymes du système des cytochromes P450 conduit à desdérivés quinones-imines très réactifs.L’elliptinium est par ailleurs un inhibiteur de la topoisomé-rase II, stabilisant ainsi des complexes clivables double brin.Les ellipiticines ont une action sur les phospholipides mem-branaires, entraînant une modification des fonctions mem-branaires.

2. Mécanisme de résistance : Non renseigné.


La cinétique est triphasique.

* Métabolisme hépatique en dérivés glycuroconjugués.

* Distribution- Tissulaire importante. Pas de diffusion dans le LCR.- Liaison aux protéines plasmatiques : 78 %.

* Élimination rénale - 16 % sous forme de médicament inchangé. - Les métabolites sont éliminés par voie urinaire ou biliaire.- Demi-vie d'élimination = 24 heures.



Cancer du sein métastatique.


- Voie intraveineuse stricte. - Perfusion de 60 à 90 minutes.

3. Posologies

80 à 100 mg/m2 pendant 3 jours toutes les 3 à 4 semaines.Ne pas dépasser la dose cumulée de 2 g.

100 mg/m2, en perfusion hebdomadaire (abandonnée en rai-son de l'augmentation de la formation d'anticorps anti-ellip-tinium).Il est souvent associé à l'étoposide (hors AMM).

178

ELLIPTINIUM

DCI Acétate d'elliptinium

Sigles NMHE, 9 HME

Nom déposé CÉLIPTIUM®

Autre nom Ellipticine

Laboratoire Sanofi Synthélabo


Classe ATC Non renseigné


À reconstituer




- Pathologie rénale intercurrente. - Grossesse - Allaitement.



- Extravasation. L'elliptinium est très caustique : cfGénéralités : «Attitude pratique en cas d’extravasationd’anticancéreux», en l'absence de conduite spécifique.

- Recherche des anticorps de type IgM anti-elliptiniumavant toute administration.

- Vérifier le bilan de l'état rénal régulièrement avant etaprès chaque traitement, particulièrement si la dose cumu-lée atteint 1 000 mg/m2.- Ne pas administrer simultanément de médicaments néphrotoxiques.

- Il peut survenir des intolérances aiguës à type de : hypo-tension ou hypertension artérielle, tachycardie et dyspnée.- En raison de l’augmentation du risque thrombotique lorsdes affections tumorales, le recours à un traitement anticoa-gulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuellede la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelles’ajoute l’éventualité d’une interaction entre les anticoagu-lants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, impose, s’ilest décidé de traiter le patient par anticoagulant oral, d’aug-menter la fréquence des contrôles de l’INR (68, 477).






Protection du personnel cf Généralités : «Protection du manipulateur».

ExcretaProtection vis-à-vis des urines et des selles pendant 7 jours.


179



Hématologique G0 - G3 Anémie hémolytique auto-immune par formation d'anticorps anti-elliptinium - Ne pas administrer de façon hebdomadaire.

Alopécie G1 Port éventuel du casque réfrigérant.

LocaleVeinite, phlébite Douleur au point d'injection - Rinçage de veine.

Digestive- Nausées, vomissements G1 - G2 Protocole antiémétique.

- Diarrhées plus rares

Asialie Peu réversible - Hygiène buccale.

Crampes musculaires, myalgies Antagonisées par le propranolol.

Rénale G2 - G3 Arrêt en cas de créatininémie > 130 µmol/l - Cumulative ; à par-tir de 1 000 mg/m2, la plupart du temps irréversible.

Asthénie

Hyperthermie Antipyrétiques.





1. Présentation

* Lyophilisat rouge orangé pour usage parentéral à disso-lution rapide

- Dosé à 10, 50 et 150 mg.

- Excipients : lactose, parahydroxybenzoate de méthyle.La présence de parahydroxybenzoate de méthyle permetune dissolution rapide (15 secondes), sans agitation.


Solution rouge orangée contenue dans les flacons de poly-propylène - Dosée à :10 mg/5 ml, 20 mg/10 ml, 50 mg/25 ml, 200 mg/100 ml(flacon multiponctionnable).

Concentration de la solution : 2 mg/ml.- Excipients : acide chlorhydrique qs pH 3,0, chlorure desodium (9 mg/ml) et eau ppi.


* Poudre pour usage parentéral à dissolution rapide



Entre + 2°C et + 8°C, 7 jours à température ambiante.

3. Reconstitution - dilution / Conservation3.1. Reconstitution / Conservation (données du laboratoire)

* Reconstitution de la poudre pour usage parentéral

Reconstitution par de l'eau ppi ou du chlorure de sodium à0,9 % :

- 5 ml pour le flacon de 10 mg,

- 25 ml pour le flacon de 50 mg,

- 75 ml pour le flacon de 150 mg.

Une concentration finale de 2 mg/ml au maximum doit êtrerespectée.Il faut agiter le flacon pour obtenir la dissolution complètede la poudre pour usage parentéral.

* Conservation

- 24 heures à température ambiante à l'abri de la lumière.


Tout changement de coloration de la solution reconstituéetraduit une altération du médicament.



* Recommandations du laboratoire

— Dilution : possible dans du glucose à 5 % ou du chloru-re de sodium à 0,9 %.

— Conservation


- 48 heures entre + 2°C et + 8°C.

* Études de stabilité issues de la littérature (162, 287,550) (cf «Avant propos» pp 95-96)

— Étude 1 : FARMORUBICINE® (466)


Vecteur eau ppi ou NaCl 0,9 %

Contenant verre

Lumière abri


Durée 24 heures


180

ÉPIRUBICINE

DCI Chlorhydrate d’épirubicine

Sigles 4 EA, EDOX

Nom déposé FARMORUBICINE®

Autres Épiadriamycine, 4-épidoxorubicine,dénominations 4-épiadriamycine

Laboratoire Pharmacia


Classe ATC L01DB03

Statut AMMRéservé à l'usage hospitalier : Solution prête à l’emploi et lyophilisat à 150 mg

À reconstituer ou prêt à l’emploi





Vecteur NaCl 0,9 %

Contenant PVC

Lumière abri

Température 20°C-25°C

Durée 96 heures




Vecteur NaCl 0,9 %

Contenant PVC

Lumière abri

Température 4°C

Durée 24 heures




Vecteur NaCl 0,9 %

Contenant PVC

Lumière abri


Durée 48 heures




Vecteur glucose 5 %

Contenant PVC

Lumière abri

Température 4°C

Durée 96 heures



Vecteur glucose 5 %

Contenant PVC

Lumière abri

Température 4°C

Durée 96 heures

— Commentaires

- Stabilité fortement dépendante du pH et donc de laconcentration.

- Photosensibilité de la substance active entraînant unrisque de dégradation à la lumière.



L’épirubicine appartient à la famille des anthracyclines. Ils’agit d’un agent s’intercalant entre deux paires de bases del’ADN, stabilisant les complexes clivables ADN-topoiso-mérase II et provoquant ainsi des coupures de l’ADN.






3. Pharmacocinétique (446, 447, 449, 459, 508, 527)

3.1. Distribution

- Forte fixation tissulaire.

- Ne passe pas la barrière hémato-encéphalique.

3.2. Métabolisation hépatique

Le chlorhydrate d’épirubicine est métabolisé :

- en 13-dihydroépirubicine ou épirubicinol, métaboliteinactif,

- ainsi qu’en O-ß-D glucuro-glucuronides d’épirubicine etd’épirubicinol.

Tous les métabolites sont peu ou pas actifs.

3.3. Élimination

- Élimination biliaire (40 à 45 %) et élimination urinaire.

- Demi-vies : 13 min, 1 h et 20 heures.


181





- Carcinomes mammaires.

- Cancers de l'ovaire.

- Lymphome non hodgkinien et maladie de Hodgkin.

- Cancers microcellulaires du poumon.

- Sarcome des parties molles.

- Cancer de l'œsophage, de l'estomac, du pancréas.

- Cancer hépato-cellulaire.

- Cancer épidermoïde de la sphère otorhinolaryngologique.

Pédiatrie (hors AMM) : néphroblastome, rhabdomyosarcome,par analogie avec la doxorubicine.


- Perfusion intraveineuse lente de 5 à 10 minutes dans latubulure d'une perfusion de solution de glucose à 5 %.

- Administration en perfusion continue dans une veine centrale.

- Perfusion en intra-artériel hépatique (recherche clinique)(177).

- Administration intravésicale (hors AMM).

3. Posologies

3.1. Voie injectable

* Monothérapie

40 à 100 mg/m2 toutes les 3 à 4 semaines et jusqu’à 120mg/m2 dans les carcinomes mammaires métastatiques.

* Polythérapie (hors AMM)

20 à 100 mg/m2 sur 1 à 2 jours.

L'épirubicine est utilisée dans de nombreux protocoles àdifférentes posologies.

Haute dose : 120 à 180 mg/m2.

182



Hématologique G2 - G3 Dose-dépendante. Nadir J7-J14.- Leucopénie Réversible à J21.

- Thrombopénie G1 - G2

Alopécie G2 - G3 Constante. Réversible après 3 à 4 semaines.Dose-dépendante - Début à J10-J20.Éventuellement port du casque réfrigérant

Digestive G2 - G3 Dose-dépendante.

- Nausées, vomissements - Protocole antiémétique.

- Mucite G2 - Hygiène buccale, toxicité limitante à haute dose.

Cardiotoxicité (EPIx) Cf Doxorubicine.


Leucemogène (111, 587) Risque secondaire de leucémies aiguës myéloïdes.De période de latence parfois courte (1 à 3 ans).Justifie un diagnostic précoce et un traitement adapté.

Ce médicament colore les urines en rouge pendant 1 à 2 jours.




Ne pas dépasser la dose cumulée de 900 mg/m2 (tenircompte des doses antérieures d'anthracyclines et de radio-thérapie médiastinale).

3.2. Voie intravésicale

50 mg dans 30 à 50 ml de chlorure de sodium à 0,9 %, àlaisser en contact 1 heure.



- Cardiopathie avec insuffisance myocardique.

- Antécédent de toxicité avec les anthracyclines.


* En cas d'extravasation, risque de nécrose cutanée sévère. Délai d'apparition 1 à 2 semaines. Protocole de traitement spécifique en complément du pro-tocole général : corticoïdes IV, SC, ID/ application locale deDMSO / pansements froids (cf Généralités : «Attitude pra-tique en cas d’extravasation d’anticancéreux»).

* Surveillance hématologique, hépatique, rénale et car-diaque (ECG) avant et après chaque traitement.

* Adaptation des doses en cas d'insuffisance hépatique oude toxicité hématologique, en fonction de :

- la bilirubinémie : dose adaptée en fonction de la dose théo-rique :

. > 50 µmol/l : ne pas administrer

. 35 - 50 µmol/l : 50 % de la dose

. < 35 µmol/l : 100 % de la dose

- le taux d’ASAT : son suivi paraît être un meilleur para-mètre d'adaptation de la posologie d'épirubicine.







6.3. Interaction non retenue à ce jour en l’état actuel desdonnées : anti5HT3 (sétrons) (368).


- cf Généralités : «Protection du manipulateur».

- Port de gants épais lors de la reconstitution.

- En cas de bris de flacon : décontamination de la zone àl'eau de Javel ou au Dakin.

Excreta

Le produit colore les urines en rouge.

Précaution pendant 6 jours pour les urines, 7 jours pour lesselles.En cas d'instillation intravésicale, recommander d'uriner enposition assise (de sécurité).


En l'absence de données spécifiques de l’OMS, destructiondans des incinérateurs homologués à pyrolyse à températu-re supérieure ou égale à 1 200°C.Le flacon de polypropylène peut être incinéré.

183




1. Présentation

* Flacons de solution prête à l'emploi (1 et 2) et depoudre pour solution injectable (2) dosés à :

ÉPREX® NEORECORMON®- 1 000 UI/0,5 - 500 U- 2 000 UI /1 ml - 1 000 UI- 4 000 UI /1 ml - 2000 UI- 10 000 UI /1 ml - 5000 UI

* Seringues pré-remplies de solution injectable dosées à :

ÉPREX® NEORECORMON®

— 500 UI /0,3 ml

1 000 UI /0,5 ml 1 000 UI /0,3 ml

2 000 UI /0,5 ml 2 000 UI /0,3 ml

3 000 UI 0,3 ml 3 000 UI /0,3 ml

4 000 UI /0,4 ml —— 5 000 UI /0,3 ml

10 000 UI /1 ml 10 000 UI /0,6 ml

— 20 000 UI /0,6 ml

* Flacons multidose de poudre pour solution injectabledosés à 50 000 et 100 000 UI (10 ml de solvant avec conser-vateur) (2)

* Cartouches pour RecorPen® dosées à 10 000 et 20 000UI de solution injectable (2).

* Excipients :

- ÉPREX ® : polysorbate 80, chlorure de sodium, phosphatemono et disodique, glycine et eau ppi.

- NEORECORMON® : urée, chlorure de sodium, polysorbate20, mono et dihydrogénophosphate de sodium, chlorure decalcium, glycine, leucine, isoleucine, thréonine, acide glu-tamique, phénylalanine et eau ppi.- Solvant de reconstitution pour le NÉORECORMON® (multi-dose et cartouche) : eau ppi, alcool benzylique, chlorure debenzalkonium.


Entre +2°C et + 8°C, et à l'abri de la lumière.Ne pas congeler. Ne pas agiter.


3.1. Dilution

Si besoin, reconstituer les flacons avec les ampoules de sol-vant fournis.

3.2. Conservation

Les flacons reconstitués de NEORECORMON®® doivent êtreutilisés dans les 2 heures. Pour NEORECORMON® multidose, la solution est stable 1mois au réfrigérateur;



L’époétine alfa est une glycoprotéine recombinante dont lacomposition en acides aminés (165 aa) et hydrate de carbo-ne (4 chaînes) est identique à celle de l'érythropoïétineendogène humaine. Elle stimule la formation (multiplication et maturation) deshématies à partir des cellules souches de la moelle osseuse.Sont observées une augmentation de la numération des éry-throcytes, des réticulocytes et du taux d'hémoglobine.


Non renseigné

184

ÉPOÉTINE

DCI Époétine alpha (1) et béta (2)

Sigle Epo

Noms déposés ÉPREX® (1)NEORECORMON® (2)

Autre Érythropoïétinedénomination

Laboratoires Janssen-Cilag (1)Produits Roche (2)

Classe pharm ther Facteur de croissance hématopoïétique

Classe ATC B03XA01

Statut AMMRestriction de prescription : Prescription Initiale Hospitalière Annuelle En réserve hospitalière en attente d'une sortie en officine de ville





* Biodisponibilité : 20 à 40 %

* Demi-vie d’élimination : 24 heures

* Distribution : pic atteint en 12 à 18 heures après injectionsous-cutanée


1. Indications en cancérologie

* ÉPREX® : traitement de l'anémie et réduction des besoinstransfusionnels chez les adultes à risque transfusionnel, trai-tés par chimiothérapie anticancéreuse pour des tumeurssolides, des lymphomes ou des myélomes multiples.

* NÉORECORMON® : prévention et traitement de l'anémie desadultes atteints de tumeurs solides et traités par chimiothé-rapie anticancéreuse à base de sel de platine (cisplatine : 75mg/m2/cycle et carboplatine : 350 mg/m2/cycle) et dans letraitement des lymphomes malins non hodgkiniens, des leu-cémies lymphoïdes chroniques et des myélomes.


* Injection sous-cutanée : 3 injections par semaine.Les injections se font au niveau des membres ou de la paroiabdominale antérieure. Varier les sites d'injection.

* Injection intraveineuse possible en cas d'impossibilitéd'utiliser la voie sous-cutanée :; en 1 à 5 minutes.

Ne pas perfuser.

3. Posologie

150 UI / Kg / injection.

L'efficacité de cette posologie doit être ré-évaluée au boutde 4 semaines et, en cas d'échec ou de réponse insuffisante,augmentée à 300 UI / Kg.

Le traitement doit être adapté au chiffres de l'hémoglobineet poursuivi pendant 1 mois après la fin du dernier cycle.

Cf protocole ÉPREX® ci-dessous

185

150 UI/kg3 x semainepdt 4 semaines

Augmentation de :Réticulocyte≥ 40 000/µlou Hb ≥ 1 g/dl

Continuer150 UI/kg3 x semaine

Continuer300 UI/kg3 x semaine

Hb cible = 12 g/dl

300 UI/kg3 x semainepdt 4 semaines

Augmentation de :Réticulocyte< 40 000/µlou Hb < 1 g/dl

Arrêter letraitement

Augmentation de :Réticulocyte≥ 40 000/µlou Hb ≥ 1 g/dl

Augmentation de :Réticulocyte< 40 000/µlou Hb < 1 g/dl





- Hypertension non ou mal contrôlée.


- Surveillance régulière de la NFS, du taux d'hémoglobine,et des plaquettes notamment dans les 8 premières semainesdu traitement.

- Surveillance régulière de la tension artérielle. Il est par-fois nécessaire d'instaurer ou d'augmenter un traitementantihypertenseur.

- Surveillance particulière en cas d'épilepsie et d'insuffi-sance hépatique chronique.

- Supplémentation en fer ferreux (200 à 300 mg/j par voieorale) est recommandée si la férritinémie est inférieure à100 µg/L.

Le taux d'hémoglobine cible à atteindre est de 12 g/dl. Desadaptations de posologie sont parfois nécessaires.

Protection du personnel - Excreta

Produit non cytotoxique.Pas de protection particulière.

186



HématologiqueThrombocytose Rare - Dans les 8 premières semaines de traiteement.

Hypersensibilité- Prurit, rash- Syndromes grippaux En début de traitement.

Cardio-vasculaireHypertension artérielle Contrôle régulier de la TA, traitement antihypertenseur parfois nécessaire.

BiologiqueHyperkaliémie Ionogramme régulier - Arrêt de l'Epo.Taux d'hématocrite augmentéFerritine sérique baissée Administration de fer.




1. Présentation

* Gélules blanches dosées à 140 mg d’estramustine.Flacon de 40 ou 100 gélules.

* Excipients : talc, laurylsulfate de sodium, aérosil, stéara-te de magnésium.

2. ConservationA température ambiante.



Le phosphate d’estramustine est déphosphorylé en estra-mustine et estromustine, métabolites responsables de l’acti-vité cytotoxique (de type alkylation) eux-mêmes hydroxy-lés en estradiol et estrone responsables de l’effet antigona-dotrope. Après 4 semaines de traitement, le taux de testo-stérone est équivalent à celui d’un blocage complet (castration).



Cancer de la prostate hormono-résistant en cas d’échec à untraitement de première intention.


Prise en dehors des repas (1 heure avant ou 2 heures après).À avaler entier avec un verre d’eau.

3. Posologie

- 2 gélules matin et soir.- Augmentation possible jusqu’à 15 mg/kg/j en 3 prises.


- Hypersensibilité au médicament.- Thrombophlébites ou maladie thrombo-emboliques.


Surveillance régulière de la NFS et du bilan hépatique.




6.3 Inhibiteurs de l’enzyme de conversion. Association déconseillée. Risque de majoration des effetsindésirables à type dœdème angioneurotique.

6.4. Sels de calcium (voie orale)Précaution d’emploi. prendre les sels de calcium à distancede l’estramustine (plus de 2 heures si possible).

Protection du personnel : ne pas ouvrir les gélules.

Excreta : Non renseigné.


187

ESTRAMUSTINE

DCI Estramustine phosphate

Noms déposé ESTRACYT®


Classe pharm ther AlkylantClasse ATC L01XX11

Statut AMM


Toxicité Caractères - Surveillance - Prévention

Hématologique En cas d’antécédents, association à un anticoagulant.Troubles thrombo-emboliques

Digestive Dose-dépendante.- Nausées, vomissements En début de traitement.- Mucite Traitement antiémétique.

Impuissance gynécomastie




1. Présentation

1.1. Solution injectable

* Ampoule de 5 ml contenant 100 mg d'étoposide (1).Solution pour usage parentéral dosée à :

* Flacon de :- 100 mg/5 ml (2) (3) (4) (5) (6) (7),

- 200 mg/10 ml, 500 mg/25 ml, 1000 mg/50 ml (6).Solutions de concentration : 20 mg/ml.

* Excipients

Solvant partiellement non aqueux (polysorbate 80, alcoolbenzylique, acide citrique, éthanol, macrogol 300 ou 400suivant les spécialités).

1.2. Capsule

* VÉPÉSIDE -Sandoz®

— Capsule rose saumon dosée à 50 mg.Pilulier de 10 capsules.

— Excipients : acide citrique, glycérol, macrogol 400, para-hydroxybenzoate d'éthyle et de propyle, eau purifiée.

* CELLTOP®— Capsules dosées à 25, 50 et 100 mg en blister de 40, 20et 10 capsules.

- Excipients : acide citrique, hydroxypropylcellulose, glycé-rol, macrogol 400.


- À température ambiante.

- Ne pas conserver au réfrigérateur.

3. Reconstitution/Conservation (236)

* Reconstitution (données du laboratoire)

Concentration préconisée à 0,2 à 0,4 mg/ml.

Habituellement 1 ampoule de 100 mg est diluée dans aumoins 250 ml d’une solution de glucose à 5 % ou de chlo-rure de sodium à 0,9 % (2 ampoules dans 500 ml etc....).

Une dilution inférieure entraîne inévitablement la formationd'un précipité dans un temps plus ou moins court (CfConservation). Il en est de même avec les solutions concen-trées (≥ 0,4 mg/ml).


Il est noté :

- une absence d'incompatibilité avec les filtres,

- une possibilité d'absorption sur les poches en PVC avecperte d'activité d'environ 10 %.

Du fait de la présence d’un solvant non aqueux, possibilitéde relargage dans les poches en PVC de DEHP (di-éthyl-hexylphtalate) ; préférer l’utilisation d’un matériel de per-fusion exempt de PVC (flacons, poches et tubulures),notamment à fortes concentrations (10 mg/ml ou plus) (202).

* Conservation (données du laboratoire)

À température ambiante : 3 à 24 heures selon la concentra-tion finale.


Toute solution nuageuse doit ne pas être injectée.


— Étude 1 : VÉPÉSIDE Sandoz® (36, 41, 272)



Contenant verre, polyoléfine (36)

Lumière oui


Durée 96 heures

188

ÉTOPOSIDE

DCI Étoposide

Sigle VP 16

Noms déposés VÉPÉSIDE Sandoz® (1), CELLTOP® (2),ÉTOPOSIDE Pierre Fabre® (3),ÉTOPOSIDE Dakota Pharm® (4),ÉTOPOSIDE Merck® (5),ÉTOPOSIDE Teva® (6), ÉPOSIN® (NC) (7)

Autre nom Épipodophyllotoxine

Laboratoires Novartis (1), ASTA Medica (2)Pierre Fabre Oncologie (3), Dakota Pharm (4)Merck Génériques (5), Teva Pharm (6), Pharmachemie BV (7)

Classe pharm ther Inhibiteur de la topoisomérase II

Classe ATC L01CB01


À diluer



— Étude 2 : VÉPÉSIDE Sandoz® (36, 272)




Lumière oui


Durée 96 heures





Lumière oui


Durée 24 heures

Dégradation Précipitation à 30 heures avec un pourcentage de dégradation supérieur à 10 %





Lumière oui


Durée 18 heures






Lumière oui


Durée 8 heures






Lumière oui


Durée 5 heures


— Commentaires

- Ne pas exposer au froid, risque de précipitation.

- Ne pas utiliser des contenants en PVC : risque de relarga-ge de phtalates (36), surtout aux concentrations supérieuresà 0,4 mg/ml (586).

Propriétés pharmacologiques (84, 118, 119, 158,197, 237, 246, 248, 273, 372, 385, 501, 534, 586)


L’étoposide est un dérivé hémisynthétique de la podophyl-lotoxine agissant par inhibition de la topoisomérase II, per-turbant ainsi, par stabilisation de complexes clivablesADN-topoisomérase II, les phénomènes de réplication, detranscription et de réparation de l’ADN.


- Résistance croisée de type MDR, avec les anthracyclines etles dérivés de la pervenche.

- Modification qualitative (mutation) et quantitative (diminu-tion de l’expression) de la topoisomérase II.

3. Pharmacocinétique (119, 197)

3.1. Absorption

Après administration orale, les concentrations maximalessont atteintes entre 0,5 et 4 heures après la prise.

La biodisponibilité est de 50 % mais peut varier :

- d'un patient à l'autre (25 à 75 %),

- en fonction de la dose administrée (absorption non linéaire) ;la biodisponibilité est maximale pour les faibles doses ; lasaturation intervient à partir de 200 mg,

189



- en fonction de la pathologie traitée : ainsi la biodisponibilitépeut devenir inférieure à 10 % chez le malade présentant uncancer de la tête et du cou et/ou des antécédents d'alcoolisme.

La biodisponibilité n'est pas affectée par l'alimentation.

3.2. Distribution

- Volume de distribution : 3-10 l/m2.

- Forte liaison aux protéines plasmatiques : 94 %.

- Faible pénétration dans le LCR (environ 1 % de la doseadministrée).

3.3. Élimination

- Demi-vie d’élimination voisine de 6,4 heures (± 2,4 heures).

- Élimination par voie urinaire (30 à 50 %, en grande partiesous forme inchangée), biliaire sans accumulation.- Clairance corporelle totale de 20-30 ml/m2.


1. Effets indésirables : Cf Tableau page suivante

2. Toxicité cardiaque de l’étoposide

L'étoposide est responsable d'hypotension chez environ 1 à2 % des malades sans que cela soit associé à un trouble car-diaque défini et à des modifications de l'électrocardiogram-me. Une injection rapide et l'âge semblent être les seuls fac-teurs de causalité.Le traitement est alors purement symptomatique. Pour laprévention de cet effet, il faut préférer des perfusions lentessur 30 à 60 minutes.

Dans quelques cas exceptionnels, l'étoposide provoque unehypertension et risque de déclencher un infarctus ou uneinsuffisance cardiaque. Ces troubles ne sont apparus que chez des patients recevantdes perfusions continues d'une durée dépassant 5 jours ouchez lesquels préexistait un terrain cardiaque déficient. Le facteur responsable ne semble pas être le médicamentmais la quantité importante de liquide à perfuser.



L’étoposide est utilisé en monochimiothérapie et plus habi-tuellement en association dans des protocoles de polychi-miothérapie dans le traitement des :- carcinomes embryonnaires du testicule,

- cancers bronchiques à petites cellules,

- cancers bronchiques non à petites cellules,

- lymphomes non hodgkiniens et maladie de Hodgkin :intensification thérapeutique,

- leucémies aiguës : traitement d'induction des formes enrechute et traitement d'entretien et intensification thérapeutique,

- choriocarcinomes placentaires,

- cancers du sein antérieurement traités.

Pédiatrie (hors AMM) : intensification thérapeutique, sui-vie d’autogreffe de CSH dans les : sarcome d’Ewing, neu-roblastome, ostéosarcome, gliome, néphroblastome, rhabdo-myosarcome, sarcome des tissus mous, tumeurs cérébrales,rétinoblastomes, et dans le traitement des hémopathies (LA,LNH, MH) (58, 172, 232).


2.1. Perfusion IV lente

- Perfusion IV lente sur une durée de 1 à 2 heures.

- Pas d'injection intraveineuse directe.

- La perfusion devrait débuter dans l'heure qui suit la pré-paration et dans le cas des poches plastiques en PVC, êtrelimitée à 2 heures.

2.2. Autres voies injectables (197, 258, 262)

L'étoposide fait l'objet d'études par voie intrapéritonéaledans les cancers ovariens. Cette voie n'est habituellementpas recommandée par le laboratoire fabricant en raison deréactions toxiques, parfois mortelles, observées chez l'animal.

2.3. Voie orale (227, 403)

Préférer l'administration de faibles doses (prise 2 fois parjour si besoin).

3. Posologies

3.1. Perfusion IV

* Posologie usuelle (AMM) : 50 à 150 mg/m2/j le plussouvent pendant 1 à 3 jours selon les protocoles.

* Autres posologies habituelles (hors AMM) :

- 60 mg/m2/j en cycles de 5 jours, l'intervalle entre chaquecycle étant de 5 à 10 jours suivant la tolérance hématologique,

- 50 à 100 mg/m2/jour en cycles de 5 jours tous les 21 jours,

- 100 mg/m2 à J1, J3, J5 tous les 21 jours,

- 150 mg/m2 sur 3 jours par cycle.

190



* Exceptionnellement

- 400-800 mg/m2/jour pendant 3 jours consécutifs, associéà une greffe de cellules souches hématopoïétiques.

- ou 40 à 60 mg/kg en dose unique associé à une irradiationcorporelle totale et une greffe de cellules souches hémato-poïétiques.

Le recours à une greffe de cellules souches hématopoïé-tiques n'est pas systématique.

Pour ces fortes doses, une administration fractionnée dimi-nue les effets toxiques, notamment la mucite.

3.2. Voie orale

* Posologie usuelle (AMM)

- 100 à 300 mg/m2/j le plus souvent pendant 1 à 3 joursselon les protocoles.

- ou 50 mg/m2/jour en cycles de 21 jours consécutifs tousles 28 jours ou en traitement continu.

191



Hématologique G3 Non cumulative. Dose-dépendante - Surveillance hématologique- Leucopénie - Nadir J7-J10. Réversible en 3 semaines.(surtout granulocytopénie)

- Thrombopénie - Nadir 9-16 jours. Réversible en 28 jours.- Remarque : les nouvelles gélules de VÉPÉSIDE Sandoz® sontplus myélotoxiques en raison du changement d’excipients.

Digestive G1 - G2 Toxicité limitante (principalement la mucite).- Nausées, vomissements - Protocole antiémétique.

- Mucite G1 - Ni dysgueusie, ni agueusie - Hygiène buccale.Limitante dès dose > 2000 mg.

Allergique Uniquement par voie injectable (solvant non aqueux incriminé)- Hyperthermie, G1 - G3 Antihistaminiques, corticoïdes...

bronchospasme- Dyspnée...

LocaleVeinite Respecter la dilution préconisée .

Alopécie G2 Port du casque réfrigérant.

Neurologique rare (< 3 %) Réversible, pas fortement lié aux fortes doses.- Neuropathies

- Myasthénies aiguës

- Encéphalopathie Exceptionnel.

Cardiovasculaire G2 - G3 Perfusion lente : 30 à 60 minutes. Hypotension Cf Toxicité cardiaque de l’étoposide.

HépatiqueAugmentation G2 - G3 À fortes doses.des transaminases

Leucémogène (587) Lié aux fortes doses ou aux doses cumulées élevées.- Leucémie aiguë secondaire Après 1 à 3 ans de latence dès 9 g/m2 - Schéma hebdomadaire - Lymphome non hodgkinien et polychimiothérapie.




* Autres posologies habituelle (hors AMM) :

- 120 mg/m2/jour en cycles de 5 jours consécutifs en 2prises, l'intervalle entre chaque cure étant de 5 à 10 jourssuivant la tolérance hématologique.

- 80 à 300 mg/m2/jour pendant 3 à 5 jours tous les 21 ou 28 jours.

- Éviter la voie orale chez le malade atteint de cancer de latête et du cou et/ou ayant des antécédents d'alcoolisme.

- Les capsules de VÉPÉSIDE Sandoz® étant non sécables, siune adaptation des doses est nécessaire, elle doit se faire surplusieurs jours. Exemple : 85 mg/j x 3 J = 255 mg Administrer : 100 mg (J1) + 100 mg (J2) + 50 mg (J3).



- Hypersensibilité au médicament (485).



- L'insuffisance rénale allonge la demi-vie de l'étoposide sila clairance de la créatinine est inférieure à 60 ml/minute. Il existe un toxicité hématologique liée à la clairance réna-le. Une adaptation posologique est alors nécessaire.

- En cas d'extravasation : risque considéré comme modéré.(cf Généralités : «Attitude pratique en cas d’extravasationd’anticancéreux»). En l'absence de conduite spécifique, res-pecter le protocole général.

- Surveillance cardiaque chez le malade présentant desantécédents.

- En cas d'association au cisplatine, perfuser celui-ci avantl'étoposide.

- Surveillance hématologique accrue chez les patients trai-tés par voie orale.







6.3. Phénytoïne (30, 243, 455)

* À visée prophylactique (c’est à dire en prophylaxie del’effet convulsivant de certains cytotoxiques)Contre-indication. Risque de majoration la neurotoxicité del’anticancéreux par augmentation du métabolisme hépa-tique de l’anticancéreux par la phénytoïne.

*En cas de traitement antérieur à la chimiothérapiePrécautions d’emploi. Risque de majoration la neurotoxicitéde l’anticancéreux par augmentation du métabolisme hépa-tique du cytotoxique par la phénytoïne. Surveillance cli-nique et adaptation de la posologie de l’anticancéreux.

6.4. Ciclosporine, tacrolimus (par extrapolation à partir dela ciclosporine) (33, 290, 426)

À prendre en compte. Immunodépression excessive avecrisque de pseudolymphomes.


Ne pas broyer, ni couper les capsules.

En l'absence de données spécifiques, cf Généralités :«Protection du manipulateur». En cas de projection cutanée ou oculaire, rinçage abondantà l'eau.

Excreta

Procédures générales à maintenir au moins 96 heures aprèsla fin de la cure (cf Généralités : «Recommandationsconcernant la manipulation des excreta et des vomissuresdes malades recevant des anticancéreux»).



192




1. Présentation

* Flacon de lyophilisat pour usage parentéral dosé à 113,6mg de phosphate d'étoposide, soit 100 mg d'étoposide.

* Excipients : citrate de sodium, dextran 40.


- Entre + 2°C et +8°C et à l'abri de la lumière.

- À température ambiante, la conservation est d'au moins 7jours (si aucun signe de décomposition).



* Reconstitution : par ajout de 5 ou 10 ml d'eau ppi, de glu-cose à 5% ou de chlorure de sodium à 0,9 %. Solution de concentration : 10 ou 20 mg/ml.

Les solutions reconstituées peuvent être administrées enperfusion ou en intraveineuse directe de 5 minutes.

* Conservation : 48 heures à 37°C , 96 heures à 35°C et 7jours entre 2 et 8°C.




— Dilution : possibilité de dilution dans le chlorure desodium à 0,9 % ou de glucose à 5 %.

Concentration de 0,1 mg/ml à 20 mg/ml (au lieu de 0,2 à 0,4mg/ml pour l'étoposide).

Pas d'incompatibilités avec le PVC ni avec aucun autre typede plastique.

L'intérêt principal du phosphate d'étoposide réside dans lapossibilité d'administrer de fortes doses sous un faible volume.

— Conservation : 48 heures à 37°C , 96 heures à 35°C et 7jours entre 2 et 8°C.


— Étude 1 : ÉTOPOPHOS® (557)

Concentration 17 mg/ml (15 mg/ml équivalent étoposide)

Vecteur NaCl 0,9 %

Contenant PVC (cassette)

Lumière abri


Durée 7 jours


Concentration 17 mg/ml (15 mg/ml équivalent étoposide)

Vecteur NaCl 0,9 %


Lumière abri

Température 37°C

Durée/dégradation 4 jours (4 % dégradation), 7 jours (6,6 % dégradation)


Concentration 1,7 mg/ml (1,5 mg/ml équivalent étoposide)

Vecteur NaCl 0,9 %


Lumière abri


Durée 7 jours

193

ÉTOPOSIDE phosphate

DCI Phosphate d’étoposide

Nom déposé ÉTOPOPHOS®

Autre nom BMY 40481

Laboratoire Bristol-Myers Squibb

Classe pharm ther Inhibiteur de la topoisomérase II

Classe ATC L01CB01


À reconstituer




Concentration 1,7 mg/ml (1,5 mg/ml équivalent étoposide)

Vecteur NaCl 0,9 %


Lumière abri

Température 37°C

Durée/dégradation 4 jours (4 % dégradation), 7 jours (6,6 % dégradation)

— Commentaires : pour la pratique d’administration encontinu en ambulatoire, les auteurs recommandent (557) :

. la conservation à température ambiante du réservoir avantadministration,

. le changement du réservoir tous les 4 jours lors de l’admi-nistration.



Le phosphate d’étoposide est un pro-médicament de l'éto-poside, hydrosoluble.

Il est rapidement et totalement métabolisé en étoposide,substance active, par déphosphorylation.

L’étoposide est un dérivé hémisynthétique de la podophyl-lotoxine agissant par inhibition de la topoisomérase II, per-turbant ainsi, par stabilisation de complexes clivablesADN-topoisomérase II, les phénomènes de réplication, detranscription et de réparation de l’ADN.


- Résistance croisée de type MDR, avec les anthracyclines etles dérivés de la pervenche.- Modification qualitative (mutation) et quantitative (diminu-tion de l’expression) de la topoisomérase II.


La pharmacocinétique est linéaire.

3.1. Distribution


3.2. Métabolisme

Le phosphate d'étoposide est métabolisé rapidement et tota-lement par déphosphorylation en étoposide dans le plasma. Les deux médicaments sont bioéquivalents.

3.3. Élimination- Demi-vie d élimination de 3 à 12 heures.

- Élimination urinaire majoritaire sous forme d'étoposide.



Le phosphate d’étoposide est utilisé en monothérapie ou enassociation dans des protocoles de polychimiothérapie :

- Carcinome embryonnaire du testicule.

- Cancer bronchique à petites cellules et non à petites cellules.

- Lymphome malin hodgkinien et non hodgkinien.

- Leucémie aiguë : traitement d'induction des rémissionscomplètes des formes en rechute et traitement d’entretien.

- Choriocarcinome placentaire.

- Cancer du sein antérieurement traité.

Intensification thérapeutique : leucémie aiguë, lymphomenon hodgkinien, lymphome hodgkinien.


- Perfusion IV de durée variable de 5 minutes à 4 heurespendant plusieurs jours consécutifs en fonction des proto-coles de polychimiothérapie, avec un intervalle entre 2cycles de 21 ou 28 jours.

- Perfusion continue.

3. Posologies

- 50 à 150 mg/m2/j pendant 1 à 3 jours.

- À fortes doses : 40 à 60 mg/kg/j associé à une irradiationcorporelle totale ou 300 à 400 mg/m2 pendant 3 jours asso-cié à d'autres chimiothérapies en conditionnement de greffede moelle.


- Grossesse - allaitement.


194




- Surveillance de la NFS. Adaptation de la posologie enfonction de la tolérance hématologique.

- Adaptation de la posologie en cas d'insuffisance rénale àpartir d'une clairance à la créatinine à 60 ml/min.

- Une adaptation de posologie en cas d'administration àl'insuffisant hépatique sévère n'est pas nécessaire.

- Risque d'extravasation considéré comme élevé. Pas detraitement spécifique recommandé (cf Généralités : «Attitudepratique en cas d’extravasation d’anticancéreux»).

6. Interactions médicamenteusesCf Étoposide (par extrapolation)

7. Surdosage

Il n'existe pas d'antidote spécifique dont l’efficacité soitdémontrée. L'étoposide n'est pas dialysable.



Excreta

En raison de l'élimination majoritaire urinaire, protectionvis à vis des urines pendant 5 jours.


En l'absence de méthode chimique recommandée parl'OMS, destruction thermique dans des incinérateurs àpyrolyse à température supérieure ou égale à 1 200°C.

195


Le phosphate d'étoposide étant métabolisé en étoposide, tous les effets indésirables de l'étoposide se produisent lors d’ad-ministration d’ÉTOPOPHOS®.


Hématologique- Leucopénie G3-G4 Non cumulative. Dose-dépendante.

Nadir : J7-J10. Réversible à J21.

- Thrombopénie G2-G4 Nadir J9-J16. Réversible à J28.

Digestifs- Nausées, vomissements G2 - Traitement antiémétique classique.

- Diarrhées/Constipation G1-G2 - Douleurs abdominales parfois associées.

- Mucite - À fortes doses toxicité limitante. Hygiène buccale.

Allergie Arrêt de la perfusion. Traitement symptomatique :- Fièvre, frissons, dyspnée antihistaminiques, corticoïdes, vasopresseurs, - Bronchospasme solutions de remplissage.- Anaphylaxie, tachycardie, hypotension

Locale Rinçage de veine.

Alopécie G2-G3 Parfois totale. Réversible.

Leucémogène Leucémie aiguë myéloïde secondaire (2 à 6 ans).

Aucun cas d'hypotension n'a été observé chez les malades recevant des injections en bolus de phosphate d'étoposide.





1. Présentation

1.1. Filgrastime (NEUPOGEN®)

* Flacon et seringue pré-remplie à usage unique desolution prête à l'emploi

* Dosé à 300 µg/1 ml (30 MU) et 480 µg/1,6 ml (48 MU)

1.2. Lénograstime (GRANOCYTE®)

* Flacon de lyophilisat :Dosés à :

. GRANOCYTE® 13 : 105 µg (13,4 MUI),

. GRANOCYTE® 34 : 263 µg (33,6 MUI),Solvant dans une seringue pré-remplie : eau ppi 1 ml.

* Excipients : mannitol, polysorbate 20, solution tampon.


2.1. Filgrastime (NEUPOGEN®) : entre + 2°C et + 8° C.


- Du lyophilisat : à température ambiante (< 25°C)(supporte une température de 30°C jusqu'à 2 semaines).

- Ne pas congeler.

- Ne pas agiter, formation de mousse.

3. Reconstitution / dilution

3.1. Filgrastime (NEUPOGEN®)

Dilution dans 20 ml d’une solution de glucose à 5 % ; pourdes concentrations inférieures à 15 µg/ml (1,5 MU), ajouter0,2 ml d'une solution d’albumine humaine à 20 %,


Dilution dans une solution de chlorure de sodium à 0,9 %jusqu'à une concentration > 2,5 µg/ml (1 flacon dans 100ml de solvant).

3.3. Conservation : 24 h entre + 2°C et + 8°C.



Le G-CSF ("Granulocyte Colony Stimulating Factor") - fil-grastime ou lénograstime -, est un facteur de croissancehématopoïétique stimulant spécifiquement la croissance etle développement de la lignée neutrophile.

Le filgrastime est un G-CSF humain recombinant non gly-cosylé, contrairement au lénograstime qui est glycosylé carproduit par des cellules d'ovaire de hamster chinois (CHO).


- L’absorption complète en 6 heures.

- Le métabolisme et l’élimination ne sont pas modifiéesaprès administration répétée.

196

FACTEURS DE CROISSANCE HÉMATOPOÏÉTIQUE1. G-CSF (filgrastime, lénograstime)

DCI Filgrastime

Sigle G-CSF

Nom déposé NEUPOGEN® (1)

Laboratoires Amgen - Produits Roche

Classe pharm ther CytokineFacteur de croissance hématopoïétique

Classe ATC L03AA02

Statut Prescription initiale hospitalière annuelleActuellement en réserve hospitalière en attente d'un passage en officine de ville

* * *DCI Lénograstime

Sigle G-CSFNoms déposés GRANOCYTE® 13 (2)

GRANOCYTE® 34 (2)

Laboratoires Chugaï - Aventis

Classe pharm ther CytokineFacteur de croissance hématopoïétique

Classe ATC L03AA10


Prêt à l’emploi (1) À reconstituer (2)




- Douleurs osseuses traitées par des antalgiques du palier I.Une surveillance de la densité osseuse (ostéoporose) est recom-mandée pour les traitements d'une durée supérieure à 6 mois.

- Myalgies.

- Réactions au point d'injection en cas d’injection SC : ilfaut donc changer les sites d'injection quotidiennement.Risque de vascularite.


1. Indications en onco-hématologie

- Réduction de la durée des neutropénies et de l'incidencedes neutropénies fébriles :

- chez les patients traités par une chimiothérapie cytotoxiquepour un pathologie maligne (néoplasie non myéloïde), chezles patients recevant une chimiothérapie myélosuppressivesuivie de greffe de moelle,

- en cas de mobilisation de cellules hématopoïétiques san-guines (CHS) :. soit après une chimiothérapie myélosuppressive, . soit seul, en vue de la réinjection de ces cellules souchesafin d'accélérer la reconstitution hématopoïétique après chi-miothérapie myélosuppressive.

Remarque : L'innocuité de l'emploi de G-CSF n'a pas étédémontrée avec les agents anticancéreux doués de myélo-toxicités cumulatives ou prédominant sur la lignée plaquet-taire (nitroso-urées, mitomycine C).


* Voie SC

* Perfusion IV de 30 minutes

3. Posologies

3.1. Après chimiothérapies cytotoxiques

* Filgrastime : 5 µg/kg/j (0,5 MU/kg/j).

* Lénograstime : 150 µg/m2/j.

* Rythme d’administration

La première injection doit être effectuée au plus tôt 24heures après la fin de la chimiothérapie (en général 3 à 7 jours).

La durée de traitement est voisine de 10-14 jours. Il fautcontinuer le traitement jusqu'à ce que la date attendue dunadir soit passée et que le taux de neutrophiles soit revenuà une valeur normale. En cas de nadir éloigné, il convientd’encadrer le nadir.

3.2. Après chimiothérapie myélosuppressive suivie de greffede moelle

* Filgrastime :10 µg/kg/j (1 MU/kg/j) en traitement initial puis en fonctionde la réponse, diminuer de 5 µg/kg/j.

* Lénograstime :150 µg/m2/j.

* Rythme d’administrationLa première injection doit être réalisée au minimum 24heures après la fin de la chimiothérapie et au maximum 24heures après la greffe de moelle osseuse. Le traitement est de 28 jours maximum.

3.3. En cas de mobilisation de cellules hématopoïétiquessanguines

* Filgrastime— Après chimiothérapie :

5 µg/kg/j jusqu’à la fin des cytaphérèses.

— seul :10 µg/kg/j pendant 6 jours.

* Lénograstime :— Après chimiothérapie :

150 µg/m2/j

— seul :10 µg/kg/j pendant 4 à 6 jours.


Hypersensibilité aux divers constituants.

197




1. Présentation

* Flacons de lyophilisat :. 150 µg (16,7 MUI), . 300 µg (33,3 MUI),. 400 µg (74,4 MUI).

- Solvant : 1 ml d'eau ppi

* Excipients : solution tampon, sérum albumine humaine1 mg, mannitol 50 mg, polyoxyéthylène glycol 0,10 mg.

2. Reconstitution

- Le reconstitution du GM-CSF se fait avec 1 ml d'eau pourpréparation injectable.

- Pour une perfusion IV, il faut effectuer la dilution de laspécialité dans des poches ou des flacons de 25, 50 ou 100ml d’une solution de chlorure de sodium à 0,9 % ou de glu-cose à 5 %. Il faut conserver une concentration supérieureou égale à 7 µg/ml.

- Il ne faut pas agiter : risque de formation de mousse.

3. Conservation

- De la spécialité : entre + 2°C et + 8°C, à l'abri de la lumière- De la solution reconstituée : 24 heures entre + 2°C et + 8°C.



Le "Granulocyte Macrophage Colony Stimulating Factor"est un facteur de croissance hématopoïétique multipotent.

Il agit sur plusieurs lignées cellulaires ett plus particulière-ment les granulocytes et les macrophages.Le molgramostime n'est pas glycosylé.

2. Pharmacocinétique : Non renseigné


- Fièvre, rashs, hypotension artérielle, nausées, œdème,douleurs osseuses et diarrhées.

- Hypersensibilité retardée : bronchoconstriction - angio-œdème --> traitement symptomatique.

- Réactions au site d'injection : il faut changer de point deponction quotidiennement.


1. Indications en oncohématologie

Réduction de la durée des neutropénies sévères et de leurscomplications :

- lors de chimiothérapies connues pour être associées à uneincidence significative de neutropénies fébriles,

- chez les patients recevant une thérapie myélosuppressivesuivie de greffe de moelle (autogreffe).

Les allogreffes ne sont pas une indication du LEUCOMAX®.


* Voie SC

* Perfusion lente de 4 à 6 heures après dilution dans aumoins 25 ml dde chlorure de sodium à 0,9 % ou de glucoseà 5 %. L'utilisation d'un filtre de 0,22 µm est recommandée.

3. Posologies

* Chimiothérapie anticancéreuse : 5 à 10 µg/kg/j en SC. Le traitement doit être commencé au plus tôt 24 h après l'ar-rêt de la chimiothérapie et poursuivi pendant 7 à 10 jours. La posologie initiale conseillée est de 5 µg/kg/j.

* Greffe de moelle osseuse : 10 µg/kg/j par voie IV de 4 à6 heures du lendemain de la greffe jusqu’à l’obtention d’untaux de neutrophiles ≥ 1 G/l pendant 30 jours maximum.


- Antécédents de purpura thrombopénique idiopathique.

- Hypersensibilité aux différents composants.

- Hémopathies myéloïdes.

- Radiothérapie concomitante

5. Incompatibilités physicochimiques

L'utilisation du système Port-A-Cath n'est pas recomman-dée (adsorption).

198

2. GM-CSFDCI MolgramostimeSigle GM-CSFNom déposé LEUCOMAX®Laboratoires Novartis Pharma SA - Schering-PloughClasse pharm ther Cytokine

Facteur de croissance hématopoïétiqueClasse ATC L03AA03


À reconstituer



Ces recommandations d’utilisation des facteurs de crois-sance hématopoïétique (FCH) ont été élaborées en fonctiondes mentions légales de l’AMM, éclairées par les recom-mandations de la FNCLCC.

Chimiothérapie anticancéreuse

* Premier cycle de chimiothérapie anticancéreuse

La posologie des agents anticancéreux, administrés seuls ouen association, doit être connue car ces médicaments sontresponsables de neutropénies sévères ; l’incidence des neu-tropénies fébriles rapportées doit être démontrée supérieureà 40 % dans les essais publiés. Il doit, de plus, être tenu compte de certains facteurs derisques individuels associés tels que : un âge supérieur à 65ans, des antécédents de radiothérapie étendue, une sérologieVIH, des antécédents de chimiothérapie de plus de 6 moiset/ou d’intensification thérapeutique suivie de greffe de cel-lules hématopoïétiques sanguines (CHS).

* Cure antérieure après un épisode de neutropénie fébrile(avec complication ayant nécessité une hospitalisation) ouprophylaxie secondaire

La première démarche est de diminuer, au cycle suivant, laposologie des anticancéreux connus pour être les plus myé-lotoxiques, et non d’ajouter un FCH.En cas de chimiothérapie justifiant un strict respect de ladose intensité, la prescription de FCH est validée, et pos-sible en préventif pour toutes les cures suivantes.

* À titre curatif (traitement de la neutropénie fébrile ou deses complications infectieuses à partir du moment où ellessont déclarées)

À n’envisager que pour les malades présentant une neutro-pénie sévère (PNN < 500/µl), fébrile, prolongée, compli-quée d’une infection tissulaire avérée (pneumopathie...) ouà haut risque septique (syndrome septique, infection fon-gique systémique...).

* Posologie

— NEUPOGEN® (G-CSF) : 5 µg/kg/j.. Pour les malades de moins de 80 kg, la posologie est de300 µg/j, soit un flacon de NEUPOGEN® 30 par jour.. Pour les malades de plus de 80 kg, la posologie est de 480µg/j, soit un flacon de NEUPOGEN® 48 par jour.

— GRANOCYTE® 34 (G-CSF) : 150 µg/m2/j.La posologie est de 263 µg soit un flacon par jour.Pour les enfants de moins de 0,80 m2, il faut utiliser un fla-con de GRANOCYTE® 13.

— LEUCOMAX® (GM-CSF) : 5 µg/kg/j.

* Débuter le FCH entre 24 et 72 heures suivant la fin de lachimiothérapie.

* Arrêter le FCH dès le retour à la normale des PNN, soit1000/µl, après passage du nadir.

* Aucune utilisation concomitante des FCH avec la chi-miothérapie n’est admise par l’AMM, ainsi qu’avec les anti-cancéreux dotés d’une myélotoxicité cumulative ou prédo-minante sur la lignée plaquettaire (mitomycine C, nitrosourée).

Recueil des cellules hématopoïétiques sanguines

Le recueil des cellules hématopoïétiques sanguines (CHS) àl’aide de FCH est possible soit au décours d’une chimio-thérapie, soit à l’«état stable» avec du G-CSF seul.

* Après chimiothérapie : 5 µg/kg/j ou 150 µg/m2/j à débu-ter 24 à 72 heures après la fin de la chimiothérapie et jus-qu’au dernier jour de cytaphérèse.

* À l’état stable (seul le G-CSF possède une AMM danscette indication) : 10 µg/kg/j pendant 6 jours.

Greffe de cellules souches hématopoïétiques

En cas d’autogreffe de moelle, la prescription de FCH est licite.En cas d’autogreffe de CHS, l’intérêt des FCH reste àdémontrer formellement, mais semble identique à celuiobtenu après greffe de moelle autologue.Le GM-CSF n’est pas indiqué au cours des allogreffes.— Le schéma de traitement par FCH est identique et doitêtre arrêté quand les PNN sont au moins de 500/µl.

— En cas d’inefficacité, une posologie de 10 µg/kg/j est possible.

Cas particuliers

— Syndromes mélodysplasiquesL’utilisation transitoire des FCH semble intéressante en casde neutropénie profonde avec infections graves et/ou récurrentes.

— Pédiatrie : les recommandations d’utilisation semblentêtre applicables aux enfants.

Recommandations pratiques

— Ne pas agiter les flacons (risque de formation de mousse).

— Ne pas conserver un flacon ouvert.

199

3. Recommandations d’utilisation des facteurs de croissance hématopoïétique (d’après les SOR de la FNCLCC et les auteurs) (198, 277, 390)




1. Présentation

* Flacon de lyophilisat pour usage parentéral dosé à 50 mgde phosphate de fludarabine (sel de sodium).

* Excipients : mannitol 50 mg, hydroxyde de sodium qsppH 7,7.

Une forme orale (comprimé) est en expérimentation.





* Reconstitution : avec 2 ml d'eau ppi. La solution obtenuea une concentration de 25 mg/ml.* Conservation : après reconstitution, la solution doit êtreutilisée dans les 8 heures qui suivent.



— Dilution :

- pour une injection en bolus, diluer la dose nécessaire dans10 ml de chlorure de sodium à 0,9 %,

- pour une perfusion intraveineuse d’environ 30 minutes,diluer la dose requise dans 100 ml de chlorure de sodium à 0,9 %.

— Conservation


* Étude de stabilité issue de la littérature(cf «Avant propos» pp 95-96)

— Étude (586)- Médicament étudié : FLUDARA® (Schering SA).- Commentaire : les données du laboratoire ne portent quesur la solution reconstituée pour une durée de 8 heures. Iln’y a aucune donnée sur la durée de stabilité des solutionsdiluées.Recommandation de préparation extemporanée.

Propriétés pharmacologiques(117, 241, 252, 414, 457, 586)


Analogue de l’adénine, le phosphate de fludarabine estdéphosphorylé en 2-fluoro-ara-adénine puis rephosphoryléà l’intérieur de la cellule en 2-fluoro-ara-ATP par la déoxy-cytidine kinase.

Le 2-F-ara-ATP va agir en faux substrat (analogue despurines) entraînant l’inhibition de la synthèse de l’ADN vial’inhibition de l’ADN polymérase et de la ribonucléotideréductase.


La fludarabine est relativement résistante à l’action del’adénosine désaminase, inactivatrice.


La cinétique est linéaire. Le composé inchangé n’est plusdétectable dans le plasma 5 minutes après l’injection ; lapharmacocinétique décrit le devenir du 2-F-ara-ATP .

- Demi-vie d’élimination terminale entre 10 et 30 heures.

- Elimination urinaire majoritaire.


1. Indications (adulte) (15, 100, 278)

* AMM Leucémies lymphoïdes chroniques à cellules B en deuxiè-

me intention chez les malades ayant des réserves médul-laires suffisantes en rechute ou résistants après au moins unprotocole standard comportant un agent alkylant.

200

FLUDARABINE

DCI Phosphate de Fludarabine

Sigle FAMP

Nom déposé FLUDARA®

Autre nom Fludarabine

Laboratoire Schering SA


Classe ATC L01BB05

Statut AMM - Réservé à l'usage hospitalierPrescription restreinte aux hématologues et oncologues

À reconstituer



* Hors AMM (228)- D’autres indications sont en cours d’évaluation clinique :LNH de faible et de haut grade, LLC en première ligne detraitement.

- La fludarabine est en cours d'évaluation dans le condi-tionnement non myéloblatif d'allogreffe ou «minitrans-plant».

- La fludarabine est de plus en plus utilisée en associationavec d'autres anticancéreux.


- Perfusion intraveineuse de 30 minutes.

- Injection IV en bolus.

201



Hématologie Dose-dépendante, cumulative - Récupération J21-J28.

- Leuconeutropénie G2 - G3 Nadir J13 - Effet immunosuppresseur (CD4) à long terme (566).

- Thrombopénie G2 - G3 Nadir J16 - Risques d’infections opportunistes avec parfois nécessité de réhospitalisation et antibiothérapie systémique.

- Lymphopénie Persistante (2 ans) Risque infectieux augmenté par une corticothérapie.

- Anémie G1 - G2

- Anémie hémolytique Quelques cas isolés d’anémie hémolytique auto-immune, l’interruption du traitement est recommandée.

Digestive- Nausées, vomissements G2

- Diarrhée, stomatite

- Anorexie, hémorragies

gastro-intestinales

Neurotoxicité- Asthénie, agitation

- Confusion, troubles visuels

- Neuropathies périphériques

- Cécité, coma, décès À doses élevées (96 mg/m2/j pendant 5 à 7 jours).

Pulmonaire- Dyspnée, toux

- Pneumopathie interstitielle Réversible, corticoïdes.

- Pneumonie

Cardio-vasculaireŒdème Surveillance du poids.

Génito-urinaireCystite hémorragique Rares cas.

Hypersensibilité- Fièvre, frissons

- Rash cutané Antihistaminiques, corticoïdes.

Syndrome de lyse tumorale Hyperhydratation. Hypo-uricémiants.




3. Posologies

* AMM25 mg/m2/j pendant 5 jours tous les 28 jours (en général 6

cycles).

* Hors AMM- 25 à 30 mg/m2/j pendant 3 jours tous les 28 jours.

- "mini-transplant" : 25 mg/m2/j pendant 5 jours.


- Hypersensibilité.

- Grossesse - allaitement.

- Insuffisance rénale (clairance de la créatinine < 30 ml/min).

- Anémie hémoytique décompensée.


- Syndrome de lyse tumorale en cas de forte masse tumora-le. Traitement préventif au cours des 2 premières cures(hyperhydratation, traitement hypo-uricémiant).

- Ajustement de la fréquence des cures en fonction de laNFS. Surveillance hebdomadaire de la NFS.

- Adaptation des doses chez l’insuffisant rénal. Réductionde la posologie, jusqu’à 50 %, si la clairance de la créatini-ne sérique est comprise entre 30 et 70 ml/mn.

- Administration avec précaution chez les sujets âgés deplus de 75 ans.

- Chez les femmes en âge de procréer ou chez l’homme, desmesures contraceptives devront être prises pendant le trai-tement et au moins 6 mois après l’arrêt du traitement.

- Pendant et après le traitement, une vaccination avec desvirus vivants doit être évitée.

- En cas d'extravasation : en l'absence de données spéci-fiques (cf Généralités : «Attitude pratique en cas d’extrava-sation d’anticancéreux»).

- En raison de l’augmentation du risque thrombotique lorsdes affections tumorales, le recours à un traitement anticoa-gulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuellede la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelles’ajoute l’éventualité d’une interaction entre les anticoagu-lants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, imposent,s’il est décidé de traiter le patient par anticoagulant oral,d’augmenter la fréquence des contrôles de l’INR (52, 379).



Contre-indication. Risque de maladie vaccinale généralisée mortelle (207, 326).6.2. Vaccins vivants atténués (sauf fièvre jaune)



Le port de gants de latex et de lunettes de sécurité estrecommandé afin d’éviter une exposition au médicament encas de bris du flacon ou d’autre incident. En cas de contact accidentel avec la peau ou les muqueuses,laver soigneusement les zones atteintes avec de l’eau et dusavon. En cas de projection accidentelle dans les yeux, rincer àgrande eau. L’inhalation du produit doit être évitée.

Excreta

Aucune donnée concernant l'élimination du médicamentn'est à ce jour suffisante.En l'absence de données spécifiques, cf Généralités :«Recommandations concernant la manipulation des excretaet des vomissures des malades recevant des anticancéreux».



202



Renseignements généraux et galéniques (22, 256, 284, 322, 414, 586)

1. Présentation

* Flacon de solution injectable contenant (1, 2, 3, 4) :

- 250 mg/5 ml - 500 mg/10 ml

- 1 000 mg/20 ml - 5 000 mg / 100 ml (2, 3)

Solution de concentration = 50 mg/ml

Le solvant utilisé est de l'hydroxyde de sodium (qsp pH 9,4).

* Excipients : hydroxyde de sodium (qs pH 8,6 à 9,4), eauppi et acide chlorhidrique dilué (4).


À température ambiante et à l' abri de la lumière.


* Dilution (données des laboratoires) : : la solution mèrepeut être diluée dans une solution de glucose à 5 %, 10 %,de chlorure de sodium à 0,9 % ou de Ringer.En fonction de la posologie et du mode d'administration desconcentrations de 25 à 1 mg/ml peuvent être réalisées.

* Conservation (données des laboratoires) :8 heures à température ambiante et à l’abri de la lumière.


Les solutions précipitent au froid. Elles se redissolvent àtempérature ambiante.

* Études de stabilité issues de la littérature (32, 357, 407,525) (cf «Avant propos» pp 99-100)

— Étude 1 : FLUORO-URACILE® Roche (336)

Concentration 1 mg/ml ou 10 mg/ml


Contenant PVC

Lumière oui

Température 21°C

Durée 96 heures

Les deux études suivantes (2 et 3) concernent la stabilitédans des cassettes réservoir pour pompe portable :



Vecteur solution non diluée

Contenant EVA (cassette)

Lumière abri

Température 33°C

Durée 3 jours





Lumière abri

Température 33°C

Durée 7 jours

Commentaires Ne pas exposer le 5 fluo-rouracile au froid : risque de précipitation (348). Risque d’interaction avecl’élastomère (a)

(a) Selon certains auteurs (100), il existe une interactioncontenu-contenant de la solution de 5 fluoro-uracile avec lescomposés élastomériques entraînant une microprécipitation.

203

5 FLUORO-URACILE

DCI 5 fluoro-uracile

Sigles 5-FU, 5FU

Noms déposés Fluorouracile Méram® (1)Fluorouracile Dakota® (2)Fluorouracile Teva® (3)Fluorouracile ICN®* (4)

Laboratoires (1) Aventis (2) Dakota Pharm(3) Teva Pharm BV (4) ICN Pharmaceuticals


Classe ATC L01BC02

Statut AMMRéservé à l'usage hospitalier sauf Fluorouracile ICN® dosé à 250 mg

Prêt à l’emploi

* ancien Fluoro-uracile ROCHE



En conséquence, il convient selon eux de ne pas utiliser lesdiffuseurs portables dont le réservoir est en latex naturel ousynthétique (polyisoprène) et de ne pas utiliser les seringuestrois pièces (joint en élastomère) pour conserver la solutionde 5 fluoro-uracile (microcristallisation dès la 4ème heure)(131). Ces résultats ont été contestés sous forme de deuxlettres à l'éditeur (19, 524) dont les auteurs attribuent lacause des précipités à une évaporation du solvant.

— Étude 4 : FLUORO-URACILE® (163)

Concentration 25 mg/ml et 50 mg/ml

Vecteur glucose 5%


Lumière abri

Température 37°C

Durée 7 jours

Dégradation < 10 %

Commentaire libération de Cl* (a)

(a) Les réservoirs stérilisés par β-irradiation sont suscep-tibles de libérer des radicaux Cl* dans la solution d’anti-cancéreuxs. Ces radicaux se recombinent rapidement enacide chlorhydrique (HCl) et diminuent donc le pH de lasolution ce qui a pour conséquence de diminuer égalementla stabilité du 5FU.Ce phénomène est plus important dans les réservoirs de 250ml que dans ceux de 100 ml (surface de contact supérieure)et ne se produit qu’à partir de 14 jours.

— Étude 5 (332)Il apparaît intéressant de donner, exceptionnellement, desindications sur un mélange présent dans de nombreusespublications cliniques : le mélange 5-fluorouracile / acidefolinique, base du protocole "FuFol" très fréquemmentadministré en ambulatoire. L'utilisation pratique de cesdonnées reste, bien entendu, sous la responsabilité dechaque pharmacien:

Fluorouracile Dakota® 6,5 mg/mlFolinate de calcium Dakato® (racémique) ou ELVORINE®(forme lévogyre) : 2 et 4 mg/ml (concentration équimolaire)

Vecteur chlorure de sodium 0,9%

Contenant verre, poche PVC, cassette 100 ml PVC.

Lumière oui


Durée 96 heures

Dégradation < 10 %

Fluorouracile Dakota® 50 mg/mlFolinate de calcium Dakato ® (racémique) ou ELVORINE®(forme lévogyre) : 2 et 4 mg/ml (concentration équimolaire)

Vecteur chlorure de sodium 0,9 %

Contenant verre, poche PVC, cassette 100 ml PVC.

Lumière oui


Floculat dans les 24 heures

Commentaire :La stabilité du mélange 5 FU – acide folinique ne semblepas liée ni à la forme de l’acide folinique (racémique oulévogyre) ni à sa concentration.Le manque de stabilité du mélange avec une concentrationde 5FU de 50 mg/ml semble du à un recul de solubilité du5 FU.

— Étude 6 : FLUOROURACILE ROCHE® (348)

Concentration 1 ou 10 mg/ml


Contenant PVC

Lumière oui

Température 4 et 21°C

Durée 14 jours


Concentration pur

Vecteur aucun

Contenant réservoir de pompe ambu-latoire en EVA ou PVC

Lumière oui


Durée - réservoir en EVA :au moins 2 semaines à 33°Cet 3 jours à 4°C (au delà,précipitation)- réservoir en PVC : 14 jours à 33°Cet 5 jours à 4°C (au delà,précipitation)

204





Vecteur NaCl 0,9 %

Contenant PVC

Lumière non

Température 37°C

Durée 14 jours dans une poche de100 ml et 13 jours dans unepoche de 250 ml

Modulation de l’activité du 5 fluorouracile parl’acide folinique (152)

L'association du 5 fluoro-uracile et de l'acide folinique (pro-tocole FuFol) est fondée sur des arguments théoriques etconfirmée en clinique par une augmentation des taux deréponse, associé à un bénéfice discutable et modéré enterme de survie, notamment dans le traitement des cancerscolorectaux métastatiques ou en traitement adjuvant.

Plusieurs schémas d'association peuvent être retrouvés. Les posologies du 5-FU sont très variables ainsi que sesschémas d’administration.

La posologie optimale d’acide folinique fait l’objet de nom-breuses polémiques ; schématiquement sont utilisées soit defortes doses (200 à 500 mg/m2), soit des doses plus faibles(20 mg/m2) pour les mélanges racémiques, soit 100 à 250mg/m2 d’ELVORINE® (L-acide folinique). Les protocoles faisant actuellement référence (FuFol,LV5FU2...) sont présents en fin d’ouvrage et pour un com-plément d'information sur l'acide folinique se reporter à lamonographie.



- Le 5 fluoro-uracile (5-FU) est un antimétabolite analoguedes bases pyrimidiques, actif après métabolisme intracellu-laire en 5-dUMP, 5-FUTP et 5-FdUTP.

- Le 5-dUMP bloque la synthèse de l'ADN via l'inhibitionde la thymidylate synthétase.

- Le 5-FUTP et le 5-FdUTP s’incorporent directement dansl’ADN ou l’ARN nucléaire.

- Le 5-FU est potentialisé en cas d'association à l'acide foli-nique, au lévamisole et à l'interféron alpha.


- Absence de résistance pléïotropique de type MDR.

- Modification qualitative (mutations) ou quantitative (aug-mentation de l’expression) de la thymidylate synthétase.

- Faible formation de FdUMP.

- Instabilité du complexe ternaire TS-FdUMP, acide folinique.

3. Pharmacocinétique (161, 566)

La cinétique est biphasique, non linéaire lors d'administra-tions IV courtes. En perfusion continue, il est noté desvariations circadiennes des concentrations sériques, plusbasses le jour.

3.1. Absorption

Après administration par voie orale, l’absorption est trèsvariable. La biodisponibilité varie de 0-80 %.

3.2. Distribution

. Faible liaison aux protéines plasmatiques (< 30 %).

. Faible passage dans le LCR.

3.3. Métabolisme

Le métabolisme est hépatique.

3.4. Élimination

. Bilio-fécale prédominante, urinaire (15 à 20 %) et pulmonaire.

. Demi-vie d'élimination = 15 minutes.

Renseignements thérapeutiques (2, 106, 152, 178, 339, 555, 584, 586)


- Adénocarcinomes digestifs métastatiques et cancers colo-rectaux après résection en adjuvant.

- Adénocarcinomes mammaires après traitement locorégio-nal et en rechute.- Carcinomes épidermoïdes des voies aérodigestives supé-rieures œsophagienne.

- Adénocarcinomes ovariens.

205





Hématologique G2 Non cumulative. Augmente en cas de perfusion continue. ou d’association à l’acide folinique.Nadir J10, réversible J21-J28.

Digestive- Nausées, vomissements G1 - G2 Immédiats. Protocole antiémétique éventuel.

- Diarrhées G2 Réversible 7 à 10 jours après la cure - Prévention et correction par antidiarrhéiques et antispasmodiques - L'association à l'acidefolinique peut potentialiser cet effet toxique - Réhydratation.

- Stomatite G2 - G3 Dose limitante 7 à 10 jours après la cure.L'association à l'acide folinique peut potentialiser cet effet.Hygiène buccale. Cryothérapie orale.Bain de bouche avec allopurinol (8 mg/ml), efficacité non démontrée dans une étude contrôlée.

- Iléite

Alopécie G1-G2 Plus important si perfusion continue.

Locale Veinite, thrombophlébite Rinçage de veine surtout en cas de perfusion continue.

Hypersensibilité Protection du bras perfusé par un drap ou un champ en tissu(photosensibilisation Exposition au soleil déconseillée.sur trajet veineux)

NeurologiqueAtaxie cérébelleuse Surtout en cas de fortes doses.

Réversibles à l’arrêt d’un traitement < 1 semaine.

Oculaire Excrétion dans les larmes.- Conjonctivite- Hypersécrétion lacrymale

Cutanée (125) Jusqu'à 40 jours après la cure (surtout en cas de perfusion continue).

- Desquamation palmoplantaire

- Hyperpigmentation, photosensibilisation Aggravation si exposition solaire.

- Rash, urticaire Traitement par pyridoxine.

Cardiaque Surtout en cas de perfusion continue.Récidive possible en cas de réintroduction.

- Angor, infarctus - ECG.

- Nécrose myocardique - Si dose > 1 g/m2/j.





* Voie intraveineuse : IV directe en 1 à 2 minutes, perfu-sion continue sur 3 à 10 jours.

* Voie intra-artérielle : en perfusion lente de 4 à 6 heures.

* Voie intramusculaire interdite : en raison de la nature dusolvant des flacons.

* Voie locale : intravésicale, intracavitaire, intrapéritonéale,cutanée (crème EFUDIX 5 %®, laboratoire ICNPharmaceuticals) ou solution topique à 1 %, 2 % ou 5 %.

- Ne pas utiliser de BIONECTEUR® (Vygon) en cas deconcentration de 50 mg/ml, en perfusion d’une durée supé-rieure à 7 jours.

- La perfusion à l'abri de la lumière est inutile.

3. Posologies

* Voie intraveineuse- Monothérapie : posologie moyenne de 400 à 600 mg/m2

3 à 6 jours par mois.- En association : 300 à 600 mg/m2 2 à 5 jours toutes les 3à 4 semaines.Il est parfois utilisé en perfusion continue de 700 à 1000mg/m2 pendant 3 à 5 jours consécutifs.

Remarque : dans de nombreux protocoles le 5-FU est utili-sé à diverses posologies jusqu'à 1 500 mg/m2.(hors AMM).

* Voie intra-artérielle : 600 mg/m2, de façon hebdomadaire.

* Voie locale intravésicale (hors AMM) : 500 à 750 mgdans 50 à 60 ml de chlorure de sodium à 0,9 % 1 à plusieursfois par semaine (Cf Mitomycine C).

Des publications récentes divergentes incitent à ne pas lemélanger, quelle que soit la forme de l’acide folinique :racémique ou lévogyre.





- Extravasation : risque considéré comme faible (cf Généralités :«Attitude pratique en cas d’extravasation d’anticancéreux»).

- Surveillance hématologique avant et après chaque traite-ment.

- Surveillance cardiovasculaire régulière.

- Adaptation éventuelle de la posologie en cas d'insuffisan-ce hépatique, le métabolisme du 5-FU pouvant être altéré.

- Adaptation de la posologie en cas d'anurie.

- Protection du bras perfusé contre la lumière afin d'éviterla photosensibilisation.







6.3. Warfarine

Association déconseillée. Augmentation importante de l’ef-fet de l’anticoagulant oral et du risque hémorragiqueSi elle ne peut être évitée, contrôle plus fréquent du taux deprothrombine et surveillance de l’INR (469, 547).

6.3. Acide folinique

A prendre en compte. Potentialisation des effets à la foiscytotoxiques et indésirables du fluoro-uracile à prendre encompte.

6.4. Interféron alfa

A prendre en compte. Augmentation de la toxicité gastro-intestinale à prendre en compte.

6.5. Métronidazole, ornidazole

Augmentation de la toxicité du fluoro-uracile par diminu-tion de sa clairance à prendre en compte.

207



6.6. Interaction non retenue à ce jour en l’état actuel desdonnées : cimétidine (242).

Remarque :

- perfuser le méthotrexate avant le 5-FU (24h) (143),

- perfuser le cisplatine avant le 5-FU (potentialisation).



Excreta

Protection vis-à-vis des urines et des selles pendant 24heures.



208




1. Présentation

Le folinate de calcium est en mélange racémique dans laplupart des spécialités. Seule la forme l (lévogyre en 6S) estactive, mais la forme d (dextrogyre en 6R) est présente, saufdans la spécialité ELVORINE®.

* Pour usage parentéral

- Solution pour usage parentéral :. ELVORINE® IV 100 mg/10 ml, 50 mg/5 ml, 175 mg/7,5 ml,,. Folinate de calcium Aguettant 5 mg/2 ml, IM, IV,. Folinate de calcium DAKOTA Pharm IM, IV, 5 mg/2 ml et

25 mg/10 ml, . Folinate de calcium Roger Bellon IM, IV. 25 mg/10 ml,

- Lyophilisat pour usage parentéral :. ELVORINE® IM, IV, 25 mg, . ELVORINE® IV 50 mg, 100 mg et 175 mg, . Folinate de calcium IAguettant M, IV, 50 mg . Folinate de calcium DAKOTA Pharm IM, IV, 50 mg . Folinate de calcium DAKOTA Pharm IV, 100 mg 350 mg

et 400 mg, IV.. LEDERFOLINE® IV 100 mg, 200 mg, 350 mg

* Pour la voie orale. ELVORINE® cpr 2,5, 7,5 mg et 12,5 mg,. FOLINORAL® gélule 5 mg et 25 mg ,. LEDERFOLINE® cpr 5 mg, 15 mg cpr et 25 mg,

. LEDERFOLINE® sol buv 5 mg/2 ml,

. NOVAFOLINE 5 mg, 15 mg, 25 mg gélule

. OSFOLATE® gélule 5 MG ET25 mg gélule.

. PERFOLATE® 50 mg cpr.

2. Conservation




Le folinate de calcium permet de potentialiser l’activitécytotoxique du 5 fluourouracile en formant un complexeternaire stable lors de la liaison de l’antimétabolite avec lathymidilate synthétase. Une administration concomittanteest nécessaire.

Le folinate de calcium est aussi un antagoniste de l’activitéantifolique du méthotrexate. Il permet une reprise de la syn-thèse des dérivés foliques, notamment dans les cellules nontumorales, après exposition à l’agent cytotoxique, appeléesauvetage ou “ rescue ”. Il n’est administré qu’en cas detoxicité particulière aux doses conventionnelles de métho-trexate, et systématiquement après les fortes doses.


Non renseigné


* Absorption

Très bonne biodisponibilité (90% jusqu’à 40 mg/j)

L’absorption de l’isoforme l est supérieure.

* Métabolisme rapide en acide méthyltétrahydrofolique.

* Distribution ubiquitaire avec fixation tissulaire.

* Élimination urinaire sous forme de dérivés après cycleentérohépatique.

209

ACIDE FOLINIQUE

DCI Folinate de calcium

Sigles AF, FOL, LV

Noms déposés ELVORINE (1) FOLINORAL® (2),LEDERFOLINE® (3) OSFOLATE® (4)PERFOLATE® (5)Folinate de calcium Aguettant® (6) et DAKOTA Pharm® (7),

Autres Acide foliniquedénominations Leucovorine - Leucovorin

Laboratoire (1) (3) Wyeth-Léderlé, (2) Thérabel Lucien Pharma(4) (5) ASTA Medica (6) Aguettant(7) DAKOTA Pharm

Classe pharm ther Modulateur - Antidote

Classe ATC L01AD05

Statut AMM

Prêt à l’emploi / À reconstituer




1. Indications

* Traitement associé au 5 fluorouracile dans les cancerscolorectaux (protocoles FuFol et dérivés) :

. ELVORINE® IV 100 mg/10 ml, 50 mg/5 ml, 175 mg/7,5 ml,,

. ELVORINE® IV 50 mg, 100 mg et 175 mg,

. Folinate de calcium DAKOTA Pharm IV, 100 mg 350 mget 400 mg, IV.

. LEDERFOLINE® IV 100 mg, 200 mg, 350 mg

* Prévention des effets toxiques liés au méthotrexate :

. Folinate de calcium Aguettant 5 mg/2 ml, IM, IV,

. Folinate de calcium DAKOTA Pharm IM, IV, 5 mg/2 ml et 25 mg/10 ml,

. Folinate de calcium Roger Bellon IM, IV. 25 mg/10 ml,

. ELVORINE® IM, IV, 25 mg,

. ELVORINE® cpr 2,5, 7,5 mg et 12,5 mg,

. FOLINORAL® gélule 5 mg et 25 mg ,

. LEDERFOLINE® cpr 5 mg, 15 mg cpr et 25 mg,

. LEDERFOLINE® sol buv 5 mg/2 ml,

. NOVAFOLINE 5 mg, 15 mg, 25 mg gélule

. OSFOLATE® gélule 5 MG ET25 mg gélule.

. PERFOLATE® 50 mg cpr.

2. Posologies

La posologie de la forme purifiée (isomère L : ELVORINE®)est la moitié de celle du mélange.

- Modulation du 5FU : 20 à 500 mg/m2/j en association au5FU selon des schéma d’administration hebdomadaire, 5jours consécutifs, bimensuels ou mensuels

Prévention des effets toxiques du méthotrexate : 10 à 25mg/m2 toutes les 6 heures.

La posologie doit être adaptée au taux résiduels de métho-trexatémie (cf. recommandations dans la monographieméthotrexate)

3. Contre-indication

Aucune


En association au 5 FU, la présence d’acide folinique majorela plupart de ses effets indésirables (Cf monographie 5 fluoro-uracile).


Aucune protection spécifique n’est nécessaire pour le foli-nate de calcium utilisé seul. Par contre, associé au 5Fluorouracile ou au méthotrexate, il faut se référer aumonographies spécifiques de ces médicaments.

Excreta

En cas d’association à un agent anticancéreux, se référeraux monographies spécifiques ou aux mesures généralesen l'absence de données spécifiques (cf Généralités :“recommandations concernant la manipulation desexcreta et des vomissures des malades recevant des cyto-toxiques)



210




1. Présentation

* Ampoule de poudre jaune pâle cryodesséchée de 208 mg

* Excipients : solvant hydro-alcoolique : alcool éthylique à95 % (3,35 ml), eau ppi (qsp 4 ml).


- 2 ans entre + 2°C et + 8°C, à l'abri de la lumière.- 3 mois au maximum à température ambiante.



* Reconstitution : avec les 4 ml de solvant hydro-alcoolique :volume final 4,16 ml, concentration finale 50 mg/ml.Agiter vigoureusement et attendre la dissolution complète(3 minutes environ).

Elle doit être préparée extemporanément.

* Conservation :8 heures à température ≤ 25°C et à l’abri de la lumière.72 heures à + 4°C et à l’abri de la lumière.



— Dilution : dans 250 ml de glucose à 5 %.

Ne pas utiliser de chlorure de sodium à 0,9 % (instabilité).

— Conservation : 8 heures à température ambiante et 72heures à + 4°C et à l’abri de la lumière.


Ne jamais congeler les solutions reconstituées (risque deprécipitation).


— Étude 1 : MUPHORAN® (586)

Concentration 0,2 et 2 mg/ml

Vecteur glucose 5 %

Contenant verre, PVC, polyisoprène

Lumière abri

Température 4°C

Durée 72 heures


— Étude 2 : MUPHORAN® (586)


Vecteur glucose 5 %

Contenant verre, PVC, polyisoprène

Lumière abri

Température 25°C

Durée 8 heures


— Étude 3 : MUPHORAN® (162’)


Vecteur glucose 5 %

Contenant PVC

Lumière abri

Température 4°C

Durée 48 heures

Dégradation < 10 %

Commentaire grande sensibilité de la fotémustine à la lumièreDEHP indécelable

211

FOTÉMUSTINE

DCI Fotémustine

Sigle FTMU

Nom déposé MUPHORAN®

Laboratoire Servier

Classe pharm ther Alkylant (nitroso-urée)

Classe ATC L01AD05

Statut AMM

À reconstituer



— Étude 4 : MUPHORAN® (162’)


Vecteur glucose 5 %

Contenant PVC

Lumière abri

Température 22°C

Durée 8 heures

Dégradation < 10 %

Commentaire : grande sensibilité de la fotémustine à lalumière ; DEHP (di-éthylhexylphtalate) indécelable



La fotémustine appartient à la classe des chloréthylnitro-sourées qui sont des agents alkylants bifonctionnels qui, àpH physiologique, se décompose en hydroxyde de diazo-nium (responsable de l’alkylation) et en isocyanate (res-ponsable de la carbamoylation).

L’alkylation préférentiellement en N7 et O6 de la guanine,aboutit à la formation de lésions de l’ADN à types de pon-tages inter- ou intrabrins et de pontages ADN protéines.

La carbamoylation des protéines n’est plus considéréecomme seule responsable de la toxicité des chloroéthylni-trosourées.




La cinétique suit un modèle bicompartimental (demi-viealpha : 4 minutes et demi-vie bêta : 30 minutes).

3.1. Distribution

. Liaison aux protéines plasmatiques faible : 25 à 30 %.

. Très bonne distribution tissulaire, notamment méningée.

3.2. Métabolisation quasi totale, principalement en chlo-roéthanol et N-nitroso-1-imidazolidone éthyl phosphonatede diéthyl obtenu par déchlorination et cyclisation ; ce der-nier est transformé en acide acétique.

3.3. Élimination urinaire majoritaire (50 à 60 % de la doseadministrée) et fécale sous forme de métabolites.



- Mélanome malin disséminé, y compris dans les localisa-tions cérébrales.

- Tumeurs cérébrales malignes primitives.


* Voie intraveineuse lente en perfusion d'une heure maxi-mum. Le flacon et la tubulure doivent être protégés de lalumière pendant l'injection intraveineuse.

* Voie intra-artérielle hépatique : perfusion de 4 heures.

3. Posologies


* Traitement d'attaque : 1 administration par semainependant 3 semaines de 100 mg/m2.

* Traitement d'entretien : après 4 à 5 semaines d'interval-le, 1 administration toutes les 3 semaines de 100 mg/m2.

3.2. En polychimiothérapie : la troisième administration dutraitement d’attaque est supprimée.

3.3. En association à la dacarbazine (cf Interactions)

* Traitement d'attaque :

- Fotémustine : 100 mg/m2 J1 et J8,- Dacarbazine : 250 mg/m2 à J15, J16, J17 et J18.

* Traitement d'entretien, après un repos de 4 à 5 semaines :

- Fotémustine : 100 mg/m2 à J1,- Dacarbazine : 250 mg/m2 à J2, J3, J4 et J5.

Répété toutes les 3 semaines.

En association, il faut perfuser la fotémustine avant ladacarbazine.


- Grossesse- Allaitement.


212




- En cas d'extravasation : cf Généralités : «Attitude pratiqueen cas d’extravasation d’anticancéreuxs».- Surveillance hématologique et hépatique hebdomadairelors du traitement d’induction, en incluant la période derepos thérapeutique de 4 - 5 semaines ; pour le traitement demaintenance, un bilan hématologique et hépatique avantchaque administration (toutes les 3 semaines) est suffisant.

- Perfuser à l'abri de la lumière.

- Aucune étude n’a été réalisée chez l’enfant.






Association déconseillée. Risque de maladie vaccinalegénéralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoréchez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous-jacente(18, 265, 362, 411).

6.3. Dacarbazine (214)

Précautions d’emploi. Rares cas de toxicité pulmonaire(syndrome de détresse respiratoire aiguë de l’adulte)lorsque la fotémustine a été associée le même jour, à dosesélevées de dacarbazine. Ne pas utiliser simultanément. Entre la dernière administra-tion de fotémustine et le premier jour de la dacarbazine res-pecter un délai d’une semaine en cas de traitement d’at-taque et un délai 24 heures en cas de traitement d’entretien.



Excreta

Précautions vis-à-vis des urines et des selles pendant 48 heures.


Destruction thermique dans des incinérateurs homologués àpyrolyse à une température supérieure ou égale à 1 200 °C.Décontamination par une solution de soude N dans l’alcoolà 95 % (v/v) puis rinçage à l’alcool ou à l’eau.

213



Hématologique G2 - G3 Dose-dépendante et cumulative - Retardée.- Leucopénie Nadir à J30 - Réversible en 10 jours.

- Thrombopénie

Digestive G1 - G2 Apparaît en 2 heures et durant 4 à 6 heures.- Nausées, vomissements - fréquent - Protocole antiémétique conventionnel (sétron non justifiés

en première intention).

- Diarrhées, - rares - Traitement antidiarrhéique préventif non nécessaire.douleurs abdominales

Hépatique G1 - G2 Élévation transitoire des transaminases, des phosphatases alcalines et de la bilirubinémie.

Neurologique G1 (rare) Troubles de la conscience, paresthésie.







1. Présentation

* Flacon de lyophilisat pour usage parental dosé à :200 mg et 1000 mg.

* Excipients : mannitol, acétate de sodium, acide chlorhy-drique et hydroxyde de sodium.


À température ambiante (< 30°C).



* ReconstitutionAvec du chlorure de sodium à 0,9 % : au moins 5 ml pour200 mg et au moins 25 ml pour 1000 mg.

Agiter jusqu’à dissolution. Une dilution peut être ensuiteeffectuée mais diluer uniquement dans du chlorure desodium à 0,9 %, jusqu’à 0,1 mg/ml.

La limite supérieure de concentration de la gemcitabine nedoit pas dépasser 40 mg/ml.

* Conservation (données du laboratoire)

24 heures à température ambiante.

Ne pas conserver au réfrigérateur (cristallisation).


Une étude (578) a étudié la stabilité du médicament recons-titué dans son conditionnement d’origine :


Vecteur NaCl 0,9 % ou eau stérile

Contenant flacon en verre d’origine

Lumière oui

Température 23°C

Durée 35 jours

Dégradation < 10 %

2.2. Étude de stabilité issue de la littérature(cf «Avant propos» pp 95-96)

— Étude 1 : GEMZAR® (578)


Vecteur NaCl 0,9 %

Contenant PVC

Lumière oui


Durée 7 jours

Dégradation < 10 %

Commentaires Flacon : à 4°C formationde cristaux ne se dissolvantpas à température ambiantePoche : à 4°C, pas de for-mation de cristaux

Bien que le laboratoire ne le recommande pas, l’étude pré-cédente a été réalisée également avec du glucose 5 %comme solvant et a donné les mêmes résultats.

— Étude 2 : GEMZAR® (578)

Concentration 0,1 - 10 et 38 mg/ml

Vecteur NaCl 0,9 %

Contenant PVC (réservoir de pompeportable)

Lumière oui

Température 23°C

Durée 7 jours

Dégradation < 10 %

214

GEMCITABINE

DCI Gemcitabine

Sigle dFdC

Nom déposé GEMZAR®

Autre dénomination 2’2’-difluorodéoxycytidine

Laboratoire Lilly France


Classe ATC L01BC05


À reconstituer





La gemcitabine est un analogue nucléosidique qui nécessi-te une double activation intracellulaire (phosphorylation).

Ses dérivés actifs sont de faux substrats pour la ribonucléo-tide réductase, enzyme qui transforme les ribonucléotidesen désoxynucléotides et peuvent s’incorporer dans ladouble hélice d’ADN à la place du dCTP. Ils inhibent donc la synthèse de l’ADN et ses processus deréparation.

2. Résistance

Non renseigné


La cinétique est biphasique, linéaire et schéma-dépendante.

3.1. Distribution

Liaison aux protéines plasmatiques : négligeable.

3.2. Métabolisme

Métabolisation par la cytidine déaminase tissulaire, enmétabolite inactif dont la demi-vie est de 33 à 85 heures.

3.3. Élimination

- Majoritairement urinaire (10 % sous forme inchangée).

- Demi-vie d’élimination de 50 minutes pour les perfusionsd’une heure environ, et de 5 à 6 heures pour de plus longuesperfusions.



- Cancer bronchique non à petites cellules, localementavancé ou métastatique (en 1ère ligne de traitement, enmonothérapie ou en association au cisplatine),

- Adénocarcinome du pancréas localement avancé ou méta-statique (en 1ère ligne de traitement).

- Cancer de la vessie au stade invasif (en 1ère ligne de trai-tement, en association au cisplatine).

La gemcitabine est en cours d’évaluation dans de nom-breuses autres associations : vinorelbine, docétaxel...D’autres localisations font l’objet d’études : sein métasta-tique, ovaire, et en hématologie, dans les maladies de Hodgkinou les lymphomes non hodgkiniens en rechute (11, 55, 69,200, 204, 391).


- Voie intraveineuse stricte.

- Perfusion intraveineuse de 30 minutes maximum.

- Le débit optimal de perfusion est de 10 mg/m2/min (512).

3. Posologie

* Cancer bronchique non à petites cellules

— En monochimiothérapie : cycle de quatre semainesLa dose recommandée est de 1000 mg/m2, administrée en

perfusion intraveineuse de 30 minutes. L'administrationdoit être répétée une fois par semaine pendant troissemaines, suivie d'une semaine de repos. Ce cycle de quatre semaines sera alors renouvelé. — En association avec le cisplatine :- cycle de trois semaines (schéma usuel) :1250mg/ m2 de gemcitabine en perfusion intraveineuse de30 minutes, à J1 et J8 suivie d'une semaine de repos pour uncycle de 21 jours. Ce cycle de trois semaines sera alorsrenouvelé.

- cycle de quatre semaines :1 000mg/m2 de gemcitabine en perfusion intraveineuse de30 minutes, à J1, J8 et J15, suivie d'une semaine de repospour un cycle de 28 jours. Ce cycle de quatre semaines seraalors renouvelé.

* Adénocarcinome du pancréas (512)

La dose recommandée est de 1 000 mg/m2, administrée enperfusion IV de 30 minutes. L'administration doit être répé-tée une fois par semaine pendant 7 semaines consécutivessuivie d'une semaine de repos. Puis, à partir du cycle sui-vant, l'administration doit être répétée une fois par semainependant 3 semaines consécutives suivie d'une semaine de repos.

* Cancer de la vessie, au stade invasif

La dose recommandée de gemcitabine, en association avecle cisplatine, est de 1000 mg/m2 en perfusion intraveineusede 30 minutes, à J1, J8 et J15 suivie d'une semaine de repospour un cycle de 28 jours. Le cisplatine est donné à la doserecommandée de 70 mg/m2 à J2.

215



Ce cycle de quatre semaines sera alors renouvelé. Uneréduction ou un report de la dose avant chaque administra-tion de la chimiothérapie pourra être envisagé en fonctionde la tolérance individuelle des patients.




- Association concomitante à la radiothérapie en raison durisque de radiosensibilisation, de fibroses pulmonaires etœsophagiennes sévères.


- Surveillance régulière de la NFS avec éventuellementréduction de dose.

216



Hématologique- Leucopénie G2-G3 Réversible - Schéma dépendante - Dose limitante.

- Thrombopénie G2-G3

- Anémie Anémie hémolytique.

Digestive G1-G3- Nausées, vomissements Traitement antiémétique préventif.

- Mucite

Alopécie G0-G1

Syndrome grippalFièvre G1-G2 Le jour de la perfusion, paracétamol.

Cardiovasculaire- Œdèmes périphériques Réversible.

- Hypotension

CutanéeRash, prurit Maculo-papulaire.

Hépatique G1 Augmentation transitoire des transaminases et desphosphatases alcalines. Réversible.

Rénale G1-G2 Protéinurie - Hématurie - Microangiopathie thrombotique.

Pulmonaire G1-G4 Fréquent. Dans les heures qui suivent l’injection - Apparition Dyspnée, hypoxie brutale - Réversible - Cumulatif.

Fibrose pulmonaire en cas d’association à la radiothérapie.

Infiltrat Administration de corticoïdes.




- Surveillance du bilan hépatique et de la créatinine, maissans adaptation de posologie nécessaire en cas d'insuffisan-ce rénale. Pas d’association au cisplatine chez l’insuffisantrénal.

- Intervalle d’au moins 4 semaines entre un cycle de chi-miothérapie par gemcitabine et la radiothérapie. Ce délaipeut être raccourci en fonction de l’état clinique du malade.- Extravasation : risque considéré comme faible (cfGénéralités : “Attitude pratique en cas d’extravasationd’anticancéreux”).

- En raison de l’augmentation du risque thrombotique lorsdes affections tumorales, le recours à un traitement anti-coagulant est fréquent. La grande variabilité intra-indivi-duelle de la coagulabilité au cours de ces affections, àlaquelle s’ajoute l’éventualité d’une interaction entre lesanticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse,impose, s’il est décidé de traiter le patient par anticoagulantoral, d’augmenter la fréquence des contrôles de l’INR (68,477).







En l'absence de données spécifiques, cf Généralités :«Protection du manipulateur».

Excreta

En l'absence de données spécifiques, cf Généralités :“Recommandations concernant la manipulation des excretaet des vomissures des malades recevant des anticancéreux”.


En l'absence de données spécifiques de l’OMS, destructionthermique dans des incinérateurs homologués à pyrolyse àune température supérieure ou égale à 1200°C.

217



Généralités

L’hormonothérapie est, au même titre, que la chirurgie, lachimiothérapie anticancéreuse, l’immunothérapie ou laradiothérapie, une des thérapeutiques utilisées dans le trai-tement des cancers. Elle s’adresse essentiellement mais non exclusivement auxcancers ayant montré une hormono-dépendance, c’est-à-dire aux cancers du sein et de la prostate, et à un moindredegré aux cancers du col de l’utérus et de l’ovaire. Elle est parfois prescrite dans d’autres localisations nonvalidées par l’AMM. Elle est parfois associée à la chimio-thérapie.

L’efficacité d’une hormonothérapie nécessite un délai d’ac-tion variable en fonction des classes thérapeutiques et estresponsable d’un échappement thérapeutique dans desdélais variables (durée minimale du traitement : 2 ans).

Cancer du sein (350, 378, 466, 470, 586)

1. Médicaments disponibles

L’hormonothérapie joue un rôle fondamental dans le traite-ment des cancers du sein métastatique, notamment chez lesfemmes ménopausées.Elle repose sur trois types différents de médicament, qui ontcomme principal mode d’action, la diminution du taux desestrogènes ou de leur action, hormones responsables de pro-lifération et différenciation cellulaire. Les cliniciens ont àleur disposition :

- les antiestrogènes : tamoxifène (torémifène, droloxifène :en cours de commercialisation) (cf tableau I),

- les progestatifs utilisés à fortes doses : acétates demédroxyprogestérone et de mégestrol (cf tableau II),

- les estrogènes (cf tableau III),

- les inhibiteurs de l’aromatase (cf tableau IV) :. de première génération : aminogluthétimide,. de seconde génération : stéroïdien (formestane) et non

stéroïdiens triazolés (anastrozole, létrozole),. de troisième génération : stéroïdien (exemestane)

- les antiandrogèbes (cf tableau V),

- certains analogues de la LH-RH (cf tableau VI).

L’efficacité de l’hormonothérapie dans le cancer du sein estdirectement liée à la présence de récepteurs hormonaux(estrogènes et progestérone) dans le tissu tumoral ainsiqu’à l’état hormonal vis à vis de la ménopause (pré ou postménopausique). L’efficacité sera la plus forte en cas derécepteur positif et pour les malades en postménopause.

Sont utilisables, en fonction du statut hormonal de la malade :

- Malade en préménopause. Antiestrogènes : utilisable. Progestatifs : utilisable. Antiaromatases : non utilisable. Analogue de la LH-RH : utilisable

- Malade en post ménopause. Antiestrogènes : utilisable. Progestatifs : utilisable. Antiaromatases : utilisable. Analogue de la LH-RH : non utilisable

218

HORMONOTHÉRAPIE

Le choix du médicament doit se conformer aux indications validées par l’AMM, soit schématiquement :

Traitement adjuvant 1ère ligne 2ème ligne d’hormonothérapie d’hormonothérapie

Antiestrogènes utilisable au minimum utilisable utilisable après échec d’une autre classe2 ans pharmacologique

Progestatifs non utilisable utilisable utilisable après échec d’une autre classepharmacologique

Antiaromatases non utilisable utilisable utilisable après échec d’une autre classede 1ère génération pharmacologique

Antiaromatases non utilisable non utilisable utilisable après échec d’un traitementde 2ème génération Sauf anastrozole par tamoxifène et/ou d’autres

antiestrogènes



Les agoniste de la LH-RH ne sont utilisables que chez lesmalades préménopausiques, leur activité étant basée surl’obtention d’une castration chimique par suppression del’axe hypophysogonadique avec effondrement du taux desestrogènes.

2. Antiestrogènes

Leur mécanisme d’action repose sur une inhibition spéci-fique de la production d’estrogènes en empêchant la liaisonde l’estradiol à son récepteur par modification des sites deliaison. L’efficacité est plus importante chez les femmesdont la tumeur contient des récepteurs de l’estradiol et/oude la progestérone.

3. Progestatifs

Ils inhibent à fortes doses l’axe hypophyso-ovarien abais-sant le taux d’estradiol, d’androgènes et de cortisol.

4. Antiaromatases

L’aromatase est un système enzymatique lié au cytochromeP450 qui transforme les androgènes en estrogènes. Il estprésent dans différents tissus : surrénale, tissu tumoralnotamment mammaire, ovaire, tissu adipeux, muscle, foie.Cette voie de production étant la principale source d’estro-gènes chez la femme ménopausique, les inhibiteurs del’aromatase ne doivent être prescrits que chez ces dernières.L’aminogluthétimide, médicament de première génération,n’est pas spécifique de l’aromatase et donc entraîne un blo-cage enzymatique plus global, il nécessite donc la prescrip-tion concomitante d’une substitution de glucocorticoïde. Iln’est pas dénué d’interaction médicamenteuses (86, 235,334, 335, 374).

Les médicaments de la seconde et troisième génération sontplus spécifiques de l’aromatase et ne nécessitent plus desubstitution. Les dérivés stéroïdiens (formestane et exémes-tane) se lient spécifiquement sur l’aromatase, par analogiestructurale, par une liaison covalente et irréversible au sitecatalytique. Les dérivés non stéroïdiens, triazolés (létrozoleet anastrozole) inhibent de façon non compétitive, maishautement spécifique, l’aromatase.

Cancer de la prostate (300, 351, 541)

1. Médicaments disponibles

L’hormonothérapie joue aussi un rôle fondamental dans letraitement des cancers de la prostate, qui sont à 80 % hor-mono-dépendants.

Comme pour le cancer du sein, le but du traitement est unarrêt temporaire ou définitif de la production des hormonesendogènes (androgènes) ou de leur action.

Trois classes pharmacologiques sont utilisables :

- les antiandrogènes stéroïdiens (acétate de cyprotérone) ounon stéroïdiens (nilutamide, flutamide, bicalutamide) (cftableau V),

- les analogues de la LH-RH (cf tableau VI),

- les estrogènes (fosfestrol) (cf tableau III).

Ils sont indiqués dans le traitement du cancer de la prostatemétastasé, seuls ou associés.

2. Antiandrogènes

Les antiandrogènes interfèrent avec les androgènes endo-gènes (testiculaires, surrénaliens et prostatiques) au niveaude leur liaison à leur récepteur.

L’acétate de cyprotérone est un antiandrogène stéroïdienqui provoque une inhibition compétitive avec la déhydroé-piandrostérone, l’un des précurseurs de la testostérone. Ilest possible d’associer un traitement par acétate de cyproté-rone à une castration soit chirurgicale, soit médicale parassociation aux agonistes de la LH-RH.

Les antiandrogènes non stéroïdiens ou antiandrogènes purs(flutamide, nilutamide et bicalutamide) provoquent uneinhibition compétitive de la liaison des androgènes à leurrécepteur, inhibant toute réponse hormonale. Leur différen-ce par rapport à l’acétate de cyprotérone réside dans l’ab-sence d’activité progestative, glucocorticoïde ou androgè-ne. De même, ils doivent être associés à une castration chi-mique ou chirurgicale.

3. Analogues de la LH-RH

Les analogues de la LH-RH provoquent une inhibition de lasécrétion de la FSH et de la LH en cas d’administration pro-longée (stimulation initiale durant une dizaine de jours). Ilsentraînent donc une castration chimique par suppression del’axe hypothalamo-hypophyso-gonadique avec effondre-ment de la synthèse des estrogènes et de la testostérone. Ces traitements nécessitant des injections répétées, au longcours, l’évolution actuelle est à la commercialisation deformes galéniques diverses à libération prolongée permet-tant un espacement du rythme d’administration.

219



Symptômes des tumeurs carcinoïdes (93, 586)

Deux analogues de la somatostatine (l’hormone naturelle),l’octréotide et le lanréotide, sont des octapeptides de syn-thèse (Tableau VII) possédant les mêmes propriétés physio-logiques que l’hormone naturelle mais avec une spécificitéd’action et une durée d’activité plus longue.

* Symptômes

Les symptômes des tumeurs carcinoïdes ou «symptômescarcinoïdes» sont souvent révélateurs de la maladie dansune forme avancée. Ils sont dus à la sécrétion de substancesendocrines responsables d’une maladie endocrino-métabo-lique avec une bronchoconstriction.Il s’agit de diarrhées chroniques, de flushs cutanés et d’unealtération de l’état général. Ils sont donc en relation avecune augmentation des sécrétions endocrines et exocrinegastro-intestinales (polypeptide pancréatique, gastrine, glu-cagon, sérotonine...).

La somatostatine et ses analogues sont de puissants inhibi-teurs de ces sécrétions provoquant une amélioration dessymptômes cliniques.

* Effets indésirables des analogues de la somatostatine

Nausées, douleurs abdominales, surveillance de la glycé-mie, adaptation du traitement en fonction des cas, lithiasebiliaire si traitement au long court. Réaction au point d’in-jection.

Carcinome surrénalien

Anticortisoliques : cf Tableau VIII.

220

Tableau I : Antiestrogènes (586)

DCI Noms déposés Présentations Indications/posologies Effets indésirables

Tamoxifène KESSAR® cp 10-20 mg * IndicationsCarcinome mammaire : Bouffées de chaleur,

NOVALDEX® cp 10-20 mg - soit en traitement adjuvant, saignements utérins,- soit en traitement des aménorrhée (suivi

TAMOFÈNE® cp 10-20-30-40 mg formes avancées et/ou gynécologique),métastatiques rétinopathies (dose

ONCOTAM® cp 10-20 mg < 40 mg), risque thrombo-embolique,

TAMOXIFÈNE cp 10-20 mg * PosologieRATIOPHARM® - traitement adjuvant : En cas de métrorragies,

20 mg/j réaliser un frottis de TAMOXIFÈNE BAYER® cp 10-20-30 mg - formes avancées l’endomètre.

20 à 40 mg/jTAMOXIFÈNE BIOGARAN® cp 10-20-30 mg 1 à 2 prises par jour Augmentation desBAYER® fibromes existants

TAMOXIFÈNE Merk® cp 10-20 mg

TAMFÈNE cp 10-20-30 mg

Torémifène FARESTON® cp 60 mg * Indication Idem tamoxifèneCancer du sein métastique sauf rétinopathiehormonosensible de lafemme ménopausée

* Posologie : 60 mg/j



Tableau II : Progestatifs (586)


Acétate de - DÉPOPRODASONE® - suspension inj IM * Indication Aménorrhée,médroxy- 250 et 500 mg Cancer du sein et de saignements,progestérone l’endomètre : traitement thrombophlébites,(MPA) - FARLUTAL® 500 - suspension inj IM adjuvant ou complémentaire prise de poids, prurit,

et cp 500 mg alopécie, hypertension,* Posologie hyperglycémie

- PRODASONE® - cp 200 mg - DÉPOPRODASONE®et PRODASONE®500 mg à 1 g/j per osavant les repas500 mg à 1 g/j IM pendant 4 semainespuis 1 g/semaine

FARLUTAL®200 à 400 mg/j

Acétate de MÉGACE® cp 160 mg * Indication idem mégestrol Cancer du sein

* Posologie : 160 mg/j

Tableau III : Estrogènes (586)

DCI Nom déposé Présentation Indications Effets indésirables

Fosfestrol ST-52® 120 mg cp 120 mg Tumeurs malignes de la Démangeaisons, tétrasodique prostate et leurs métastases sensations douloureuses

anogénitales, nauséesST-52® 300 mg amp 300 mg vomissements,

sol inj IV thromboses veineusespeu fréquentes (surtoutchez les sujets âgés),gynécomastie, œdèmedes membres inférieurs,perturbations hépatiques

Diéthyl- DISTILBENE® cp 1 mg Cancer de la prostatesilbestrol

Estradiol ESTRADIOL RETARD 10 mg Cancer de la prostateundécylinate THERAMEX® sol inj à un stade avancé



Tableau IV : Antiaromatases (586)


Amino- ORIMÉTÈNE® cp 250 mg * Indication Somnolence, rash glutéthimide Cancer du sein hormono- cutané, nausées,

dépendant métastasé post- vomissements,ménopausique, en particulier risque d’insuffisance avec récepteurs estrogéniques corticosurrénaliennepositifs

* Posologie500 mg à 1 g/j en 3 à 4 prises augmentation progressive 10 jours associé à 30 à 40 mg d’hémisuccinate d’hydrocortisone le matin

Anastrozole ARIMIDEX® cp 1 mg * Indication Bouffée de chaleur, sé-Cancer du sein cheresse vaginale, raré-hormonodépendant à un faction des cheveux, trou-stade avancé chez la femme bles digestifs, asthénie, ménopausée somnolence, céphalées,

éruptions cutanées, saigne-* Posologie ments vaginaux dans les1 cp/j premières semaines

Modification hépatiqueet du cholestérol total

Formestane LENTARON® flacon 250 mg * Indication Asthénie, nausées, ou 4-hydroxy IM Cancer du sein à un stade vomissements, boufféesandrosténedione solvant : 2 ml avancé chez la femme de chaleur, érythème,

de chlorure ménopausée, après échec arthralgies, douleur oude sodium à 0,9 % ou intolérance au tamoxifène prurit au point d’injection

* Posologie1 injection IM tous les 15 jours

Létrozole FÉMARA® cp 2,5 mg * Indication Céphalées, nausées, Cancers du sein à un stade œdèmes périphériques,avancé chez la femme fatigue, bouffées de ménopausée, après échec chaleur, alopécie, du traitement par anti- éruptions, vomissements,estrogènes dyspepsie, prise de

poids, douleurs ostéo-* Posologie musculaires, anorexie1 cp/j saignement vaginal

Exemestane AROMASINE® cp 25 mg * Indication Nausées, bouffées de Cancer du sein à un stade chaleur, fatigue, avancé chez la femme méno- vertiges, constipation,pausée après échec du traite- alopécie, insomniesment par antiestrogènes dépression, sudation * Posologie oedèmes périphériques1 cp /j après un repas



Tableau V : Antiandrogènes (586)


Bicalutamide CASODEX® cp 50 mg * Indication Bouffée de chaleur, Cancer de la prostate prurit, sensibilité mam-métastasé en association maire, gynécomastie,à une castration médicale asthénie, diarrhées,ou chirurgicale nausées, vomissements,

atteintes hépatiques aiguës

* Posologie1 cp/j

Cyprotérone ANDROCUR® cp 50 mg * Indication Impuissance réversible, (CPA) Cancer de la prostate dépression, gynéco-

en traitement palliatif mastie, céphalées, prise de poids, atteintes

* Posologie hépatiques aiguës, 200 à 300 mg/j en troubles visuels, risquetraitement continu thromboembolique

Flutamide EULEXINE® cp 250 mg * Indication Nausées, vomissements,PROSTADIREX® Cancer de la prostate douleurs abdominales, FLUTAMIDE BAYER® métastasé gynécomastieFLUTAMIDE BIOGARAN®FLUTAMIDE MSD® * Posologie

750 mg/j en traitementcontinu en 3 prisesau cours des repas

Nilutamide ANANDRON® cp 50 et 150 mg * Indication Nausées, vomissements,Cancer de la prostate douleurs abdominales, métastasé en co- troubles visuels, prescription avec la pneumopathie inter-castration chirurgicale stitielle, atteintes hépa-ou chimique tiques aiguës, fibrose

pulmonaire* Posologie300 mg/j pendant 1 moispuis 150 mg en 1 ouplusieurs prises



Tableau VI : Analogues LH-RH (586)


Buséréline BIGONIST® - implant inj SC * Indication Bouffées vasomotrices,6,3 mg Cancer de la prostate métastasé perte de libido,

impuissance

SUPREFACT® - solution inj SC * Posologie1 mg/ml (Fl 6 ml) - BIGONIST® : 1 injection

- solution nasale injection toutes les 8 semaines100 doses de - SUPREFACT®100 µg 500 µg x 3/j SC pdt 7 jours

puis relais par voie nasale :2 pulvérisations de 100 µg x 3/j par narine

Goséréline ZOLADEX® implant inj SC * Indications Bouffées vasomotrices,3,6 mg - Cancer de la prostate métastasé perte de libido, impuis-

- Cancer du sein métastasé sance, arthralgies, hormonodépendant de la éruptions cutanées,femme préménopausée aménorrhées, diminution

- Cancer de la prostate de la densité osseuselocalement avancé (T3-T4),traitement adjuvant à la radiothérapie

* Posologie1/4 semaines : 1 implant†

implant inj SC * Indications10,8 mg - Cancer de la prostate métastasé

- Cancer de la prostate localement avancé (T3-T4)traitement adjuvant à la radio-thérapie

* Posologie1/12 semaines : 1 implant†

Leuproréline ÉNANTONE® microsphères * Indications Bouffées vasomotrices,LP 3,75 mg SC ou IM - Cancer de la prostate métastasé perte libido, impuissanceLP 11,25 mg - Cancer du sein métastatique gynécomastie

hormonodépendant de lafemme préménopausée

(pour forme LP 11,25 mg)

* PosologieLP 3,75 mg : 1/4 semainesLP 11,25 mg : 1/12 semaines

LUCRIN® solution inj * Indication5 mg/ml - Cancer de la prostate métastaséSC ; Fl 1,6, 2,8 * Posologie : 1 mg/jet 4 ml

† pendant 3 ans en cas de traitement adjuvant à radiothérapie



Tableau VI : Analogues LH-RH (suite) (586)


Triptoréline DÉCAPEPTYL® Lyophilisat et solution * Indication Bouffées vasomotrices,0,1 mg inj SC Cancer de la prostate perte libido, impuissance

métastasé

* Posologie0,1 mg/j de J1 à J7

puis forme LP

DÉCAPEPTYL® Lyophilisat et solution * IndicationLP 3 mg IM, seringue 2 ml Cancer de la prostateLP 11,25 mg métastasé

* Posologie- LP 3 mg : 1/4 semaines- LP 11,25 mg : 1/12 semaines

Une hypersécrétion temporaire d’androgènes chez l’homme et d’estrogènes chez la femme peut être constatée en début detraitement. Un traitement antiandrogénique doit être systématiquement instauré pendant les 3 premières semaines (fluta-mide ou nilutamide). Il doit être commencé 8 jours (et au minimum 24 heures) avant la première administration.L’injection des implants se fait dans la paroi abdominale antérieure.

Tableau VII : Analogues de la somatostatine (586)


Lanréotide SOMATULINE® susp inj Symptomes des tumeurs Douleur au pointLP 30 mg carcinoïdes d’injection

1 inj IM/14 j Troubles digestifs

Octréotide SANDOSTATINE® Sol inj SC Symptomes des tumeurs50 µg/ml, 100 µg/ml, endocrines digestives500 µg/ml 50 µg x 2

SANDOSTATINE® LP 20 mg/4 semaines10-20-30mg

Tableau VIII : Anticortisoliques

DCI Nom déposé Présentation Indication Effets indésirables

Mitotane MITOTANE PCH gélule 500 mg Carcinome surrénalien Nausées, vomissements,(O-P’DDD) troubles oculaires,

manifestations cutanéeset neuropsychiques




1. Présentation

* Gélules (roses et vertes) dosées à 500 mg. Boîte de 20.

* Excipients : hydrogénophosphate de sodium, acidecitrique, lactose, stéarate de magnésium.

2. Conservation

À température ambiante (< 25°C).



L’hydroxycarbamide est un inhibiteur de la synthèse del'ADN par inhibition de la ribonucléotide réductase. Il induit aussi une déplétion des pools cellulaires de désoxy-ribonucléotides et inhibe les cellules dans la phase S ducycle cellulaire.


La surproduction de la protéine M2 de la ribonucléotideréductase constitue un mécanisme majeur de résistance.


* Absorption : très bien absorbé par voie orale (pic maxi-mal en 1 à 2 heures).

* Distribution : bonne diffusion tissulaire ; passage héma-to-encéphalique et dans le liquide d'ascite.

* Élimination :. Principalement par voie urinaire (80 % en 12 heures).. Demi-vie d'élimination d'environ 6 heures.



- Leucémie myéloïde chronique (LMC)(en phase chroniqueet syndromes apparentés).

- Thrombocytémies essentielles, splénomégalies myé-loïdes, certaines polyglobulies.


Le moment optimum de prise au cours de la journée et l'in-fluence de l'alimentation ne sont pas connus.Pour les fortes doses, répartir en 2 à 3 prises.

En début de traitement, recommander une abondante diurèse.Possibilité d’ouverture des gélules, à disperser dans de l'eau :suspension sans saveur à absorber extemporanément.

3. Posologies

* LMC :- traitement d'attaque : 30 à 50 mg/kg/jour,- traitement d'entretien : 15 à 30 mg/kg/jour.

* Splénomégalie myéloïde : 5 à 15 mg/kg/jour

* Thrombocytopénie essentielle :- traitement d'attaque : 15 à 30 mg/kg/jour,- traitement d'entretien : 15 à 30 mg/kg/jour.

* Polyglobulie primitive :- traitement d'attaque : 15 à 20 mg/kg/jour, - traitement d'entretien : 10 mg/kg/jour.






- Contrôle régulier de la NFS.

- Contrôle fonction rénale, polyurie.

- Si masse tumorale élevée, contrôler l'uricémie et l'uricurie.- En raison de l’augmentation du risque thrombotique lorsdes affections tumorales, le recours à un traitement anticoa-

226

HYDROXYCARBAMIDE

DCI Hydroxycarbamide (Hydroxyurée)

Sigles HUR, HU

Nom déposé HYDRÉA®


Classe pharm ther Antimétabolite

Classe ATC L01XX05

Statut AMM



gulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuellede la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelles’ajoute l’éventualité d’une interaction entre les anticoagu-lants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, impose, s’ilest décidé de traiter le patient par anticoagulant oral, d’aug-menter la fréquence des contrôles de l’INR (68, 477).





Association déconseillée. Risque de maladie vaccinalegénéralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés parla maladie sous-jacente (18, 265, 362, 411).


En cas d'impossibilité d'avaler les gélules, celles-ci peuventêtre ouvertes et le contenu dispersé dans de l'eau : il estdonc conseillé au personnel soignant de porter un masque etdes gants, et d'éviter tout contact avec la poudre.

Excreta

Attention aux urines (élimination rénale prédominante).


En l'absence de données spécifiques de l’OMS, destructionthermique dans des incinérateurs homologués à pyrolyse àtempérature supérieure ou égale à 1 200°C.

227



Hématologique G2 Dose-dépendante, cumulative.- Leucopénie Nadir J7, réversible J14.

Surveillance de la NFS de J10 à J17.

- Thrombopénie

- Anémie mégaloblastique

Hypersensibilité G1Hyperthermie

Digestive G2- Nausées, vomissements Protocole antiémétique, répartition des prises.

- Stomatite, mucite Hygiène buccale.

- Diarrhée Antidiarrhéiques.

Alopécie G1

Particulière- Troubles neurologiques Rares.(confusions, convulsions, vertiges...)

- Atrophie cutanée, hyperpigmentation Ulcérations douloureuses : antalgiques.

- Desquamation palmo-plantaire

- Hyperuricémie Antiuricémiant 2 à 3 jours avant HYDRÉA®, apport liquidien indispensable avec éventuellement alcalinisation des urines.





1. Présentation

* Flacon en verre de lyophilisat pour usage parentéral

- Dosage : 5 mg ou 10 mg.

- Excipient : lactose.

* Gélule

- Dosage : 1, 5, 10 et 25 mg.

- Excipients : cellulose, palmito-stéarate de glycérol.

2. Conservation



3.1. Reconstitution/Conservation (données du laboratoire)

* Reconstitution Dissoudre le lyophilisat dans 5 ml (pour le 5 mg) ou 10 ml(pour le 10 mg) d'eau ppi. Une concentration de 1 mg/ml doit être respectée.

* Conservation48 heures entre +2°C et +8°C.Il est préférable d'utiliser extemporanément toute solutionreconstituée.



— Dilution : possible dans 100 ml de glucose à 5 %.

— Conservation : 48 heures à température ambiante et àl’abri de la lumière.


— Étude 1 : ZAVÉDOS (586)


Vecteur eau ppi

Contenant verre

Lumière abri

Température 4°C

Durée 48 heures




Vecteur eau ppi

Contenant verre

Lumière abri


Durée 24 heures




Vecteur glucose 5 %

Contenant polypropylène

Lumière abri


Durée 96 heures

228

IDARUBICINE

DCI Idarubicine chlorhydrate

Sigles IDA, IDR, DMDR

Nom déposé ZAVÉDOS®


Classe ATC L01DB06


Statut AMM Réservé à l'usage hospitalierPrescription restreinte aux hématologuespour la voie orale

À reconstituer





Vecteur NaCl 0,9 %

Contenant polypropylène

Lumière abri


Durée 96 heures



L’idarubicine appartient à la famille des anthracyclines. Ils’agit d’un agent s’intercalant entre deux paires de bases del’ADN, stabilisant les complexes clivables ADN-topoiso-mérase II et provoquant ainsi des coupures de l’ADN. La doxorubicine provoque la formation de radicaux libres.


Les mécanismes de résistance sont croisés avec ceux desautres anthracyclines, des alcaloïdes de la pervenche et desépipodophyllotoxines :






3.1. Biodisponibilité

La biodisponibilité per os est de 30 % à 40 %.

3.2. Distribution

. Volume de distribution : 1 000 à 2 000 l/m2.

. Liaison aux protéines plasmatiques : 94 - 97 %.

. Diffusion tissulaire et cellulaire importante. Le passage del’idarubicinol dans le LCR n’a jamais été confirmé, ni com-paré à celui des autres anthracyclines.

3.3. Métabolisation hépatique en idarubicinol, métaboliteactif dont la demi-vie d'élimination est de 60 à 80 h (dérivé13-dihydrogéné).

3.3. Élimination

. Demi-vies : 3 minutes, 1 heure, et 16 à 20 heures.

. Clairance plasmatique 60 l/h/m2.

. Élimination hépatique, élimination urinaire : 5 % en 96 h.


1. Indications (adulte, enfant) (189)

1.1. Injectable en association (cytarabine, thioguanine)

- Leucémies aiguës myéloblastiques

- Leucémies aiguës lymphoblastiques, en rechute.

1.2. Orale :

- Leucémies aiguës myéloblastique, non hyperleucocytaire(sauf LAM de type 3) chez le sujet de plus de 60 ans, en casd’hospitalisation prolongée et/ou de chimiothérapie parvoie intra-veineuse contre-indiquée, ou de risques liés à uneaplasie prolongée.

Des études sont en cours d'évaluation dans le cancer dusein, le myélome multiple, les myélodysplasies et les lym-phomes non hodgkiniens.


* Injection intraveineuse lente (5 à 15 minutes) dans latubulure d'une perfusion.

* Voie orale : en 1 prise, directement à partir du flacon, aucours d'un repas léger.avec de l'eau.

3. Posologies (73)

* Voie intraveineuse

— Adulte

- Leucémie aiguë myéloblastique. 12 mg/m2/j pendant 3 jours,. ou 8 mg/m2/j pendant 5 jours.

- Leucémie aiguë lymphoblastique12 mg/m2/j pendant 3 jours.

— Enfants :

Leucémie aiguë lymphoblastique : 10 mg/m2/j pendant 3 jours.

229



* Voie orale

— AMM :

- Schéma hebdomadaire : 20 mg/m2/semaine pendant 4semaines avec augmentation à 40 mg/m2/semaine pendant4 semaines en cas d'échec.

- Schéma quotidien : 30 mg/m2/jour pendant 3 jours consé-cutifs en monothérapieou 15 à 30 mg/m2/ jour pendant 3jours en cas d'association à d'autres anticancéreux.

— Hors AMM

Des schémas en induction de 8 semaines ont été étudiés sui-vis d'un traitement d'entretien en monothérapie ou en asso-ciation à diverses posologies et durées d'administration (5mg/j pendant 14 jours, cycle de 28 jours).

Des doses de 50 mg/m2 en dose unique, ou en 4 prises,toutes les 3 à 4 semaines sont parfois utilisées dans d'autreshémopathies. Dans les tumeurs solides et les LNH, lesdoses utilisées en monothérapie sont de 30 à 45 mg/m2 enprise unique ou sur 3 jours toutes les 3 à 4 semaines, et de10 à 15 mg/m2 en association.

Ne pas dépasser la dose cumulée de 400 mg/m2 (20).



- Hypersensibilité au médicament et/ou autres anthracy-clines.

- Insuffisance cardiaque et troubles du rythme ventriculairedocumentés.

- Insuffisances rénale ou hépatique graves.

230



Hématologique G2-G3 Dose-dépendante, nadir à J10, réversible J21-J28. Non cumulative. - Leucopénie- Thrombopénie

Locale G2-G3 Risque de thrombose et de phlébite.Veinite Nécrose en cas d'extravasation - Rinçage de veine.

Digestive- Nausée, vomissements G2 - Protocole antiémétique.

- Diarrhée - Surtout si association à la cytarabine.

- Mucite G2-G3 - Dose-dépendante - Hygiène buccale.Réduction de 25 % de la dose si sévère.

Alopécie G2-G3 Éventuellement, port du casque réfrigérant.

Cardiaque Attention notamment en pédiatrie (utilisation dans les leucémiesde l'enfant), cf monographie doxorubicine ; dose cumulative per os non définie. Dose administrée jusqu'à 400 mg/m2 possible.

Hépatique Augmentation de la bilirubine et des transaminases - Réversible.


Cutanée Pieds, mains. Si association à la cytarabine.- Érythrodermie bulleuse- Photosensibilisation

Gonades Diminution de la fertilité.


Ce médicament colore les urines en rouge pendant 1 à 2 jours



- Infections non éradiquées.


- Extravasation : risques de nécroses sévères. Appliquer leprotocole général (cf Généralités Attitude pratique en casd’extravasation d’anticancéreux) plus un protocole spécifique :

. corticoïdes IV, SC, ou ID,

. application locale de DMSO,

. pansement froid.

Préférer la perfusion par accès central.

- Bilans et surveillances hématologique, hépatique et rénale.

- Bilan et surveillance cardiaque : suivi ECG, Doppler,échographie.

- Réduction des doses en cas d'insuffisance hépatique.







6.3. Interactions non retenues à ce jour en l’état actueldes données : itraconazole et fluconazole (309)


Mesures générales : cf Généralités : «Protection du mani-pulateur».

En cas de bris de flacon ou de renversement, possibilité dedécontamination de la zone à l'eau de Javel. Et pour la peauou les muqueuses en plus de l'eau et du savon, rincer avecune solution de bicarbonate de sodium.Faire avaler les gélules entières (ne pas mâcher, sucer oumordre). Ne pas ouvrir, ni broyer les gélules.

Excreta

Le produit colore les urines en rouge pendant 1 à 2 jours.

Protection et traitement des selles pendant 7 jours, et desurines pendant 4 jours.


En l'absence de données spécifiques de l’OMS, destructiondu médicament dans des incinérateurs homologués à pyro-lyse à une température supérieure ou égale à 1200°C.

231



Renseignements généraux et galéniques(224, 427, 586)

1. Présentation

* Flacon de poudre pour usage parentéral dosés à 1 g et 2 g.



À température < 25°C.


3.1. Reconstitution - dilution (données du laboratoire)

* Pour la voie intraveineuse :

Avec de l’eau ppi de manière à amener la concentrationfinale à 4 %.

- dissoudre l'ifosfamide - 1 g ou 2 g - avec respectivement25 et 50 ml d'eau ppi,

- diluer la solution obtenue dans 250 à 1 000 ml de chloru-re de sodium à 0,9 % ou de glucose à 5 %.

* Pour la voie intramusculaire : reconstituer l'ifosfamideavec 14 ml d'eau ppi pour 1 g.

3.2. Conservation

24 heures entre + 2 et + 8°C, et 8 heures mélangé au mesna.


3.3. Étude de stabilité issue de la littérature (586)(cf «Avant propos» pp 95-96)

— Étude 1 : HOLOXAN® (586)

Concentration 0,6 à 40 mg/ml.



Lumière oui


Durée 96 heures



L’ifosfamide est un agent alkylant bifonctionnel de typeoxazaphosphorine appartenant à la famille des moutardesazotées agissant après transformation dans l'organisme.La moutarde isophosphoramide est responsable de la cyto-toxicité. Elle induit des pontages bifonctionnels sur l’ADN.


Détoxification accrue par conjugaison au glutathion par lesglutathion S transférases.


3.1. Première administration (métabolisme activateur)

La molécule initiale est inactive. Elle est hydroxylée dans lefoie et suit 2 voies métaboliques.

- La première voie métabolique, faisant intervenir lesmicrosomes hépatiques, conduit au métabolite intermédiai-re le 4 hydroxy-ifosfamide et à son tautomère, l’aldoifosfa-mide.

Deux nouvelles voies sont alors possibles :

- l'une aboutit aux métabolites actifs dont principalement lamoutarde isophosphoramide, avec formation d'acroléine,

- l'autre, grâce aux aldéhyde-déshydrogénases, entraîne laformation de carboxy-ifosfamide.L'acroléine est un résidu urotoxique, éliminé dans les urinesresponsable de cystite hémorragique.

232

IFOSFAMIDE

DCI Ifosfamide

Sigles IFM, IFX

Nom déposé HOLOXAN®

Laboratoire ASTA Médica


Classe ATC L01AA06

Statut AMM - Réservé à l'usage hospitalierPrescription restreinte aux oncologues, cancérologues et hématologues

À reconstituer



Effets indésirables (79, 153, 324, 356, 425, 586)

Les effets indésirables sont dose-dépendants.


Hématologique G2-G3 Dose-dépendante et limitante - Nadir 7-14 jours.- Leucopénie Réversible J21 - Non cumulative.

Réduite si dose fractionnée.

- Thrombopénie

Hypersensibilité G2 Rare. Prévention par antihistaminiques ou corticoïdes.Réaction croisée avec d'autres alkylants.

Digestive- Nausées, vomissements Dose-dépendante peuvent être retardés : 3 jours.

Protocole antiémétique - Prise à distance du repas.

- Stomatite G1 Hygiène buccale.

Alopécie G2 - G3 Port du casque réfrigérant.

Cystite hémorragique G3 - G4 Hydratation importante.Antidote mesna. Cf note Toxicité excréto-urinaire des oxazaphosphorinesfiche cyclophosphamide.

Activité antidiurétique Rare("ADH - like")

Cardiaque - Insuffisance cardiaque ECG avant traitement pour fortes doses.

- Troubles du rythme À très fortes doses chez les patients ayant déjà reçu desanthracyclines.

Acidose métabolique Fréquente aux doses élevées (15 g/m2).asymptomatique ECG avant ionogramme - correction du trouble.

Neurotoxicité G1 - G3 Fractionner sur 5 jours. Ne pas dépasser 4 g/m2/j.- Convulsions, stupeur, Éviter les médicaments agissant sur le SNC.somnolence, ataxie, désorientation, coma

- Encéphalopathie Injection de bleu de méthylène 50 mg en IV au début des symptomes (147).

Rénale Tubulopathie aiguë et tardive.Syndrome de De Toni-Debré-Fanconi chez l’enfant.Augmentée en cas de fortes doses quotidiennes et de traitement préalable ou antérieur par les sels de platine.En cas d’apparition d’IRC, arrêt momentané ou définitif.

Gonades Diminution de la fertilité.

Toxicité excréto-urinaire cf fiche cyclophosphamide (475, 504)et fiche spécifique mesna




- La seconde voie métabolique, majeure, après oxydationhépatique, conduit à une déchloréthylation et à la formationde chloro-acétylaldéhyde qui semble être responsable deneurotoxicité.

3.2. Administration fractionnée sur plusieurs jours

L'ifosfamide auto-induit son métabolisme au cours d'uneadministration fractionnée sur plusieurs jours.

3.3. Autres paramètres

- Passage dans le LCR des métabolites actifs.

- Volume de distribution allongé chez le malade obèse et/ou âgé.

- Demi-vie d'élimination : 4 à 16 heures pouvant être allon-gée chez le malade obèse et/ou âgé.

Renseignements thérapeutiques (84, 222’, 504, 586)



- Maladie de Hodgkin en rechute.

- Cancer des bronches à petites et non à petites cellules.

- Cancer de l'ovaire en rechute.

- Cancer du testicule en rechute.

- Cancer du col utérin en rechute.

- Cancer du sein en rechute.

- Cancer de la sphère ORL en rechute ou métastatique.

- Sarcome des tissus mous.

- Sarcome ostéogénique chez l’enfant et l’adulte.

- Leucémie aiguë lymphoblastique en rechute.

Pédiatrie (hors AMM) : néphroblastome et sarcome d’Erwing(133, 520).


L'utilisation de mesna doit être systématique (cf Toxicitéexcréto-urinaire des oxazaphosphorines).

2.1. Voie intraveineuse :

- perfusion lente : à raison de 1,5 g/m2 pour 250 ml de solu-tion à passer en 1 heure.

- perfusion continue sur 24 heures pour les doses totales élevées.

2.2. D’autres voies peuvent être utilisées

* Voie intramusculaire (profonde et lente) : possible maisdouloureuse.

* Autres

- Intra-artérielle régionale : perfusion continue à raison de1 mg d'ifosfamide par ml de chlorure de sodium isotonique.

- Voie locale sous-cutanée : perfusion continue sur 24 heures.

- Voie intralymphatique : en perfusion continue très lente.

Ces différentes voies ne peuvent être utilisées simultanément.

3. Posologies

- 1 à 3 g/m2 /j voire plus pendant 3 à 5 jours toutes les 3 à4 semaines. La dose totale à rechercher est 5 à 10 et jusqu’à16 g/m2, par cycle.

- En perfusion continue la dose totale à rechercher est de 5à 8 g/m2/j à renouveler toutes les 3 à 4 semaines.

- En perfusions répétées sur 5 jours, il ne faut pas dépasser3,2 g/m2 /j.

L’association de mesna à l’ifosfamide doit être systématique.

4. Contre-indications (153)


- Insuffisance rénale grave.


- Infection urinaire aiguë ou non contrôlée.

- Cystite hémorragique.

- Obstruction bilatérale des voies excrétrices urinaires.

- Dépression sévère de la moelle osseuse, hypoplasie.

- Atonie vésicale.


- Surveillance : bilan hématologique avant et après traitement.

- Hydratation du malade, par voie orale ou parentérale.

- Rééquilibration du bilan hydroélectrolytique, en particu-lier acido-basique.

- En cas d'insuffisance rénale et d’hypo-albuminémie, uneréduction de posologie devrait être envisagée.

- En cas d'extravasation : risque considéré comme modéré.En l'absence de conduite spécifique, respecter le protocolegénéral (cf Généralités : «Attitude pratique en cas d’extra-vasation d’anticancéreux»).

234



- Neurotoxicité (103, 144, 153) Chez environ 5 à 30 % des malades traités par l'associationifosfamide/mesna, il a été signalé une toxicité neurologique etplus particulièrement des tableaux d'encéphalopathies débu-tant en moyenne 25 à 50 heures après le début de la perfusion. Cette encéphalopathie est plus ou moins grave, gradée de 0 à 4 :

- Grade 1 : léthargie transitoire,

- Grade 2 : somnolence, inférieure à la moitié de la journéeet/ou désorientation,

- Grade 3 : somnolence supérieure à la demi-journée etdésorientation sévère,

- Grade 4 : coma.Dans quelques cas, l'encéphalopathie n'est que partielle-ment réversible après arrêt du traitement. Il a été suggéréque cette toxicité pouvait être prévue. En particulier, lesmalades, présentant une concentration d'albumine sériquebasse, une créatinine plasmatique élevée et une affectionpelvienne (en particulier radiothérapie), sont candidats à cetype de complication sévère (G3-G4).

- Surveillance rénale.







6.3. Phénobarbital (216)

* À visée prophylactiqueContre-indication. Risque de majoration de la neurotoxicitépar augmentation du métabolisme hépatique de l’ifosfami-de par le phénobarbital.

* En cas de traitement antérieur à la chimiothérapiePrécaution d’emploi. Risque de majoration de la neurotoxi-cité par augmentation du métabolisme hépatique de l’ifos-famide par le phénobarbitalSurveillance clinique et adaptation posologique de l’ifosfamide.

6.4. Phénytoïne (30, 243, 455)

* À visée prophylactique (c’est à dire en prophylaxie del’effet convulsivant de certains cytotoxiques)Contre-indication. Risque de majoration la neurotoxicité del’anticancéreux par augmentation du métabolisme hépa-tique de l’anticancéreux par la phénytoïne.

* En cas de traitement antérieur à la chimiothérapiePrécautions d’emploi. Risque de majoration la neurotoxicitédu cytotoxique par augmentation du métabolisme hépatiquedu cytotoxique par la phénytoïne.Surveillance clinique et adaptation de la posologie de l’ifos-famide.


Mesures générales, en l'absence de données spécifiques, cfGénéralités «Protection du manipulateur».

Excreta

Procédures générales à maintenir après la fin de la cure aumoins 4 jours pour les urines et 7 jours pour les selles (cfGénéralités : «Recommandations concernant la manipula-tion des excreta et des vomissures des malades recevant desanticancéreux»).


Destruction chimique selon méthode OMS : hydrolyse alca-line par la soude (12 g/100 ml), 1 volume pour 2 volumesde diméthylformamide.Destruction thermique dans des incinérateurs homologuésà pyrolyse à température supérieure ou égale à 1 200°C.

235

Évaluation thérapeutique Médicaments utilisés en cancérologie : 4ème édition



1. Présentation

1.1. INTRONA®

* Flacon de lyophilisat

- Dosage : 1 million d'UI d'IFNα2b.

- Solvant de reconstitution : eau ppi = 1 ml.

- Nécessaire de reconstitution et d'administration : 1seringue de 2 ml, 2 aiguilles.

- Excipients : hydrogénophosphate de sodium, phosphatemonosodique, glycine, albumine humaine

* Flacons de solution injectable prête à l'emploi

- Dosage : 3, 5 et 10 millions d'UI :3 MUI / 0,5 ml ; 5 MUI / 0,5 ml et 10 MUI / 1ml.

- Nécessaire d'administration : 1 seringue de 1 ml et 1aiguille stérile.

* Stylos multidose pré-rempli de solution prête à l'emploi

- Dosage :

. 18 MUI / 1,2 ml (bouton poussoir marron) pour des dosesunitaires de 1,5 - 3 - 4,5 et 6 MUI,

. 30 MUI / 1,2 ml (bouton poussoir bleu ciel) pour des dosesunitaires de 2,5 - 5 - 7,5 - 10 MUI,

. 60 MUI / 1,2 ml (bouton poussoir rose) pour des dosesunitaires de 5 - 10 - 15 - 20 MUI

- Nécessaire d'administration : 6 aiguilles et 6 compressesalcoolisées.

- Excipients : phosphate mono et disodique, édétate desodium, chlorure de sodium, métacrésol, polysorbate 80,eau ppi (absence d'albumine).

1.2. ROFÉRON® - A

* Seringues pré-remplies de solution injectable prête àl’emploi de 0,5 ml - Dosées à 3 - 4,5 - 6 - 9 MUI.

- Excipients : acétate d'ammonium, chlorure de sodium,alcool benzylique, hydroxyde de sodium, polysorbate 80,acide acétique, eau ppi (absence d’albumine).

* Flacons de solution injectable prête à l’emploi

- Multidose à 18 millions d’UI (3 ml)

- Monodose à 18 millions d’UI (1 ml)

- Excipients : idem seringues pré-remplies


2.1. INTRONA®

* Du lyophilisat : entre + 2°C et + 8°C.

* Des solutions prêtes à l'emploi : entre + 2°C et + 8°C.

* Des stylos : entre + 2°C et + 8°C, pour le transport, uneconservation à une température < à 25°C est possible pen-dant 48 heures maximum en une fois.

2.2. ROFÉRON® - A

* De la solution prête à l’emploi :- entre + 2°C et + 8°C, à l’abri de la lumière,- ne pas congeler

* Du flacon multidose ouvert : 1 mois entre + 2°C et + 8°C,à l’abri de la lumière.


3.1. Reconstitution/Conservation (données des laboratoires)

* Reconstitution

À l'aide de la seringue et de l'aiguille stériles, introduiredans le flacon contenant le lyophilisat d'IFN, 1 ml de sol-vant (eau ppi) ; agiter doucement jusqu'à complète dissolu-tion de la poudre. Prélever la dose appropriée pour l'injec-tion sous-cutanée ou IM.

236

INTERFÉRONS ALPHA

DCI Interféron alpha 2-a et interféronalpha 2-b humain recombinant

Sigle IFNα

Noms déposés INTRONA® (IFN α2b) (1)ROFÉRON® - A (IFN α2a) (2)

Laboratoires Schering-Plough (1)Produits Roche (2)

Classe pharm ther Cytokines

Classe ATC L03AA04

Statut AMMRestriction de prescription : prescription initiale hospitalière annuelle

À reconstituer et prêt à l’emploi



* Conservation

Ne pas congeler


- INTRONA® : 24 heures à température ambiante (20-25°C).

3.2. Dilution/Conservation (données des laboratoires)

* Dilution (INTRONA®)

Une dilution est réalisable dans 50 ml de chlorure desodium à 0,9 % pour une administration en perfusion sur 30minutes.

Ne pas utiliser de solutions de glucose.

* Conservation

Ne pas congeler.

Il est préférable d’utiliser extemporanément toute solutiondiluée.



L'interféron α ou leucocytaire est une protéine produite parles macrophages et les lymphocytes non T non B. L'IFN αse fixe sur les cellules par l'intermédiaire de récepteurs spé-cifiques ; la liaison IFN-récepteur est de haute affinité etsaturable. L’interaction entraîne la sécrétion de protéinesantivirales et inhibitrices de croissance.

L'IFN α possède une triple action :

- une action antivirale rapide agissant sur la plupart des virus,

- une action immunomodulatrice portant sur l'immunité cel-lulaire en augmentant l'activité des cellules NK et desmacrophages,

- une action antiproliférative agissant à la fois sur les cel-lules normales et les cellules tumorales et résultant d'unallongement de toutes les phases du cycle cellulaire.


Non renseigné


* Cinétique linéaire.

* Voie IM :- Biodisponibilité de 80 à 90 %.- Tmax 3 à 6 heures.- Demi-vie d'élimination 2 à 8 heures.

* Voie SC :- Biodisponibilité de 80 à 90 %.- Tmax 6 à 8 heures.- Demi-vie d'élimination : 2 à 8 heures.

* Chez l'insuffisant rénal : après administrations répétées, il ya tendance à l’accumulation et à l’allongement de la demi-vie,surtout à fortes doses.

Renseignements thérapeutiques (15, 25, 94, 99, 124, 130, 194, 227, 271, 289, 311, 341, 391,423, 586)

1. Indications

Cf tableau pp 239-240.


En sous-cutanée ou en intramusculaire.L'administration en perfusion n'est pas recommandée dansles indications d'onco-hématologie, une perfusion sur 30minutes est cependant réalisable après dilution dans 50 mlde chlorure de sodium à 0,9 %.

3. Posologies

Cf tableau pp 239-240.


- Grossesse : les femmes et les hommes traités et en pério-de d'activité génitale doivent recourir à une contraception effi-cace.

- Allaitement.

- Insuffisance cardiaque non compensée ou affection pré-existante (infarctus du myocarde récent, angor instable,hypertension artérielle sévère, arythmie sévère).

- Antécédents psychiatriques importants (dépression), d'épi-lepsie non contrôlée et/ou atteinte des fonctions du SNC.

- Maladie hépatique sévère : hépatite chronique accompa-gnée de cirrhose hépatique décompensée, hépatite chro-nique récemment traitée ou en cours de traitement par desagents immunosuppresseurs à l'exclusion d'une corticothé-rapie de courte durée.

237




Les effets indésirables sont dose-dépendants, liés au rythme d'administration (des injections à rythme régulier sont recom-mandées), transitoires (atténuation notamment du syndrome pseudo-grippal au bout d'un mois de traitement), réversibles.

Toxicité Fréquence Caractères - Surveillance - Prévention

Hématologique Surveillance biologique : NFS, plaquettes tous les 15 jours- Neutropénie G2 (à un mois pour les faibles doses).- Thrombopénie G2 Voir protocole d'adaptation de la posologie en fonction

du taux de neutrophiles et de plaquettes.

- Troubles de l'hémostase Pas clairement documentés - Bilan de l'hémostase.

Syndrome pseudo-grippal (2) +++ Voir protocole de prévention. - Asthénie, fièvre, sueurs,

frissons, anorexie, myalgie, arthralgie

Cardiaques rare Surveillance de l'ECG tous les 3 mois, pouls,- Troubles du rythme, tension artérielle à chaque consultation.

modification tensionnelle Arrêt du traitement quand le rythme n'est pas sinusal. (hypo ou hypertension)

Digestifs ++ Antiémétiques, antidiarrhéiques.- Anorexie, nausées,

vomissements, diarrhées

Hypersensibilité Impose l'arrêt du traitement.

SNC ++ Précaution chez les conducteurs et les utilisateurs de machine.- Vertiges, troubles de la Précaution en cas d'association avec les analgésiques centraux.

vigilance : confusion,somnolence


(1) Protocole d’adaptation de la posologie en fonction des taux de neutrophiles et de plaquettesNeutropénie :

- 1,0 < PNN < 1,5 G/l : demi-dose jusqu'à obtention d'un taux de PNN > 1,5 G/l

- PNN < 1,0 G/l : arrêt du traitement jusqu'à obtention d'un taux de PNN > 1,0 G/l

Thrombopénie :

- 50 G/l < plaquettes < 75 G/l : demi-dose jusqu'à obtention d'un taux de plaquettes > 75 G/l

- plaquettes < 50 G/l : arrêt du traitement jusqu'à obtention de plaquettes > 50G/l

(2) Protocole de prévention du syndrome pseudo-grippal- Administration de l'IFN le soir.- Administration de paracétamol (salicylés à éviter) 30 minutes avant l'administration, renouvelable jusqu'à 3 g par jour etéventuellement en association avec des corticoïdes (bien qu’une inhibition de l’action de l’IFN par les corticoïdes soitsoupçonnée).



Effets indésirables (suite)

Toxicité Fréquence Caractères - Surveillance - Prévention

Production d’anticorps La signification clinique de ces anticorps en terme de perteanti-IFN alpha neutralisants d’efficacité du traitement a été suggérée dans certaines études.

Hépatique- Elévation des transaminases ++ Surveillance biologique : bilan hépatique tous les mois.

- Ictère, ascite, rare Arrêt du traitement et hospitalisation.temps de Quick < 50 %

Rénal Maintenir un état d'hydratation satisfaisant pendant toute la duréedu traitement - Surveillance biologique : bilan rénal tous les mois.

Hyperglycémie Surveillance de la glycémie.

Dysthyroïdie 2 - 8 % Peut imposer l'arrêt du traitement.Hyper ou hypothyroïdie

Alopécie rare Réversible, peu sévère.

Cutanéo-muqueux rare Antihistaminique, traitement symptomatique local - Érythème, prurit (topique cutané, bain de bouche).- Sécheresse cutanée

et muqueuse, dysgueusie


Indications et posologies de l’interféron alpha en onco-hématologie

Lymphome folliculaire

Sarcome de Kaposi associé au SIDA

Lymphome folliculaire non hodgkinien demasse tumorale élevée en association à unprotocole de chimiothérapie d'induction detype CHOP (ou CHVP)

5 MUI en SC, 3 fois par semaine pendant 18 mois

Lymphome folliculaire non hodgkinien demasse tumorale élevée en association à unprotocole de chimiothérapie de type CHOP

6 MUI/m2 en SC ou IM, de J22 à J26 de chaque cycle de 28 jours

Patients atteints d'un sarcome de Kaposiasymptomatique, évolutif et qui ont un tauxde CD4 > à 250/mm3.J1 à J3 = 3 MUI/j, J4 à J6 = 9 MUI/j,J7 à J9 = 18 MUI/j, J10 à J84 = 36 MUI/jen SC ou IMpuis 3 fois /sem la dose maximale tolérée (aumaximum 36 MUI/injection). La durée opti-male du traitement n’est pas déterminée.

INTRONA® ROFÉRON® - A



Indications et posologies de l’interféron alpha en onco-hématologie

Cancer du rein à un stade avancé

Mélanome malinaprès résection chirurgicale

Leucémies à Tricholeucocytes

Leucémie myéloïde chronique

Myélome multiple

Tumeurs carcinoïdes

INTRONA®

Traitement adjuvant chez des patients dont larémission a été obtenue par chirurgie (avecatteinte ganglionnaire).

IV 20 MUI/m2/jour, 5 jours par semaine pen-dant 4 semaines puis SC 10 MUI/m2 , 3 jours /semaine pendant 48 semaines.

Patients atteints de leucémie à tricholeucocytesEn SC :2 MUI/m2,3 fois/semaine pendant au moins 6 mois.

Patients adultes atteints de leucémie myéloï-de chronique avec chromosome Philadelphiepositif ou translocation bcr/abl positiveEn SC4 à 5 MUI/m2/jour en monothérapie.En association à la cytarabine les 12 pre-miers mois.

Traitement d'entretien chez les patients ayantobtenu une rémission objective à la suited'une chimiothérapie d'intention initialeEn SC :3 MUI/m2,3 fois/semaine.

Traitement des tumeurs carcinoïdes avecatteinte ganglionnaire ou métastases hépa-tiques en présence d'un "syndrome carcinoïde".En SC5 MUI 3 fois/semaine.

ROFÉRON®

Cancer du rein à un stade avancé en associa-tion à la vinblastine. En SC ou IMS1 = 3 MUI 3 fois/semaine S2 = 9 MUI 3 fois/semainePuis 18 MUI 3 fois/semaine Pendant au moins 3 mois et au maximum 12 mois

Mélanome cutané au stade II, selon la classi-fication AJCC (index de Breslow >1,5 mm,sans atteinte ganglionnaire ni extension cuta-née), et sans maladie décelable après exérèsechirurgicale. En SC ou IM3 MUI, 3 fois par semaine pendant 18 mois Début du traitement au plus tard 6 semainesaprès la résection.

Patients atteints de leucémie à tricholeucocytesEn SC ou IM3 MUI/jour pendant, 16 à 24 semaines puis 3 MUI 3 fois/semaine. La durée optimale du traitement n'est pasdéterminée.

Patients adultes atteints de leucémine myéloïdechronique avec chromosome Philadelphie positif En SC ou IMJ1à J3 = 3 MUI/jour J4 à J6 = 6 MUI/jour J7 à J84 = 9 MUI/jour.18 mois maximum.

Lymphome cutanéà cellules T

Lymphome cutané à cellules T en évolution,réfractaire ou ne relevant pas de traitementconventionnel. En SC ou IMJ1 à J3 = 3 MUI/jour J4 à J6 = 9 MUI/jour J7 à J84 = 18 MUI/jourPuis 3 fois/semaine à la dose maximale tolé-rée (au maximum 18 MUI). La durée mini-male du traitement des patients répondeursest de 12 mois.



- Antécédents d’hypersensibilité à l’interféron alfa ou à desexcipients.

- Maladie rénale sévère.


- Troubles thyroïdiens non contrôlés (INTRONA®).


Non renseigné

6. Interactions médicamenteuses (573)cliniquement significatives

6.1. Analgésiques salicylés

Le risque d’inhibition de l’action de l’interféron par les sali-cylés demande de prendre des précautions d’emploi : utili-ser de préférence un analgésique antipyrétique non salicylé.

6.2. Glucocorticoïdes

Le risque d’inhibition de l’action de l’interféron par les cor-ticoïdes est à prendre en compte.

6.3. Fluoro-uracile

Augmentation de la toxicité gastro-intestinale du fluoro-uracile à prendre en compte.

6.4. Interactions non retenues à ce jour en l’état actueldes données : AINS, paracétamol.


Médicament non cytotoxique.

Excreta



Non renseigné

241




1. Présentation

* Flacon de poudre pour usage parentéral dosé à 18 x 106

UI (18 MUI).

* Excipients : mannitol 50 mg, dodécyl sulfate de sodium0,13 à 0,23 mg, tampon phosphate qsp pH 7,5 environ.





* Reconstitution à l'aide de 1,2 ml d'eau ppi (concentration :18 MUI/ml). Cette solution peut être injectée directementpar voie sous-cutanée. Par voie intraveineuse, cette solutiondoit être préalablement diluée.


3.2. Dilution/Conservation

* Recommandations du laboratoire fabricant— Dilution : possible dans du glucose à 5 % (100, 250, jus-qu’à 500 ml) contenant 0,1 % d'albumine (utiliser desampoules de 10 ml pour limiter le gaspillage. Appliquer laprocédure réglementaire de traçabilité de l'albumine).- Ne jamais agiter : formation de mousse

- Ne pas diluer dans un autre solvant que le glucose à 5 %.

— Conservation : 48 heures entre + 2°C et + 30°C.


* Étude de stabilité issue de la littérature(cf «Avant propos» pp 95-96)

— Étude 1 : PROLEUKIN® (586)

Concentration 18 MUI/ml

Vecteur glucose 5 %

Contenant verre

Lumière abri

Température 2 à 30° C

Durée 24 heures




* L'interleukine 2 (IL-2) endogène est une glycoprotéineendogène sécrétée par les lymphocytes T (L) helpers de 133acides aminés (14 kD). Elle n'est active qu'après fixationsur des récepteurs de haute affinité présents sur des lym-phocytes T activés. Sa fixation entraîne :

- la prolifération des lymphocytes activés CD4 et CD8,

- la stimulation de l'effet cytotoxique des lymphocytes Tcytotoxiques,

- la stimulation et la prolifération des lymphocytes B acti-vés, des cellules Natural Killer (NK),

- la génération de l'activité LAK (Lymphokine ActivatedKiller) c'est-à-dire de l'activité cytotoxique des lympho-cytes du sang périphérique envers les cellules tumorales,

- l'activation de lymphocytes infiltrant les tumeurs (TIL),

- une cascade de production de cytokines antitumorales :IFN gamma, TNF.

* L'interleukine 2 recombinante (Il-2r) est obtenue parclonage dans un plasmide et produite par E. coli, puis puri-fiée. Elle ne diffère de la protéine native que par l'absencede glycosylation, la suppression de l'alanine en position Nterminale et la substitution de la cystéine 125 en sérine. Malgré ces modifications, elle garde une activité identique.Son activité est mesurée en unités : 1.106 unités Cetus = 6 MUI = 2,3 MU BRM de l’OMS. Seules les UI sont dorénavant reconnues.

242

INTERLEUKINE 2 (RECOMBINANTE)

DCI Aldesleukine

Sigle Il-2r

Nom déposé PROLEUKIN®

Autres Des-alanyl-1-sérine 125- dénominations Interleukine 2 recombinante

T-Cell-Growth-Factor (TCGF)

Laboratoire Chiron France

Classe pharm ther Cytokine

Classe ATC L03AA01

Statut AMM - Réservé à l'usage hospitalierÀ reconstituer





3.1. Administration intraveineuse

La cinétique est biphasique avec demi-vie alpha de 13minutes et une demi-vie bêta de 85 minutes.

3.2. Administration SC

La pharmacocinétique est monocompartimentale.Après administration sous-cutanée, le pic plasmatique estobtenu au bout de 3 à 4 heures, avec une demi-vie d’élimi-nation de 4 à 5 heures.

3.3. Élimination

L’élimination est essentiellement rénale, sous formed’acides aminés biologiquement inactifs après catabolisme.


1. Effets indésirables : Cf Tableau page suivante.

Les effets indésirables de l’IL-2r dépendent de la dose et dumode d’administration. La fréquence des effets indésirablesaugmente avec le nombre de cures. Il est donc conseilléd’adapter la durée du traitement par IL-2r à la tolérance età la réponse obtenue. De même la toxicité étant dose-dépen-dante, des doses de 18 MUI semblent apporter le meilleurrapport bénéfice-risque. Un recours à des thérapeutiquesd’appoint (solutions de remplissage à administrer prudem-ment, dopamine, dobutamine, diurétique, antipyrétiques,antihistaminiques, antiacides, antiémétiques et antalgiques)est parfois nécessaire. La fréquence et l’importance deseffets indésirables semblent nettement moindre après admi-nistration par voie SC.

2. Toxicité «fuite capillaire»

2.1. Voie IV

En cas de traitement par IL-2r, un syndrome de fuite capil-laire regroupant une prise de poids, l’apparition d’œdèmeset des troubles pulmonaires et cardiaques peut apparaîtreau décours de la perfusion ou après plusieurs injections.Il est très fréquent avec l’administration IV, dose-dépen-dant, heureusement réversible, mais nécessite une sur-veillance continue et intensive.

La perméabilité capillaire augmente, ce qui provoque unehypotension, une rétention hydrique, une insuffisance réna-le avec oligurie, une hypovolémie et des œdèmes périphé-riques et parfois pulmonaires.

Cette hyperperméabilité capillaire semble due à des lésionsdes cellules endothéliales provoquées par tous les média-teurs libérés.Cet effet est réversible à l’arrêt du traitementintraveineux. Le débit et la durée du traitement peuvent êtreadaptés à la tolérance. Une surveillance continue de la ten-sion artérielle, du pouls, du poids et de la pression veineusecentrale est indispensable ; un recours à des thérapeutiquesd’appoint (solutions de remplissage à administrer prudemment,dopamine, dobutamine, diurétique, antipyrétiques, antihista-miniques, antiacides, antiémétiques et antalgiques) est parfoisnécessaire.Le syndrome de fuite capillaire peut persister 48 heuresaprès l’arrêt du traitement.

2.2. Voie SC

Le syndrome de fuite capillaire est très rarement rapportédans la littérature quand l’IL-2r est administrée par voie SC,probablement en raison des doses utilisées.

Renseignements thérapeutiques(169, 395, 432, 456, 526, 586)


* Adénocarcinome rénal métastatique pour les maladesayant moins de 3 facteurs de mauvais pronostic :- état général ECOG ≥ 1,- métastases dans plus d'un organe,- délai de moins de 24 mois entre le diagnostic initial et letraitement par Il-2r.

* D’autres indications sont en cours d’évaluation (mélano-me malin métastatique, infection à VIH (ATU de MACRO-LIN® 4,5 MUI), lymphomes non hodgkiniens, leucémiesaiguës en rechute, notamment en pédiatrie...) (344).

2. Mode d’administration (563)


- Perfusion intraveineuse continue sur 4 à 5 jours en fonc-tion des effets indésirables.

- Injection IV en bolus toutes les 8 heures.

* Voie sous-cutanée

Injection SC quotidienne ou biquotidienne 3 à 5 jours parsemaine.

* Autres voies d’administration

L’administration par voie intravésicale, intra-artérielle,intrapleurale ou intrapéritonéale est possible.

243




Toxicité Importance Importance Caractères - Surveillance - Préventionen IV en SC

Hématologique- Thrombopénie, leucopénie G2 - G3 G1 - G2 Surveillance hebdomadaire de la NFS- Anémie Fréquent Fréquent Bénigne à sévère

Digestive- Nausées, vomissements G3 G1- G2 Bénigne à sévère. Traitement antiémétique

- Diarrhée G2 - G3 G1 Bénigne à sévère

- Mucite Hygiène buccaleTraitement anti-ulcéreux systématique

Hypersensibilité G2 - G3 G1 - G2 Antipyrétiques, antihistaminiques- Fièvre, frisson Éviter les corticoïdes- Prurit, rash

Pulmonaire G2 - G3 G1 Discret à sévères- Dyspnée- ŒDÈMES

Cardiaque- Hypotension Tension artérielle, pouls - Réversible- Rétention hydrique G3 G1 cf note Toxicité “fuite capillaire”- ŒDÈMES- Troubles du rythme- Ischémie ECG

Neurologique G1 - G2 G1 Bénigne à sévèreSomnolence, agitation/anxiété,confusion mentale, étourdissements, crise comitiale, anomalies motrices

Hépatique G2 - G3 G1 - G2Augmentation des transaminases Bilan régulier, élévation transitoireet des phosphatases alcalines

Rénale G2 - G3 G1 - G2- Insuffisance rénale aiguë Réversible- Production d’anticorps

anti IL2, non neutralisants- Oligurie Discrète à sévère

Dysthyroïdie A priori non dose-dépendante

Complications infectieuses Surveillance particulière

Cutanée Nodules inflammatoires en cas de SC quotidienne, d’AINSlocaux, érythème, induration - lentement réversible

AutresPrise de poids, fièvre, malaiseet fatigue.




3. Posologies

Les injections d’IL-2r peuvent être couplées à l’administra-tion de préparations de lymphocytes activés in vitro : cel-lules LAK ou TIL.Des associations à la chimiothérapie ou à d’autres cytokinessont à l’étude (CDDP, IFNα, 5 FU, …).


* Schéma de West (AMM)

Un cycle est composé de 2 séquences de 4 à 5 jours, coupléou non à l’administration de cellules LAK. Le cycle serarenouvelé après 21 jours en fonction de la tolérance et de laréponse :

- 18 MUI/m2/j pendant 4 à 5 jours en perfusion continue,

- 7 jours de repos thérapeutique,

- 18 MUI/m2/j pendant 4 à 5 jour.

- 3 semaines de repos avant de recommencer un nouveau cycle

* Schéma de Rosenberg (hors AMM)

3 injections par jour de 0,6 MUI/kg en perfusion de 15 minutes,5 jours consécutifs, puis 7 jours de repos et de nouveau 5jours de traitement. A renouveler toutes les 12 semaines.

3.2. Voie sous-cutanée (AMM)

18 MUI en SC par jour pendant 5 jours, suivis de 2 jourssans traitement. Durant les 3 semaines suivantes, 18 MUIpar voie SC les 2 premiers jours de chaque semaine suivisde 9 MUI les 3ème, 4ème et 5ème jours. Aucun traitementn’est administré les deux derniers jours de la semaine.Après une semaine sans traitement, ce cycle de 4 semainesdevra être repris.

Des cycles d’entretien tels que décrits ci-dessus pourrontêtre administrés aux patients en cas de réponse au traite-ment ou de stabilisation de la maladie.


- État général ECOG ≥ 2

- Association d’un état général ECOG ≥ 1 + 1 organe méta-stasé + délai entre diagnostic initial de la tumeur primitiveet la date du bilan en vue du traitement par IL2 < 24 mois,

- Antécédent ou présence d’une cardiopathie grave.

- PO2 < 60 mmHg au repos.

- Signes d’infection évolutive, requérant une antibiothérapie.

- Existence d’une défaillance grave d’un organe vital.

- Métastases cérébrales ou comitialité.

- Antécédents connus d’allergie à l’interleukine humainerecombinante.


- L’administration intraveineuse d’IL-2r nécessite un suivirégulier du pouls, de la tension artérielle, de l’apparitiond’œdèmes et du poids.

- Ce produit devrait être administré dans des unités de soinsintensifs, ou dans des services hospitaliers dotés des moyensnécessaires à une surveillance continue.

- L’administration SC doit être exclusivement réalisée sousle contrôle d’un médecin qualifié, connaissant bien l’em-ploi des chimiothérapies anticancéreuses. Le traitement parvoie sous-cutanée peut être administré en ambulatoire parune infirmière diplômée d’Etat.

- Surveillance régulière de l’hémogramme et des fonctionshépatique et rénale nécessaire.


Une attention particulière sera portée lors de l’administra-tion concomitante de médicaments néphrotoxiques, hépato-toxiques, myélotoxiques, cardiotoxiques (anti-hyperten-seurs) ou de produits de contraste.

L’administration simultanée de glucocorticoïdes peut dimi-nuer l’efficacité de l’IL-2r.

Majoration du risque de réactions aux produits de contraste.



Excreta

En l'absence de données spécifiques, appliquer les procé-dures générales. (Cf Généralités : «Recommandationsconcernant la manipulation des excreta et des vomissuresdes malades recevant des anticancéreux»).



245




1. Présentation

* Flacons de solution pour usage parentéral de chlorhy-drate trihydraté d’irinotécan dosés à : 100 mg/5 ml et 40mg/2 ml.Solution de concentration = 20 mg/ml.

* Excipients : sorbitol, acide lactique, hydroxyde desodium qs pH = 3,5.


À température ambiante, à l’abri de la lumière.


3.1. Dilution/Conservation (données du laboratoire)

* Dilution de la solution prête à l’emploi dans 250 ml dechlorure de sodium à 0,9 % ou de glucose à 5 %.

* Conservation : 24 heures à température ambiante, à l’abride la lumière. 48 heures entre + 2°C et + 8°C , à l’abri de lalumière.

Il est préférable d’utiliser extemporanément toute solutiondiluée.

3.2. Études de stabilité issues de la littérature(cf «Avant propos» pp 95-96)

— Étude 1 : CAMPTO®® (586)




Lumière abri

Température 15 à 25°C

Durée 2 heures


— Étude 2 : CAMPTO® (586)




Lumière abri

Température 4 à 8°C

Durée 96 heures


— Commentaires : le dossier du laboratoire ne précise pasde concentration ou de plage de concentration dans le cha-pitre «Stabilité dans le vecteur de perfusion». La seulerecommandation est d’utiliser des poches en PVC d’unvolume de 250 ml.



L’irinotécan est un dérivé semi-synthétique de la campto-thécine. C’est un inhibiteur de la topoisomérase I, stabili-sant les complexes clivables ADN-topoisomérase I et pro-voquant ainsi des coupures monobrin de l’ADN.

Ces cassures perturbent les phénomènes de réplication del’ADN au niveau de la fourche de réplication qui sont àl’origine de la mort cellulaire.

246

IRINOTÉCAN

DCI Irinotécan

Sigle CPT11

Nom déposé CAMPTO®

Laboratoire Aventis

Classe pharm ther Inhibiteur de la topoisomérase I

Classe ATC L01XX19

Statut AMMRéservé à l'usage hospitalierPrescription restreinte aux oncologues, can-cérologues et gastro-entérologues

Prêt à l’emploi




- Pas de résistance croisée avec la résistance pléïotropiqueMDR.

- Modification qualitative (mutations) ou quantitative (dimi-nution de l’expression) de la topoisomérase I nucléaire.


La cinétique est triphasique, linéaire, sans accumulation. Il existe une grande variabilité inter et intrapatient.

3.1. Distribution



- La forme lactone, seule active, est interconvertie sponta-nément en forme carboxylate à pH neutre avec une demi-vie de 10 minutes environ. À l’équilibre, la forme lactonereprésente environ 25 % de l’irinotécan circulant.Peu actif par lui-même, l’irinotécan est activé par une car-boxylestérase hépatique en SN-38 dont les concentrationsplasmatiques sont 10 à 100 fois plus faible et la demi-vied’élimination de 15 à 20 heures.Le SN-38 est préférentiellement sous forme lactone (75 %).

- Deux autres métabolites inactifs ont été identifiés un glu-curonide du SN-38 et un dérivé oxydatif provenant de l’ac-tion d’un cytochrome P450.

3.3. Élimination

- Clairance plasmatique : 15 l/h/m2

- Elimination urinaire dose-dépendante.

- Demi-vie d’élimination : 3 minutes, 1 heure, 12-15 heures.


1. Tableau effets indésirables : cf page suivante

2. Toxicité digestive (diarrhée) de l’irinotécan

La diarrhée et la neutropénie sont les deux toxicités limi-tantes de l’irinotécan.

Deux types de diarrhées ont été décrits : la diarrhée préco-ce apparaissant au cours ou au décours de la perfusion et ladiarrhée retardée se produisant 4 à 8 jours après la cured’irinotécan.

2.1. Diarrhée précoce

La diarrhée précoce ne dépend ni de la dose, ni du schémad’administration. Son mécanisme d’apparition semble lié au syndrome choli-nergique transitoire induit par l’irinotécan (par inhibition del’activité anticholinestérasique). En effet, elle s’accom-pagne de crampes gastro-intestinales, diaphorèse, hypersa-livation, hypersudations, larmoiement et troubles de l’ac-commodation. Elle se caractérise dans 70 % des cas par unesimple accélération du transit sans diarrhée effective. Ellerépond très bien à 0,25 ou 0,5 mg de sulfate d’atropine parvoie SC en curatif comme en prophylaxie secondaire.

2.2. Diarrhée retardée

La diarrhée retardée apparaît chez plus de 80 % des maladeset se révèle sévère dans 40 % des cas avec une grande varia-bilité inter et intra-patient. Elle est totalement imprévisible,dépendante de la dose et du schéma d’administration, maisnon cumulative. Son mécanisme n’est pas encore élucidé ; une composantesécrétoire est incriminée. Elle apparaît 4 à 5 jours (1-28)après la perfusion, dure environ 5 jours (1-34). Elle secaractérise par un nombre d’épisodes diarrhéiques d’envi-ron 4 par jour (1-20).

Elle nécessite parfois réhydratation et hospitalisation dans10 % des cas. Un traitement curatif à base de lopéramideIMODIUM®, à la posologie de 2 mg toutes les 2 heures dès lapremière diarrhée liquide, a montré de bons résultats (sansdépasser 48 heures consécutives en raison du risque d'iléusparalytique). Le patient devra de plus boire abondammentdes solutions riches en électrolytes. En cas de symptômesdurant plus de 48 heures, une hospitalisation doit être envi-sagée. En revanche, en traitement préventif, même à faibledose, le lopéramide est à éviter (une majoration de la neu-tropénie serait observée). D’autres traitements préventifset/ou curatifs sont en cours d’évaluation.

2.3. Neutropénie sévère associée à une diarrhée

L’association d’une neutropénie sévère et d’une diarrhéenécessite sans aucun doute la prescription d’une antibiothé-rapie à large spectre, pendant la période de la neutropénie,afin de limiter le risque infectieux, qui peut être gravissime.

La prescription d’irinotécan oblige donc l’équipe médicaleà un strict suivi tant hématologique que digestif ; lesmalades doivent être informés que des traitements appro-priés doivent être immédiatement entrepris en cas de surve-nue de ces deux toxicités.

247





Cancer colorectal en monothérapie après échec d’un pre-mier traitement contenant du 5 fluoro-uracile, ou en asso-ciation avec le 5-fluorouracile et l'acide folinique chez lesmalades en première ligne de traitement pour le stade avan-cé de leur maladie.


Perfusion intraveineuse de 30 à 90 minutes.Il est inutile de protéger la solution de la lumière pendant ladurée de la perfusion.

3. Posologies

* En monothérapie

350 mg/m2 toutes les 3 semaines.125 mg/m2 toutes les semaines pendant 4 semaines, cyclede 6 semaines (463).

* En association

180 mg/m2 toutes les 2 semaines suivi de la perfusion del'association de 5 fluoro-uracile et d'acide folinique.




- Antécédents de maladie inflammatoire chronique de l'intestin.

- Insuffisance médullaire sévère.

248



Hématologique- Neutropénie G3 Dose-dépendante, non cumulative.

- Anémie G1 Nadir à J8-12, réversible à J15 - J22.

- Thrombopénie rare Réversible vers J22.

Digestive Parfois retardée.- Nausées, vomissements G2-G3 - Traitement préventif antiémétique.

- Diarrhée G2-G3 - Dose limitante - Aiguë : de type cholinergique.Retardée : 4 - 8 jours de type sécrétoire.Cf Toxicité digestive.

Crampes abdominales Accompagnant la diarrhée.

Alopécie G2-G3 Port du casque réfrigérant.

Syndrome cholinergique Dose-dépendant, réversible au cours et jusqu’à 1 heure - Larmes, hypersalivation après la perfusion.- Troubles de l’accommodation Sulfate d'atropine 0,25 à 0,5 mg en SC en curatif ou en

prophylaxie secondaire.

Asthénie G2-G3 Dose-dépendante.




- Indice de performance de grade OMS > 2.

- Bilirubinémie > 1,5 fois la limite supérieure normale (LSN).


- Surveillance de la NFS hebdomadaire. Retarder le cycleou diminuer la posologie (à 300 mg/m2, puis 250 mg/m2) encas de leuconeutropénie sévère.

- Surveillance du bilan hépatique : rares élévations précoceset transitoires des transaminases et enzymes pancréatiques.

- En cas d’extravasation : risque considéré comme trèsmodéré. En l’absence de conduite spécifique, respecter leprotocole général (cf Généralités : «Attitude pratique en casd’extravasation d’anticancéreux»).

- Radiosensibilisant.




Contre-indication. Risque de maladie vaccinale généralisée mortelle (265, 411).6.2. Vaccins vivants atténués (sauf fièvre jaune)




ExcretaAucune donnée concernant l’élimination du médicamentn’est à ce jour suffisante.En l’absence de données spécifiques, cf Généralités :«Recommandations concernant la manipulation des excretaet des vomissures des malades recevant des anticancéreux».



249




1. Présentation

* Gélules vertes dosées à 40 mg de lomustine. Flacon de 20.

* Excipients : talc, stéarate de magnésium, lactose, amidonde blé (effet notoire : gluten)

2. Conservation

En raison de la sensibilité de la lomustine à la chaleur et àla lumière, la conservation des gélules doit se faire dansl'emballage d'origine dans un endroit frais (15°C) de préfé-rence, jamais à une température supérieure à 20°C et àl’abri de l’humidité.



La lomustine appartient à la classe des chloréthylnitrosou-rées qui sont des agents alkylants bifonctionnels qui, à pHphysiologique, se décompose en hydroxyde de diazonium(responsable de l’alkylation) et en isocyanate (responsablede la carbamoylation).

L’alkylation préférentiellement en N7 et O6 de la guanine,aboutit à la formation de lésions de l’ADN à types de pon-tages inter- ou intrabrins et de pontages ADN protéines.

La carbamoylation des protéines n’est plus considéréecomme seule responsable de la toxicité des chloroéthylni-trosourées.




3.1. Biodisponibilité

La biodisponibilité est de l’ordre de 70 %.

3.2. Distribution

Passage important dans le liquide céphalorachidien.

3.4. Métabolisme

Dégradation microsomale hépatique rapide et complète enmétabolites actifs.

3.4. Élimination

Essentiellement par voie rénale (60 % en 2 jours).



- Tumeurs cérébrales primaires ou secondaires (393).

- Lymphomes hodgkiniens et non hodgkiniens.

- Cancers bronchopulmonaires épidermoïdes à petites cellules.

- Mélanome malin.

- Myélome.

En monothérapie ou en association.

Peut être aussi prescrit dans les cancers ORL, sarcomes,tumeurs digestives et carcinomes mammaires et ovariens.


* Voie orale

- La prise se fera de préférence le soir au coucher ou 3heures après le repas.

- Ne pas ouvrir les gélules car la poudre est irritante pour lesmuqueuses.

250

LOMUSTINE

DCI Lomustine

Sigle CCNU

Nom déposé BÉLUSTINE® NSFP CECENU®

Laboratoire Medac


Classe ATC L01AD02

Statut ATU nominative - Médicament importé



3. Posologies

* En monothérapie

Première cure : 100 à 130 mg/m2 en prise unique toutes les6 semaines.Cures suivantes : doses adaptées en fonction de la NFS ; 75mg/m2 en prise unique toutes les 3 semaines.

* En polychimiothérapie

Réduire la posologie (70 à 100 mg/m2) toutes les 6semaines en cas d'association à d'autres médicaments myé-lotoxiques (et chez les malades présentant une atteinte de lamoelle osseuse : hors AMM).

Dose cumulative : 1,4 g/m2. Ne pas dépasser cette dose sansêtre assuré de l'intégrité de la fonction rénale (hors AMM).





- Surveillance de la NFS pendant toute l'intercure (6semaines) et d'autant plus que le traitement se prolonge enraison de la destruction cumulative et définitive des lignéesmyéloïdes.

- Surveillance pulmonaire clinique et radiologique en casde traitement prolongé.

- Déconseillé si clairance à la créatinine < 60 ml/min.

251



Hématologique Dose-dépendante : cumulative.- Thrombopénie G3 - G4 - Retardée - Nadir J21-J28 - Réduction de la posologie.

Surveillance de la NFS - Réversible J49.

- Leucopénie G2 - G3 - Réduction de la posologie.

Hypersensibilité

Digestive- Nausées, vomissements G2 - Protocole antiémétique.

3 à 6 heures après la prise et disparaissent en 24 à 36 heures.

- Stomatite, mucite G2 - Hygiène buccale.

Alopécie G1

Rénale rare Ne pas dépasser 130 mg/m2 /cycle et 1,4 g/m2 en cumulé.

Fibrose pulmonaire rare Cumulative - Ne pas dépasser 1,1 g/m2.

Hépatotoxicité Augmentation des transaminases.

Oculaire

Neurologique- Confusion, léthargie

- Cécité corticale - Potentialisée par une irradiation concomitante.

Leucémogène










6.3. Cimétidine (250)

Association déconseillée. Toxicité médullaire accrue (inhi-bition du métabolisme de la lomustine).

6.4. Interactions non retenues à ce jour en l’état actueldes données : théophylline (583).



Ne pas ouvrir les gélules : poudre irritante

Les préparations magistrales doivent être réalisées en phar-macie selon les bonnes pratiques spécifiques aux formesorales.

Excreta

* Urines :Mesures générales maintenues au moins 96 heures aprèsadministration.

* Selles :Peu de risque en raison de l'élimination rénale du médica-ment.


En l'absence de méthode chimique recommandée parl'OMS et en raison de la sensibilité des nitroso-urées à lachaleur, destruction dans des incinérateurs homologués àpyrolyse à température supérieure ou égale à 1 200 °C.(337).

252




1. Présentation

* Comprimé non sécable (rose) - Dosé à 2 mg. Boîte de 50.- Excipients : lactose, saccharose, amidon de maïs, stéaratede magnésium,

* Flacon de lyophilisat dosé à 50 mg de melphalan anhydre Excipients : acide chlorhydrique, povidone K12Solvant : ampoule de 10 ml contenant du propylène glycol,du citrate de sodium et de l'éthanol.


- À température ambiante et à l'abri de la lumière.

- Ne pas mettre au réfrigérateur (risque de précipitation).En cas de trouble, de précipitation ou de coloration, ne pasutiliser le flacon.



* Reconstitution Introduire intégralement le solvant acido-alcoolique dans leflacon de poudre anhydre.

Agiter jusqu'à complète dissolution (celle-ci est longue).Concentration : 5 mg/ml. pH 6,5.

* ConservationLa solution reconstituée doit être utilisée extemporanément.



— Dilution : possible dans une solution de chlorure desodium à 0,9 %. Concentration : 0,2 mg/ml.— Conservation : 90 minutes à température ambiante dansle chlorure de sodium à 0,9 %.Risque de cristallisation au réfrigérateur.

Préférer, compte tenu des temps d’administration, une utili-sation dès la dilution.

Ne jamais utiliser de solution contenant du glucose. Seulsolvant autorisé : chlorure de sodium à 0,9 %.

La dilution réduit la stabilité. La dégradation augmenteavec la température.


— Étude 1 : ALKÉRAN® (408)


Vecteur NaCl 3 %


Lumière oui

Température 4°C

Durée 48 heures

Dégradation 5,6 %

— Étude 2 : ALKÉRAN® (408)


Vecteur NaCl 3 %


Lumière oui

Température 20°C

Durée 6 heures

Dégradation 1,3 %

— Étude 3: ALKÉRAN® (323)


Vecteur NaCl 0,9 %


Lumière oui


Durée extemporanément

253

MELPHALAN

DCI Melphalan

Sigles L-PAM, MPH

Nom déposé ALKÉRAN®

Laboratoire Glaxo SmithKline


Classe ATC L01AA03

Statut AMM - Pour l'injectable : Réservé à l'usagehospitalier et prescription restreinte aux hématologues, oncologues et cancérologues

À reconstituer



— Commentaire

- L’utilisation de chlorure de sodium à 3 % est recommandée.

- Importance du respect des températures.



Agent alkylant bifonctionnel de l’ADN, appartenant à lafamille des moutardes azotées.


Non renseigné


La cinétique est biphasique.

3.1. Absorption

Digestive : 9 à 100 %, par processus actif, inhibé par l’ab-sorption per os de L-leucine.

* Distribution

- Peu de diffusion dans le LCR.

- Faible liaison aux protéines (30 - 60 %).

* Élimination

- Urinaire : majoritaire et très variable.

- Demi-vie d'élimination : 0,5 à 2 heures.

- Clairance : 25 l/h/m2.



* Voie orale

- Myélome multiple.

- Adénocarcinome ovarien avancé.

- Carcinome du sein avancé ou en complément à la chirur-gie.

* Voie parentérale

Intensification thérapeutique en association avec d’autresagents cytotoxiques et/ou irradiation corporelle étendue outotale dans le traitement de :

- adénocarcinome mammaire,

- myélome multiple,

- adénocarcinome ovarien,

- neuroblastome de l'enfant,

- lymphomes non hodgkiniens,

- maladie de Hodgkin,

- leucémies aiguës lymphoblastique et myéloblastique.


* Voie oraleFractionner la dose en plusieurs prises.

* Voie intraveineuse : injection de la solution dans la tubu-lure d’une perfusion à débit rapide en 15-30 minutes.La perfusion doit être terminée dans les 1 h 30 suivant lareconstitution.Ne pas administrer au pousse seringue.

Ne pas administrer de solution trouble ou en cas de cristal-lisation visible dans la solution diluée.

* Voie intra-artérielle

3. Posologies

* Voie orale

La prise 15 à 30 minutes avant un repas est préférable.

— Myélome0,15 à 0,25 mg/kg/j pendant 4 à 7 jours en dose fractionnée1 cycle toutes les 4 à 6 semaines.

— Ovaire0,2 mg/kg/j pendant 5 jours.1 cycle toutes les 4 à 8 semaines.

— Sein0,15 mg/kg/j pendant 4 à 6 jours.1 cycle toutes les 6 semaines.


100 à 200 mg/m2 mais pouvant aller jusqu'à 240 mg/m2 dansle traitement du neuroblastome parfois répartie sur 2 à 3 jours.

Une autogreffe de cellules souches hématopoïétiques estrecommandée dès 140 mg/m2.

254





- Hypersensibilité à l’un des composants.


- Surveillance hématologique avant chaque cure. Adaptation éventuelle des doses en fonction de la NFS et detraitements antérieurs ou de radiothérapie.

- Adaptation de posologie en cas d'insuffisance rénale (25à 50 % en fonction de la clairance à la créatinine) et chezles patients de plus de 70 ans (20 %).

- En cas de fortes doses, vérifier qu’une diurèse adéquateest obtenue.

- Extravasation : risques modérés (cf Généralités :«Attitude pratique en cas d’extravasation d’antcancéreux»).

- Préférer l’administration par un cathéter central en cas defortes doses.- Ne pas pulvériser, ni écraser les comprimés.

- Pas d'administration au cours des repas (délai de 2heures).


255



Hématologique - Dose-dépendante. Nadir entre J14-J21.- Leucopénie G2 - G3 Réversible J28-J42.- Thrombopénie Cumulative.- Anémie hémolytique rare - Délai d'apparition 8 à 12 jours.

Digestive Dose-dépendante.- Nausées, vomissements G1 - G2 - Protocole antiémétique.- Diarrhées - Traitement symptomatique.- Stomatite - Hygiène buccale.

Hypersensibilité Surtout avec forme injectable (rôle du solvant).- Rash, prurit- Choc anaphylactique



Fibrose pulmonaire rare En cas de traitement au long cours - Radiologie.

Maladie veino-occlusive Augmentation des transaminases - Hyponatrémie.du foie

Leucémogène Si traitement à long terme : - leucémie aiguë myéloïde,- syndrome myélodysplasique.

Gonades Aménorrhées.









6.3. Ciclosporine (367, 478, 542)

Association déconseillée. Risque d’insuffisance rénale paraddition des effets néphrotoxiques (melphalan à fortesdoses).

6.4. Interactions non retenues à ce jour en l’état actueldes données : acide nalidixique, cimétidine (507), digita-liques (60, 296, 298).


- Manipulation des comprimés avec précaution (gants).Cf Généralités : «Protection du manipulateur».

- Ne pas broyer les comprimés.

Excreta

Élimination des selles, des urines avec précaution pendant6 jours environ pour les selles et 48 heures pour les urines.



256




1. Présentation

Comprimés blancs, sécables, dosés à 50 mg. Boîte de 25.

2. Conservation

À température ambiante, à l’abri de la lumière et de l’humidité.

Propriétés pharmacologiques 31, 412, 586)


La mercaptopurine est un analogue structural de l'hypoxan-thine qui, après activation métabolique en thio-inosinate,inhibe la biosynthèse des nucléotides normaux et leur incor-poration dans l'ADN. Il existe un polymorphisme d'expres-sion génétique de la TPMT (thio-purine-méthyl-transféra-se), enzyme du catabolisme de la 6-MP.


Résistance croisée avec la 6-thioguanine.


* Absorption- Rapidement absorbé par le tube digestif, mais résorptionincomplète (50 % environ). Existence d'un métabolisme intestinal.- Diminution de l'intensité de résorption par le repas.

* Métabolisme complexe, en partie sous contrôle génétiqueet susceptible d’une induction, responsable d’une fortevariabilité interindividuelle.

* Passage dans le LCR faible

* Élimination- Élimination urinaire sous forme inchangée ou métabolisée(50 % en 24 heures).- Demi-vie d'élimination = 90 minutes.



- Traitement d'entretien des leucémies aiguës lymphoblas-tiques et myéloblastiques.

- Leucémie myéloïde chronique.


- Voie orale.

- Chez l'enfant leucémique : meilleure activité et tolérancede l'association mercaptopurine-méthotrexate lors d'admi-nistration nocturne.

3. Posologies

Il existe des règles d'adaptation posologique, en fonction dutaux de polynucléaires et de transaminases, nécessaires enparticulier pour ne pas sous-traiter certains enfants.

* Leucémie aiguë1 à 2,5 mg/kg/j (parfois, la posologie peut être portée à 5 mg/kg/j).

* Leucémie myéloïde chronique1,5 à 2,5 mg/kg/j

La prise 15 à 30 minutes avant le repas est préférable.





- Surveillance hématologique et hépatique chaque semaine.

257

MERCAPTOPURINE

DCI Mercaptopurine

Sigle 6-MP

Nom déposé PURINÉTHOL®

Autre 6-mercaptopurinedénomination



Classe ATC L01BB02

Statut AMM



Adaptation éventuelle des doses en fonction de la toxicité.Il faut arrêter le traitement dès que les leucocytes baissentpour éviter l'évolution vers une aplasie médullaire irréversible.

- Surveillance de l'uricémie.Adaptation des doses en cas d'insuffisance rénale.Une toxicité majeure inhabituelle avec une dose conven-tionnelle de 6-MP doit faire penser au phénomène de poly-morphisme génétique de la TPMT (chapitre mécanismed'action).






Association déconseillée. Risque de maladie vaccinalegénéralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodépriméspar la maladie sous-jacente (11, 207, 287, 326).

6.3. AllopurinolPrécaution d’emploi. Insuffisance médullaire réversiblemais éventuellement grave (surdosage par diminution dumétabolisme hépatique de l’antimétabolite).Diminuer les doses d’antimétabolite des deux tiers ou destrois quarts). L’influence de la tisopurine n’est pas connue.

6.4. Dérivés du 5 ASA (et par extrapolation du 4 ASA)A prendre en compte. Risque de majoration de l’effet myé-losuppresseur de l’azathioprine ou de la 6-mercaptopurinepar inhibition de son métabolisme hépatique.

6.5. Interactions non retenues à ce jour en l’état actueldes données : cotrimoxazole.

Protection du personnelLa manipulation des comprimés doit se faire avec précau-tion : éviter le contact prolongé avec les mains nues (port degants conseillé). cf Généralités : «Protection du manipulateur».

Ne pas écraser, ni casser les comprimés

ExcretaPrécautions habituelles pour les urines pendant 48 heuresenviron. Pas de précaution particulière pour les selles.

Destruction du médicamentMéthode OMS : oxydation par une solution de permanga-nate de potassium (4,7 g) dans une solution d'acide sulfu-rique 3M.Destruction thermique dans des incinérateurs homologués àpyrolyse à une température supérieure ou égale à 1200°C.

258



Hématologique Nadir J7-J10.- Leucopénie G2 - G3 Réversible J14-J21.- Thrombopénie

Digestive- Nausées, vomissements - G2 - Protocole antiémétique.- Diarrhées- Mucite - Hygiène buccale.

Hépatotoxique Risque d'ictère dose-dépendant nécessitant l'arrêt du traitement Cholestase Surveillance du bilan hépatique - Délai 2 à 3 mois.

Rash cutané, hyperthermie rare Antihistaminiques, corticothérapie.

Douleur abdominale





1. Présentation

* Comprimés pelliculés, blancs, sécables

- Dosés à 400 et 600 mg, plaquette de 10 comprimés.

- Excipients : lactose, cellulose, hydrogénophosphate desodium, amidon de maïs, stéarate de magnésium, hydro-mellose.

* Flacon de solution injectable- Dosée à 100 mg/ml en flacon de 1 g et de 5 g.- Excipients : alcool benzylique, édétate de sodium,hydroxyde de sodium qs pH 7,5, eau ppi.

* Ampoule de solution injectable

- Dosée à 400 mg/4 ml.

- Excipients : édétate de sodium, hydroxyde de sodium, qspH 7,5, eau ppi.

2. Conservation

Les comprimés et les solutions injectables sont à conserverà température ambiante.Les flacons injectables entamés ont une stabilité de 5 jours(alcool benzylique), sauf le dosage à 400 mg qui doit êtrepréférentiellement utilisé en pédiatrie.

2.1 Dilution / Conservation

Dilution dans 100 ml de glucose à 5% ou de NaCl 0,9 %.


2.2 Compatibilités / Incompatibilités

Les solutions de mesna sont compatibles avec les solutionsdiluées d’ifosfamide et de cyclophosphamide.

Les solutions de mesna ne doivent ni être mélangées, ni êtreperfusées en même temps que les perfusions de platines oude ses dérivés. Il faut rincer la tubulure entre ces deux produits.

De même, ne pas perfuser en même temps qu’érythromyci-ne, aminophylline, oxytétracycline, épirubicine etLIPIODOL®.



Uroprotection à 2 niveaux par formation de thio-éthersstables : inhibition de la production locale d’acroléine parstabilisation de la transformation des métabolites 4-hydroxy-oxazaphosphorines et blocage de l’acroléine for-mée, dans les urines.

Le mesna ne modifie pas l’activité du cyclophosphamide etde l’ifosfamide.


* Absorption digestive rapide avec un Tmax urinaire à 3,5heures, la biodisponibilité de la forme orale dans les urinesest de 50 %.

* Transformation (90 %) rapide en mesna-disulfure oudimesna, qui est réduit en mesna dans l’épithélium tubulai-re rénal.

* Élimination par voie urinaire totale.

- Uroprotection par voie injectable : immédiate et dure 4heures.

- Uroprotection par voie orale : dès la 2ème heure et dure de4 à 8 heures en fonction de la dose (de 600 mg à 2 400 mg)


1. Indication

Prévention de la toxicité urinaire vésicale des oxazaphos-phorines, quelle que soit la dose d’ifosfamide et dès 600mg/m2 de cyclophosphamide.

259

MESNA

DCI Mesna

Nom déposé UROMITEXAN®

Laboratoires Asta Medica

Classe pharm ther Cytoprotecteur - Uroprotecteur

Classe ATC V03AF01

Statut AMM

Réservé à l'usage hospitalier




* Voie orale (222’)

La prise d’aliments n’affecte pas la biodisponibilité de lavoie orale.La posologie est adaptée avec les comprimés sécables de400 et 600 mg, par palier de 100 mg.

* Voie intraveineuse en perfusion courte de 30 minutes ouperfusion continue.

* Voie sous-cutanée : injection lente (> 15 min) – équivalent IV.

La durée du traitement par le mesna doit être égale à ladurée du traitement par l'oxazaphosphorine augmentée dutemps nécessaire pour que les concentrations des métabo-lites urinaires descendent à un niveau infratoxique.

3. Posologies

La voie orale est généralement utilisée en relais de la voieintraveineuse pour prolonger les taux urinaires de mesna.Chez les patients présentant des vomissements, malgré untraitement prophylactique anti-émétique optimal, ou quisont susceptibles de nepas adhérés au traitement, il estindispensable de maintenir une perfusion IV de mesna.

3.1. Chez l'adulte


La posologie est habituellement de 60 % de la dose d'oxa-zaphosphorine administrée.

Le schéma classique comporte l'administration IV aprèsdilution de 1/3 de la dose dès le début de l'administration del'oxazaphosphorine, du 2ème tiers 4 heures plus tard et dudernier tiers 8 heures après la première administration.

Le mesna peut également être utilisé en perfusion IV conti-nue débutant 1/4 d'heure avant la perfusion chimiothéra-pique et se prolongeant 8 à 12 heures après la fin de celle-ci, ladose totale de mesna atteignant - voire dépassant - 100 % dela dose d'oxazaphosphorines utilisée.

* Voie orale

Schémas posologiques possibles en fonction des dosesd'oxazaphosphorine :

- faible dose d'ifosfamide < 1,5 g/m2/j, et cyclophosphami-de < 600 mglm2/j en cas de toxicité vésicale :administration de mesna oral 2 heures avant l'injection del'oxazaphosphorine puis deux heures et 6 heures après.Dans ce cas, la dose totale de mesna oral correspond aumoins à 120 % de dose de l’anticancéreux et remplace laformulation IV habituellement administrée à 60 % de la dose.

- ifosfamide : > 15,g g/m2/J, et cyclophosphamide : > 600mg/m2/j:

. après une perfusion concomitante de courte durée ≤ 4heures de mesna et d'oxazaphosphorine à habituellement1/3 de 100 % de la dose de l’anticancéreux, il convient d'ad-ministrer en fin de perfusion une première dose orale demesna au double de la dose IV et une deuxième dose équi-valente 4 heures plus tard.

260



DigestiveNausées, vomissements G1 Traitement anti-émétique donné avec la chimiothérapie.

En cas de vomissement dans les 2 heures suivant la prise, injection IV recommandée.

Hypersensibilité Rash cutané - Prurit - Urticaire.

Neurologique G1 – G4 Encéphalopathie plus ou moins grave réversible en cas d’association à l’ifosfamide - majoré en cas d'insuffisance rénale, albu-ninémie basse possible en cas d'IV directe ou de radiothérapie pelvienne. Apparition 25 à 50 heures après le début de la perfusion.

Veinite

Arthralgies




. à la fin d'une perfusion de longue durée de l’anticancéreux(≥ 4 heures et particulièrement les perfusions continues) enprésence de l'uroprotecteur à 100 % de la dose d'oxaza-phosphorine, l'uroprotection peut être poursuivie en admi-nistrant le mesna par voie orale à 40 % de la dose de l'oxa-zaphosphorine 2 heures, 6 heures voire 10 heures après l'ad-ministration intraveineuse concomitante de l’anticancéreuxet du mesna.

3.2. Chez l'enfant

La dose de mesna oral est calculée par rapport à la dosed'oxazaphosphorine selon les mêmes modalités que chezl'adulte.

Il peut cependant être nécessaire de raccourcir l'intervalleentre 2 doses et/ou d'augmenter le nombre individuel dedoses pour compenser la fréquence de mictions plus impor-tante chez l'enfant. La prudence est recommandée dans cecas, les concentrations urinaires et la demi-vie du mesnan'ayant pas été précisées en pédiatrie.



- Hypersensibilité au médicament ou aux molécules conte-nant des radicaux thiols.


- En cas de vomissement, recourir à la voie parentérale. Siles vomissements interviennent dans les 2 heures qui sui-vent la prise, un injection doit absolument être faite.

- Réaction faussement positive dans les tests de dépistagerapide (bandelettes) des corps cétoniques ou d’érythrocytesdans les urines.

- En cas d’impossibilité d’utiliser les comprimés pour lavoie orale, les ampoules de mesna peuvent être absorbées.Afin de masquer leur saveur désagréable, il est possible deles donner dans des jus de fruits (orange ou pomme) oudans des boissons gazéifiées sucrées (Coca-Cola, Pepsi-Cola, limonade). Pour les jeunes enfants, seule la forme à 400 mg est pos-sible (absence d’alcool éthylique).


Médicament non cytotoxique, ne nécessitant pas de précau-tions particulières.

Excreta

Pas de précaution particulière, le médicament étant associéà un anticancéreux, se reporter à la monographie de cet agent.


En l'absence de données spécifiques de l'OMS, destructiondans des incinérateurs homologués à pyrolyse à une tempé-rature supérieure ou égale à 1 200°C.

261




1. Présentation

* LÉDERTREXATE®

- Solutions injectables et lyophilisats :Solution - dosage concentration5 mg ampoule de 2 ml 2,5 mg/ml25 mg ampoule de 1 ml 25 mg/ml50 mg ampoule de 2 ml 25 mg/ml5 g flacon de 200ml 25 mg/mlExcipients : chlorure de sodium, hydroxyde de sodium qsppH 8 à 9, eau ppi.

- Lyophilisats : 1 gExcipients : hydroxyde de sodium qsp pH 8,6 à 8,8, acidechlorhydrique qsppH 8,6 à 8,8.

La formulation actuelle ne contient plus de conservateur.

* Méthotrexate Bellon®

— Comprimés- Dosés à 2,5 mg- Excipients : amidon de blé (effet notoire : gluten), silicecolloïdale,stéarate de magnésium.

— Flacons de solution injectable

5 mg/2 ml 50 mg/2 ml25 mg/1 ml 500 mg/20 ml

- Excipients : chlorure de sodium, hydroxyde de sodium,eau ppi (sans conservateur).

* Méthotrexate Teva® - Solutions injectables

- Flacon dosé à :. 10 % : 5 g/50 ml et 1 g/10 ml (concentration : 100 mg/ml), . 2,5 % : 50 mg/2 ml (concentration : 25 mg/ml),. 2,5 % : 500 mg/20 ml (concentration : 25 mg/ml).

- Excipients : chlorure de sodium, hydroxyde de sodium,acide chlorhydrique, eau ppi (sans conservateur).





* Reconstitution : des solutions à partir des poudres lyophilisées.

* Conservation : 48 heures à température ambiante et àl’abri de la lumière.


2.2. Dilution / Conservation (24)


— Dilution : dans une solution de glucose à 5 % ou du chlo-rure de sodium à 0,9 %.

— Conservation : 48 heures entre + 2°C et + 8°C et à l’abride la lumière.

Les formes solutions doivent être utilisées immédiatement.


— Étude 1 : LÉDERTREXATE® (266)



Contenant seringue PE/PP

Lumière abri.


Durée 96 heures

262

MÉTHOTREXATE

DCI Méthotrexate

Sigle MTX

Noms déposés LÉDERTREXATE® (1)Méthotrexate Bellon® (2)Méthotrexate Teva® (3)

Laboratoires Wyeth-Lederlé (1) - ASTA MedicaAventis (2) - Teva Pharma (3)

Classe pharm ther Antimétabolite (antagoniste folique)

Classe ATC L01BA01

Statut AMMRéservé à l'usage hospitalier : (1) dosagesà 500 mg, 1 g et 5 g, (2) 500 mg et (3) tousdosages.

À reconstituer et prêt à l’emploi



— Étude 2 Méthotrexate® Bellon (RPR) (46)

Concentration 0,225 mg/ml ou 24 mg/ml


Contenant PVC

Lumière abri.

Température 4°C

Durée 96 heures

— Commentaires :- Photodégradation du méthotrexate (336)- L'osmolarité de la solution de méthotrexate Teva doséà 5 g/50 ml (10 % ou 100 mg/ml) est de 520 mOsmoles/l.


1. Mécanisme d’action (190, 222)

Le méthotrexate est un analogue de l'acide folique, leméthotrexate agit en faux substrat inhibant l'activité de ladihydrofolate réductase (DHFR).

La voie de synthèse des bases puriques et pyrimidiques estbloquée.


La résistance au méthotrexate résulte d'un ou de plusieursdes mécanismes suivants : diminution du transport mem-branaire, DHFR altérée, augmentation de DHFR par ampli-fication du gène codant pour l'enzyme, diminution de la for-mation des polyglutamates (forme de stockage) ou diminu-tion d'activité de la thymidylate synthétase.

La résistance peut être partiellement contournée en utilisantde plus fortes doses de méthotrexate.

3. Pharmacocinétique(31, 190, 193, 349, 515)

3.1. Absorption

- Per os : absorption irrégulière, variations interindivi-duelles (surtout pour une dose supérieure à 20 mg/m2).À plus forte dose, réduction de la biodisponibilité. Le repas (surtout si prise avec du lait) réduit l'intensité derésorption du méthotrexate.

- En intramusculaire : biodisponibilité 90 %.

3.2. Distribution

- Liaison aux protéines plasmatiques : 50 %.- Bonne diffusion tissulaire. - Passage dans le LCR. (rapport concentration LCR/sang =3 %), dose dépendant.- Captation par un troisième compartiment (pleural, ascite...).

3.3. Métabolisme

Métabolisme partiel en 7 hydroxy MTX, métabolite moinsactif que la molécule mère ; compétition avec le métho-trexate pour la fixation à l'albumine.

3.4. Élimination

Demi-vie de 10 heures (plus longue pour le 7 hydroxyMTX), élimination rénale à 70 % favorisée par un pH alca-lin (supérieur ou égal à 7,5) ; élimination biliaire à 10 %.


1. Effets indésirables : cf tableau page suivante

2. Toxicités particulières du méthotrexate (12)

2.1. Neurotoxicité

La neurotoxicité du méthotrexate apparaît essentiellementlors d'injections intrathécales, intraventriculaires ou intra-veineuses à forte dose.

* La forme la plus commune de neurotoxicité est l'arach-noïdite chimique caractérisée par la survenue dans lesheures ou jours suivant l'injection de nausées, céphalées,raideurs méningées accompagnant un syndrome fébrile per-sistant et risquant de fausser le diagnostic (syndrome infec-tieux par exemple).

* Dans certaines circonstances, en particulier lors d'injec-tions répétées, des anomalies neurologiques localiséespeuvent survenir : paraplégie, hémiplégie, quadriplégie,syndromes cérébelleux, atteintes des nerfs crâniens (surtoutoptique), convulsions.

* Plus tardivement, c'est-à-dire plusieurs mois à plusieursannées après traitement, il peut apparaître une leuco-encé-phalopathie nécrosante et démyélinisante. Le tableau cli-nique débute insidieusement par une confusion, de l'ataxieou des crises convulsives. Il peut évoluer progressivementvers une démence, un coma et la mort.

263




Toxicité Importance Caractères - Surveillance - PréventionFaible dose Haute dose

Hématologique Nadir : J7-J10 Réversible non cumulative J14-J21.Leucopénie G1 G2 Acide folinique.

Surveillance même en cas d'injection intrarachidienne.

Digestive- Diarrhée G1 G2 - G3 Hydratation.

- Nausées, G1 G1 Antiémétiques-Dose-dépendants.vomissements

- Stomatite G2 G2 Hygiène buccale.

Hypersensibilité - Photosensibilisation G1 G1 - Exacerbation érythème solaire - Protection vis à vis du soleil

pendant 7 jours.- Hyperthermie - Antipyrétiques.

Alopécie G2 G2 Port du casque réfrigérant.

Hépatique G2 G3 Surveillance des transaminases surtout si traitement prolongé.- Ictère, cirrhose- Hépatite cytolytique

Rénale G2 Hydratation alcaline avec surveillance du pH alcalin.- Insuffisance rénale Surveillance biologique. - Cystite

Pulmonaire Prudence en cas de toux sèche et/ou dyspnée.- Pneumopathie G3 G3 Mécanisme immuno-allergique. Corticoïdes.

interstitielle Surveillance clinique et radiologique - Réversible.

Neurologique Surtout si intrathécal ou intraventriculaire- Arachnoïdite G3 G3 (Cf Neurotoxicité du méthotrexate).- Méningite Régressive en 12-72 h.- Leuco-encéphalite Séquelles possibles.

Cutanée- Érythème prurit, G1 Antihistaminiques H1 - Corticoïdes.

desquamation palmo-plantaire

- Urticaire, vascularites G1

Oculaire- Conjonctivite, À fortes doses Collyre à base de méthylcellulose.

photophobie- Douleur




Cette encéphalopathie résulte de la nécrose en foyer de lasubstance blanche. Elle se voit essentiellement après destraitements prolongés par voie intrathécale, à forte dose (40à 80 mg/m2/semaine), surtout si une irradiation supérieure à20 Grays de la région encéphalique est réalisée conjointe-ment au traitement par méthotrexate. Elle serait détectablepar tomodensitométrie encéphalique avant qu'elle ne semanifeste cliniquement et de façon irréversible.

* Quelques rares cas de myélite aiguë transverse ont étéégalement rapportés.La neurotoxicité du méthotrexate est liée à sa concentrationélevée et durable dans le liquide céphalorachidien.Elle pourrait être réduite par le suivi des concentrations deprincipe actif à ce niveau.

2.2. Syndrome d’intoxication

Il faut savoir reconnaître les symptômes associés à un sur-dosage. Ce syndrome est aussi appelé "syndrome de l'hom-me-homard" (lobster en anglais) ; il associe épidermolyse,aplasie médullaire, toxicité hépatique, toxicité sur le SNC(convulsions) et insuffisance rénale.

Renseignements thérapeutiques(27, 57, 63, 180, 276, 416, 529, 586)


1.1. Voie injectable

* À dose habituelle

- Choriocarcinomes placentaires.

- Adénocarcinomes mammaires et ovariens : en traitementadjuvant ou après rechute.

- Carcinomes vésicaux

- Carcinomes des voies aérodigestives superficielles.

- Carcinome bronchique à petites cellules.

- Leucémie aiguë lymphoblastique : traitement d'entretien.

Pédiatrie (hors AMM) : LNH.

* À forte dose

- LAL de l'enfant (consolidation et prophylaxie du SNC).

- Lymphomes malins non hodgkiniens.

- Ostéosarcomes.

1.2. Voie orale

Leucémies aiguës lymphoblastiques : traitement d’entretien.


- Voie orale.

- Voie intrarachidienne.

- Voie intraveineuse, intra-artérielle, intramusculaire, sous-cutanée.

- Voie intraventriculaire : réservoir d’Ommaya.

Chez l'enfant leucémique, meilleure activité et tolérance del'association mercaptopurine-méthotrexate lors de l'admi-nistration en période nocturne.

3. Posologies

* Voie orale

La prise une heure avant le repas augmente la biodisponibi-lité du méthotrexate.

— AMM : 10 à 15 mg/m2 en 1 prise par semaine.

— Hors AMM- 0,1 mg/kg/j pendant 10 à 30 jours.

- 10 à 30 mg/m2, 1 fois par semaine pour les enfants en trai-tement d’entretien des LAL.

* Voie intrarachidienne (pour les faibles dosages)

Habituellement 10 mg/m2 sans dépasser 15 mg (AMM).

Chez l'enfant en-dessous de 3 ans, il n'existe pas de corré-lation entre le volume du SNC et la surface corporelle.Ainsi est-il préférable de recommander une posologie éta-blie par rapport à l'âge plutôt qu'à la surface corporelle.

Par rapport à la surface corporelle Par rapport à l'âge

Enfant : 10 à 15 mg/m2 < 1 an : 5 à 6 mg1 à 2 ans : 8 mg2 ans : 10 mg> 3 ans : 12 mg> 10 ans : 15 mg

Adulte : 12 mg/m2 12-15 mg

1 fois par semaine à 1 fois par mois.

Les spécialités contenant des conservateurs sont contre-indiquées. Les nouvelles spécialités disponibles n'encontiennent plus. Le méthotrexate peut être injecté dans dessites implantables sous-cutanés reliés à un cathéter intrathé-cal (réservoir de type Ommaya) afin d'augmenter la diffu-sion intracérébrale.

Peut être associé à la cytarabine (ne pas utiliser le solvantfourni avec l'aracytine qui contient un conservateur mais lareconstituer avec de l'eau ppi) et à un corticoïde.

265



* Voies injectables : IV SC, IM, intra-artérielle.

— Voies intraveineuse, sous-cutanée, intramusculaire

- Doses conventionnelles

. Choriocarcinome placentaire : de 15 à 30 mg/m2/j pendant3 jours la première semaine. Pour la suite du traitement, ladurée et la fréquence d'administration sont adaptées suivantla réponse et la tolérance.

. Autres tumeurs solides : 30 à 50 mg/m2, les intervallesentre les cures varient de 1 semaine à 1 mois. Le métho-trexate est le plus souvent utilisé en association.

. Leucémie aiguë lymphoblastique : traitement de mainte-nance à la dose de 15 à 50 mg/m2. La fréquence d'adminis-tration est fonction du type de leucémie et du protocole choisi.

- Hautes doses

L'administration du méthotrexate à haute dose se fait tou-jours avec administration séquentielle d'acide folinique etsous couvert d'hyperdiurèse alcaline (en milieu très spécia-lisé). Le dosage du méthotrexate sanguin peut être utilepour conduire cette thérapeutique.

- Leucémie aiguë lymphoblastique de l'enfant : principale-ment utilisé au cours du traitement de consolidation et deprophylaxie de l'atteinte du système nerveux central, à ladose de 3 g/m2/jour pouvant aller jusqu'à 8 g/m2.

- Ostéosarcome : administration en pré-opératoire de cureshebdomadaires en perfusion de 8 à 12 g/m2. En cas debonne réponse, il est pratiqué 6 cycles en postopératoire.

- Lymphome malin non hodgkinien : le méthotrexate estprincipalement utilisé à forte dose de 1 à 3 g/m2.

— Voie intra-artérielle.Elle est réservée à certaines variétés de tumeurs, notammenten fonction de leur localisation anatomique. Dose usuelle : 25 à 50 mg par 24 heures, en dilution dans1000 à 1500 ml de solution glucosée isotonique.




- Insuffisance rénale ou hépatique sévères.

- Insuffisance respiratoire chronique.


5.1. À doses habituelles

- En cas d'extravasation, risque considéré comme faible, cf«Attitude pratique en cas d’extravasation d’anticancéreux».

- Surveillance du bilan hématologique avant et aprèschaque traitement et après chaque injection intrarachidien-ne. Adapter au besoin les doses en fonction de la NFS.

- Surveillance régulière des bilans rénaux et hépatiquesavec adaptation des doses en fonction de la clairance à lacréatinine et de la bilirubinémie :. Clcr > 60 ml/min : 100 % dose. de 30 à 60 ml/min : 50 % dose. < 30 ml/min : abstention


5.2. À doses fortes (13, 34, 62)

Les modalités d'administration du méthotrexate à forte dosepeuvent varier selon les protocoles, mais des conditionsrigoureuses d'hydratation, de surveillance clinique, biolo-gique, et de "sauvetage" par le folinate de calcium sont danstous les cas indispensables.

* Influence du mode d’administration du méthotrexate

** Sans hyperhydratation préalable, la perfusion du médi-cament est précédée d'une perfusion de 500 ml de bicarbo-nate de sodium à 1,4 %, à passer en 1/2 heure.

Si le patient pèse moins de 25 kg, il est recommandé deréduire le volume perfusé à 250 ml. Le méthotrexate, diluédans 500 ml de glucose à 5 %, est administré en 4 heures.

** Avec hydratation et alcalinisation des urines

— Durant les 3 jours suivants, il est impératif d'obtenir, parhydratation orale ou parentérale, une diurèse d'au moins 1,6l/m2 pendant les 24 premières heures suivant le début dutraitement au méthotrexate et de 2 l/m2 par jour pendant les2 jours suivants. Pour l'élimination rapide du médicament,l'alcalinisation des urines est indispensable. A chaque mic-tion, le pH urinaire doit être toujours contrôlé (papier pH).Cette alcalinisation des urines permet d'éviter une précipi-tation intratubulaire du méthotrexate qui est un acide faible.

— Voie oraleIl est impératif que le malade boive abondamment.L'alcalinisation des urines est obtenue par la prise orale debicarbonate de sodium à une dose de 200 mg/kg (soit 2 à 3mEq/kg) par jour en 4 fois (gélules de préparation magis-trale). Si le pH est inférieur à 7, une prise supplémentaire debicarbonate de sodium est prescrite.

266



— Voie parentéralePendant les 24 heures suivant le début du méthotrexate,administration de 1 200 ml/m2 de glucose à 5 % avec 2 g/lde chlorure de potassium et 600 ml/m2 de bicarbonate desodium à 1,4 %.Pendant les 2 jours suivants, administration quotidienne de2 000 ml/m2 de glucose à 5 % avec 2 g/l de chlorure depotassium et 1 000 ml/m2 de bicarbonate de sodium à 1,4 %.Si le pH est inférieur à 7, une injection supplémentaire de 2ml/kg de bicarbonate de sodium à 1,4 % est prescrite.

* Sauvetage par le folinate de calcium

L'acide folinique, après activation métabolique, est capableau niveau intra-cellulaire de contourner le blocage produitpar le MTX, en reconstituant la réserve de folates réduits,relançant ainsi la synthèse des purines et de thymidylate. Àcet effet principal s'ajoute, notamment, celui d'entrer encompétition pour le passage transmembranaire de MTX.

Le folinate de calcium est commencé 20 heures après ledébut du méthotrexate avec au total 11 doses de 15 mg chezl’enfant et de 25 mg chez l’adulte à 6 heures d'intervalle(par voie intraveineuse ou orale). Ce traitement peut êtrearrêté avant les 11 prises si le taux sérique de MTX est infé-rieur à 0,15 µmol/l.Plusieurs spécialités d'acide folinique sont disponibles (ilest à rappeler que l'autre usage cancérologique de ce médi-cament est l'association avec le 5-fluoro-uracile) : cf mono-graphie folinate de calcium.

* Surveillance (379)

Chaque jour, pendant les 3 jours qui suivent l'administrationdu méthotrexate, la surveillance comprend : le poids, la diu-rèse de 24 heures et le pH urinaire, la créatininémie et laméthotrexatémie, la survenue éventuelle de troubles diges-tifs et l'état de la muqueuse buccale.

— Pour les patients traités en externe, une hospitalisationconventionnelle doit être décidée en cas de :- méthotrexatémie au dessus des normes indiquées ci-des-sous,- vomissements ou toute autre cause empêchant une hydra-tation orale suffisante et/ou la prise de folinate de calcium,- diurèse inférieure au minimum requis,- créatininémie sanguine > 25 % par rapport au dosage de laveille,- état général altéré (poids ++).

— Les taux sériques du MTX doivent rester inférieurs à :- 15 µmol/l à la 24ème heure, - 1,5 µmol/l à la 48ème heure,- 0,15 µmol/l à la 72ème heure.

— Si les taux à la 24ème heure et/ou à la 48ème heure sontsupérieurs aux valeurs ci-dessus, il faut :

- poursuivre l'hydratation tant que le taux sérique n'est pasinférieur à 0,15 µmol/l,- doser la méthotrexatémie toutes les 12 heures avec iono-gramme sanguin et créatininémie,- augmenter les doses de folinate de calcium de la façonsuivante : (rapport entre le taux observé et le taux autorisé) x 40.Exemple :taux observé à la 48ème heure : 30 µmol/l,taux autorisé à la 48ème heure : 1,5 µmol/l,dose de folinate de calcium à injecter : (30/1,5) x 40 = 20 x 40 = 800 mg.

Il existe aussi des abaques qui en fonction de la métho-trexatémie, donnent les posologies d’acide folinique àadministrer.

La dose ainsi obtenue doit être injectée en continu au pous-se-seringue sur 24 heures et renouvelée jusqu'à ce que letaux sérique soit inférieur à 0,1 µmol/l.

— Si les taux ne baissent pas comme prévu, un transfert enunité de soins intensifs est recommandé, où il sera pratiqué :- une épuration extrarénale (dialyse-hémodialyse ou hémo-perfusion sur charbon activé qui semble la méthode la plusefficace),- une surveillance pulmonaire clinique et radiologique.






6.3. AINS, salicylés (141, 171, 207, 239)

Augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexa-te (diminution de la clairance rénale du méthotrexate par lesanti-inflammatoires en général et déplacement du métho-trexate de sa liaison aux protéines plasmatiques par les sali-cylés)

* Phénylbutazone (quelle que soit la dose de méthotrexate) :Contre-indication.

* Kétoprofène (méthotrexate utilisé à des doses supérieuresà 15 mg/semaine) : Association déconseillée.

267



Respecter un intervalle d’au moins 12 heures entre l’arrêtou le début d’un traitement par le kétoprofène et la prise deméthotrexate.

* Salicylés (méthotrexate utilisé à doses supérieures à 15mg/semaine) : Contre-indication.

* Autres AINS (méthotrexate utilisé à des doses supérieuresà 15 mg/semaine) : Association déconseillée.

* Autres AINS (méthotrexate utilisé à faibles doses -15mg/semaine-) : Précaution d’emploi.Contrôle hebdomadaire de l’hémogramme durant les pre-mières semaines de l’association ; surveillance accrue encas d’altération (même légère) de la fonction rénale, ainsique chez le sujet âgé.

6.4. Ciclosporine Précaution d’emploi. Augmentation de la toxicité duméthotrexate et de la ciclosporine avec augmentation de lacréatininémie : diminution réciproque des clairances desdeux médicaments.Dosage des concentrations plasmatiques de ciclosporine etméthotrexate. Adaptation posologique si nécessaire pen-dant l’association et après son arrêt.

6.5. ProbénécideContre-indication. Augmentation des effets et de la toxicitéhématologique du méthotrexate : inhibition de la sécrétiontubulaire rénale du méthotrexate par le probénécide.

6.6. Sulfaméthoxazole-triméthoprime (associés)

Contre-indication. Augmentation de la toxicité hématolo-gique du méthotrexate par inhibition additive de la dihy-drofolate réductase.

6.7. Sulfamides antibactériens (514)

Précaution d’emploi. Augmentation des effets et de la toxi-cité hématologique du méthotrexate : augmentation desconcentrations plasmatiques de méthotrexate par déplace-ment de sa liaison aux protéines plasmatiques par certainssulfamides.

6.8. Triméthoprime (226)

Contre-indication. Augmentation de la toxicité hématolo-gique du méthotrexate (déplacement de sa liaison aux pro-téines plasmatiques et diminution de son excrétion rénale,ainsi qu’inhibition additive de la dihydrofolate réductase.

6.9. Pénicillines (150, 352)

Association déconseillée. Augmentation des effets et de latoxicité hématologique du méthotrexate, par inhibition de lasécrétion tubulaire par les pénicillines.

6.10. Phénytoïne (67, 165, 194, 231, 269, 380, 509)


*En cas de traitement antérieur à la chimiothérapiePrécautions d’emploi. Risque de survenue de convulsions,par diminution de l’absorption digestive de la phénytoïnepar le cytotoxique. Associer momentanément une benzo-diazépine anticonvulsivante.

6.11. Interactions non retenues à ce jour en l’état actueldes données : carbamazépine (376), chloroquine (476),digitalique (298), oméprazole (435), propofol (93, 564),étrétinate (303), dipyridamole (381).

7. Association avec d'autres anticancéreux

Agent Asparaginase 5-FU Cisplatine

Séquence MTX + ASP MTX + 5-FU* CDDP +5-FU + MTX** MTX

Intervalle 24 24* _entre les 0 - 24**prises (h)

Effets chimio- Réduction Synergie* Augmen-thérapiques de la toxicité Antago- tation de

du MTX nisme** la néphro-toxicité Préférer laséquence inverse



Les comprimés ne doivent jamais être cassés ni pulvérisés

ExcretaProtection vis-à-vis des urines pendant 3 jours et des sellespendant 7 jours. En cas de prise orale, protection vis-à-visdes vomissures.

Destruction du médicamentNombreuses méthodes chimiques préconisées par l'OMS :- oxydation par KMn04 / H2S04,- oxydation par une solution alcaline de KMn04,- oxydation par une solution d'hypochlorite de sodium.

Destruction thermique dans des incinérateurs homologués àpyrolyse à une température supérieure ou égale à 1 200 °C.

268




1. Présentation

* Flacon (verre brun) de 10 ml de solution pour appli-cation cutanée contenant 600 mg de miltéfosine.Concentration de la solution : 6 % (0,6 g/10 ml).Le flacon possède un embout compte-gouttes (mesure de 40gouttes/ml).Présentation en coffret contenant 1 flacon et une boîte de100 gants en latex.

* Excipients : 3 propyloxypropylèneglycol, 3 hexaloxy-propylèneglycol, 3 nonyloxypropylèneglycol,



Une fois ouvert, le flacon doit être conservé debout (risquesde fuite).



La miltéfosine est un alkyl-phospholipide ou étherlipide.Interaction avec les systèmes enzymatiques membranairesdes cellules tumorales (inhibition de la protéine kinase C, de laphospholipase et de la biosynthèse de la phosphatidylchloline).

2. Mécanisme de résistance : Non renseigné


Pas de passage systémique notable après application épicutanée.



Traitement des métastases cutanées des cancers du sein etde leur rechute en l’absence de localisation viscérale et/ouen association avec les traitements systémiques nécessaires.


Application sur une peau nettoyée (sérum physiologique oubrumisateur d’eau minérale) une fois par jour pendant lapremière semaine de traitement puis deux fois par jour :matin et soir.

Après application, il faut effectuer un léger massage pourfavoriser la pénétration de la miltéfosine.

Il est recommandé d’utiliser des gants en latex, à usageunique (fournis dans la boite de traitement).

3. Posologies

La posologie dépend du diamètre de la surface à traiter (cftableau page suivante), à raison de :

- 2 gouttes pour 10 cm2 :1ère semaine : 1 application par joursemaines suivantes : 2 applications par jour

- Dose minimale : 1 goutte

- Dose maximale journalière : 5 ml soit 200 gouttes = 300 mg/jLa surface à traiter est calculée en ajoutant à la surface dela métastase cutanée un pourtour de 3 cm

Surface à traiter : lésion cutanée + 3 cm de pourtour

En cas de zone ulcérée, il faut la protéger à l’aide de com-presses, mais ne pas utiliser de pansements occlusifs.

Une durée de traitement minimale de 8 semaines est néces-saire pour évaluer la réponse à la miltéfosine. Le traitementest alors poursuivi au moins pendant 4 semaines après dis-parition totale des lésions cutanées.En cas d’intolérance locale, une adaptation de la posologieest possible, par exemple : diminution de la dose de 50 %.Le rythme d’administration 2 fois par jour est conservé.

269

MILTÉFOSINE

DCI Miltéfosine

Sigles HOC, He-PC, MIL

Nom déposé MILTEX®

Autre héxadécylphosphocholine (HePC)dénomination

Laboratoire ASTA Medica

Classe phar ther Alkyl - phospholipide, toxicité des mem-branes cellulaires. - Anticancéreux topique

Classe ATC L01XX09

Statut AMM -Réservé à l'usage hospitalierPrêt à l’emploi




- Surveillance cutanée : en cas d’intolérance une adaptationde la posologie est possible (diminution de 50 %, en res-pectant le rythme de deux applications journalières).

- En cas de contact accidentel, lavage abondant immédiat àl’eau avec ou sans savon.

- Il faut éviter le contact avec les yeux et les muqueuses.


Les applications de miltéfosine doivent être réalisées à l’ai-de de gant en latex, à usage unique, mais non nécessaire-ment stériles.

Excreta : Non renseigné



270


Toxicité Importance Surveillance - Prévention

Hématologie G0 - G1 Surveillance de la NFS.- Thrombopénie- Leucopénie

Cutanée Diminution des doses de 50 %, en conservant le rythme de. Érythème, prurit, 2 applications par jour + utilisation complémentaire d’unesécheresse cutanée, crème grasse inerte.

desquamation

. Dermatite, ulcération Arrêt transitoire ou définitif.

Biologique. Élévation des Transitoire.transaminases,

de la créatininémie,

DigestifsNausées, vomissements

Alopécie G0


Diamètre Nb gouttes Diamètre Nb gouttes

1 8 9 35

2 10 10 40

3 13 11 45

4 16 12 51

5 19 13 57

6 23 14 63

7 27 15 69

8 31

Diamètre de la Nombre maximal de gouttesmétastase cutanée pour la métastase et le pourtouren cm par application




- Chirurgie ou radiothérapie curatrices possibles et envisagées




1. Présentation

* Flacon dosé à 100 mg de mitoguazone.

* Excipient : néant.



3. Reconstitution - dilution / Conservation(données du laboratoire)

3.1. Reconstitution : avec 1 ml de solution de glucose à 5 %ou de chlorure de sodium à 0,9 %

3.2. Dilution/Conservation

* Dilution : possible dans du glucose à 5 % ou du chlorurede sodium à 0,9 % afin de respecter une concentration de :40 mg de mitoguazone dans 100 ml de solvant (0,4 mg/ml).

* Conservation :



Le glucose à 5 % est recommandé pour minimiser lesrisques d’hypoglycémie.

Il est préférable d'utiliser extemporanément toute solutionreconstituée et diluée d'autant plus que ce médicament necontient pas de conservateur.



Inconnu, 2 mécanismes sont évoqués :

- inhibition de la biosynthèse des polyamines,

- déstabilisation de l'ADN.


Non renseigné


Des données contradictoires de la littérature, il ressort :

- la forte diffusion tissulaire,

- la possibilité d'accumulation dans l'organisme,

- la lenteur de l'élimination urinaire (sur 2 à 3 semaines danscertaines études).



- Leucémies aiguës (lymphoblastiques, aiguës granulocy-taires, myéloïdes chroniques en transformation).

- Carcinomes épidermoïdes des voies aérodigestives supé-rieures



- Perfusion de 30 minutes à 1 heure maximum.

- Possibilité de traitement d'entretien par voie IM : la moi-tié de la dose dans chaque fesse. Dans ce cas, il est possiblede diminuer la quantité d’eau nécessaire à la reconstitution.

3. Posologies

—Intraveineuse directe lente ou perfusion de courte durée(1 à 2 heures) : 500 mg/m2/semaine. Cycle espacé de 8 à 21 jours.

271

MITOGUAZONE

DCI Mitoguazone

Sigles MGGH, MGZ

Nom déposé MÉTHYL-GAG®

Laboratoire Dakota pharm

Classe Divers

Classe ATC L01XX16

Statut AMM

À reconstituer



— Perfusion continue, protégée de la lumière :1500 mg/m2 en 120 heures

Réduire les doses de moitié en cas d'apparition des signesde toxicité, en particulier mucites.Les cures doivent être suffisamment espacées en raison del'accumulation du médicament.





- Surveillance renforcée en cas d'insuffisance rénale.


- Surveillance clinique : mucite et hypoglycémie.

- En cas d'extravasation : cf Généralités : «Attitude pra-tique en cas d’extravasation d’anticancéreux».








Excreta

* Urines : Mesures générales maintenues le plus longtempspossible (cf Pharmacocinétique).

* Selles : Peu de risque en raison de l'élimination rénale dumédicament.


En l'absence de spécifiques de l'OMS, destruction ther-mique dans des incinérateurs homologués à pyrolyse à unetempérature supérieure ou égale à 1200°C.

272



Hématologique G1 - G2 Surveillance de la NFS.- Thrombopénie- Leucopénie

Hypersensibilité G0

Digestive- Nausées, vomissements- Stomatite, mucite G2 - G3 Hygiène buccale - Réduction de posologie.

Alopécie G1

Hypoglycémie fréquente Perfusion dans le glucose. Faire croquer du sucre pendant la perfusion.





1. Présentation

* Flacon de poudre lyophilisée dosé à 10 mg et 20 mg.

* Excipient : chlorure de sodium.


À température ambiante et à l’abri de la lumière.Remarque : un changement de coloration du bleu-violacéau rouge peut indiquer une dénaturation de la molécule.



* Reconstitution :

— Pour la voie veineuse :solvant de reconstitution : eau ppi, chlorure de sodium à 0,9 %,glucose à 5 % ; 25 ml pour 10 mg et 50 ml pour 20 mg.Concentration : 0,4 mg/ml.

— Pour la voie endovésicale :solvant de reconstitution : eau ppi, chlorure de sodium à 0,9 %,40 ml pour 40 mg et 20 ml pour 20 mg. Concentration : 1 mg/ml.



— Dilution : la dilution recommandée pour l'utilisation estde 0,4 ou 0,5 mg/ml. Le glucose à 5 % ou, de préférence, lechlorure de sodium à 0,9 % peuvent être utilisés.La solution est bleue violacée. Stabilité maximale à pH 6.Risques de décomposition en cas d'association dans le fla-con de perfusion avec du glucose à 20 %, des solutionscontenant du chlorure de potassium ou de calcium, ainsique toute substance pouvant modifier le pH de la solution.

— Conservation : au moins 48 heures entre +2°C et +8°Cet à l'abri de la lumière.


* Études de stabilité issues de la littérature (422, 586)(cf «Avant propos» pp 95-96)

— Étude 1 : AMÉTYCINE® (586)


Vecteur eau ppi.

Contenant verre.

Lumière oui.

Température 20-25°C.

Durée 12 heures




Vecteur eau ppi.

Contenant verre.

Lumière abri.

Température 4°C.

Durée 96 heures




Vecteur eau ppi.

Contenant verre.

Lumière abri.


Durée 24 heures




Vecteur eau ppi.

Contenant verre.

Lumière oui.


Durée 12 heures


273

MITOMYCINE C

DCI Mitomycine C

Sigles MTC, MMC

Nom déposé AMÉTYCINE®

Laboratoire Sanofi-Synthélabo

Classe pharm ther Alkylant (aziridine)

Classe ATC L01DC03


À reconstituer




Concentration 0,5 ou 1 mg/ml.

Vecteur NaCl 0,9 %..

Contenant verre.

Lumière abri.

Température 5°C.

Durée 96 heures



Concentration 0,5 ou 1 mg/ml.


Contenant verre.

Lumière oui.


Durée 24 heures



Concentration 0,2, 0,5 ou 1 mg/ml.


Contenant PVC.

Lumière oui.


Durée 4 heures





Contenant PVC.

Lumière oui ou abri.

Température 5 ou 27-30°C.

Durée 3 heures


— Commentaires : la dégradation de la mitomycine C esttrès rapide dès dilution dans un solvant faiblement acide eten contact avec le PVC. En conséquence, l’utilisation despoches PVC est à éviter pour toute administration au delàde 3 heures.Ne pas utiliser de glucose à 5 %.



Agent alkylant mono ou bifonctionnel, active après méta-bolisation intracellulaire par une réductase, la mitomycineC nhibe la synthèse de l'ADN et, à forte dose, celle del'ARN et des protéines.


Résistance croisée avec les anthracyclines, les alcaloïdes dela pervenche et les épidophyllotoxines, liées au système MDR.



* Distribution :- bonne diffusion tissulaire sauf dans le SNC,- passage sanguin faible par voie endovésicale.

* Métabolisme hépatique (inactivation).

* Élimination :- urinaire majoritaire, immédiate pour une fraction du médi-cament, retardée pour la fraction tissulaire,- demi-vie d'élimination < 1 heure.



- Adénocarcinome de l'estomac, du côlon, du rectum, dupancréas, du sein et de leurs métastases.

- Tumeurs de la vessie par voie endovésicale.


2.1 Différentes voies : voie intraveineuse lente (15 à 60minutes), voie intra-artérielle, voie intrapéritonéale, intra-pleurale et intravésicale (14, 153, 247).

2.2. Instillation endovésicale : modalités pratiques (543)

Recommander au patient une restriction hydrique pendantles 6 heures précédant l'instillation.Le pH urinaire doit être > 6 au moment de l'administration.Le vérifier. La mitomycine C n'est pas stable en milieu acide.

Faire boire des boissons alcalinisantes (Eau de Vichy,Badoit, bicarbonate de sodium, FONCITRIL®, ALCAPHOR®).

274



Préparer, avec les protections usuelles (cf Généralités :«Protection du manipulateur»), une solution de mitomycineC de 40 mg dans 40 ml d'eau distillée stérile (concentration :1 mg/ml) dans une seringue à embout adaptable à la sondevésicale.

Antisepsie du tractus urinaire externe avant mise en placed'une sonde vésicale lubrifiée par un gel anesthésique(sonde béquillée de préférence, de type Mercier CH 12 ou 14).Évacuer la totalité du contenu vésical.Injecter la solution de mitomycine tiède à 37°C.Purger la sonde avec 5 ml d'eau distillée avant de la retirerou de la clamper.Il est recommandé d'attendre au moins 2 heures avant d'au-toriser une miction évacuatrice. Cette première miction doitse faire sur les lieux de l'administration et il est recomman-dé de le faire en position de sécurité c'est à dire en positionassise.Le patient devra boire abondamment dans les heures quisuivent l'instillation et procédera à une toilette locale ainsiqu'un lavage soigneux des mains après chaque miction.

L'absorption par voie endovésicale est faible et non influen-cée par le temps de contact. Néanmoins, quelques effetsindésirables spécifiques sont rapportés :

- irritation locale : 30 %,

- troubles mictionnels : 15 %,

- réaction cutanée : 12 %,

- myélotoxicité : 3 %.

3. Posologies


10 à 15 mg/m2/j toutes les 4 à 8 semaines.Il serait préférable de ne pas dépasser par voie injectableune dose totale de 80 mg/m2.

* Voie intrapéritonéale, intrapleurale

2 à 10 mg (pas dans l’AMM). Posologie limitée par des douleurs abdominales.

* Voie intra-artérielle

10 à 70 mg en dose unique (pas dans l’AMM)..

* Voie intravésicale

— Traitement curatif :40 mg/semaine, soit 320 mg en 8 semaines ou 20 mg 3 jours/semaine, soit 420 mg en 7 semaines (cf infra note).

— Traitement préventif :40 mg tous les 15 jours pendant 6 mois puis tous les moispendant 18 mois à 2 ans.





- Surveillance hématologique (toxicité retardée) et rénaleavant et après chaque cure. Adapter au besoin les posolo-gies. Une créatininémie supérieure à 2 fois la normale estune contre-indication relative à l'administration de mitomycine.

- Dose totale de 80 mg/m2 à adapter en fonction de l’étathématologique, rénal et pulmonaire du patient.

- Contrôler fréquemment la radiographie pulmonaire.

- Adaptation des doses en fonction de la clairance à la créatinineClairance en ml/min % de dose> 60 10010 à 60 75< 10 50

- Surveiller l’apparition de toux sèche et de dyspnée.

- En cas d'extravasation :. risque important de nécrose tissulaire. (cf Généralités :«Attitude pratique en cas d’extravasation d’anticancéreux»),. le début de l'inflammation apparaît une semaine après et seprolonge plusieurs semaines,. traitement : antidotes spécifiques : thiosulfate de sodium à10 % dilué (4 ml + 6 ml d'eau) ou acide ascorbique 50mg/ml, 1 ml par voie SC tout autour de la lésion.

- En raison de l’augmentation du risque thrombotique lorsdes affections tumorales, le recours à un traitement anticoa-gulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuellede la coagulabilité au cours de ces affections.

S’ajoute l’éventualité d’une interaction entre les anticoagu-lants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, impose, s’ilest décidé de traiter le patient par anticoagulant oral, d’aug-menter la fréquence des contrôles de l’INR (68, 477).






275



6.3. Vinca-alcaloïdes A prendre en compte. Risque de majoration de la toxicitépulmonaire de la mitomycine et des vinca-alcaloïdes.

6.4. Tamoxifène (365) : syndrome hémolytique urécémique

Protection du personnelcf Généralités Protection du manipulateur.

Excreta


Après instillation vésicale, prendre toutes les précautionspour éviter un contact direct des urines avec les mains ou lasurface périnéale.


En l'absence de données spécifiques de l’OMS, destructionthermique dans des incinérateurs homologués à pyrolyse àune température supérieure ou égale à 1 200°C.

276



Hématologique- Thrombopénie G2 - G3

- Leucopénie G2 - G3 - Dose-dépendante, cumulative 50 mg/m2.Retardée : 4 semaines - Réversible en 8 semaines.

- Anémie hémolytique 10 %

Digestive- Nausées, vomissements G1 - G2 Protocole antiémétique.- Diarrhées

Hypersensibilité G1 Administration préventive ou symptomatique :- Rashs cutanés d'antihistaminiques, - Hyperthermie ou d'antipyrétiques.

Locale - Veinite Rinçage de veine.- Ulcères de la paroi Après traitement endovésical.

vésicale Longs à cicatriser.

- Réactions cutanées type eczéma Après traitement endovésical.

Alopécie G1

Rénale rare Cumulative (dose > 60 mg).- Micro-angiopathie Protéinurie à surveiller.

thrombotique Potentialisation éventuelle par le tamoxifène.- Syndrome hémolytique et

urémique d'apparition retardée

Pulmonaire rare Pneumopathie interstitielle à surveiller : radiographie. Corticothérapie - Potentialisée si radiothérapie thoracique (327).

Insuffisance cardiaque rare Dose-dépendante (30 mg/m2).

HépatiqueType maladie veino-occlusive À fortes doses, suivi de greffe.





1. Présentation

* Flacons de solution pour usage parentéral de :

- mitoxantrone (sous la forme de chlorhydrate),25 mg/12,5 ml ; 20 mg/10 ml et 10 mg/5 ml.

* Excipients : chlorure de sodium, acétate de sodium, acideacétique, métabisulfite de sodium 0,1 mg/ml et eau ppi.

La concentration de la solution est de 2 mg/ml.



La conservation au réfrigérateur (+ 2°C à + 8°C) risque defaciliter une cristallisation et est donc déconseillée.

Après prélèvement rigoureusement aseptique d'une partiealiquote du flacon, la fraction résiduelle se conserve 7 joursmaximum sans altération chimique, sous réserve de mani-pulations rigoureusement stériles et d’une utilisationexcluant la voie intrarachidienne ou toute autre voie don-nant accès au LCR.

3. Dilution/Conservation

* Dilution (données du laboratoire). La solution de 2 mg/ml doit être obligatoirement diluéedans un volume d'au moins 50 ml de chlorure de sodium à0,9 % ou de glucose à 5 %.La solution est de couleur bleue très marquée.* Conservation




— Étude 1 : NOVANTRONE® (313)


Vecteur NaCl 0,9 %.

Contenant polypropylène.

Lumière oui.


Durée 96 heures

— Étude 2 : NOVANTRONE® (313)

Concentration 0,04 ou 0,4 mg/ml.

Vecteur NaCl 0,9 % ou glucose 5 %.

Contenant PVC.

Lumière oui.


Durée 96 heures



La mitoxantrone est une anthracène-dione qui s’intercaleentre deux paires de bases de l’ADN, stabilisant les com-plexes clivables ADN-topoisomérase II et provoquant ainsides coupures double brin de l’ADN.

Elle inhibe donc les phénomènes de réplication, de trans-cription et de réparation de l’ADN.


Résistance croisée avec les anthracyclines, les épipodophy-lotoxines par altération qualitative (mutations) et quantitati-ve (diminution d’expression) de la topoisomérase II.

3. Pharmacocinétique (338, 375, 415)

La cinétique est tricompartimentale (demi-vies : 6 min, 1 h,40-80 h).

277

MITOXANTRONE

DCI Mitoxantrone

Sigles DHAD, NVT, MITX

Noms déposés NOVANTRONE®Mitoxantrone ASTA Medica®

Laboratoires Wyeth-Lederlé


Classe ATC L01DB07

Statut AMMRéservé à l’usage hospitalier

Prêt à l’emploi



* Distribution :

- Diffusion tissulaire importante.

- Liaison aux protéines : 78 %.

* Métabolisme : non renseigné.

* Élimination

- Biliaire majoritaire.

- Urinaire : 5 à 10 %.

- Clairance corporelle totale : 570 ml/min/m2.

Renseignements thérapeutiques (16, 175, 195, 220, 279, 419, 483, 586)


En monothérapie ou en association.

- Leucémie aiguë myéloïde.

- Lymphomes non hodgkiniens.

- Cancer du sein métastatique.

- Cancer avancé de la prostate hormono-résistant, en asso-ciation avec de faibles doses de corticoïdes par voie orale


Dans la tubulure d’une perfusion IV de chlorure de sodium0,9 % ou de glucose 5 %, en 3 à 5 minutes au minimum.

3. Posologies

3.1. Par voie intraveineuse

* Cancer du sein et lymphomes

- En monochimiothérapie : 12 à 14 mg/m2 en administrationunique tous les 21 à 28 jours.

- En polychimiothérapie : 10 à 12 mg/m2 en administrationunique tous les 21 à 28 jours.

* Hématologie

- Leucémie aiguë : 10 à 12 mg/m2 pendant 3 à 5 jours enphase d'induction et pendant 2 jours en phase de consolidation.

- Autogreffe de cellules souches hématopoïétique (horsAMM) : 60 à 90 mg/m2.

* Cancer de la prostate

12 mg/m2 en administration unique tous les 21 jours.

3.2. Voie intracavitaire (hors AMM)

Elle n’est pas recommandée par le laboratoire, mais lesposologies habituellement prescrites sont :

- en intrapleurale : 6 mg/m2/semaine,

- en intrapéritonéale : 25 à 50 mg/m2 dans 2 litres de chlo-rure de sodium à 0,9 % perfusé en 15 minutes,

La voie intrathécale a été utilisée (238). Elle est aujour-d’hui à proscrire (151) du fait d’accidents mortels.

Dose cumulée : ne pas dépasser une dose cumulée maxi-male de 160 à 200 mg/m2 et 120 mg/m2 en cas de prétrai-tement par une anthracycline.





- Extravasation : risque modéré, cf Généralités : «Attitudepratique en cas d’extravasation d’anticancéreux».

- Surveillance des bilans hématologiques, rénaux, hépa-tiques avant et après traitement.

- Surveillance cardiaque nécessaire en particulier en cas deradiothérapie médiastinale ou de dose cumulative élevéed'anthracycline.





278







Excreta

Mesures de protection maintenues pendant 6 jours pour lesurines, 7 jours pour les selles.


En l'absence de données spécifiques de l’OMS, destructionthermique dans des incinérateurs homologués à pyrolyse àune température supérieure ou égale à 1200 °C.

279



Hématologique G2 - G3 Dose-dépendante. Apparaît en 10-14 jours. - Leucopénie Réversible en 20 jours.- Thrombopénie

Digestive- Nausées, vomissements G2 Traitement antiémétique.

- Mucite G2 Hygiène buccale - Dose-dépendante de 5 à 7 jours.

Hypersensibilité Antihistaminiques, corticoïdes.- Rashs cutanés- Onycholyse (285, 374)


Dysfonctionnement rénal et hépatique

Cardiotoxicité Cf Doxorubicine.


Une coloration bleue-verte des urines et/ou de la sclérotique peut survenir au cours du traitement ; elle dure 1 à 2 jours.

0,8 à 2 mg 2 fois par semaine pendant 4 semaines




1. Présentation

* Flacons de lyophilisat blanchâtre dosés à 50 et 100 mg.

* Excipient : lactose monohydraté.




Ne pas reconstituer ou diluer dans des solutions contenantdu chlorure de sodium.


* Reconstitution : avec de l’eau ppi ou du glucose à 5 % :

- 10 à 20 ml pour les flacons de 50 mg,

- 20 à 40 ml pour les flacons de 100 mg,

Solution de concentration : 2,5 à 5 mg/ml.



Le laboratoire précise que les solutions de LOHP dosées à2 mg/ml sont stables 7 jours à 4°C, 23°C et 37°C à l’abri dela lumière.



— Dilution : de la solution reconstituée obligatoirementdans 250 ml ou 500 ml de glucose à 5 % (incompatibilitéavec le chlorure de sodium à 0,9 %). Risque de dégradation par précipitation avec l’aluminium.

— Conservation : 24 heures à température ambiante.

Le laboratoire indique que :

- dans un récipient en verre, les solutions diluées dans unesolution de glucose à 5 %, de concentration comprise entre0,095 et 0,360 mg/ml, sont stables 8 heures à 23°C à lumiè-re ambiante,

- dans une poche en PVC, les solutions diluées dans unesolution de glucose à 0,5 %, de concentration 0,1 mg/ml,sont stables 5 jours à 23°C à lumière ambiante,

- aucune interaction contenant contenu n’a été mise en évi-dence dans les poches en PVC de glucose à 5 %.


— Étude 1 : ELOXATINE® (586)


Vecteur glucose 5 %

Contenant PVC

Lumière oui


Durée 96 heures

Commentaires : incompatibilité avec les ions chlorure(a)

(a) ne pas utiliser le chlorure de sodium à 0,9 % comme vec-teur, les solutions alcalines, le matériel IV contenant de l’alumi-nium.



L’oxaliplatine est un dérivé du platine (transdiaminocyclo-hexane) agissant par formation d’adduits de platine bifonc-tionnels sur l'ADN.Les adduits majoritaires sont intrabrins sur les atomes N7 dedeux guanines consécutives.

280

OXALIPLATINE

DCI Oxaliplatine

Sigle LOHP

Nom déposé ELOXATINE®

Laboratoire Sanofi Synthelabo

Classe pharm ther Alkylant (organoplatine)

Classe ATC L01XA03

Statut AMMRéservé à l'usage hospitalierPrescription restreinte aux oncologues, cancérologues et gastro-entérologues

À reconstituer




Une résistance croisée existe entre cisplatine et carboplati-ne, alors que dans certains cas, les phénomènes de résistan-ce ne sont pas croisés entre oxaliplatine et cisplatine ou car-boplatine. Les mécanismes de résistance aux dérivés du pla-tine sont multifactoriels :


- augmentation de la détoxification par conjugaison avec leglutathion par l’intermédiaire de la glutathion-S-transféraseet par les métallothionéines,



La pharmacocinétique de l’oxaliplatine se rapproche decelle du cisplatine mais diffère par une forte concentrationdans les érythrocytes où l’oxaliplatine s’accumule au coursdes cycles. La cinétique est biphasique et linéaire.

3.1. Distribution- Liaison aux protéines plasmatiques : 80 à 85 %.- Fixation érythrocytaire élevée (37 %), d’élimination lente.

3.2. Élimination urinaire (50 % en 48 heures), avec unedemi-vie d’élimination plasmatique de 40 heures, et unephase d’élimination terminale pouvant être prolongée(demi-vie terminale = 250 heures).



* AMM Traitement de 1ère ligne des cancers colo-rectaux métastatiquesen association avec le 5 fluoro-uracile et l'acide folinique (359,567)

* Hors AMMD'autres indications sont en cours d'évaluation : ovaire (enassociation au TAXOL®), poumon non à petites cellules,pancréas (433, 459, 481)


- Perfusion intraveineuse de 2 à 6 heures.

- Ne pas administrer par voie IV directe.

En cas d'administration avec le 5 fluorouracile, l'oxaliplati-ne doit être perfusée avant celle-ci.Il est inutile de protéger la solution de la lumière pendantla durée de la perfusion.

3. Posologies

85 mg/m2 toutes les 2 semaines en association notammentau 5 fluoro-uracile et à l'acide folinique.





- Neuropathie sensitive périphérique.

- Insuffisance rénale sévère.


- Surveillance neurologique stricte lors de chaque cure.

- Pas d’adaptation de posologie à pratiquer chez les insuf-fisants rénaux : une diurèse forcée ou une hyperhydratationsont inutiles.- Surveillance du bilan hépatique : rares élévations pré-coces et transitoires des transaminases.

- En cas d’extravasation : risque considéré comme trèsmodéré. En l’absence de conduite spécifique, respecter leprotocole général (cf Généralités : «Attitude pratique en casd’extravasation d’anticancéreux»).

- En cas de paresthésies persistantes entre 2 cures et/ou degène fonctionnelle, réduire la dose de 25 %.

- En cas d’aggravation, arrêter le traitement.







281



6.3. Aminosides (183, 250)

À prendre en compte. Addition des effets néphrotoxiques etototoxiques, notamment en cas d’insuffisance rénale préa-lable (à fortes doses de carboplatine).



Excreta

Aucune donnée concernant l’élimination du médicamentn’est à ce jour suffisante.En l’absence de données spécifiques, (cf Généralités :«Recommandations concernant la manipulation des excretaet des vomissures des malades recevant des anticancéreux».


En l'absence de données spécifiques de l’OMS, destructionthermique dans des incinérateurs homologués à pyrolyse àune température supérieure ou égale à 1200 °C.

282


Toutes les toxicités sont majorées en cas d’association au 5 fluoro-uracile (et à l’acide folinique).


Hématologique G0 - G1 Peu hématoxique en monothérapie.- Neutropénie G0 - G1 En association au 5FU, incidence des thrombopénies.- Anémie G1 et neutropénies supérieure au FuFol.- Thrombopénie

Digestive Dose-dépendante. Apparition rapide. Peuvent durer 24 à 48 heures.- Nausées, vomissements G2 - G3 Nausées et vomissements fréquents, contrôlables par- Mucite des antiémétiques puissants (en prophylaxie ou curatif).

- Diarrhées Rarement sévères.

Alopécie G0 - G1 Éventuellement port du casque réfrigérant

Neurologie Peuvent apparaître dès 100 mg/m2.- Dysesthésies (en G1 - G3 Le risque de survenue de paresthésie persistante avec gène

particulier de la région fonctionnelle (G3) après une dose cumulée de 800 mg/m2

péri-orale et de la filière (6 cycles à 130 mg/m2 ) est de 15 % au moins, et à 950 mg/m2

aérodigestive supérieure, en cas d'association. Persistantes au delà de 2 semaines à paresthésies distales 600 mg/m2.périphériques) Dose-dépendante, limitante, cumulative et lentement réve-

sible (1 à 20 mois).Toxicité limitante, nécessitant une réduction de dose.Toxicité aggravée par le froid.

- Neurosensitif Aggravées par le froid.

Rénale Aucune toxicité, hyperhydratation inutile.

Hépatique Augmentation transitoire des enzymes.

Cutanée G1 Érythèmes ou desquamations.

Troubles laryngés Augmenter le temps de perfusion.





1. Présentation

* Flacon de solution pour injection intraveineuse 30 mg/5 ml, 100 mg/17 ml et 300 mg/50 ml (multi-ponc-tionable).Concentration de la solution : 6 mg/ml.

* Excipients :

- crémophor EL (excipient à effet notoire) : . forme à 30 mg / 5 ml : 527 mg, . forme à 100 mg / 17 ml : 8783 mg,

- alcool déshydraté.


À température ambiante (< 25°C) et à l'abri de la lumière.


* Dilution (données du laboratoire) : soit dans du chlorurede sodium à 0,9 %, soit dans du glucose à 5 %. Une dilutiondans du Ringer lactate glucosé est aussi possible.La concentration finale doit être comprise entre 0,3 et 1,2mg/ml, ce qui est obtenu par adjonction de 250 à 1000 mlde solvant de dilution.

* Conservation (données du laboratoire) : 27 heures à tem-pérature ambiante.

Ne pas conserver entre + 2°C et + 8°C : risque de précipi-tation (redissolution à température ambiante).


Le paclitaxel, par la présence de crémophor EL dans sa for-mulation, contre-indique l'emploi de plastiques contenantdu PVC. Il provoque le relargage d'un plastifiant, le DEHP(dérivé des phtalates) qui est hépatotoxique. Le laboratoirerecommande donc l'utilisation de matériel pour perfusionen verre, polypropylène ou polyoléfine.

Les perfuseurs devront être composés de polyéthylène afind'éviter l'extraction de DEHP. Néanmoins l'utilisation d'uneseringue contenant du PVC pour la reconstitution ne posepas de problème.

Lors de la dilution, un léger trouble ou de fines particulespeuvent se former : c'est pourquoi il est conseillé de perfu-ser le paclitaxel à l'aide d'un filtre de 0,22 µm.Ce trouble est accentué en présence d'amphotéricine B.


— Étude 1 : TAXOL® (230)



Contenant verre

Lumière oui


Durée 27 heures



Concentration 0,3 et 1,2 mg/ml


Contenant polyoléfine

Lumière oui


Durée 27 heures

Commentaires - Ne pas réfrigérer les solu-tions diluées, risque de précipitation.- Ne pas utiliser des tubu-lures et des poches en PVC(risque de relargage dephtalates) (353).

283

PACLITAXEL

DCI Paclitaxel

Sigle TXL

Nom déposé TAXOL®


Classe pharm ther Poison du fuseau (inhibiteur de la dépoly-mérisation de la tubuline - taxoïde)

Classe ATC L01CD01

Statut AMMRéservé à l'usage hospitalier et doit être perfusé sous le contrôle d'un médecin ayant l'expérience des chimiothérapies anticancéreuses.

À diluer




Concentration 0,4 et 1,2 mg/ml.


Contenant polyéthylène basse densité(ECOFLAC - B.BRAUN)

Lumière abri.

Température + 4°C.

Durée 96 heures (durée supé-rieure montrée par l’article).

Dégradation < 5 %


Concentration 0,4 et 1,2 mg/ml.


Contenant polyéthylène basse densité(ECOFLAC - B.BRAUN)

Lumière abri ou non.

Température 20-25 4°C.

Durée 96 heures (durée supé-rieure montrée par l’article).

Dégradation < 5 %

La stabilité du paclitaxel (TAXOL®) dans le polyéthylènebasse densité (ECOFLAC - B.BRAUN) est comparable à celleobservée dans les flacons en verre.



Le paclitaxel est un taxoïde extrait de l’if (dérivé hémisyn-thétique).

Il se lie à la tubuline, favorisant sa polymérisation en micro-tubules. Cette fixation stabilise les microtubules et inhibeleur capacité de dépolymérisation. Ceci conduit à l’inter-ruption de la mitose et de la réplication cellulaire. Il est essentiellement actif en phase S du cycle cellulaire. Il peut induire la différenciation cellulaire ainsi que la frag-mentation de l’ADN, ce qui suggère que l’apoptose estimpliquée dans le mécanisme d’action.


- Résistance croisée de type MDR avec les anthracyclines,les alcaloïdes de la pervenche et les épipodophyllotoxines.

- Altération qualitative ou quantitative de la tubuline.


La cinétique est triphasique et non linéaire (dépendante duschéma d’administration).

* Distribution- Liaison aux protéines plasmatiques : 95-98 %.- Bonne diffusion tissulaire. Passe peu dans le LCR.

* Métabolisation hépatique par les cytochromes P450.

* Élimination- Biliaire prédominante et urinaire faible (10 %) sous formeinchangée dans les 48 heures.- Demi-vie d'élimination de 19 heures.

Renseignements thérapeutiques (4, 59, 125, 346, 460, 473, 586)


- Carcinome du sein métastatique en deuxième intention encas d’échec d’un traitement antérieur ayant comporté uneanthracycline ou lorsque la réintroduction de celle-ci n’estpas indiquée.

- Carcinome de l’ovaire : en association au cisplatine en 1ère

ligne chez les patientes présentant une maladie avancée ourésiduelle (> 1 cm) ou en 2ème ligne chez des patientes aprèsrechute et/ou échec du traitement à base de sels de platine.

- Cancer bronchique non à petites cellules avancé , en asso-ciation avec le cisplatine, chez les patients ne relevant nid'une chirurgie potentiellement curatrice, ni d'une radiothérapie.


- En perfusion intraveineuse sur 3 ou 24 heures.

- L'administration par voie péritonéale semble possible.

Des perfusions continues sont possibles (jusqu’à 96heures). Des schémas de perfusion sur 1 heure sont égale-ment possibles.

3. Posologies

* Carcinomes de l’ovaire en deuxième ligne et du sein175 mg/m2, 1 cure toutes les 3 semaines.

* Cancer bronchique : 175 mg/m2, suivi de 80 mg/m2 decisplatine, 1 cure toutes les 3 semaines.

* Carcinome de l’ovaire en première intention :135 mg/m2 suivi de 75 mg/m2 de cisplatine.1 cycle toutes les 3 semaines.

284





- Hypersensibilité au produit ou aux excipients.


- Adaptation de la posologie en fonction de la numération/formule sanguine : diminution de 20 % des doses en cas deneutropénies durant 7 jours ou plus.

285



Hématologique- Neutropénie G3 - G4 Dose-dépendante. Nadir : J11.

réversible rapidement (J15-J21), non cumulative.Réduction des doses de 20 % si GB < 0,5 G/l.Potentialisée par une perfusion sur 24 heures.

- Thrombopénie Peu sévère.Fréquente, augmentant avec la durée du traitement.

- Anémie Peu sévère.

Hypersensibilité immédiate Prémédication indispensable (cf précautions d'emploi).- Flush, dyspnée G1 - G4 Arrêt de la perfusion.- Réactions cutanées Traitements symptomatiques.- Hypotension, tachycardie Peuvent apparaître en 5 min.

Cardiovasulaire- Bradycardie, hypotension G1 - G4 Le plus souvent asymptomatique. - Troubles conduction Pas de monitoring recommandé sauf pour les malades - Arythmies avec des antécédents cardiaques - surveillance particulière

néanmoins.

Neurologique Dose-dépendantes, cumulatives.- Neuropathies périphériques G1 - G4 Lentement réversibles, rarement sévères.- Paresthésies neurosensitives Réduction de 20 % des doses .- Crises convulsives Augmentée en cas d’association au cisplatine.

Alopécie G3 Constante, totale, réversible

Troubles digestifs- Nausées, vomissements - G1 - G2 - Peu sévères, traitement antiémétique préventif.

- Diarrhées - G1 - À doses usuelles.- Mucites - G3 - Aux doses > 250 mg/m2.

Arthralgies, MyalgiesBras, jambes G2 Apparition 2 à 3 jours après le paclitaxel.

Réversibles en 7 jours - Dose-dépendantes.

HépatiqueBilirubine, enzymes Élévation transitoire - Dose-dépendantes.




- Ne pas administrer à une patiente ayant un chiffre de PNN< 1,5 G/l ou de plaquettes < 100 G/l.Surveillance particulière en cas de radiothérapie antérieure.

- Surveillance hématologique hebdomadaire.

- Adaptation de la posologie en cas d'insuffisance rénale ouhépatique : non documentée.

- Prémédications indispensables :. dexaméthasone : 20 mg, per os, à 12 et 6 heures avant lepaclitaxel (ou prednisolone 130 mg) :. antihistaminique H1, IV, 30 à 60 minutes avant le paclitaxel.. antihistaminiques H2 : cimétidine 300 mg ou ranitidine 50mg, IV, 30 à 60 minutes avant le paclitaxel.

- En cas de troubles d'hypersensibilité ou de troubles car-diovasculaires, un arrêt de la perfusion est indispensable.Une réintroduction semble possible. Des traitements symp-tomatiques doivent être entrepris en cas de nécessité.Un monitoring cardiaque en continu n'est pas indispensablesauf chez les malades ayant des antécédents de troubles car-diaques. Un contrôle par ECG avant chaque cure est à pré-coniser. Des traitements symptomatiques doivent être entre-pris en cas de nécessité.

- Prudence chez les malades ayant des antécédents car-diaques.

- Surveillance des constantes vitales tout au long de la per-fusion.

- Extravasation : risque considéré comme modéré : cfGénéralités «Attitude pratique en cas d’extravasation d’an-ticancéreux».Apparition éventuelle 1 à 3 semaines après le traitement.Les mesures spécifiques applicables pour les alcaloïdes dela pervenche ne semblent pas efficaces.







RemarqueEn cas d'association au cisplatine ou au carboplatine, lepaclitaxel doit être perfusé avant le CDDP ; c'est l'inverseavec la doxorubicine, l’ifosfamide et le cyclophosphamide(les données concernent une perfusion de paclitaxel de 24 hpour ces deux médicaments).Prudence en cas d'association avec les médicaments brady-cardisants : digoxine, b-bloquants, inhibiteurs calciques.


Excreta

cf Généralités : «Recommandations concernant la manipu-lation des excreta et des vomissures des malades recevantdes anticancéreux» : en l'absence de données spécifiquessur l'élimination urinaire/bilio-fécale.


En l'absence de données de l'OMS, destruction dans desincinérateurs homologués à pyrolyse à une températuresupérieure ou égale à 1 200°C.

286




1. Présentation

* Lyophilisat contenant 10 mg de pentostatine par flacon.

* Excipients : mannitol, hydroxyde de sodium ou acidechlorhydrique qsp pH 7 à 8,2




* Reconstitution (données du laboratoires) : avec 5 mld'eau ppi jusqu'à dissolution complète du lyophilisat.Concentration : 2 mg/ml.

* Dilution (données du laboratoires) de la solution recons-tituée dans 25 à 50 ml de glucose à 5 % ou de chlorure desodium à 0,9 %.Concentration :0,33 mg/ml (5 ml + 25 ml)0,18 mg/ml (5 ml + 50 ml)

* Conservation (données du laboratoires) : 6 à 8 heures àtempérature ambiante.Il est préférable d’utiliser extemporanément toute solutionreconstituée.

Aucune incompatibilité physicochimique n'est connue maisle mélange à une solution acide est déconseillé.Pas d'incompatibilité avec le PVC.

* Étude de stabilité issue de la littérature (cf «Avant propos» pp 95-96)

— Étude NIPENT® (586)

Concentration 0,18-0,33 mg/ml.

Vecteur NaCl 0,9 % ou glucose 5 %.


Lumière oui


Durée 8 heures.

Dégradation (%) % non précisé.



La pentostatine est un analogue des purines qui agit par bloca-ge de l'adénosine déaminase (ADA), enzyme indispensableà la synthèse des bases puriques, donc de l'ADN et des ARN.

Le mode d’action antitumoral de la pentostatine sur la leu-cémie à tricholeucocytes n’est pas totalement élucidé.L’activité de l’ADA est maximale dans les cellules du sys-tème lymphoïde, et plus élevée dans les lymphocytes Ttumoraux que dans les lymphocytes B tumoraux.L’inhibition de l’ADA, de même que l’effet inhibiteurdirect sur la synthèse de l’ADN, peut contribuer à l’en-semble des effets toxiques observés avec la pentostatine.

2. Mécanisme de résistance Non renseigné


La cinétique est biphasique, linéaire et dose-dépendante.

3.1. Distribution

- Faiblement lié aux protéines plasmatiques (4 % environ).

- Faible passage dans le système nerveux central.

3.2. Élimination Après administration d’une dose unique en perfusion de 5minutes :

- demi-vie terminale moyenne : 5,7 heures (2,6 à 10 heures),- clairance plasmatique moyenne : 68 ml/min/m2,

287

PENTOSTATINE

DCI Pentostatine

Sigle DCF

Nom déposé NIPENT®

Laboratoire Wyeth-Lederlé

Autre 2' Déoxycoformycinedénomination


Classe ATC L01XX08

Statut AMM - Réservé à l'usage hospitalierPrescription restreinte aux hématologues

À reconstituer, à diluer



- élimination de près de 90 % de la dose sous forme inchan-gée et/ou de métabolites selon des mesures effectuées pardétermination de l’activité d’inhibition de l’ADA.



* AMMTraitement de la leucémie à tricholeucocytes de l’adulte enmonothérapie (utilisé en première intention ou en cas de rechu-te par l’interféron alpha).

* Hors AMMÉtudes en cours d'évaluation dans la leucémie lymphoïdechronique (LLC), lymphome non hodgkinien (LNH) defaible grade, et lymphome T cutané (554).


L'administration s'effectue en 3 temps

- Hydratation du malade avec 500 à 1 000 ml d’une solutionde glucose à 5 % ou de chlorure de sodium à 0,9 %.

- Voie intraveineuse brève ou perfusion IV brève (de 20 à30 minutes).

- Nouvelle hydratation du malade avec 500 ml d’une solu-tion de glucose à 5 % ou de chlorure de sodium à 0,9 %.

3. Posologies

3.1. Chez l'adulte

4 mg/m2 en une seule administration tous les 14 jours jus-qu'à l'obtention d'une rémission hématologique et cliniquecomplète, suivie de 2 injections supplémentaires souscontrôle de l'absence de tricholeucocytes médullaires.

En cas de rémission partielle, poursuivre le traitement jus-qu'à l'obtention d'une réponse maximale sans dépasser 12mois consécutifs.

En l'absence de réponse dans les 6 premiers mois, il estinutile de poursuivre le traitement.

Posologies de 2 à 10 mg/m2/j sur 3 à 5 jours mais associéavec une majoration de la toxicité (hors AMM).

3.2. Chez l'enfant

L'enfant n'est pas concerné par l'indication actuelle de lapentostatine.




- Insuffisance rénale : clairance à la créatinine < 60 ml/min.

- Infections non jugulées.


- Surveillance de la NFS, biologique, et bilans rénal ethépatique.

- En raison du risque d'immunodépression (diminution deslymphocytes CD4+) prolongée que peut provoquer la pen-tostatine, une surveillance accrue des infections opportu-nistes est indispensable (343).

- Hydrater le malade du fait de l’élimination rénale prédo-minante du médicament.

- Insuffisance hépatique.

- Adaptation des doses en fonction de la clairance à la créatinine.

- Personnes âgées.

- En cas d’extravasation considérée comme irritant : enl'absence de conduite spécifique, cf Généralités : «Attitudepratique en cas d’extravasation d’anticancéreux».

- Contraception obligatoire.






6.4. Interactions non retenues à ce jour en l’état actueldes données : allopurinol.

288





Hématologique G3 - G4 Surveillance hématologique- Leuconeutropénie Nadir environ J15 - Réversible J7-J10.

Sévérité accrue le premier mois.Interrompre le traitement si neutrophiles < 0,2 G/l.Provoque une immuno-dépression prolongée (CD4), Protéger le malade des infections opportunistes.

- Anémie- Thrombocytopénie

Digestive- Nausées, vomissements G2 Protocole antiémétique.- Stomatite, mucite G1- Diarrhées- Anorexie

Allergique G2 - G4 Antihistaminiques, corticoïdes.- Fièvre, bronchospasme, Antibiotiques et antifongiques chez le malade immunodéprimé.

toux, dyspnée- Rash cutané, prurit Arrêt du traitement en cas d'éruption grave.

Alopécie G0

Neurologique- Neuropathies G1 (10 %) Réversible. Bilan neurologique régulier.- Nervosité, agitation,

insomnie, léthargie

Rénale Néphrotoxicité à forte dose - Bilan régulier. Dépistage hématurie.Ne pas administrer ou interrompre si ClCr < 60 ml/min.

Cardiovasculaire Nombreux effets signalés dont l'imputabilité n'est pas démontrée.

Hépatique Augmentation des transaminases. Réversible.

Divers- Kérato-conjonctivite Collyre corticoïde - Lavage au sérum physiologique.

à forte dose- Myalgies


7. Surdosage

L'administration de pentostatine à forte dose (> 20 à 50mg/m2 par cure) est responsable d'effets hépatiques, rénaux,pulmonaires ou centraux sévères pouvant être mortels.Le traitement est symptomatique (274).


Mesures générales en l'absence de données spécifiques (cfGénéralités : «Protection du manipulateur»).En cas de projection cutanée ou oculaire, rinçage abondant à l'eau.

Excreta

Procédures générales à maintenir au moins 60 heures.


- Chimique : hypochlorite de sodium à 5 %.- Thermique : en l'absence de méthode chimique recom-mandée par l'OMS, destruction thermique dans des inciné-rateurs homologués à pyrolyse à une température égale ousupérieure à 1 200°C.




1. Présentation

* Flacon de lyophilisat dosé à 10, 20 et 50 mg.Le solvant de reconstitution est de l'eau ppi.

* Excipients : lactose, acide chlorhydrique, hydroxyde desodium.




3.1. Reconstitution / Conservation (données laboratoire)

* Reconstitution : par respectivement 5, 10 ou 25 ml d'eau ppi.La solution reconstituée aura une concentration de 2 mg/ml.Agiter le flacon jusqu'à obtention d'une solution limpidepuis dilution dans du glucose à 5 %.Ne pas utiliser de chlorure de sodium 0,9 % : risque de géli-fication.

* Conservation

48 heures entre +2°C et + 8°C.




— Dilution : dans du glucose à 5 %

— Conservation :

. utilisation immédiate recommandée,

. 24 heures à température ambiante.

* Études de stabilité issues de la littérature (162, 418)(cf «Avant propos» pp 95-96)

— Étude 1 : THÉPRUBICINE® (586)


Vecteur eau ppi.

Contenant verre.

Lumière abri.

Température 4°C.

Durée 96 heures.

— Étude 2 : THÉPRUBICINE® (586)



Contenant PVC.

Lumière abri.


Durée ≤ 6 heures




La pirarubicine appartient à la famille des anthracyclines. Ils’agit d’un agent s’intercalant entre deux paires de bases del’ADN, stabilisant les complexes clivables ADN-topoiso-mérase II et provoquant ainsi des coupures de l’ADN.






290

PIRARUBICINE

DCI Pirarubicine

Sigles THP, THPA

Nom déposé THÉPRUBICINE®

Laboratoire Aventis

Autre nom THP Adriamycine

Classe pharm ther Anthracycline-Intercalant (inhibiteur de latopoisomérase II)

Classe ATC L01DB08

Statut AMM

À reconstituer





3.1.Distribution

- Volume de distribution 2 à 3000 l/m2.

- Large diffusion dans les tissus.

- Pénétration cellulaire rapide.

3.2. Métabolisme hépatique en doxorubicine, et composésdihydroxylés, pirarubicinol et doxorubicinol.

3.3. Élimination

- Demi-vies : 1 à 2 minutes, 30 à 40 minutes et 12 à 16 heures.


- Excrétion majoritaire par voie biliaire. Élimination urinai-re faible (5 à 10 % de la dose administrée en 48 - 72 heures).



* AMM : Cancer métastatique du sein et récidive locale.

* Études en cours d'évaluation : cancer de la prostate (377)


Voie intraveineuse stricte : injection en 5 à 10 minutes dansla tubulure d'une perfusion de glucose à 5 %.

3. Posologies

50 mg/m2 toutes les 3 à 4 semaines.

Ne pas dépasser une dose cumulée de 600 à 700 mg/m2.



- Antécédents d'infarctus du myocarde, de troubles du ryth-me ventriculaire et d'angor non contrôlé.


- Insuffisance cardiaque.


- Surveillance hématologique avant et après chaque traitement.

- Bilan cardiovasculaire clinique et électrocardiographiqueà pratiquer régulièrement. Au-delà de la dose de 600 à 700mg/m2, un contrôle de la fraction d'éjection ventriculaire estconseillé avant chaque cycle. Un tel contrôle doit égalementêtre réalisé chez les patients préalablement traités par desanthracyclines, des anthraquinones ou une radiothérapiemédiastinale.

- Surveillance hépatique et rénale régulière. Adapter aubesoin les doses à la bilirubinémie et à la créatininémie.

- Extravasation : risque de nécrose important. Protocolespécifique en supplément du protocole général : corticoïdes,IV, SC, ID / application locale de DMSO / pansementsfroids (cf Généralités : «Attitude pratique en cas d’extrava-sation d’anticancéreux»). - En raison de l’augmentation du risque thrombotique lorsdes affections tumorales, le recours à un traitement anticoa-gulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuellede la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelles’ajoute l’éventualité d’une interaction entre les anticoagu-lants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, impose, s’ilest décidé de traiter le patient par anticoagulant oral, d’aug-menter la fréquence des contrôles de l’INR (68, 477).







cf Généralités: «Protection du manipulateur».

291



Excreta

Protection vis-à-vis des urines pendant 3 jours et des sellespendant 6 jours.

En cas de bris de flacon ou de renversement, possibilité dedécontamination de la zone à l'eau de Javel.



292



Hématologique- Leucopénie G2 - G3 Dose limitante - Non cumulative.

rare Apparaît entre le 10ème et le 15ème jour.Réversible en 20 à 30 jours.

- Thrombopénie

DigestiveNausées, vomissements G1 - G2 Protocole antiémétique.


Stomatite Hygiène buccale.

Alopécie G2 - G3 Réversible.

Cardiaque Cf Doxorubicine.





1. Présentation

* Gélules dosées à 50 mg (jaune). Boîte de 50.

* Excipients : mannitol, amidon de maïs, talc, stéarate demagnésium.

Remarque : problème de rupture de matière première enfévrier 2001.

2. Conservation

Les gélules sont à conserver à température ambiante.



Médicament de la famille des triazènes affectant la synthè-se de l'ADN par alkylation (lésion intercaténaire).

La réaction d'alkylation ne se réalise qu'une fois la molé-cule métabolisée. C'est un promédicament (métabolisationen azoprocarbazine qui donnera des radicaux méthyles parl'intermédiaire de l'ion méthyldiazonium).

2. RésistanceNon renseigné


3.1. Absorption digestive : 70 % à 100 %.

3.2. Métabolisme hépatique et érythrocytaire conduisant àdes dérivés actifs, puis inactifs.

3.3. Distribution : fort passage dans le LCR en 60 à 90minutes.

3.4. Élimination par voie urinaire sous forme inactive, 70 % en24 h et 5 % sous forme inchangée, et dans l'air expiré (10 à 20 %).




- Lymphome non hodgkinien, formes ganglionnaires et vis-cérales.

- Tumeurs cérébrales.

- Cancer du poumon à petites cellules

Risque de survenue de résistances en cas de monothérapie.Utiliser principalement en association.


Voie orale

3. Posologies

* En polythérapie (utilisation courante)100 à 150 mg/m2/j pendant 1 à 2 semaines par mois.

* En monothérapie : posologie progressive.50 mg à J1, puis augmentation de 50 mg/j pour atteindre150 à 200 mg/m2/j.




- Insuffisance rénale.

- Insuffisance hépatique sévère.


- Adapter la posologie en cas d'insuffisance rénale et demodification de la NFS.

- Ne pas associer à l'alcool, aux IMAO et aux antidépres-seurs tricycliques.

- Éviter les aliments riches en tyramine et histamine (cer-tains fromages, plats exotiques, chianti, abats...) en raisondu risque de réactions hypertensives graves. Cf note infra.

293

PROCARBAZINE

DCI Procarbazine

Sigles PCZ, PBZ

Nom déposé NATULAN®

Laboratoire SIGMA TAU


Classe ATC L01XB01

Statut AMM







6.3. Alcool.Association déconseillée. Effet antabuse (chaleur, rougeurs,vomissements, tachycardie). Éviter la pris de boissonsalcoolisées et de médicaments contenant de l’alcool.

6.4. Anticonvulsivants inducteurs enzymatiquesA prendre en compte. Augmentation des réactions d’hyper-sensibilité (hyperéosinophilie, rash) par augmentation dumétabolisme de la procarbazine par l’inducteur.

6.5. Interactions non retenues à ce jour en l’état actueldes données : digitaliques (60, 296, 298), vérapamil (297),sympathomimétiques.



Ne pas ouvrir les gélules

Excreta

Pas de précaution particulière.


En l'absence de données spécifiques de l’OMS, destructiondans des incinérateurs homologués à pyrolyse à une tempé-rature supérieure ou égale à 1 200°C.

294



Hématologique G1 - G2 Toxicité dose-dépendante non cumulative ; apparaît après 2 à 4 - Leucopénie semaines et dure pendant 2 semaines - Réversible.- Thrombopénie

DigestiveNausées, vomissements G1 Diminution de la fréquence par prise nocturne avec un

hypnotique, protocole antiémétique.

Hypersensibilité Rash cutané - Hyperéosinophilie - Pneumopathie interstitielle survenant lors du 2ème cycle (notamment lors protocole MOPP).

Alopécie G1 Modérée.

Neurologique G1 Vertiges, désorientation, confusion essentiellement chez les personnes âgées - Aggravation par consommation d'alcool. Vitamine B1 - Réversible à l'arrêt du traitement.

Effet antabuse Éviter la consommation d'alcool.

Stomatite Hygiène buccale - Salive artificielle.

Leucémogène (587) Leucémies secondaires, syndrome myélodysplasique.

Gonades Stérilité : azoospermie et aménorrhée.


Excreta

Il convient de prendre les mesures appropriées pour évitertoute contamination par l’activité éliminée par le patient.

Les urines doivent être considérées et éliminées comme desdéchets radioactifs.


Elimination par le circuit des déchets radioactifs.

* Excipients : acide ascorbique, cuivre ionique, acétate desodium trihydraté, acide acétique, chlorure de sodium, eau ppi.

2. Renseignements physicochimiques

Solution liquide après décongélation, de pH 3,5 à 5,5.

- Produit de réacteur.

- Période physique de 8 jours.

- Désintégration par capture électronique en xénon 131Xe

- Principales émissions



Protection du personnel (6, 8, 209, 354, 464, 488)

Cf Dossiers du CNHIM 1998, XIX, 5-6, p.26-29

Le médicament radiopharmaceutique ne doit être réception-né, manipulé, utilisé et administré que par des personnesautorisées dans des services agréés.

Sa réception, son stockage, son utilisation, son transfert etson élimination doivent satisfaire aux normes de radiopro-tection :

- port de gants,

- interposition d’écrans entre la source et le manipulateur(tablier de plomb, manipulation dans une enceinte blindéeen dépression appropriée), - réduction du temps d’exposition,

- et augmentation de la distance source-manipulateur…).

295

gamma (γ)

284 keV (6 %)365 keV (82 %)637 keV (7 %)

bêta - (β-)

248 keV (2 %)334 keV (7 %)606 keV (90 %)

RADIOPHARMACEUTIQUES MÉDICAMENTS(utilisés à but curatif dans les cancers)

1. GÉNÉRALITÉS

2. IOBENGUANE-131I

DCI Iobenguane-131I

Sigle MIBG-131I

Nom déposé MIBG-131-T®

Laboratoire Schering - CIS bio international

Classe pharm ther Médicaments radiopharmaceutiques

Classe ATC V10XA02

Statut AMM Réservé à l’usage hospitalier

Prêt à l’emploi


1. Présentation

* Flacon contenant une solution injectable stérile pour per-fusion de Iobenguane (sulfate de méta-iodobenzylguanidi-ne) : 0,6 mg, marqué à l’iode 131 (iobenguane-131I) : 370MBq/ml à calibration.




Entre –10°C et –20°C, dans le conditionnement d'origine.

Stabilité de 7 jours après la date de fabrication.

4. Décongélation de la spécialité

Avant utilisation, le médicament doit être décongelé à tem-pérature ambiante dans sa protection de plomb.

Après décongélation, stabilité de 5 heures.

Après décongélation, ce produit ne doit pas être recongelé.


1. Pharmacologie

Les effets cellulaires sont liés à l’irradiation par les rayon-nements (parcours moyen des rayonnements β dans les tissus :0,5 mm).

L'iobenguane-131I est une aralkylguanidine radio-iodée.

L’iobenguane est un agent adrénergique neurobloquant quise fixe préférentiellement entre les neurones adrénergiqueset les cellules chromaffines de la partie médullaire desglandes surrénales.

Il se localise également dans le myocarde.


- L’iobenguane-131I est principalement et rapidement captépar le foie (33 % de l'activité injectée).

- Il se distribue de façon bien moindre dans les poumons (3%), le myocarde (0,8 %), la rate (0,6 %) et les glandes sali-vaires (0,4 %).

- Son élimination se fait principalement par voie urinaire(70 à 90 % en 4 jours), sous forme inchangée.

Dosimétrie (586)

* Estimation des doses absorbées (en µGy/MBq)

Organes Adulte 15 ans 10 ans 5 ans 1 ancritiques

foie 830 1100 1600 2400 4600

paroi vésicale 590 730 1100 1700 3300

rate 490 690 1100 1700 3200

glandes 230 280 380 510 750salivaires

poumons 190 280 390 600 1200

surrénales 170 230 330 450 690

reins 120 140 210 300 510

* Équivalent de dose efficace (adulte) : 200 µSv/MBq


1. Indication

Irradiation thérapeutique des tissus tumoraux fixant l'ioben-guane (phéochromocytome, neuroblastome, tumeur carci-noïde et cancer médullaire de la thyroïde).

2. Préparation du patient

- Procéder à une scintigraphie à visée diagnostique avec lemême radiopharmaceutique (20 à 40 MBq en IV lente) afind’apprécier la distribution du produit avant l’administrationdes doses thérapeutiques et déterminer ainsi les paramètresradioactifs dans les différents tissus (sains et tumoraux).

- Procéder 24 à 48 heures avant l’injection de 131I-MIBG àun blocage de la thyroïde par administration de perchloratede potassium (400 mg/j) ou d’iodure de potassium, d’ioda-te de potassium ou de solution de Lugol (à une posologieéquivalente à 100 mg d’iode/j). Poursuivre durant au moins5 jours.


Perfusion intraveineuse de 1 à 4 heures.

296



4. Posologies

L'activité thérapeutique est déterminée pour chaque patient,en fonction des données dosimétriques calculées à partir del'examen diagnostique :

Chez l'adulte, elle est de 3700 à 7400 MBq (activité maxi-male cumulée pouvant atteindre 29,6 GBq) ; le traitementpeut être répété à intervalles de 6 à 8 mois.L’activité injectée et le rythme d’administration sont déter-minés également en fonction de la tolérance hématologiqueet du type de tumeur.

Chez les patients ayant reçu des traitements cytostatiquesaffectant la fonction rénale, l’activité doit être adaptée.


- Grossesse

- Allaitement


- Administration uniquement au cours d’une hospitalisa-tion.

- Faire boire abondamment le patient durant les 24 pre-mières heures suivant l’injection.

- Pratiquer une NFS tous les 2 jours durant la premièresemaine puis au moins une fois par semaine dans le moissuivant la dernière administration.

- Une surveillance électrocardiographique et tensionnelleest recommandée (la fixation d’iobenguane dans les gra-nules chromaffines peut entraîner une libération de nora-drénaline avec poussée hypertensive).

- Il est conseillé de réaliser une scintigraphie du corps entierau terme de la première semaine afin d’apprécier la biodis-tribution du médicament et quantifier sa fixation sur lefoyer tumoral.

7. Interactions médicamenteuses (251, 262)

- Antihypertenseurs (réserpine, labétalol, inhibiteurs cal-ciques), agents sympathomimétiques (phényléphrine, éphé-drine, phénylpropanolamine), cocaïne, antidépresseurs tri-cycliques (imipramine, amitriptyline, doxépine, amoxapi-ne, loxapine) : diminution de la fixation de la MIBG-131I siadministration concomittante. Interrompre l’administrationde ces médicaments (pendant au moins 4 fois leur demi-vied’élimination) avant le traitement par la MIBG-131I.

- Nifédipine : prolongation ou réduction de la fixation de laMIBG-131I par les tumeurs des tissus dérivés de la crête neurale.

8. Surdosage

Peut provoquer une libération d’adrénaline, ce qui exigel’injection d’agent bloquant alpha-adrénergique à actionrapide (phentolamine) suivie de l’administration d’un béta-bloquant (propanolol), ainsi qu’une diurèse forcée avecmictions fréquentes.

297



- Thrombocytopénie D’autant plus marquées chez l’enfant que les tumeurs infiltrent la moelle.- Myélosuppression

Digestive En général, dans les 24 premières heures, contrôlables par des antiémétiques antagonistes Nausées, vomissements des récepteurs de dopamine/sérotonine (qui n’interfèrent pas avec la capture d’iobenguane).




1. Présentation

1.1. Iodure [131I] de sodium pour thérapie ® (a)

* Gélule - Contenant de l’iodure [131I] de sodium : 37 à 7400 MBqà calibration.

* Enveloppe de la gélule : gélatine.

1.2. CAPSION® (b)

* GéluleContenant de l’iodure [131I] de sodium : 50 à 3700 MBq àcalibration.

* Excipients : pyrophosphate de sodium, thiosulfate desodium.

* Enveloppe de la gélule : gélatine.

1.3. I-131-S-1® (c)

* Solution buvable, en flacon monodose - Contenant de l’iodure [131I] de sodium: 1110 MBq/ml àcalibration.

* Excipients : tampon carbonate-thiosulfate

1.4. I-131-S-2® (d)

* Solution injectable, en flacon multidose - Contenant de l’iodure [131I] de sodium : 1110 MBq/ml àcalibration.

* Excipients : tampon phosphate-thiosulfate







- Conservation. entre 15 et 25°C, dans le conditionnement d'origine oudans une protection appropriée (a, b, c, d).

. entre 2 et 8°C après le premier prélèvement (d).

- Stabilité :. 6 semaines après libération (a).. 21 jours après la date de fabrication (b).. 29 jours après la date de fabrication (c). . 29 jours après la date de fabrication, utiliser dans les 8heures après le premier prélèvement (d).


1. Pharmacologie



- La pharmacocinétique de l’iode 131 est comparable àcelle de l’iodure stable.

- Après administration par voie orale, l’absorption est rapi-de (au niveau de la partie proximale du tube digestif ; 90 %de la dose administrée en 60 min).

298

3. IODE 131 (IODURE DE SODIUM)

DCI Iodure de sodium [131I]

Symbole 131I

Nom déposé Iodure [131I] de sodium pour thérapie® (a)CAPSION® (b)I-131-S-1® (c)I-131-S-2® (d)

Laboratoire Mallinckrodt France (1)Schering CIS bio international (b, c, d)


Classe ATC V10XA01


Prêt à l’emploi

gamma (γ)

284 keV (6 %)365 keV (82 %)637 keV (7 %)

bêta - (β-)

248 keV (2 %)334 keV (7 %)606 keV (90 %)



- Après administration par voie intraveineuse, environ 20 %de l’iode 131 se fixe au niveau de la glande thyroïde lors dupremier passage. La concentration maximale thyroïdienneest atteinte 24 à 48 heures après administration, le pourcen-tage de 50 % de la concentration maximale étant atteint aubout de 5 heures.

- L’iode 131 se distribue dans le compartiment extra-thyroï-dien, à partir duquel il est capté principalement par la glan-de thyroïde ou éliminé par voie rénale.De faibles pourcentages de la dose administrée sont retrou-vés au niveau des glandes salivaires, de la muqueuse gas-trique, des plexus choroïdes, du lait maternel et du placenta.

- La période effective est de 0,4 jours pour 40 % environ del’activité administrée et de 8 jours pour les 60 % restants.

- L’élimination est urinaire pour 37 à 75 % et fécale pour 10% environ. L’excrétion par voie sudorale est pratiquementnégligeable.


Dosimétrie (586)

* Estimation des doses absorbées chez l'adulte ( µGy/MBq)

299

Organes critiques

ThyroïdeParoi vésicaleParoi gastriqueIntestin grêleReinsMoelle osseuseSeinsOvairesFoieTesticulesEquivalent de dose efficace(µSv/MBq)

15 %210 000

520460280605443433228

11 100

35 %500 000

400460280568667423726

25 600

55 %790 000

2904602805112091414326

40 200

Absorption

Toxicité Fréquence - Caractères - Surveillance - Prévention

Effets précoces

Digestifs - Jusqu' 67 % - Dans les premières heures ou premiers jours.Nausées, vomissements - Contrôlables par un traitement symptomatique.

Inflammatoires Transitoire, apparaissant entre le 1er et le 3ème jour Thyroïdite et trachéite inflammatoire avec après administration.possibilité de constriction trachéale sévère

Autres- Sialadénite ± œdèmes et douleurs au niveau des Incidence entre 10 et 60 %, généralement résolutifs, glandes salivaires, agueusie partielle, sécheresse buccale soit spontanément, soit après traitement anti-inflammatoire.- Douleurs locales, gêne, œdèmes au niveau

des tissus fixant l’iode 131

Effets tardifs

HormonauxHypoparathyroïdie Transitoire.

Hématologiques- Insuffisance médullaire avec thrombopénie - Transitoire ou très rarement persistante.ou érythropénie isolée, pouvant aller jusqu’au décès- Leucocytose - Fréquente, transitoire.

Avec des activités élevées, telles que celles utilisées dans le traitement des affections thyroïdiennes malignes, une aug-mentation de la fréquence des cas de leucémie a été observée. Il existe également des éléments en faveur d’une légère aug-mentation de la fréquence des cancers vésicaux et mammaires.




1. Indication

Traitement du carcinome thyroïdien vésiculaire et/ou papil-laire, y compris en cas de métastases et de tissus thyroïdiensrésiduels.

(Autre indication pour information : Traitement des hyper-thyroïdies).


Un régime pauvre en iode avant traitement permet d’aug-menter la fixation de l’iode 131 par le tissu thyroïdien fonc-tionnel.

En cas de carcinome thyroïdien, le traitement substitutifdoit être arrêté avant l’administration de l’iode 131 : 10jours avant pour le triiodothyronine et 6 semaines avantpour la thyroxine.

Il convient également d’arrêter le traitement par carbimazo-le ou propylthiouracil une semaine avant l’administrationd’iode 131.


3.1. Voie orale (a, b, c)

Par aspiration à l’aide d’une tubulure appropriée pour lasolution buvable (c).

Il est recommandé de boire une boisson chaude rapidementaprès ingestion de la gélule pour favoriser le passage decelle-ci dans l’œsophage et créer dans l’estomac un milieufavorable à sa dissolution.

Chez les patients présentant une pathologie digestive, lesgélules doivent être avalées avec une quantité suffisante deliquide pour garantir leur transit dans l’estomac et la partieproximale de l’intestin grêle. Il est recommandé d’associerun traitement par des antihistaminiques antiH2 ou des inhi-biteurs de la pompe à protons.

3.2. Voie IV (d)

Il est conseillé de faire prendre des sucreries ou une boissoncontenant de l’acide citrique au patient afin de stimuler sasécrétion salivaire, pour éviter la survenue d’une sialadénite.

4. Posologies

* Après une thyroïdectomie totale ou partielle, l’activitéadministrée en vue d’éliminer le reliquat de tissu thyroïdienest comprise entre 1850 et 3700 MBq. Cette activité estfonction de l’importance du reliquat et de la fixation de l’io-de 131.

* Pour le traitement ultérieur des métastases, l’activitéadministrée varie entre 3700 et 11 000 MBq.

* Il est recommandé de ne pas dépasser une activité totalecumulée de 26 000 MBq. Pour le traitement de l’hyperthy-troïdie, l’activité administrée se situe généralement entre200 et 800 MBq,n mais il peut être nécessaire de répéter letraitement jusqu’à une activité cumulée maximale de 5000MBq. L’activité nécessaire dépend des caractéristiques del’hyperthyroïdie.

Chez l’enfant, l’activité est adaptée en fonction de l’âge etdu poids.



- Patients présentant une dysphagie, une sténose œsopha-gienne, une gastrite évolutive, des lésions gastriques éro-sives ou un ulcère gastroduodénal.

- Patients présentant une suspicion de ralentissement de lamotricité gastrointestinale.


- Toute éventualité de grossesse doit être écartée avant trai-tement.

- Il est recommandé d’ajuster la posologie chez les patientsinsuffisants rénaux.

- Le traitement substitutif arrêté avant l’administration d’io-de 131 pourra être repris 2 semaines après.

- Le traitement par carbimazole ou propylthiouracil arrêtéavant l’administration d’iode 131 ne pourra être repriséventuellement que plusieurs jours après.

- Il est recommandé de faire boire abondamment le patientet de limiter l’irradiation vésicale par des mictions fré-quentes.

- Toute grossesse doit être évitée pendant les 4 mois suivantle traitement par iode 131.

300



7. Interactions médicamenteuses (251)

Tout médicament interagissant avec l’iode (par modifica-tion de la liaison aux protéines, par diminution de la capta-tion d’iode par la thyroïde…) doit être arrêté avant traite-ment.

8. Surdosage

La dose délivrée au patient peut être diminuée en adminis-trant un inhibiteur de la fixation thyroïdienne (tel que le per-chlorate de potassium) , des émétiques et en favorisant l’éli-mination de l’iode 131 par une augmentation de la diurèseet de la fréquence des mictions.

301

Médicaments

Antithyroïdiens, salicylés, corticoïdes,nitroprussiate de sodium, bromosulfo-phtaléine sodique, perchlorate, anticoa-gulants, antihistaminiques, antiparasi-taires, pénicillines, sulfamides, tolbuta-mide, thiopentane

PhénylbutazoneVitamines, fluidifiants bronchiquesProduits de substitution hormonale thyroïdienneAmiodarone, benzodiazépines, lithium

Produits iodés pour application locale Produits iodés de contraste et produitsde contraste par voie orale pour chole-cystographie

Durée d’arrêtavant traitement

1 semaine

1 à 2 semaines2 semaines

2 à 6 semaines

4 semaines

1 à 9 mois

1 an

4. LIPIODOL - 131I

DCI Lipiodol-131I

Sigle /

Nom déposé LIPIOCIS®



Classe ATC NR


Prêt à l’emploi


1. Présentation

* Flacon contenant une solution injectable, stérile et apy-rogène (2 ml)- Lipiodol (Esters éthyliques des acides gras de l’huiled’oeillette).- Marqué à l’iode 131 (Lipiodol-131I) : 2220 MBq à cali-bration.

2. Renseignements physico-chimiques

Solution huileuse, de couleur jaune.






* Conservation : à température ambiante, dans son condi-tionnement d'origine.

* Stabilité : 3 jours à partir de la date de calibration, soit 7jours à partir de la date de fabrication.


1. Pharmacologie


gamma (γ)

284 keV (6 %)365 keV (82 %)637 keV (7 %)

bêta - (β-)

248 keV (2 %)334 keV (7 %)606 keV (90 %)



Injecté par voie intra-artérielle hépatique, le lipiodol suit leflux artériel préférentiellement vers la formation tumoraledont il embolise les microvaisseaux. Le reste se répartitdans le volume hépatique non tumoral. Le lipiodol se trouve ainsi à une concentration plus élevéedans la tumeur que dans le foie non tumoral.

L’iode 131 est un radioélément émetteur β et γ ; les effetscytotoxiques sont liés à l’irradiation par ces rayonnements(parcours moyen des rayonnements β dans les tissus : 0,5mm). Ces propriétés cytotoxiques entraînent une régressiontumorale et une réduction du thrombus néoplasique, poten-tialisées par l’ischémie locale due aux propriétés physico-chimiques du LIPIOCIS®.


* Après injection intra-artérielle hépatique, le Lipiodol-131Ise distribue essentiellement dans le foie et les poumons(respectivement 75 à 90% et 10 à 25%, 24 heures aprèsinjection). Il n’y a pas de fixation thyroïdienne ou médul-laire.

* Il suit la vascularisation artérielle hépatique préférentiel-lement vers la formation tumorale dont il embolise lesmicrovaisseaux. La fixation intra-tumorale se fait au 1erpassage.

* L’activité tumorale est très intense dans le foie, avec unrapport d’activité foie tumoral / foie non tumoral, 24 heuresaprès injection, compris entre 2,3 et 12.

* La demi-vie effective est d’environ 5,5 jours dans le foietumoral et d’environ 3,5 jours dans le foie non tumoral.

* L’élimination est principalement urinaire (30 à 50 % del’activité administrée en une semaine) et partiellement féca-le (3 % de l’activité administrée en 5 jours).

Dosimétrie (586)

* Estimation des doses absorbées

Organes critiques µGy/MBq

Foie tumoral 43000

Foie non tumoral 5000

Poumons 3000

Ovaires 470

Corps entier 500

Renseignements thérapeutiques(7, 75, 76, 77, 305, 382, 430, 431, 586)

1. Indication

Traitement des hépatocarcinomes avec thrombose de laveine porte, non résécables et non transplantables.


Injection intra-artérielle hépatique non sélective par l'inter-médiaire d'un cathéter intrafémoral (en fin d’une artériogra-phie hépatique). L’injection doit se faire lentement, aumoyen d’une seringue en verre protégée.

3. Posologies

2220 MBqD’autres administrations de LIPIOCIS® peuvent être effec-tuées 2, 5, 8, 12 mois après la première injection.


- Patients de la classe III d’Okuda.

- Métastases extra-hépatiques.

- Insuffisance respiratoire ou rénale sévère.

- Allergie à l’iode.

- Contre-indication à l’artériographie hépatique.

- Leucopénie < 1500/mm3.

- Thrombopénie <50000/mm3.

- Grossesse.


- Le blocage de la fonction thyroïdienne n’est pas nécessai-re compte-tenu de l’absence de fixation thyroïdienne.

- Femme en période d’activité génitale : s’assurer de l’ab-sence de grossesse en cours. Instituer une contraception etla poursuivre pendant au moins 1 an après l’administration.

- Allaitement : arrêter l’allaitement.

- Hospitaliser le patient en chambre protégée de médecinenucléaire pendant au moins 6 jours après l’administration,avec recueil des urines, et visites interdites pendant les 3premiers jours.


Aucune à ce jour.

302





HépatiquePerturbation du bilan biologique hépatique 20 % - modérée et transitoire.

HématologiqueLeucopénie 7 % - modérée et réversible.

Pulmonaire- Troubles respiratoires 3 % - résolutifs.- Formes graves de pneumopathie 0,5 %.

Autres- Fièvre 29 % - modérée et transitoire.- Douleurs lors de l’injection 12,5 %.

5. SAMARIUM 153 (LEXIDRONAM)


1. Présentation

* Flacon contenant une solution injectable, stérile.Samarium 153Sm lexidronam pentasodium : 1,3 GBq/ml àcalibration.Activités disponibles : 2 à 4 GBq par flacon (1,5 à 3,1 mL)

* Excipients : Complexe de calcium et d’EDTMP (acideéthylène diamine-tétraméthylène phosphonique), eau ppi.


Solution limpide, isotonique, incolore à jaune clair, de pH 7 à 8,5.

- Période physique de 1,95 jours- Principales émissions


* Conservation : entre –10°C et –20°C, dans le condition-nement d'origine.

* Stabilité : de 1 jour après la date de calibration, de 4 joursaprès la date de fabrication.

4. Décongélation de la spécialité

Avant utilisation, le médicament doit être décongelé à tem-pérature ambiante dans sa protection de plomb.

Après décongélation, stabilité de 6 heures.

Après décongélation, ce produit ne doit pas être recongelé.

DCI Samarium 153Sm lexidronam

Symbole 153Sm

Nom déposé QUADRAMET®



Classe ATC V10BX02


Prêt à l’emploi

gamma (γ)

103 keV (29 %)

bêta - (β-)

640 keV (30 %)710 keV (50 %)810 keV (20 %)




1. Pharmacologie

Les effets cellulaires sont liés à l’irradiation par cles rayon-nements.

Le lexidronam ou EDTMP (acide éthylène diamine tétra-méthylène phosphonique), chélateur de la famille des tétra-phosphonates, a une haute affinité pour le tissu osseux et seconcentre dans les zones de remaniement osseux, par liai-son à l’hydroxyapathite.

Le rapport de fixation lésion osseuse/os normal est de 5.


La clairance plasmatique est rapide (respectivement 9,6 %, 1.3% et 0,05 % de l’activité administrée dans le plasma 30minutes, 4 heures et 24 heures après injection).

L’élimination est urinaire, sous forme de complexe inchan-gé (35 % ± 14 % de l’activité administrée éliminés en 12heures), l’élimination étant plus faible chez les patients pré-sentant des métastases osseuses étendues.

Dosimétrie (586)



surfaces osseuses 6760

moelle osseuse 1540

paroi vésicale 973

reins 18

utérus 11

cerveau 11

* Equivalent de dose efficace : 307 µSv/MBq


1. Indication

Traitement antalgique des métastases osseuses ostéoblas-tiques douloureuses multiples qui fixent les biphosphonatesmarqués au technétium 99mTc à la scintigraphie osseuse.L’effet bénéfique sur la douleur est généralement observédans la semaine suivant l’administration et peut persister de438, 4 semaines à 4 mois (480).

304



Hématologique - Leucopénie, thrombopénie Diminution d’environ 40 à 50 % par rapport aux valeurs initiales.

Survenant entre la 3ème et la 5ème semaine après l’administration, avec récupération des valeurs initiales généralement en 8 semaines.

- Toxicité hématopoïétique Grade 3 ou 4 - N’a été observée que chez de rares patients.

Douleurs osseuses Augmentation transitoire, brève et modérée dans les 72 heures chez un petit nombre de patients. Contrôlables par les antalgiques.

Autres : Rares cas dont la survenue peut être liée à l’évolution de la maladie.- compressions médullaires- coagulations intravasculaires disséminées- accidents vasculaires cérébraux

Autres effets signalés sans que l’imputabilité ait été établie : asthénie, nausées, vomissements, diarrhée, oedèmes périphé-riques, céphalées, hypotension, vertiges, fatigue musculaire, confusion, sueurs.




Il est recommandé de faire boire au patient ou d’injecter parvoie IV au minimum 500 ml de liquide avant administration.


- Injection IV lente (pendant 1 minute) dans la tubulured’une perfusion.

- Ne pas diluer.

4. Posologies

37 MBq / kg, activité à adapter à la fonction rénale en l’ab-sence de données cliniques.

La répétition de l’administration doit être fondée sur laréponse au 1er traitement, sur les symptômes cliniques et larécupération d’une fonction médullaire satisfaisante.

Respecter un délai de 8 semaines entre 2 administrationssuccessives.


- Grossesse.

- Allaitement : interrompre l’allaitement.

- Hypersensibilité connue à l’EDTMP ou aux dérivés phos-phonates.

- Patient traité par chimiothérapie ou radiothérapie exter-ne au cours des 6 semaines précédentes.

Le QUADRAMET® n’est employé qu’en traitement palliatif etne doit pas être utilisé en même temps qu’une chimiothéra-pie pouvant aggraver la myélotoxicité, mais peut être admi-nistré par la suite sous réserve d’une récupération satisfai-sante de la fonction médullaire.Il ne doit pas être utilisé avec d’autres biphosphonates siune interférence est mise en évidence lors de la scintigra-phie osseuse réalisée avec un biphosphonate marqué autechnétium [99mTc].


La présence de métastases osseuses fixant les biphosphonatesmarqués au 99mTc doit être confirmée avant le traitement.

- En cas d’insuffisance rénale : adapter l’activité injectée àla fonction rénale.

- En cas d’altération des capacités d’hématopoïèse : traitementdéconseillé, sauf si bénéfice supérieur aux risques encourus

- En cas d’incontinence urinaire : poser une sonde urinairependant les 6 heures suivant l’administration pour diminuerles risques de contamination radioactive.

- Effectuer une surveillance hématologique après adminis-tration : toutes les semaines depuis la 2ème semaine aprèsadministration et pendant au minimum 8 semaines ou jus-qu’à récupération d’une fonction médullaire satisfaisante.

- Assurer une contraception efficace pendant le traitementet toute la période de surveillance.

- Faire uriner fréquemment le patient, en raison de l’irra-diation vésicale.


Chimiothérapie ou radiothérapie externe concomitante :augmentation des effets myélotoxiques

305




1. Présentation

* Flacon contenant une solution injectable, stérile (4 ml)chlorure de strontium 89Sr : 150 MBq à calibration

* Excipients : eau ppi.


- Période physique de 50,5 jours

-Émission bêta - (β-) : 1460 keV (100 %)


* Conservation : à température ambiante.

* Stabilité : 28 jours après la date de calibration.


1. Pharmacologie

Les effets cellulaires sont liés à l’irradiation par le rayonne-ment.

Le strontium se comporte comme un analogue biologiquedu calcium.

Il est absorbé électivement par l’os et se localise en parti-culier au niveau des zones de prolifération du tissu osseux.


* L’importance de la fixation et de la rétention du strontium89 dépend de l’envahissement métastatique du squelette.

* Sa demi-vie de fixation dans l’os normal est 14 jours. Elleest augmentée dans les métastases osseuses. Cette rétentionprolongée dans les métastases osseuses augmente la dosed’irradiation délivrée à ce niveau alors qu’elle est relative-ment faible dans la moelle osseuse (1/10 de la dose fixéepar l’os métastatique).

* L’élimination est principalement urinaire (90 %, maxima-le pendant les 48 premières heures) et partiellement biliaire(10 %).

Dosimétrie (586)



Os 17000

Moelle osseuse 11000

Intestin 4700

Vessie 1300

Testicules 780

* Equivalent de dose efficace : 2900 µSv/MBq


1. Indication

C’est un traitement adjuvant ou alternatif à la radiothérapieexterne, dans le traitement palliatif des douleurs dues auxmétastases osseuses secondaires au cancer de la prostate, encas d’échec de l’hormonothérapie.

Un délai de 10 à 20 jours après administration est en géné-ral nécessaire pour obtenir un effet sur la douleur.


Injection intraveineuse

306

6. STRONTIUM 89 (chlorure)

DCI Chlorure de strontium 89Sr

Symbole 89Sr

Nom déposé METASTRON®

Laboratoire Nycomed Amersham SA


Classe ATC V10BX01


Prêt à l’emploi



3. Posologies

150 MBq Respecter un délai de 3 mois entre 2 administrations suc-cessives de METASTRON®.


- Enfants

- En cas d’altération de la moelle osseuse, en particulier enprésence de taux de neutrophiles et de plaquettes faibles :utilisation déconseillée, sauf si bénéfices > risques encourus.

- En cas de compression médullaire secondaire à des méta-stases rachidiennes : ne pas utiliser le METASTRON® en trai-tement de première intention.


- Respecter un délai de 12 semaines après administration deMETASTRON® pour administrer un agent cytotoxique.

- En cas d’incontinence urinaire : poser une sonde urinairepour diminuer les risques de contamination radioactive.

- Effectuer une surveillance hématologique après adminis-tration.


Interrompre la calcithérapie au moins 2 semaines avantl’administration de METASTRON®.

307



Hématologique - Leucopénie Diminution d’environ 20% par rapport aux valeurs initiales.

- Thrombopénie Diminution d’environ 30% par rapport aux valeurs initiales.

Douleurs Dans les premiers jours suivant l’injection. Transitoires et améliorées par les analgésiques.


1. Présentation

* Flacon contenant une suspension colloïde pour injec-tion locale.Silicate d’yttrium [90Y] : 925 MBq à la date de calibration.

* Excipients : silicate de sodium, acide chlorhydrique, eauppi.

7. YTTRIUM 90 (silicate)

DCI Silicate d’yttrium [90Y]

Symbole 90Y

Nom déposé Silicate d’yttrium Amersham [90Y]®

Laboratoire Nycomed Amersham SA

Classe Médicaments radiopharmaceutiques

Classe ATC V10AA03


Prêt à l’emploi





- Période physique de 2,7 jours.

- Désintégration par capture électronique en zirconium 90Zr.

- Émission : bêta - (β-) 2250 keV (100 %).


* Conservation :- entre 15 et 25°C, dans le conditionnement d'origine oudans une protection appropriée,

- entre +2 et +8°C, dans le conditionnement d'origine ou dansune protection appropriée après le premier prélèvement

* Stabilité :- 11 jours après la date de fabrication.

- 8 heures après le premier prélèvement.


1. Pharmacologie

Les effets cellulaires sont liés à l’irradiation par ce rayon-nement.

Le mécanisme d'action des colloïdes radioactifs sur lesépanchements d'origine maligne n'est pas totalement éluci-dé. Leur efficacité est peut-être due à leur effet létal sur descellules malignes flottantes. Elle pourrait également résul-ter de l’irradiation de colonies malignes implantées à la sur-face de la séreuse ou d'un effet spécifique de l’irradiationdes couches mésothéliales.


Aucune donnée disponible à ce jour sur la pharmacociné-tique du silicate d'yttrium 90 après injection intra-cavitaire

Dosimétrie

En cas d'injection intra-péritonéale, la dose absorbée par lasurface séreuse est de 25 Gy pour 1700 MBq administrés.

Effets indésirables

- Injection douloureuse dans certains cas

- Rares réactions allergiques


1. Indication

Traitement d’épanchements malins récidivants des cavitéspleurales ou péritonéales, après échec de la radiothérapie oude la chimiothérapie conventionnelles.

(Autre indication pour information : radiothérapie internede l’hypertrophie de la synoviale du genou (synoviorthèse),principalement dans le cas des mono- ou des oligo-arthriteschroniques et, en particulier, de la polyarthrite rhumatoïde).


Administration intra-cavitaire (injection intra-pleurale ouintra-péritonéale) :

- élimination de la plus grande partie du liquide par ponc-tion de la cavité,

- instillation de la suspension colloïdale d'yttrium [90Y]dans la cavité à l’aide d’un cathéter intra-cavitaire,

- rinçage du cathéter par injection de sérum physiologique,

- rotation latérale du patient pour favoriser le mélange de lasuspension radioactive avec le liquide intra-cavitaire restant,

- demander au patient de changer fréquemment de positionpendant plusieurs heures.

4. Posologies

Activité variant de 400 à 3000 MBq par administration,selon l'indication clinique.


- Grossesse- Enfant


- Toute éventualité de grossesse doit être écartée avant trai-tement.

- En cas d'allaitement, différer le traitement à la fin de l'al-laitement ou interrompre l'allaitement.


Délai de 8 jours après une injection locale de produits decontraste (interaction possible avec l'EDTA ou tout autreagent chélatant contenu dans les produits de contraste).

308




1. Présentation

* Flacon de lyophilisat pour usage parental dosé à 2 mg.

* Excipients :- mannitol,- hydrogénophosphate de sodium,- hydroxyde de sodium qs pH = 7,4.


À température inférieure à 25°C et à l’abri de la lumière.



* Reconstitution : à l’aide de 4 ml d’eau ppi.

Solution de concentration : 0,5 mg/ml.

* Conservation :

- 24 heures à température ambiante et à lumière ambiante,

- Peut être stockée entre + 2°C et + 8°C.Il est préférable d’utiliser extemporanément toute solutionreconstituée.



* Dilution : dans 50 à 250 ml de chlorure de sodium à 0,9 %ou de glucose à 5 %. La solution est compatible avec lespoches en PVC.

* Étude de stabilité (586)

- Médicament étudié : TOMUDEX® (Zeneca)

- Commentaires : les données du laboratoire ne portent que surla solution reconstituée pour une durée de 24 heures. Il n’y aaucune donnée sur la durée de stabilité des solutions diluéesdans du glucose à 5 % ou du chlorure de sodium à 0,9 %.Recommandation de préparation extemporanée.



Analogue de l’acide folique.

Inhibiteur direct et spécifique de la thymidylate synthétase(TS) qui entraîne un blocage de la réplication de l’ADN pardéfaut de production de dTMP.

Pénétration intracellulaire par transport actif.

Métabolites polyglutamés qui augmentent l’affinité du ral-titrexed pour la thymidylate synthétase.


- Défaut de polyglutamation intracellulaire.

- Défaut de transport intracellulaire.

- Modification qualitative (mutations) ou quantitative (aug-mentation de l’expression) de la thymidylate synthétase.


La cinétique est triphasique, linéaire à la dose administrée.

3.1. Distribution

Une partie de la dose injectée semble retenue dans les tis-sus.

3.2. Élimination

- Demi-vie d’élimination : 168 heures.


- Élimination rénale par sécrétion tubulaire sous formeinchangée dans les urines (40-50 % dans les urines cumu-lées de 28 jours).

309

RALTITREXED

DCI Raltitrexed

Sigle —

Nom déposé TOMUDEX®

Laboratoire Astra Zeneca

Classe pharm ther Antimétabolite (antagoniste folique)

Classe ATC L01BA03


À reconstituer





Traitement de la progression métastatique des cancers colo-rectaux chez des malades n’ayant pas reçu de fluoropyrimi-dine dans cette situation.


Perfusion IV de 15 minutes.

3. Posologie

3 mg/m2 toutes les 3 semaines.

Cette posologie est à réduire en fonction de la créatinine etde la toxicité observée.



- Insuffisant rénale : clairance de la créatinine < 25 ml/min.

- Insuffisance hépatique majeure.


- Surveillance de la NFS avant chaque cure, ainsi que pourles transaminases hépatiques, la bilirubine et la créatinine.

- Adaptation de la posologie en fonction de la toxicitéhématologique et/ou digestive :. réduction de 25 % de la posologie en cas de myélotoxicitéde grade 3 ou de toxicité digestive de grade 2,

. réduction de 50 % de la posologie en cas de myélotoxicitéde grade 4 ou de toxicité digestive de grade 3,

. arrêt du traitement en cas de toxicité digestive de grade 4,ou d’association d’une myélotoxicité de grade 4 et d’une toxicité digestive de grade 3.

- Adaptation de posologie chez les insuffisants rénaux.








Mesures générales en l'absence de données spécifiques (cfGénéralités : «Protection du manipulateur»).

Excreta

En l'absence de données spécifiques, cf Généralités :«Recommandations concernant la manipulation des excretaet des vomissures des malades recevant des anticancéreux».



310





Hématologique- Leucopénie G2-G4 Nadir : J7 à J14 - Réversible J21, non cumulative.

Généralement légères à modérées.

- Thrombopénie G2-G4 Une leucopénie et/ou une thrombopénie sévères de grade 4 - Anémie G2-G3 sont susceptibles de survenir et de menacer le pronostic vital.

Digestifs- Nausées, vomissements G2 - Sensibles au traitement antiémétique classique.

- Diarrhée G1-G2 ou G3-G4 - Généralement légère à modérée. Parfois sévère, et susceptible d’être associée à une leucopénie. Dans ce cas, réduire ou arrêterle raltitrexed (traitement symptomatique).

- Mucite - Moins fréquemment observées.

Hépatique- Elévation des transaminases G1-G2 Habituellement asymptomatique, réversible, transitoire.

Parfois sévère.

Cutanée - Éruptions cutanées G1-G2 Parfois associées à un prurit.

Alopécie G1-G2

Asthénie, fièvre G1-G2 Réversibles. Une asthénie sévère est susceptible de survenir et d’être associée à des malaises et à un syndrome pseudo-grippal.





1. Présentation

* Flacons de solution prête à l’emploi dosées à :100 mg/10 ml et 500 mg/50 ml.Concentration de la solution : 10 mg/ml.

* Excipients : chlorure de sodium (9 mg/ml), polysorbate80, citrate de sodium 0,7 mg/ml, pH : 6,5


Entre + 2°C et +8°C et à l’abri de la lumière.


* Dilution : dans 250 à 500 ml de sodium à 0,9 % ou deglucosé à 5 % (soit une concentration de 1 à 4 mg/ml.

Ne pas agiter : formation de mousse

* Conservation : 24 heures entre 2°C et +8°C ou 12 heuresà température ambiante.



Le rituximab est un anticorps anti CD 20 (antigène trans-membranaire présent à la surface des lymphocytes B nor-maux et tumoraux).

C’est une immunoglobuline Ig G1 kappa glycosylée, com-posée de régions variables de chaînes légères ou lourdesmurines et de régions constantes humaines, et produite parune culture de cellules CHO.Le rituximab se lie spécifiquement aux antigènes CD 20exprimé par les pré lymphocytes B et les lymphocytes Bmatures normaux ou tumoraux (LNH à cellules B), par sondomaine Fab, et induit in vitro une lyse cellulaire par activationdu complément ou par réactions immunologiques (ADCC).




3.1. Demi-vie d’élimination : environ 60 heures.Cumulative après 4 injection : 174 heures

3.2. Fixation tissulaire soumise à variation inter-indivi-duelle, résiduelle jusqu’à 6 mois post-traitement.



* AMM : Lymphome non hodgkinien folliculaire de stadeIII - IV en deuxième rechute ou réfractaire à une chimio-thérapie anticancéreuse.

* Études en cours en première ligne de traitement en asso-ciation au CHOP, dans les lymphomes du manteau, dans leslymphomes post-greffe EBV +, en "purge" in vivo aprèsautogreffe de cellules souches hématopoïétiques, dans leslymphomes de grade intermédiaire et de haut grade ainsique dans les maladies de Waldenström (199, 358, 388).

Des études montrent que l'association à l'interféron est pos-sible (149).


- Perfusion lente.

- Première perfusion : débuter avec un débit de 50 mg/hpuis en cas de bonne tolérance, augmenter toutes les 30minutes de 50 mg/h jusqu’à un maximum de 400 mg/h.

- Perfusion suivante : débuter à 100 mg/h puis augmenter dela même façon jusqu’à 400 mg/h. En cas d’intolérance,réduire le débit de moitié ou arrêter la perfusion.

- Ne jamais administrer en bolus ou en IV flash.

312

RITUXIMAB

DCI Rituximab

Sigle Anti CD20

Nom déposé MABTHERA®


Classe pharm ther Anticorps monoclonal

Classe ATC L01XX

Statut AMMRéservé à l'usage hospitalierAdministration en milieu hospitalier avec des moyens de réanimation immédiatementdisponibles et sous contrôle d'un oncologueou d'un hématologue confirmé.

Prêt à l’emploi



3. Posologies

* AMM : 375 mg/m2, une fois par semaine pendant 4semaines.* Des posologies de 500 mg/m2 ont été étudiées (121). Desdurées de 8 semaines de traitement sont possibles.Ce cycle peut être renouvelé.

4. Contre-indication

- Antécédent réaction anaphylactique aux protéines de souris.


- Grossesse-Allaitement.


- Surveillance de la NFS régulière.

- Prémédication indispensable 30 à 60 minutes avantchaque perfusion : paracétamol et antihistaminique H1. Uneprémédication par corticoïdes est fortement recommandée.

- Arrêt des thérapeutiques antihypertensives 12 heuresavant la perfusion.

- Les malades avec une forte masse tumorale ou des cellulescirculantes > 50 000 /µl devront particulièrement être sur-veillés.

- Ne pas reprendre la perfusion avant normalisation desbilans biologiques et pulmonaire en cas de syndrome derelargage des cytokines. Celle-ci peut être reprise à un débitplus lent ; les symptômes ne doivent plus se reproduire aucours des cycles suivant : un nouvel épisode devrait évo-quer un arrêt définitif.

6. Interactions médicamenteusesNon renseigné

Protection du personnel et excreta


Destruction du médicament : Non renseigné

313


Ils sont principalement observés au cours de la première perfusion et diminuent en importance lors des perfusions sui-vantes.


Hématologique 1-2 % Surveillance NFS.- Thrombocytopénie Parfois sévères.- Neutropénie- Lymphopénie Dès J3 et reconstitution en 6 mois.

Immunologique 70,80 % Rapide (3 semaines) Durable (6 à 12 mois).- Hypogammaglobulinémie Reconstitution après 6 mois.

(Ig G et Ig M) Risque infectieux à prendre en compte (infections banales, peu sévères).

Hypersensibilité 80 % En cours de perfusion notamment la première liée au "relargage" - Fièvre, frisson sévère 5 à 20 % de cytokines- Asthénie, migraine (30 minutes à 2 heures après le début de la perfusion) :- Œdème, congestion 1- ralentir le débit,

des muqueuses 2 - arrêter la perfusion,- Hypotention (systolique 3 - traitement symptomatique : antihistaminique, corticoïde, diminuée de + de 30 mm de Hg) paracétamol, bronchodilateur (cf précautions d'emploi).- Prurit, rash, urticaire Récupération en moins de 3 heures.- Pulmonaire Apparition 1ère ou 2ème heure de perfusion.avec insuffisance aiguëet OAP, infiltrat interstitiel Signes radiologiques.

Cardiaque Arrêt des perfusions ou mise sous monitoring.- Arythmies, tachycardie Surveillance en cas d’antécédents.- Angine de poitrine, infarctus




1. Présentation

* Flacon de poudre blanche lyophilisée dosé à 1 g destreptozocine.

* Excipients : acide citrique anhydre (220 mg).


Entre + 2°C et + 8 °C et à l'abri de la lumière.


* Reconstitution (données du laboratoire) à l'aide de 9,5 mlde glucose à 5 % ou chlorure de sodium à 0,9%. La solutionobtenue à 100 mg/ml est jaune pâle.

* Dilution (données du laboratoire) possible avec le mêmediluant.

* Conservation (données du laboratoire) : 48 heures entre+ 2°C et + 8°C.

* Étude de stabilité issue de la littérature (586) : aucunedonnée ; recommandation de préparation extemporanée.



La streptozocine est un dérivé nitroso-urée ayant une faibleactivité alkylante, mais se liant à l'ADN par méthylation. Elle inhibe l'initiation de la synthèse de l'ADN mais est fai-blement active sur l'ARN et les synthèses protéiques.




Élimination- Demi-vie d'élimination de 35 minutes.- Élimination urinaire en grande partie sous forme de méta-bolites : 60 à 72 % dans les 4 heures et 98 % dans les 24heures.- Élimination biliaire minoritaire. - Pas de passage dans le LCR.



- Tumeurs carcinoïdes métastasées.

- Adénocarcinomes des îlots de Langerhans pancréatiquesmétastasés.

L’association avec le 5-fluorouracile a donné des résultatssupérieurs à ceux obtenus pour chacun des traitementsadministrés séparément.


* Par voie intraveineuse directe ou en perfusion courte(15 à 30 minutes).

* Par voie intra-artérielle (artère hépatique).

3. Posologies

* Voie IV : 1 à 1,5 g/m2 par semaine.- 500 mg/m2/j pendant 5 jours toutes les 6 semaines.- en association : streptozocine = 500 mg/m2/j + 5-fluorou-racile = 400 mg/m2/j pendant 5 jours toutes les 6 semaines

* En intrahépatique : 1 à 2 g tous les 5 à 10 jours.



- Insuffisance rénale.- Hypersensibilité au médicament.

314

STREPTOZOCINE

DCI Streptozocine

Sigle STZ

Nom déposé ZANOSAR®


Autre nom Streptozotocine


Classe ATC L01AD04


À reconstituer




- En cas d'extravasation, risque de nécrose : cf Généralités :«Attitude pratique en cas d’extravasation d’anticancéreux».

- Bilan rénal avant et régulièrement après chaque traitement(créatininémie, protéinurie, glycosurie, électrolytes).

- Suivi de la glycémie, de la NFS, et bilan hépatique.








Lavage immédiat des projections par de l'eau et du savon.Cf Généralités : «Protection du manipulateur».

Excreta

Mesures de protection pour les urines pendant 3 jours. Pasde mesures particulières pour les selles du fait de l'élimina-tion urinaire du médicament.


Méthode OMS : oxydation de la poudre par une solution depermanganate de potassium dans l'acide sulfurique.

Destruction thermique dans des incinérateurs homologués àpyrolyse à une température supérieure ou égale à 1200°C.

315



Hématologique- Thrombopénie - G1 - Réversible-Nadir 7-15 jours.- Anémie - G2 - Réversible.

Digestive- Nausées, vomissements G2 - G3 Protocole antiémétique-Plus fréquents en cas de schéma quotidien.- Diarrhées

Locale Brûlure au point d'injection : ralentir le débit.

Rénale Dose-dépendante ; cumulative.

- Aiguë : IRA G2 - G3 Bilan rénal, protéinurie (1er signe).- Différée : acidose tubulaire Hyperdiurèse maintenue 48 heures.

Hépatique G1 - G2 Élévation des transaminases - Hypo-albuminémie.

Métabolique- Diabète 10 % Éviter l'hypoglycémie par perfusion de glucose.

Leucémogène (587)





1. Présentation

* Gélules blanches dosées à 100 mg de Tégafur et 224 mgd'uracile.Boite de 7 plaquettes contenant 3, 4, 5 ou 6 gélules (adap-tée à la posologie hebdomadaire).

* Excipients : hydroxypropylcellulose, laurylsulfate desodium.


À température ambiante - inférieure à 25 °C.



Inhibiteur de la Dihydropyrimidine déhydrogénase (DPD).

Le rapport moléculaire entre le tégafur et l'uracile est de 1:4Le tégafur est transformé en 5FU soit par la thymidinephosphorylase, soit par dégradation spontanée. L'uracile estun inhibiteur compétitif de la dégradation du 5FU paraction réversible sur la DPD, 1ère enzyme de son catabolis-me. L'association des 2 principes actifs permet d'augmenterla concentration intracellulaire en FdUMP et FUTP.

Cette association peut être potentialiser par l'addition defolinate de calcium, utilisé comme biomodulateur.


Non renseigné


La cinétique est linéaire.

3.1. Absorption

L'absorption est diminuée en cas de repas riche en graisse. L'administration concomitante avec le folinate de calciumne modifie pas les cinétiques respectives.Le pic de 5FU est obtenu 30 à 60 minutes après adminis-tration d'UFT et reste détectable pendant environ 8 heures.

3.2. Distribution

- Métabolisé par le cytochrome CYP 2A6.

- Pas d'accumulation après 28 jours de traitement.

- Fixation à 52 % du tégafur à l'albumine.

3.3. Élimination

Demi-vie d’élimination : 11 heures.

20 % sont éliminés sous forme inchangée dans les urines.



AMM Européenne : traitement de 1ère ligne des cancerscolorectaux métastatiques en association avec l'acide folinique.


Per os, en 3 prises, de préférence toutes les 8 heures, uneheure avant ou après les repas. L'acide folinique doit être pris en même temps.

3. Posologies

300 mg/m2/jour de tégafur (et 672 mg/m2/jour d'uracile) enassociation à 90 mg/j de folinate de calcium per os.

Surface corporelle UFT Dose journalière(m2) (gélules/j) en 3 prises

<1,17 3 1 1 1

1,17-1,49 4 2 1 1

1,50-1,83 5 2 2 1

>1,83 6 2 2 2

316

TÉGAFUR - URACILE

DCI Tégafur et Uracile

Sigle UFT

Nom déposé UFT®

Laboratoire Bristol Myers Squibb

Classe pharm ther Antimétabolite

Classe ATC L01BC03

Statut ATU nominativeAMM Européenne



Traitement de 28 jours consécutifs suivi de 7 jours d'arrêt :la durée complète d'un cycle est de 35 jours.


- Hypersensibilité au médicament et au 5 FU.



- Surveillance régulière de la NFS et surtout du bilan hépa-tique.

- Adaptation des doses en fonction de la toxicité :1 - Retarder le cycle jusqu'à reconstitution hématologique

ou du retour à une toxicité de Grade 1.2 - Diminuer au cycle suivant de 50 mg/m2/j de tégafur.Ne pas changer la dose de folinate de calcium, mais l'arrê-

ter en même temps que l'UFT.

- Une surveillance particulière est nécessaire pour lespatients de plus de 65 ans, les insuffisants rénaux et hépa-tiques.


Les gélules ne doivent pas être ouvertes, ni écrasées.Manipuler les gélules avec des gants.Mesures générales en l'absence de données spécifiques (cfGénéralités : “Protection du manipulateur”).

Excreta

Mesures générales en l'absence de données spécifiques (cfGénéralités : “recommandations concernant la manipula-tion des excreta et des vomissures des malades recevant desanticancéreux)


En l'absence de données spécifiques de l'OMS, destructionthermique dans des incinérateurs homologués à pyrolyse àune température égale ou supérieure à 1 200°C.

317



Hématologique 1-2 % Rare - réversible - peu sévère.- Thrombocytopénie- Neutropénie- Anémie

Digestifs Réversible - associé à des douleurs abdominales.

- Diarrhée 60 % Parfois (20 %) sévère avec nécessité de réhydratation.

- Nausées, Vomissements Protocole antiémétique.

- Stomatite Rare - peu sévère.

Neurologique Paresthésies, Neuropathie.

Cutanée Absence de syndrome main-pied sur les premières études.- Prurit, rash- Photosensibilité

Hépatique- Hépatite fulminante- Elévation bilirubine, transaminases

Presque tous les effets indésirables du 5FU ont cliniquement été retrouvés, une même surveillance est indispensable enattente de données plus complètes.




1. Présentation

* Gélules blanches dosées à 5 (traits verts), 20 (marron),100 (bleu) et 250 mg (noir).Flacon de 5 gélules.

* Excipients : lactose, silice, carboxyméthylamidonsodique, acide tartrique et acide stéarique.


Inférieure à + 30 ° C.



Médicament de la famille des triazènes affectant la synthè-se de l'ADN par alkylation (lésion intercaténaire).

La réaction d'alkylation ne se réalise qu'une fois la molécu-le métabolisée. C'est un promédicament (conversion chi-mique à pH physiologique et non métabolisation hépatique)qui donnera des radicaux méthyles par l'intermédiaire del'ion méthyldiazonium).


Mécanisme principal : O- alkylguanine-DNA -alkyltransfé-rase et système de réparation des lésions de mésapparie-ment et d’excision/réparation des bases de l’ADN.


La cinétique est linéaire, dose-dépendante et non cumulative.

3.1. Absorption rapide (Tmax compris entre 0,5 et 1,5heures).

3.2. Distribution

- Faiblement lié aux protéines plasmatiques (10 à 20 % ).

- Fort et rapide passage dans le système nerveux central.(ASC LCR/plasma = 30 %).

3.3. Élimination

- Demi-vie terminale moyenne : 1,8 heures.

- Clairance plasmatique moyenne : 11,67 l/heure.

- Élimination urinaire de près de 5 à 10 % de la dose sousforme inchangée dans les 24 heures et le reste sous formede métabolites (acide témozolomique ...).

Aucune réduction de posologie ne semble nécessaire chezles malades avec un dysfonctionnement hépatique ou rénal.


1. Indication (adulte, enfant)

Traitement des gliomes malins tels que les glioblastomesmultiforme ou astrocytome anaplasique, présentant unerécidive ou une progression après un traitement standard.


Les gélules doivent être prises en une fois avec un verred’eau, à jeûn.

Études en cours : administration continue sur 6 à 7semaines en association à la chimiothérapie selon d’autresschémas thérapeutiques.

3. Posologies

3.1. Chez l'adulte

Chez les malades non prétraités : 200 mg/m2/jour pendant 5jours, un cycle tous les 28 jours.

318

TEMOZOLOMIDE

DCI Témozolomide

Sigle -

Nom déposé TÉMODAL®

Laboratoire Schering-Plough


Classe ATC L01A X03

Statut AMMRéservé à l'usage hospitalierRestriction de prescription : médecins ayant l’expérience du traitement des tumeurs cérébrales



Chez les malades prétraités, notamment par nitrosourées :150 mg/m2/jour pendant 5 jours (750 mg/m2), posologiepouvant être augmentée à 200 mg/m2/jour en fonction de latolérance hématologique.En cas d’association à d’autres cytotoxiques, la posologieutilisable est la même.

3.2. Chez l'enfant

Enfant de 3 ans et plus : doses de l’adulte.Aucune expérience clinique chez l’enfant de moins de 3 ans.

Une réglette est disponible auprès du fabricant pour le cal-cul du nombre et du dosage des gélules en fonction de laposologie.



- Hypersensibilité au médicament ou à la dacarbazine.

- Aplasie ou neutropénie sévère.


- Surveillance de la NFS 21 jours après la 1ère administra-tion, puis de manière hebdomadaire jusquà un taux de neu-trophiles > 1,5 x 109/l et un taux de plaquettes > 100 x 109/l,et bilans rénal et hépatique.

- Adaptation des doses en fonction de la tolérance hémato-logique avec une réduction à 150 puis 100 mg/m2/jour.

- Personnes âgées (70 ans) en fonction du risque plus élevéde toxicité hématologique.

- Effet génotoxique et tératogène : des méthodes contracep-tives efficaces doivent être demandées aux femmes et auxhommes recevant du témozolomide.




319



Hématologique G3 - G4 Surveillance hématologique hebdomadaire.Leuconeutropénie Nadir environ J21 à J28 - Réversible J7-J14.

Nécessite parfois une hospitalisation et/ ou un arrêt du traitement.Diminuer la posologie si neutrophiles < 1 G/l.

Thrombocytopénie G3 - G4 Diminuer la posologie si plaquettes < 100 G/l.

DigestiveNausées, vomissements G2 Protocole antiémétique par voie orale avant et après la prise.

En cas de vomissement de la prise, ne pas administrer uneseconde prise le même jour.

Diarrhées, ConstipationAnorexie

Allergique Antihistaminiques, corticoïdes.Dyspnée, fièvreRash cutané, prurit Arrêt du traitement en cas d'éruption grave.

Alopécie G1

Fatigue, vertigesMalaises

DiversModification du goûtCéphalées






7. Surdosage

Dose maximale tolérée : 1 000 mg/m2 en prise uniqueToxicité hématologique


Mesures générales en l'absence de données spécifiques (cfGénéralités : “Protection du manipulateur”).Ne pas ouvrir ou broyer les gélules.

Excreta

Procédures générales à maintenir au moins 48 heures.



320




1. Présentation

* Gélule jaune et noir dosée à 50 mg. Boite de 100

Gélule dosée à 100 mg en attente.

* Excipients : lactose, acide stéarique.

2. Conservation

A température ambiante.



La thalidomide possède des propriétés immudomodula-trices et antiinflammatoires qui sont utilisées notamment endermatologie. Pour la cancérologie, le mécanisme probabled'action de la thalidomide est une activité angiogénique parinhibition de la néovascularisation liée au VEGF et au FGFbéta. Un effet apoptotique a été observé ainsi qu'une dimi-nution du TNF alpha et de l'interleukine 6.


Non renseigné


Grande variabilité inter-individuelle

3.1. Demi-vie d’élimination : 8 à 9 heures

3.2. Distribution rapide.

3.3. Élimination urinaire.


1. Indications en cours d'évaluation

- Myélome multiple en échec des traitements de chimiothé-rapies anticancéreuses (490).

- Myélodysplasie.

- Splénomégalie myéloïde.

- Myélofibrose.

- Cancer du rein métastatique.

- Sarcome de Kaposi.


Per os, en 2 prises par jour.

Afin de réduire les effets de somnolence et en fonction dela posologie, une prise unique le soir est possible, une heureavant le coucher.

3. Posologies

Posologies très variables en fonction de la pathologie : de400 à 800 mg/j.Dans le myélome multiple, la posologie initiale est de 200mg/j puis la dose est augmentée de 200 mg toutes lessemaines jusqu'à un maximum de 800 mg en fonction de latolérance (moyenne 400 à 600 mg/j).



- Grossesse : contre-indication absolue, risque tératogène majeur.

- Allaitement.

321

THALIDOMIDE

DCI Thalidomide

Sigle -

Nom déposé THALIDOMIDE Laphal®

Laboratoire Laphal

Classe pharm ther Anti-angiogène

Classe ATC —

Statut ATU nominativeRestriction de prescription : médecin ayant l'expérience de la thalidomide et de ses effets indésirablesMédicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement



5. Précautions d’emploi surveillance particulière

Ce médicament doit être prescrit selon un protocole d'utili-sation spécifique disponible auprès du fabriquant, compor-tant tous les formulaires et ordonnances spécifiques à laprescription de thalidomide.

Le malade doit être informé des effets indésirables, risqueset contraintes spécifiques provoqués par ce médicament etsigner un accord de soin.Les femmes en âge de procréer doivent obligatoirementbénéficier d’une contraception efficace (estroprogestatif oudispositif intra-utérin) et une seconde méthode est recom-mandée.

La prescription ne peut se faire qu'aux vues d'un dosage desβHCG plasmatiques négatif réalisé dans les 3 jours qui pré-cèdent la prescription de thalidomide et des résultats d'unélectromyogramme (EMG) de référence réalisé avant lamise sous traitement.

La surveillance nécessite un dosage des βHCG plasma-tiques à chaque consultation mensuelle et un suivi del'EMG à 6 mois puis annuellement. Un examen neurolo-gique clinique doit être systématiquement réalisé à larecherche de neuropathie.

Pour les hommes, tout rapport sexuel doit être protégé parle port d'un préservatif pendant le traitement et jusqu'à 3mois après l'arrêt du traitement.


- Alcool : risque de majoration de la somnolence.

- Psychotropes : morphiniques, benzodiazépines, anxioly-tiques, hypnotiques, antihistaminiques…

- Antirétroviraux : didanosine et zalcitabine : majoration durisque de neuropathies périphériques.


Pas de précautions particulières nécessaires, agent noncytotoxique.

Ne pas ouvrir les gélules.

Excreta

Pas de précautions particulières nécessaires, agent non anti-cancéreux.


Toutes les gélules non utilisées doivent être retournées dansles pharmacies.En l'absence de données spécifiques de l'OMS, destructionthermique dans des incinérateurs homologués à pyrolyse àune température égale ou supérieure à 1 200°C.

322



DigestiveConstipation Fréquente Améliorée par les laxatifs.Nausées

CutanéeRash Dose-dépendant.Sécheresse Cutanée et muqueuse.

NeurologiqueSédation, vertiges Dose-dépendante. Prise le soir au coucher.Céphalées Augmentation progressive des doses par palier de 100 mg.Neuropathie Polynévrites axonales, distales sensitives puis motrices, sur

viennent entre 3 et 18 mois de traitement, lentement réversibles(cf précautions d'emploi) - diminution de la posologie ou arrêt du traitement.

Tératogène Malformations : bras, jambe, oreille, yeux, cœur et rein.Contraception efficace obligatoire.




1. Présentation

* Comprimés sécables dosés à 40 mg.Flacon de 25 comprimés.

* Excipients : lactose, amidon de pomme de terre, gommearabique, acide stéarique, stéarate de magnésium.

2. Conservation

A température ambiante, à l'abri de l'air et de la lumière.



Analogue structural de la guanine qui, après activationmétabolique, inhibe la biosynthèse de novo des basespuriques et/ou leur incorporation dans l'ADN.


Résistance croisée avec 6 mercaptopurine.


3.1. Absorption digestive : incomplète et variable.

3.2. Métabolisme hépatique en dérivés moins actifs (ami-nométhylthiopurine et hydroxythiopurine) et en métaboliteactif : acide thioguanilique qui s’accumule dans les cellulestumorales et responsable de l’activité antitumorale.

3.3. Élimination urinaire majoritaire (80 % urines, 20 %fèces) ; 30 % en 24 heures dans les urines.



- Traitement d'entretien des leucémies aiguës myéloïdes.

- Aucune activité sur les tumeurs solides.

Pédiatrie (hors AMM) : traitement d’entretien des LAL.


Voie orale, en une prise unique et à jeun ou entre les repas.

3. Posologies

60 à 200 mg/m2/j, en 1 à 2 prises.




- Adaptation des doses en fonction des bilans hématolo-gique, rénal et hépatique.

- Surveillance hebdomadaire de la NFS.





323

THIOGUANINE

DCI Thioguanine

Sigle 6 TG

Nom déposé LANVIS®

Laboratoire Glaxo Smith Kline


Classe ATC —






6.3. Busulfan

Contre-indication. Aggravation des effets indésirables pul-monaires du busulfan et toxicité hépatique sévère (hyper-tension portale, varices œsophagiennes).

6.4. Interactions non retenues à ce jour en l’état actueldes données : gentamicine (148).


Ne pas casser ni écraser les comprimés

La manipulation des comprimés doit se faire avec précau-tion : éviter le contact prolongé avec les mains nues (port degants conseillé), cf Généralités : «Protection du manipula-teur».

Excreta

Précautions habituelles pendant 5 jours pour les selles et lesurines.


En l'absence de données spécifiques de l’OMS, destructionthermique dans des incinérateurs homologués à pyrolyse àune température supérieure ou égale à 1 200 °C.

324



Hématologique G1 - G2 Nadir : J10.- Leucopénie Réversible en 15 jours.

Non cumulative.

- Thrombopénie

Digestive- Nausées, vomissements G1 Dose-dépendants - Ne pas prendre double dose en cas de

vomissements.- Mucite - œsophagite- Anorexie

Hépatique- Cholestase, cytolyse Arrêt du traitement.- Maladie veino-occlusive





1. Présentation

* Flacon de lyophilisat dosé à 15 mg de thiotépa.




2. Reconstitution - dilution / conservation

2.1. Reconstitution / conservation (données du laboratoire)

* Reconstitution par 1,5 à 3 ml d'eau ppi afin d'obtenir unesolution de concentration : 5 à 10 mg/ml.Cette solution peut être injectée sans dilution.

* Conservation :48 heures entre + 2°C et + 8°C.

La solution reconstituée doit être utilisée extemporanémentpour préparer les solutions diluées.

2.1. Dilution / conservation (données du laboratoire)


— Dilution possible dans une solution de chlorure desodium à 0,9 %, de glucose à 5 %, de Ringer et de Ringerlactate.


— Étude 1 : THIOTÉPA Lederlé® (452)



Contenant PVC, polyoléfine.

Lumière oui.


Durée : 8 heures.

Dégradation 5 %.


Concentration 5 ou 10 mg/ml.



Lumière oui.

Température 23°C.

Durée : 72 heures.

Dégradation 3 %.


Concentration 5 ou 10 mg/ml.



Lumière oui.

Température 4°C.

Durée : 96 heures.

Dégradation 2 %.

- Commentaire : la stabilité des solutions diluées augmenteavec la concentration.



Alkylant de la famille des éthylène-imines ‘aziridine).Le mécanisme d'action est proche de celui des nitroso-urées.

Le principal métabolite du thiotépa, le tépa (triéthylènephosphoramide) et d'autres produits de métabolisation don-nent des ions aziridinium aux fonctions alkylantes.

325

THIOTÉPA

DCI Thiotépa

Sigle TTP

Nom déposé THIOTÉPA Lederlé®

Laboratoire Wyeth-Lederle

Classe pharm ther Alkylant (aziridine)

Classe ATC L01AC01


À reconstituer



L’ion aziridinium réagit avec l’azote N7 de la guanine, for-mant un mono-adduit responsable d’un processus rapide dedépurination.


La cinétique est non linéaire.

3.1. Métabolisme hépatique auto-inductible en tépa (trié-thylène phosphoramide) dont la concentration plasmatiqueest supérieure à celle du thiotépa en 120 minutes et lademi–vie plus longue. Indétectable après 8 heures, c'est unmétabolite actif.

3.2. DistributionLe thiotépa passe la barrière hémato-encéphalique.

3.3. Élimination- Élimination principalement métabolique. - Élimination urinaire sous forme de nombreux métabolites.



- Cancer de l'ovaire.

- Cancer du sein.

- Cancer de la vessie (en instillation vésicale).

Pédiatrie (hors AMM) : intensification thérapeutique, sui-vie d’autogreffe de CSH dans les : sarcome d’Ewing,médulloblastomes, rhabdomyosarcome, tumeurs cérébrales(58, 172, 232, 282).


- Administration IV, en intratubulaire de préférence, ou enperfusion lente.

- Les voies intramusculaire, intravésicale, intracavitaire(intrapleurale, intrapéricardique, intrapéritonéale) peuventêtre utilisées, ainsi que les voies intrathécale et intratumo-rale (hors AMM).

3. Posologies

* Voie intraveineuse et intramusculaire

— À doses usuelles : 8 à 12 mg/m2/j en une injection. Dosetotale pour un cycle : 15 à 50 mg selon les protocoles.Période de repos de 4 à 6 semaines entre deux cycles.

— À fortes doses : jusqu'à 900 mg/m2 suivi de greffe decellules souches hématopoïétiques (hors AMM).

* Voie intravésicale :30 à 40 mg (concentration de 1 mg/ml dans de l'eau ppi).La solution doit rester 1 à 2 heures dans la vessie (moded'administration : cf Mitomycine). Les intervalles entre ins-tillations sont variables (1 à 4 semaines).

* Voie intracavitaire :10 à 30 mg par injection.

* Voie intrathécale (hors AMM)1 à 10 mg/m2 (concentration de 1 mg/ml dans l’eau ppi).





- Surveillance hématologique avant le traitement et chaquesemaine ensuite, et ceci quelle que soit la voie d'adminis-tration, et jusqu’au moins 4 semaines après arrêt du traite-ment.

- En cas d'instillation vésicale, il est recommandé d'effec-tuer au moins la première miction en position dite de sécu-rité, soit en position assise.

- Adaptation de posologie en cas d'insuffisance hépatique.

- En cas d'extravasation, risque modéré (cf Généralités«Attitude pratique en cas d’extravasation d’anticancéreux»).





326






cf Généralités: «Protection du manipulateur».

Excreta

Protection vis-à-vis des urines pendant 3 à 4 jours.



327



Voie systémique

Hématologique G2- Granulopénie Dose-dépendante - Nadir : J10-J14 - Réversible J21.- Thrombopénie- Anémie

DigestiveNausées, vomissements G1 - G2 Dose-dépendants en 6-12 heures.

Locale RareDouleur au point d'injection Rinçage de veine.

SNC Limitante.- Céphalée, vertiges, G1 Après administration intrathécale et fortes doses.

myélopathie, aréflexie Pouvant atteindre le stade du coma.- Troubles de conscience,

confusion

Hépatique Hyperbilirubinémie à forte dose.

CutanéeHyperpigmentation Surtout si zones occluses (film dermique) en raison d'une

excrétion du médicament dans la sueur.

Leucémogène (587)

Gonade Stérilité plus ou moins sensible : aménorrhée, azoospermie.

Voie intravésicale

Hématologique G1 - G2- Granulopénie- Thrombopénie

RénaleCystite - dysurie





1. Présentation

* Flacon de lyophilisat jaune clair pour usage parentéraldosé à 4 mg de topotécan sous forme de chlorhydrate detopotécan.

*Excipients : acide tartrique, mannitol, acide chlorhy-drique, hydroxyde sodium qs pH 2,5 - 3,5.

2. Conservation


3. Reconstitution - Dilution/Conservation

* Reconstitution (données du laboratoire) par ajout de 4 mld' eau ppi. Concentration : 1 mg/ml.

* Dilution (données du laboratoire) dans 50 à 100 ml d’unesolution de chlorure de sodium à 0,9 % ou de glucose à 5 %.

* Conservation (données du laboratoire) : 12 heures à tem-pérature ambiante ou 24 heures entre + 2°C et + 8°C.


* Études de stabilité issues de la littérature (586)(cf «Avant propos» pp 95-96)

— Étude 1 : HYCAMTIN®

Concentration 25 à 50 µg/ml.



Lumière oui.


Durée : 12 heures.


— Étude 2 : HYCAMTIN®

Concentration 25 à 50 µg/ml.



Lumière oui.

Température 2 à 8°C.

Durée : 24 heures.




Le topotécan est un dérivé semi-synthétique de la campto-thécine. C’est un inhibiteur de la topoisomérase I, stabilisant lescomplexes clivables ADN-topoisomérase I et provoquantainsi des coupures monobrin de l’ADN. Ces cassures perturbent les phénomènes de réplication del’ADN au niveau de la fourche de réplication qui sont àl’origine de la mort cellulaire.


- Résistance croisée de type MDR.

- Autres mécanismes : modification qualitative (mutations)ou quantitative (diminution de l’expression) de la topoiso-mérase I nucléaire.


La cinétique est biphasique et linéaire entre 0,5 et 3,5mg/m2.

328

TOPOTÉCAN

DCI Topotécan

Sigle TPT

Nom déposé HYCAMTIN®


Classe pharm ther Inhibiteur des topoisomérases de type I

Classe ATC L01XX17


À reconstituer



La forme lactone prédomine à pH acide, mais la réactioninverse en composé carboxylate prédomine à pH physiolo-gique.

3.1. Distribution- Fixation aux protéines plasmatiques : 35 %.- Volume de distribution : approximativement 130 litres.

3.2. Élimination

- Demi-vie d’élimination : 3 heures environ (1,9 - 3,8).

- Élimination rénale majoritaire, sous forme inchangée ouaprès ouverture du cycle lactone (environ 30 % de la doseadministrée).

- Clairance : 1000 ml/min.



* AMMCarcinome métastatique de l’ovaire après échec d’une pre-mière ou de plusieurs lignes de chimiothérapie.

* En cours d'étude dans les cancers pulmonaires à petitescellules, et en hématologie dans les syndromes myélodys-plasiques et les leucémies aiguës myéloïdes en rechute (389).


Perfusion IV de 30 minutes pendant 5 jours consécutifs.

Perfusion continue sur 3 à 5 jours dans les maladies héma-tologiques

3. Posologies

* AMM1,5 mg/m2/j pendant 5 jours consécutifs toutes les 3 semaines.

* Hors AMMDes posologies de 1,25 - 1,5 et jusqu' à 2 mg/m2 (en mono-thérapie) pendant 5 jours ont été utilisées dans les maladieshématologiques en association notamment avec des anthra-cyclines ou l'aracytine (52).


- Grossesse et allaitement.


- Myélosuppression sévère.


- Surveillance hématologique. Surveillance de la NFS . Adaptation de la dose en fonction de la tolérance hémato-logique.. Réduction de la dose à 1,25 mg/m2/j (ou même 1 mg/m2/j)en cas de neutropénie sévère de plus de 7 jours, ou dethrombopénie sévère. - Adaptation de la la posologie en cas d’insuffisance réna-le en fonction de la clairance de la créatinine :. 20 à 40 ml/min : 0,75 mg/m2/j. < 20 ml/min : arrêt du traitement.

- Une adaptation de la la posologie en cas d'administrationchez l’'insuffisant hépatique sévère ne semble pas nécessai-re, mais une vigilance particulière doit être assurée chez cesces malades, une diminution de la clairance ayant été mesurée

- Risque d'extravasation considéré comme faible. Pas detraitement spécifique recommandé (cf Généralités :«Attitude pratique en cas d’extravasation d’anticancéreux»).







7. Surdosage

Il n’existe pas d’antidote spécifique dont l’activité ait étédémontrée.

329




cf supra : «Protection du manipulateur».

Excreta

En raison de l’élimination majoritairement urinaire, protec-tion vis à vis des urines pendant 5 à 7 jours.



330



Hématologique- Leucopénie G3-G4 Dose-dépendante, Nadir : J9 - J16 sévère dans 20 %.

Réversible, non cumulativeUn recours aux FCH est parfois nécessaire (environ 20 %) (10).

- Thrombopénie G2-G4 Nadir : J14, dose dépendante, réversible, non cumulative,

- Anémie G1-G3

Digestifs- Nausées, vomissements G2 Traitement antiémétique classique.

- Diarrhées, constipations G1-G2 Douleurs abdominales parfois associées.

- Mucite

HépatiqueHyperbilirubinémie G1-G2

Alopécie G2-G3 Parfois totale - Réversible.

Asthénie, fatigue

Céphalées, fièvre





1. Présentation

* Flacon de lyophilisat jaune pâle pour usage parentéraldosé à 150 mg de trastuzumab

* Excipients :L-histidine, dihydrate tréhalose, polysorbate 20.

2. Conservation

Entre +2°C et +8°C.

3. Reconstitution - Dilution/Conservation

3.1. Reconstitution / Conservation

Avec 7,2 ml d'eau ppi.Solution de concentration : 21 mg / ml à un pH de 6.La solution reconstituée est stable 48 heures entre +2°C et+8°C.

Ne pas congeler. Ne pas agiter.


Dilution dans 250 ml de chlorure de sodium à 0,9 %.

Ne pas utiliser de glucose à 5 % pour la dilution (agréga-tion de la protéine).

Formation de mousse. Ne pas agiter.

24 heures entre +2°C et +8°C, ou à température ambiante.



Le trastuzumab est un anticorps chimérique composé derégions constantes humaines d’immunoglobuline G1 Kappaet de régions hypervariables murines anti-p185 qui se lientau domaine extra-membranaire du récepteur à l’EpidermalGrowth Factor (HER pour Human Epidermal GrowthFactor).

Il induit, après fixation, des mécanismes de cytotoxicitéanticorps-dépendante (ADCC).

L’humanisation de cet anticorps chimérique permet dediminuer les mécanismes d’immunogénicité spécifiqued’espèce.


Non renseigné


La cinétique est non linéaire et dose dépendante.

3.1. DistributionVolume de distribution : 44 ml/kg.

3.2. ÉliminationDemi-vie d’élimination : 5,8 jours.


1. Indication (adulte) (120)

Cancer du sein métastatique avec surexpression tumoralede HER2 :

- en monothérapie en 3ème ligne thérapeutique chez lesmalades prétraitées pour leur maladie métastatique et dontle traitement a comporté une anthracycline et un taxane ; encas d’hormonothérapie, les patients doivent aussi être enéchappement,

- en association avec le paclitaxel, chez les malades nonprétraitées pour leur maladie métastatique et ne pouvantêtre traitées par anthracycline.

331

TRASTUZUMAB

DCI Trastuzumab

Sigle rhu-Mab-HER2

Nom déposé HERCEPTIN®


Classe pharm ther Anticorps monoclonal anti-c-erb-B(HER)-2/neu

Classe ATC L01XC03

Statut AMM Réservé à l’usage hospitalier Prescription restreinte aux oncologues

À reconstituer



Le trastuzumab ne doit être utilisé que chez les patientesprésentant une tumeur surexprimant HER2 (classe 3+ : sur-expression modérée à forte) par immunohistochimie.

La surexpression du récepteur transmembranaire doit êtredéterminée avant le traitement, dans un laboratoire spécia-lisé pouvant garantir la validation des analyses, par immu-nohistochimie (IHC) qui mesure la surexpression de la pro-téine sur tissus fixés congelés ou sur bloc de paraffine, oupar Fluorescence In Situ Hybridization (FISH) qui mesurele nombre de copies du gène amplifié : méthode non recom-mandée dans l’AMM. Le résultat est rendu en + en fonctiondu taux d'expression.Le récepteur HER2 est aussi surexprimé à la surface de can-cer du poumon, de l’ovaire et de la prostate.


Perfusion IV de 90 minutes lors de la première perfusion.La durée de la perfusion peut ensuite être réduite à 30minutes au cours des cycles suivant en cas de bonne tolé-rance.

Ne pas administrer en bolus.

Le paclitaxel doit être perfusé après le trastuzumab.

3. Posologie

4 mg/kg lors du premier cycle, puis 2mg/kg toutes lessemaines jusqu’à la progression de la maladie.

332



Hématologique Rare - peu sévère en cas de monothérapie.Accentuation en cas d’association à la chimiothérapie.

DigestiveDiarrhée G2 Accentuation en cas d’association à la chimiothérapie.

Hypersensibilité 40 % En cours de perfusion notamment la première.- Fièvre, frisson G2 Surveillance pendant 6 heures au moins et jusqu’à 24 heures - Asthénie, migraine après la première perfusion et 2 heures pour les administrations- Hypotension suivantes.- Prurit, rash Des réintroductions sont possibles.

Traitement symptomatique : antihistaminique, corticoïde,paracétamol, bronchodilateur.

Pulmonaire- Dyspnée, toux, Traitement symptomatique : oxygénothérapie, corti-coïdes,bronchospasme bêtamimétiques.

- Pneumopathies, Arrêt du traitement - traitement symptomatique.OAP, SDRA

Cardiaque (184) NYHA* : I-IV- Arythmies ventriculaires ECG la avant première perfusion et mesure de la FEV par

échographie ou scintigraphie avant instauration du traitement, puis tous les 3 mois - Aggravation ICC préexistante.

- Infarctus, tachycardie- Insuffisance cardiaque congestive Gravité des symptômes en cas d’association à la chimiothérapie

(paclitaxel, cyclophosphamide ).Ne doit pas être associé à des agents cardiotoxiques (anthracyclines notamment).

* Classification de la New York Heart AssociationG0, G1, G2, G3, G4 (Cf Annexe 5 pp 416-417)




- Hypersensibilité au médicament et aux protéines murinesou à l’un des excipients.


- Dyspnée sévère.


Cardiotoxicité : une surveillance accrue et une évaluationdu rapport bénéfice / risque doivent être réalisées pour lespatientes ayant des antécédents cardiovasculaire ou d’unâge supérieur à 65 ans. La fonction cardiaque doit être évaluée régulièrement paréchographie ou scintigraphie..En cas d’apparition d’insuffisance cardiaque symptoma-tique, un traitement médical standard (digitalo-diurétiqueou inhibiteur de l’enzyme de conversion) a montré un béné-fice ; dans ce cas, l’interruption du traitement doit êtresérieusement envisagée.Une association aux anthracyclines n’est pas recommandéeen raison du risque cardiaque.



Excreta

Associé à des agents cytotoxiques, se reporter à la mono-graphie de cet agent.


Pas de recommandations officielles. Médicament non cytotoxique.

333




1. Présentation

* Capsules molles bicolores de gélatine dosées à 10 mg.Flacon de verre brun de 100 capsules.

* Excipients : cire d'abeille, huile de soja.


A température ambiante, à l'abri de la lumière et de la cha-leur.

Bien refermer le flacon.

Propriétés pharmacologiques(156, 370, 552, 586)


L'ATRA est un dérivé de la Vitamine A.

In vitro comme in vivo, l'ATRA est capable d'induire la dif-férenciation progressive de certaines cellules tumorales,notamment les promyélocytes anormaux et immatures(blastes) de la leucémie aiguë à promyélocytes (LAP ouLAM3 selon la classification FAB), en cellules matures(granulocytes).

L'ATRA se fixe sur des récepteurs nucléaires spécifiquesaux rétinoïdes.Dans la LAP, les promyélocytes possèdent un récepteuranormal aux rétinoïdes empêchant les cellules de se différencier.


Les résistances sont des résistances acquises soit par aug-mentation du catabolisme enzymatique, soit par augmenta-tion d'une protéine de fixation intracellulaire.


3.1. Distribution

- Bonne diffusion, rapide.

- Pas d’accumulation tissulaire.

3.2. Métabolisme hépatique, auto-induction de son catabo-lisme par cytochrome P450, réversible à l'arrêt du traite-ment.

3.3. Élimination

- Demi-vie d'élimination : 40 minutes.

- Élimination urinaire des métabolites (30 %) et biliaire (60 %).


1. Effets indésirables : cf tableau

2. Hyperleucocytose et syndrome rétinoïque

L'hyperleucocytose est de mécanisme inconnu, le taux deleucocytes peut atteindre 20 G/l, sans complication particu-lière. Elle s'accompagne parfois d'un "syndrome rétinoïque"caractérisé par : une fièvre, une dyspnée, une détresse res-piratoire et parfois un coma.

Sont notés des infiltrats pulmonaires, des œdèmes avecprise de poids, une hypotension faisant évoquer un syndro-me de fuite capillaire, une défaillance multiviscérale.Des infiltrats de cellules myéloïdes ont été observés dans leparenchyme pulmonaire. Leur apparition intéresse 25 % desmalades et commence du 2e jour de traitement et jusqu'à 21jours. Le traitement doit être instauré dès les premierssignes cliniques.

Le traitement de l'hyperleucocytose est résolu diversementsuivant les équipes : leucophérèse, chimiothérapie à faibleou forte doses (daunorubicine et cytarabine), ou administra-tion de corticoïdes (10 mg IV de dexaméthasone toutes les12 heures pendant 3 jours).

334

TRÉTINOÏNE

DCI Trétinoïne

Sigle ATRA

Nom déposé VÉSANOÏD®


Autre Acide tout-trans rétinoïquedénomination

Classe pharm ther Agent différenciateur, lignée granulocytaire

Classe ATC L01XX14

Statut AMMRéservé à l'usage hospitalierPrescription restreinte aux hématologues



Le schéma thérapeutique actuellement consiste en :

- le traitement par chimiothérapie pleine dose et ATRAquand le chiffre des leucocytes est supérieur à 5 G/l au dia-gnostic ou à tout moment,

- l’addition de la chimiothérapie pleine dose à l’ATRA si lechiffre des leucocytes était inférieur à 5G/l à J0 et qu’il aug-mente ainsi : . entre J1 et J6 > 6 G/l,. entre J7 et J10 > 10 G/l,. entre J11 et J28 > 15 G/l.

Une hyperhydratation ou un traitement de lyse tumorale(URICOZYME®) ne sont pas nécessaires.



Traitement d’induction de la leucémie aiguë promyélocy-taire (LAP ou LAM3 de la classification FAB) ou rechuteaprès une chimiothérapie standard (anthracycline et cytara-bine ou traitement équivalent), ou réfractaire à toute chi-miothérapie.


Voie orale, en deux prises égales.

Au cours d’un repas ou juste après.

335


Tous les effets indésirables de l'ATRA sont peu sévères et réversibles à l'arrêt du traitement. Ils sont plus graves chez l’enfant.


HématologiqueHyperleucocytose Associée au "syndrome rétinoïque" (cf note).

Transitoire

Cutanée- Syndrome sec, prurit Hydratation cutanéo-muqueuse, oculaire et nasale.- Ulcération muqueuse Prévention par larmes artificielles.

Neurologique- Céphalées Imprévisibles, antalgiques -Réduction des doses si rebelle aux traitements.- Hypertension intracrânienne Corticostéroïdes, ponction lombaire évacuatrice surtout chez les enfants.

Digestive- Nausées - Vomissements A fortes doses, uniquement.- Douleurs abdominales

Arthralgies, douleurs osseuses Antalgiques éventuellement morphiniques.

Hypertriglycéridémie Régime pauvre en graisses.

Hépatique Augmentation transitoire des transaminases.

CoagulationThrombose jusqu’à 30 jours.

Alopécie

Tératogène Risque de malformations.




3. Posologies

* AMM45 mg/m2/j en 2 prises pendant 30 à 90 jours (jusqu’àobtention d’une réponse complète).

* Hors AMM (ATR1)D'autres posologies sont prescrites : 25 et 15 mg/m2/j et 60mg/m2/j 1 semaine sur 2.Même posologie chez l’enfant (peu de données sur l’effica-cité).

La posologie de l’ATRA ne doit pas être modifiée en casd’association à la chimiothérapie.





- Surveillance de la NFS car risque d'hyperleucocytose tran-sitoire.

- En raison du risque de malformations graves, il est indis-pensable de vérifier que les femmes devant être traitées parATRA bénéficient d’un moyen efficace de contraceptiondébuté au moins 1 mois avant le début du traitement et s'as-surer qu'il sera poursuivi pendant tout le traitement, plus auminimum 4 semaines après l'arrêt du traitement par ATRA.Le traitement ne devra être commencé qu'après réalisationd'un test de grossesse.

- Surveillance des paramètres de la coagulation ; en cas deLAP, l'ATRA permet la normalisation des paramètres dèsles premières prises : fibrinogène, produits de dégradationde la fibrine (PDF). Le traitement de la CIVD consiste entransfusions de concentrés de plaquettes associées à unehéparinothérapie en fonction de la gravité. Le recours àl'acide amino-caproïque peut être envisagé.


En l'absence de données spécifiques, cf Généralités :«Protection du manipulateur».

Ne pas écraser les capsules molles.Médicament tératogène .Aucun effet mutagène n'a été observé.

Excreta

En l'absence de données spécifiques, cf Généralités :«Recommandations concernant la manipulation des excretaet des vomissures des malades recevant des anticancéreux».


En l'absence de données spécifiques de l’OMS, destructionthermique dans des incinérateurs homologués à pyrolyse àtempérature supérieure ou égale à 1 200°C.

336




1. Présentation

* Flacon de poudre lyophilisée dosé à 10 mg de de sulfatede vinblastine.

* Excipients : acide sulfurique à 1 % ou hydroxyde desodium qsp pH 4-5.





* Reconstitution : par 10 ml de chlorure de sodium à 0,9 %.Ne pas diluer dans des quantités de solvant importantes. La solution reconstituée aura une concentration de 1 mg/mlet un pH compris entre 3,5 et 5.

* Conservation : au moins 48 heures entre + 2°C et + 8°Cet à l'abri de la lumière.





— Conservation : 48 heures entre + 2°C et + 8°C et à l'abride la lumière.


— Étude 1 : VELBÉ® (219)


Vecteur NaCl 0,9 %.

Contenant seringue polypropylène.

Lumière abri.

Température 25°C.

Durée 96 heures.




Contenant PVC.

Lumière abri.

Température 4°C.

Durée 96 heures.





Lumière abri.


Durée 96 heures.




La vinblastine appartient à la famille des alcaloïdes de lapervenche. C’est un poison du fuseau. Elle interagit avec latubuline par inhibition de sa polymérisation et bloque ainsila division mitotique.

2. Mode de résistance

Les mécanismes de résistance sont de type MDR.

337

VINBLASTINE

DCI Vinblastine - Vincaleucoblastine

Sigle VLB

Noms déposés VELBÉ®

Laboratoires Lilly France

Classe pharm ther Poison du fuseau (inhibiteur de la polym-risation de la tubuline)(Vinca-alcaloïdes)

Classe ATC L01CA01

Statut AMM

À reconstituer



Il existe un mécanisme de résistance spécifique aux vinca-alcaloïdes lié à des mutations des sous unités α et β de latubuline conduisant à une diminution de la liaison desvinca-alcaloïdes. Les résistances sont croisées avec lesautres vinca-alcaloïdes, les anthracyclines et les épipodo-phyllotoxines.


La cinétique est triphasique (demi-vies : 1-5 minutes, 1,5-2heures, 15-35 heures).

3.1. Distribution. Diffusion réduite dans le LCR.. Accumulation dans l'organisme.. Médicament fortement lié aux protéines.

3.2. Métabolisme hépatique en dérivé actif.

3.3. Élimination. Demi-vie d'élimination : 15-35 heures.. Élimination majoritaire par voie biliaire : 70 % dans lesselles, 15 % dans les urines.


1. Effets indésirables : cf Tableau

2. Toxicité neurologique des vinca-alcaloïdes (283, 317)

L'administration prolongée des vinca-alcaloïdes peutentraîner chez 50 % des malades des troubles neurologiques(centraux et périphériques). Les troubles neuromusculairesd'apparition progressive (5 à 6 mg en dose cumulée de vin-cristine) consistent en une atteinte sensorielle, des paresthé-sies puis, si le traitement est poursuivi (15-20 mg de vin-cristine), des douleurs névritiques et des difficultés motrices(disparition des réflexes ostéotendineux, constipation, iléusparalytique).

Ces signes imposent l'arrêt du traitement ou une réductionde posologie. La réversibilité des symptômes demande plu-sieurs semaines, voire plusieurs mois.

Il n'existe pas de traitement spécifique. Si le traitement estnéanmoins poursuivi, le risque d'une évolution vers unepolynévrite irréversible des membres inférieurs et/ou supé-rieurs est probable. Dans le cas d'un iléus paralytique, uneaspiration en réanimation est recommandée. Sa préventionpeut être réalisée par du métoclopramide 20 mg toutes les 4heures.

D’autres symptômes neurologiques sont possibles :- paresthésie des nerfs crâniens III, V, VI, VII,- signes athétosiques, ataxiques, convulsifs,- troubles mentaux : confusions, hallucinations.

L'emploi des vinca-alcaloïdes nécessite une surveillanceneurologique stricte, et plus particulièrement chez les sujetsqui ont ou ont eu une maladie neuromusculaire ou en casd'association à d'autres médicaments neurotoxiques.



* AMM

- Maladie de Hodgkin et lymphome non hodgkinien.

- Cancer du sein.

- Certains cas d’histiocytose.

- Cancer du rein

- Cancer de la vessie.

- Tumeur du testicule.

- Cancer de l'ovaire.

- Choriocarcinomes.

- Sarcome de Kaposi

* Hors AMM

- Lympho et rétino sarcomes.

- Mycosis fungoïde.

- Cancers épidermoïdes de la peau, de la cavité buccale, dela langue.


* Voie intraveineuse stricte ou intratubulaire : 1 à 3minutes (< 30 minutes). Perfusion continue possible.

* Voie intrarachidienne interdite : risque mortel.

3. Posologies

* Voie intraveineuse stricte

À intervalles minimum de 7 jours sous contrôle de la numé-ration formule sanguine.

338



Si les polynucléaires neutrophiles ne sont pas remontés à2000 éléments par mm3, retarder l'injection jusqu'à norma-lisation. Il s'utilise parfois en perfusion continue sur 4 ou 5jours

* Chez l'enfant

La dose initiale est de 2,5 mg/m2 de surface corporelle. Laposologie peut être augmentée par palier de 1,25 mg/m2 parsemaine pour atteindre une dose maximale de 12,5 mg/m2.

* Chez l'adulte

La dose initiale est de 4 à 7 mg/m2 de surface corporelleavec un maximum de 18,5 mg/m2 de surface corporelle parsemaine. Pour la plupart des patients, la dose hebdomadai-re se situe entre 5,5 à 7,4 mg/m2. En perfusion continue laposologie est de 1,5 à 2 mglm2/j pendant 5 jours.




- Infections.

- Neutropénie non liée à la maladie.


- Surveillance du bilan hématologique avant et aprèschaque cure, ainsi qu'un bilan neurologique.

- Adaptation des doses : réduire de 50 % quand la bilirubi-némie est supérieure à 50 µmol/l.

- Surveillance cardiaque surtout en cas d'association auxanthracyclines

339



Hématologique- Leucopénie G2 - G3 Dose-dépendante - Nadir : J5-J10 - Réversible J14-J21.

- Thrombopénie

Digestive- Nausées, vomissements G0 - G1- Constipation Prévention par des laxatifs et lavements.- Iléus paralytique Arrêt du médicament et prévention par métoclopramide 20 mg.

toutes les 4 heures.

Locale Veinite G2 - G3 Rinçage de veine.


Neurologique- Myalgie, paresthésie Cumulative (cf note).

Troubles oculaires : (cf note)- Ptôse palpébrale, trouble de

l’accommodation, diplopie,photophobie, cécité provisoire

Hypersensibilité Traitement antihistaminiques, corticoïdes.Arrêt du traitement.

Troubles cardiaques rares ECG.- Infarctus, angor,

insuffisance cardiaque




- En cas d'extravasation : risque important de nécrose cuta-née apparaissant en 3 à 4 semaines. Cf Généralités:«Attitude pratique en cas d’extravasation d’anticancéreux»+ antidote spécifique : hyaluronidase 250 UI/ml, 1 ml en SCautour de la lésion puis application d'un pansement chaud.







6.3. Itraconazole

Association déconseillée. Majoration de la neurotoxicité del’antimitotique par diminution de son métabolisme.

6.4. Phénytoïne (67, 165, 194, 231, 269, 380, 509)

* À visée prophylactique (c’est à dire en prophylaxie del’effet convulsivant de certains anticancéreux)Contre-indication. Risque de survenue de convulsions, pardiminution de l’absorption digestive de la phénytoïne par lecytotoxique.

*En cas de traitement antérieur à la chimiothérapiePrécautions d’emploi. Risque de survenue de convulsions,par diminution de l’absorption digestive de la phénytoïnepar l’anticancéreux.Associer momentanément une benzodiazépine anticonvul-sivante.

6.5. Mitomycine C

À prendre en compte : Risque de majoration de la toxicitépulmonaire de la mitomycine et des vincaalcaloïdes.

6.6. Interactions non retenues à ce jour en l’état actueldes données : érythromycine (517)

7. Surdosage

En cas de surdosage (129) : risque de convulsions, coma,syndrome de sécrétion inappropriée de l'hormone antidiuré-tique. Le traitement fait appel à l'acide folinique, à la vaso-pressine mais son efficacité est réduite.Le laboratoire recommande une restriction hydrique.


Cf Généralités : «Protection du manipulateur» : rinçageabondant de la zone contaminée.

En cas de piqûre : application d'une pommade à base d'héparine.

Excreta

Cf Généralités : «Recommandations concernant la manipu-lation des excreta et des vomissures des malades recevantdes anticancéreux : protection vis-à-vis des selles pendant 7jours.


Méthode OMS : oxydation par du permanganate de potas-sium (0,3 mol/l) dans de l'acide sulfurique 3M.


340




1. Présentation

* Flacon unitaire prêt à l'emploi (1, 2, 3) de 1 ml de solu-tion de sulfate de vincristine, dosée à 1 mg/ml, et 2 mg/2 ml (4)

* Excipients :- (1) : mannitol, acide acétique, acétate de sodium, parahy-droxybenzoate de méthyle, parahydroxybenzoate de propy-le, eau ppi - pH 3,5 - 5,5. - (2) Glycine, acide phosphorique, parahydroxybenzoate deméthyle, parahydroxybenzoate de propyle, eau ppi.

- (3) mannitol, parahydroxybenzoate de méthyle, parahy-droxybenzoate de propyle, NaOH, eau ppi ; pH 4,8-5,0.

- (4) mannitol, hydroxyde de sodium, acide sulfurique, pH4,4 à 4,6 (sans conservateur).


Entre + 2°C et + 8°C et à l'abri de la lumière.




— Conservation : 48 heures entre + 2°C et + 8°C.Ne pas diluer dans des quantités de solvant importantes etadministrer en injection courte.

Il est préférable d’utiliser extemporanément toute solution

reconstituée ou diluée.

* Études de stabilité issues de la littérature(cf «Avant propos» pp95-96)

— Étude 1 : ONCOVIN® (42)



Contenant PVC.

Lumière abri.

Température 4°C.

Durée : 96 heures.

— Étude 2 : ONCOVIN® (42)




Lumière abri.


Durée : 96 heures.



La vincristine appartient à la famille des alcaloïdes de lapervenche. C’est un poison du fuseau. Elle interagit avec latubuline par inhibition de sa polymérisation et bloque ainsila division mitotique.


Les mécanismes de résistance sont de type MDR. Il existeun mécanisme de résistance spécifique aux vinca-alcaloïdeslié à des mutations des sous unités α et β de la tubulineconduisant à une diminution de la liaison des vinca-alca-loïdes. Les résistances sont croisées avec les autres vinca-alcaloïdes, les anthracyclines et les épipodophyllotoxines.


La cinétique est triphasique (demi-vies : 2-6 minutes, 1-4heures, 20-150 heures).

3.1. Distribution

- Bonne diffusion tissulaire avec fixation réversible.

- Diffusion réduite dans le LCR.

- Forte liaisons aux protéines.

341

VINCRISTINE

DCI Vincristine, Leucocristine

Sigles VCR

Noms déposés ONCOVIN® (1) - VINCRISTINE Pierre Fabre® (2)VINCRISTINE Teva®(3)VINCRISTINE Faulding®(4)

Laboratoires Lilly France (1), Pierre Fabre Oncologie (2),Teva Pharm (3), Faulding (4)

Classe pharm ther Poison du fuseau (inhibiteur de la polym-risation de la tubuline) (Vinca-alcaloïdes)

Classe ATC L01CA02

Statut AMMRéservé à l'usage hospitalier sauf ONCOVIN®

Prêt à l’emploi (1) (2)



3.2. Métabolisme hépatique.

3.3. ÉliminationÉlimination fécale majoritaire à 80 % ; 20 % dans les urines.



* Monochimiothérapie :

- Leucémie aiguë lymphoblastique (en association avec descorticoïdes).

* Polychimiothérapie :

Pédiatrie (hors AMM) : tumeurs cérébrales dont médullo-blastome (393).


* Injection par voie intraveineuse ou intratubulairestricte : en environ 1 minute.

* Perfusion continue sur 24 heures.


3. Posologies

* Adulte : 1,4 mg/m2.- Ne pas dépasser 2 mg en dose totale par injection, 1,5 mgchez les personnes âgées.- Perfusion continue = 0,3 mg/m2/j pendant 5 jours.

* Enfant : > 10 kg : 2 mg/m2, < 10 kg : 0,05 mg/kg/semaine.

Le rythme d'administration sera fonction du protocole prescrit.




- Neuropathie périphérique sévère.


- En cas d'insuffisance hépatique, diminuer la posologie de50 % quand la bilirubinémie est supérieure à 50 µmol/l.

- Ne pas dépasser la dose totale de 1,5 mg chez les per-sonnes âgées.

- En cas d'extravasation : risque important de nécrose cuta-née apparaissant en 3 à 4 semaines.Cf Généralités: «Attitude pratique en cas d’extravasationdanticancéreux», plus antidote spécifique : hyaluronidase250 UI/ml, 1 ml en SC autour de la lésion puis applicationd'un pansement chaud.

- Bilan neurologique régulier ; éviter l'administration en casd'antécédents de neuropathies. Cf Vinblastine.

- En raison de l’augmentation du risque thrombotique lorsdes affections tumorales, le recours à un traitement anticoa-gulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuellede la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelles’ajoute l’éventualité d’une interaction entre les anticoagu-lants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, imposent,s’il est décidé de traiter le patient par anticoagulant oral,d’augmenter la fréquence des contrôles de l’INR (68, 477).





Association déconseillée. Risque de maladie vaccinalegénéralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoréchez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous-jacente (18, 265, 362, 411.

6.3. Itraconazole


6.4. Phénytoïne (67, 165, 194, 231, 269, 380, 509)

* À visée prophylactique (c’est à dire en prophylaxie del’effet convulsivant de certains anticancéreux)Contre-indication. Risque de survenue de convulsions, pardiminution de l’absorption digestive de la phénytoïne parl’anticancéreux

*En cas de traitement antérieur à la chimiothérapiePrécautions d’emploi. Risque de survenue de convulsions,par diminution de l’absorption digestive de la phénytoïnepar le cytotoxique.

342

- Leucémie aiguë lymphoblastique - Maladie de Hodgkin et lymphome non hodgkinien,- Rhabdomyosarcome,- Neuroblastome,- Néphroblastome,- Ostéosarcome,- Sarcome d'Ewing,

- Cancer du col de l'utérus,- Cancer du sein,- Cancer du poumon,- Myélome,- Tumeurs embryonnaires de l’enfant,- Tumeur gynécologique de l'enfant.



Associer momentanément une benzodiazépine anticonvul-sivante.

6.5. Mitomycine CÀ prendre en compte : Risque de majoration de la toxicitépulmonaire de la mitomycine et des vincaalcaloïdes.

6.6. Interactions non retenues à ce jour en l’état actueldes données : digitaliques (60, 296, 298), isoniazide (97),itraconazole et fluconazole (309), propofol (93, 564), véra-pamil (297).

7. Surdosage

Risque de convulsions, coma, syndrome de sécrétion inap-propriée de l'hormone antidiurétique. Le traitement faitappel à l'acide folinique, à la vasopressine mais son effica-cité est réduite.Le laboratoire recommande une restrictionhydrique plus l’administration d’un diurétique ayant uneaction sur l’anse de Henlé et le tube distal et de phénobar-bital à doses anticonvulsivantes.


Cf Généralités : «Protection du manipulateur» : rinçageabondant de la zone contaminée.

En cas de piqûre : application d'une pommade à base d'hé-parine.

Excreta

Cf Généralités : «Recommandations concernant la manipu-lation des excreta et des vomissures des malades recevantdes anticancéreux» : protection vis-à-vis des selles pendant10 jours.


En l'absence de données de l'OMS, destruction thermiquedans des incinérateurs homologués à pyrolyse à une tempé-rature supérieure ou égale à 1 200 °C.

343



Hématologique- Leucopénie G0 - G1 Nadir : J5-J10 - Réversible J7-J14.

Digestive- Nausées, vomissement G0 - G1- Constipation Prévention par laxatifs.- Iléus paralytique Arrêt du médicament et prévention par métoclopramide 20 mg

toutes les 4 heures.

Locale G2Veinite Rinçage de veine.

Hypersensibilité G1 - G2 Traitement antihistaminiques, corticoïdes. Arrêt du traitement.


Troubles neurologiques (Cf supra Vinblastine).Myalgie, paresthésie Cumulative - Douleurs (maxillaires, neuropathies).

Troubles oculaires (Cf supra Vinblastine).

Bronchopulmonaire Bronchospasme en cas d'association à la mitomycine C.


Hyponatrémie Restriction liquidienne.

Cardiovasculaire- Infarctus, angor, ECG

insuffisance cardiaque





1. Présentation

* Flacon de poudre lyophilisée dosée à 1 et 4 mg.

* Excipient : mannitol (5 et 20 mg respectivement)




* Reconstitution/dilution (données du laboratoire) :avec 4 ml de solvant.Les concentrations finales seront respectivement de :

- 0,25 mg/ml pour le flacon de 1 mg,- 1 mg/ml pour le flacon de 4 mg.

Le solvant de reconstitution et de dilution peut être indiffé-remment de l'eau ppi, du glucose à 5 % ou du chlorure desodium à 0,9 %.

* Conservation (données du laboratoire) :48 heures entre + 2°C et + 8°C.



— Étude 1 (164) : ELDISINE® (Lilly)

- Concentration 0,02 mg/ml.

- Vecteur NaCl 0,9 %, glucose 5 %.

- Contenant PVC.

- Lumière abri.

- Température 4°C.

- Durée 96 heures.

— Étude 2 (42) : ELDISINE® (Lilly)


- Vecteur NaCl 0,9 %, glucose 5 %.

- Contenant polypropylène.

- Lumière abri.

- Température 4 ou 25°C.

- Durée 96 heures.



La vindésine appartient à la famille des alcaloïdes de la per-venche. C’est un poison du fuseau. Elle interagit avec la tubuline par inhibition de sa polymé-risation et bloque ainsi la division mitotique.




La cinétique est triphasique (demi-vie d’élimination : 1 à 3minutes, 0,5 à 1,5 heures, 15 à 35 heures).

3.1. Distribution : Non renseigné

344

VINDÉSINE

DCI Vindésine

Sigles VDS, DVA

Nom déposé ELDISINE®

Laboratoire Lilly France

Classe Poison du fuseau de la famille des alcaloïdes de la pervenche(Vinca-alcaloïdes)

Classe ATC L01CA03


À reconstituer




3.3. Élimination essentiellement par voie biliaire (50 % dela dose) et faible dans les urines (<10 %).



- Leucémie aiguë lymphoïde et lymphome réfractaire.

- Cancer du sein.

- Cancer de l'œsophage.

- Cancer des voies aérodigestives supérieures.

- Cancer bronchopulmonaire.


* Voie intraveineuse ou intratubulaire stricte : en 1 à 3minutes ou perfusion continue.


3. Posologies

3.1. Monochimiothérapie

* Adulte : 3 mg/m2 tous les 7 à 10 jours pendant 1 moispuis tous les 15 jours

* Enfant : 4 mg/m2 tous les 7 à 10 jours.

* Perfusion continue : 0,8 à 1,2 mg/m2/j sur 3 à 5 jours,toutes les 3 semaines (hors AMM).


2 à 4 mg/m2 toutes les 3 à 4 semaines en fonction de la tolé-rance hématologique.




- Dyspnée ou bronchospasme sévère (lors administration).

- Neutropénie ou thrombopénie sévère.

- Infections.

- Neuropathies périphériques sévères.


- En cas d'extravasation : risque important de nécrose cuta-née apparaissant en 3 à 4 semaines (321).cf Généralités: «Attitude pratique en cas d’extravasationd’anticancéreux» : hyaluronidase 250 UI/ml, 1 ml en SCautour de la lésion puis application d’un pansement chaud.

- Surveillance hématologique et hépatique régulière.Adaptation des doses en cas de bilirubinémie > à 30 mg/l.







6.3. Itraconazole


6.5. Mitomycine CÀ prendre en compte : Risque de majoration de la toxicitépulmonaire de la mitomycine et des vinca-alcaloïdes.

6.5. Interactions non retenues à ce jour en l’état actueldes données : vérapamil (297.

7. Surdosage

Risque de convulsions, coma, syndrome de sécrétion inap-propriée de l'hormone antidiurétique. Le traitement fait appel à l'acide folinique, à la vasopressi-ne mais son efficacité est réduite.Le laboratoire recommande une restriction hydrique.

345




Cf Généralités: «Protection du manipulateur» : rinçageabondant de la zone contaminée.

En cas de piqûre : application d'une pommade à base d'hé-parine.

Excreta

Cf Généralités: «Recommandations concernant la manipu-lation des excreta et des vomissures des malades recevantdes anticancéreux» : protection vis-à-vis des selles pendant5 jours.



346



Hématologique Dose-dépendante.

- Leucopénie G2 Nadir : 3ème semaine - Réversible J7-J14.

- Thrombopénie

Digestive- Nausées, vomissements G1- Stomatite- Constipation - Traitement préventif par laxatifs.

Allergique G1 - G2 Traitement symptomatique ou arrêt du traitement.

Locale- Veinite G2 Rinçage de veine.

Utilisation d'un cathéter central veineux.

Alopécie G2 Port du casque réfrigérant.

Troubles neurologiques Cf Vinblastine.





1. Présentation

* Flacon de solution jaunâtre de vinorelbine sous forme deditartrate : 50 mg/5 ml et 10 mg/1 ml

- Dosage exprimé en mg de base. Solution de concentration10 mg/ml. Elle ne contient aucun conservateur.

- Solvant : eau ppi.

* Forme orale en capsule molle dosée à 20 et 30 mg, dispo-nible en conditionnement unitaire à partir de mai 2001.


Entre + 2°C et + 8°C et à l'abri de la lumière.

3. Dilution/Conservation

* Dilution (données laboratoire) éventuelle dans 50 à 125 mld’une solution de glucose à 5 % ou du chlorure de sodiumà 0,9 %.

* Conservation (données laboratoire) : 24 heures entre + 2°C et + 8°C.


— Étude 1 (164) : NAVELBINE®


- Vecteur glucose 5 %.

- Contenant PVC.

- Lumière abri.


- Durée 96 heures.



- Vecteur NaCl 0,9 %.

- Contenant PVC.

- Lumière abri.


- Durée 72 heures.

- Dégradation % non renseigné.


- Concentration 1 et 0,1 mg/ml.

- Vecteur NaCl 0,9 % ou glucose 5 %.

- Contenant poche en EVA.

- Lumière oui et à l’abri.


- Durée 96 heures.(si dispositif portable : 7 jours)



- Vecteur NaCl 0,9 %.

- Contenant verre, PVC, PE.

- Lumière abri.

- Température ambiante.

- Durée 96 heures.(durée supérieuremontrée par l’article).

- Dégradation < 3 %



La vinorelbine appartient à la famille des alcaloïdes de lapervenche. C’est un poison du fuseau. Elle interagit avec latubuline par inhibition de sa polymérisation et bloque ainsila division mitotique.

347

VINORELBINE

DCI Vinorelbine

Sigles NVB-VRL

Nom déposé NAVELBINE®

Laboratoire Pierre Fabre Oncologie

Classe pharm ther Poison du fuseau (inhibiteur de la polymé-risation de la tubuline) (Vinca-alcaloïdes)

Classe ATC L01CA04

Statut AMM- Réservé à l'usage hospitalier

Prêt à l’emploi






La cinétique est triphasique

3.1. Distribution- Liaison aux protéines plasmatiques : 50 à 80 %.- Bonne diffusion tissulaire.

3.2. Métabolisme hépatique.

3.3. Élimination- Demi-vie d'élimination en moyenne 40 h (22 à 68 heures).- Élimination fécale majoritaire.- Élimination urinaire, environ 8 %.



* AMM

- Cancer du poumon non à petites cellules,

- Cancer du sein métastatique.

* Hors AMM (69, 192, 220)

Adulte et enfant : maladie de Hodgkin en rechuteCancer de l'ovaire métastatique, LNH en rechute, cancer dela prostate.


Voie intraveineuse stricte après hydratation.

Perfusion courte de 6 à 10 minutes environ ou plus rarementen continu.

Il est recommandé de passer la vinorelbine en premier encas d’association à d’autres anticancéreux.

3. Posologies- 25 à 30 mg/m2

- En monothérapie ou en association, administration hebdo-madaire ou 2 injections par cycles de 21 jours à J1 et J5, ouJ1 et J8.

L’administration doit toujours être suivie d’un rinçage trèsabondant de la veine (250 ml) par une solution isotonique.

- En perfusion continue : 6-8 mg IV bolus puis 6-8 mg/m2/jpendant 3-4 jours, ou 6 mg/m2/j sur 5 jours (hors AMM).

Per os : dose recommandée à 60-80 mg/m2/sem.



- Insuffisance hépatique sévère.



- En cas d'extravasation : risque important de nécrose cuta-née apparaissant en 3 à 4 semaines.Cf Généralités : «Attitude pratique en cas d’extravasationd’anticancéreux», plus antidote spécifique : hyaluronidase250 UI/ml, 1 ml en SC autour de la lésion puis applicationd’un pansement chaud.

- Adapter la posologie en fonction du bilan hématologiquedont le suivi doit être régulier.

- Surveillance neurologique.

- Adaptation posologique en cas d'insuffisance hépatique.







348



6.3. Itraconazole

Association déconseillée. Majoration de la neurotoxicité del’anticancéreux par diminution de son métabolisme.

6.5. Mitomycine CÀ prendre en compte : Risque de majoration de la toxicitépulmonaire de la mitomycine et des vinca-alcaloïdes.

7. Surdosage

Risque de granulopénie sévère avec un risque de surinfection.


Cf Généralités : «Protection du manipulateur» : rinçageabondant de la zone contaminée.En cas de piqûre : application d'une pommade à base d'hé-parine.

Excreta

Précautions vis-à-vis des selles pendant 7 jours.


En l'absence de données spécifiques de l’OMS, destructionthermique dans des incinérateurs homologués à pyrolyse àune température supérieure ou égale à 1 200°C.

349


Tous les effets indésirables sont potentialisés en cas de prétraitement par les alcaloïdes de la pervenche


Hématologique- Anémie G1- Thrombopénie Très rare- Leucopénie G3 - G4 - Nadir J7-J10. Brève, réversible J14-J21, non cumulative.

Digestive- Nausées, vomissements G1- G2 Protocole antiémétique.- Constipation G2 Prévention par laxatifs et lavements.- Iléus paralytique rare Arrêt du médicament et prévention par métoclopramide 20 mg.

toutes les 4 heures

Alopécie G1- G3 Port éventuel du casque réfrigérant.

Neurotoxicité G2 Examen neurologique régulier. Cf Vinblastine.- Paresthésie Cumulatif - Réversible à l’arrêt du traitement.- Diminution des réflexes

ostéotendineux

Locale 10 %Risque de nécrose Perfusion courte + rinçage de veine.

Perfusion par cathéters centraux veineux.

CardiaqueTroubles du rythme Plus fréquent en association aux anthracyclines ou

en cas d’ATCD coronariens.

- Ischémie-douleur Peut entraîner l’arrêt du traitement.

PulmonaireDyspnée



Dossier 2001, XXII,1-2


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585 - Zsigmond EK, Robins G. The effect of a series ofanti-cancer drugs on plasma cholinesterase activity. CanAnaesth Soc J 1972 ; 19 : 75.

586 - Documentationd fournies par les laboratoires fabri-cants.

587 - Minidossier (CNHIM) 2000 ; 2 : 1-3

367



PPPPrrrroooottttooooccccoooo llll eeeessss


A.B.V.D.A.C.A.C.E.A.C.O.A.C.O.M.L.A.A.C.V.B.P.

B.A.C.O.D. cf B.A.C.O.P.B.A.C.O.P. (CHOP-Bléo.)B.A.V.C.B.C.D.V.B.E.A.C. cf B.E.A.M.B.E.A.MB.E.P.Busulfan - Cyclophosphamide

C.A.C. cf C.A.P.C.A.E. cf A.C.E.C.A.M.P.C.AM.V. cf B.C.D.V.C.A.P. = C.A.C. C.A.P.V. Carboplatine-Cisplatine-Ifosfamide.Carboplatine-CyclophosphamideCarboplatine-ÉtoposideCarboplatine-IfosfamideCarboplatine-PaclitaxelC.A.V. C.B.V. C.C. cf carboplatine-cyclophosphamideC.D.E. C.D.O.P. C.E.V. C.F.N. cf F.N.C.C.H.O.P. C.H.O.P.-BLEO cf B.A.C.O.P. C.I. CIS.C.A. (1)CIS.C.A. (2) = P.A.C.Cisplatine - ÉtoposideC.M.F.C.M.F. V.P.C.M.V. C.M.V.P. cf A.C.E.C.N.O.P. cf C.H.O.P.C.O.M.P.C.O.P. cf C.O.P.A.D.E.M. cf C.H.O.P.C.O.P.A.D.E.M. C.P. C.P.D.E. CYTA-B.O.M.CY.V.A.DIC.

D.A.V.E.

DH.AP.D.M.F. cf F.A.M.Docétaxel-IfosfamideD.V.P.

E.A.P.E.B.V.P.E.B.V.V.P. cf E.B.V.P. E.C.E.C.C.V.E.C.F. cf F.E.C.E.C.V.B.P.E.I. E.L.F.E.P. cf B.E.P. . cf Cisplatine-ÉtoposideE.S.H.A.P.Étoposide - BusulfanÉtoposide - Melphalan

F.A.C. F.A.C.O.P. F.A.M. = D.M.F. ou M.A.F.F.A.MTX.F.A.P. F.E.C. F.E.MTX. cf F.A.MTX.F.N.C.FolFiriFolFox5FU-CDDPFUFOLF.U.N.

Gemcitabine-Carboplatinegemcitabine-Cisplatinegemcitabine-IfosfamideG.I. cf Gemcitabine-Ifosfamide

I.C.E. I.M.F. I.M.P. I.V.A. I.V.P.

LV5-FU2 cf FUFOL

M.A.C. M.A.C.C. M.A.C.O.P.B. M.A.C.O.P.-V.P.16 M.A.F. cf F.A.M.M.A.I.D.

369


Liste alphabétique des protocoles

M.B.A.C.O.D.M.I.C.M.I.M.E.M.I.N.E. M.I.P. cf MI.VI.P. et cf IMPMI.VI.P. M.M.M. M.O.P.P. M.V.A.C. M.V.E.C. M.V.P. cf MI.VI.P.

NAV-NOV cf Vinorelbine-MitoxantroneN.I.N.I.P. = P.I.N.

Oxaliplatine-Irinotécan

P.AC. cf CIS.C.A. (2)Paclitaxel-CisplatinePaclitaxel-IfosfamideP.F.L.P.G. cf Gemcitabine-CisplatineP.G.V. cf Gemcitabine-CisplatineP.I.N. cf N.I.P.PRO M.A.C.E.P.V.B.

S.I.M. cf E.C.

T.A.C.T.E.C. (1)T.E.C. (2)T.I.P. cf Paclitaxel-IfosfamideT.P.F.L. cf P.F.L.

V.A.C.V.B. cf CIS.C.A. (1)V.B.A.P.V.C.A.P cf V.B.A.P.V.C.M.P cf V.B.A.P.Vinorelbine-Adriamycine Vinorelbine-Cisplatine (1) et (2)Vinorelbine-MitoxantroneV.I.P.V.M.C.P.V.P. V.P.16-C.D.D.P. cf M.A.C.O.P.-V.P.16 VP.I. V.P.P. cf Cisplatine-Étoposide



A.B.V.D.

1. Composition

Doxorubicine = Adriamycine

2. Indications

- Maladie de Hodgkin.- Carcinome nasopharyngé (J1 et J15).- Cancer tête et cou

3. Remarques

- Certaines équipes injectent à J1 et J14.- Variantes : . doxorubicine = 25 mg/m2, dacarbazine = 375 mg/m2,. dacarbazine = 250 mg/m2, vinblastine = 2 mg/m2.- Peut être en alternance avec M.O.P.P.

4. Rythme

Toutes les 4 semaines. Pendant 1 à 6 cycles.


- Bonadonna G, Zucali R, Monfardini S, Delena M, Uslenghi C.Combinaison chemotherapy of Hodgkin’s disease with adriamy-cin, bleomycin, vinblastine and imidazole carboxamide versusMOPP. Cancer 1975 ; 36 (1) : 252-9.

- Santoro A, Bonfante V, Valagussa P. Cyclic delivery of MOPPand ABVD combinations in stage IV Hodgkin’s disease : ratio-nale background studies, and recent results. Cancer Treat Rep1982 ; 66 (4) : 881-7.

* * *

A.C.

1. Composition

Doxorubicine = ADRIBLASTINE®

370

Préambule

Cette liste de protocoles résulte d’un choix, forcément arbitraire, d’une centaine d’associations les plus fréquemment pres-crites pour les pathologies les plus courantes. Ce travail a pour ambition, dans l’esprit des «SOR» de dégager au delà desvariantes et appellations locales un certain nombre de «standards», notamment au niveau des doses et des schémas d’ad-ministration. Par exemple, est-il justifié qu’en 2001 un «F.A.C.» soit différent d’un établissement hospitalier à un autre, voire même àl’intérieur d’un même établissement ? Un des seuls résultats analysables de l’étude nationale réalisée à partir des fiches deprescription des facteurs de croissance hématopoïétiques a été de montrer que leur prescription avait été motivée par plusde 800 associations différentes de cytotoxiques.

Le lecteur trouvera donc dans cette liste un certain nombre de protocoles non utilisés dans sa pratique quotidienne et regret-tera l’absence d’autres fréquemment utilisés. Ce travail étant appelé à se poursuivre, les critiques et suggestions seront lesbienvenues. A ce jour c'est plus de 100 protocoles et environ 150 sigles qui composent ce recueil.Cette liste comporte d’une part des sigles composés par la première lettre des substances utilisées dans les protocoles (cer-tains d’entre eux sont des acronymes) et d’autre part des noms en toutes lettres.Les correspondances entre noms de substances actives et noms de spécialités sont indiqués au niveau de la composition,afin d’expliciter les initiales des protocoles.

La composition du protocole telle qu’elle a figuré dans la première publication a été systématiquement recherchée et réfé-rencée. Avec le temps, des variantes sont apparues. Ces variantes, plus ou moins validées, font l’objet de la rubrique«Remarques» et certaines sont mentionnées en bibliographie. Beaucoup de références mentionnées dans un grand nombrede guides d’oncologie sont erronées ; celles que vous trouverez ici, scrupuleusement vérifiées, n’en ont que plus de valeur.

Les protocoles comportant au moins trois médicaments ont été retenus. Certaines bithérapies, très utilisées, figurent aussi danscette liste. Il n’y a pas de monothérapies.

IV

IV

IV

IV pdt 30 min

Doxorubicine

Bléomycine

Vinblastine

Dacarbazine

mg/m2

30

10

6

200

J1

••••

J8

••••

IV

IV

Doxorubicine

Cyclophosphamide

mg/m2

60

600

J1

••



2. Indication

Cancer du sein.

3. Remarques

- Est souvent présenté comme un dérivé du F.A.C.

- Variantes : dans le protocole PEGASE 97 = Programmation d’Évaluation des Greffes Autologuesdans le traitement du Cancer du Sein :

- Variante du protocole LNH 98

4. Rythme

Toutes les 3 semaines.

Référence bibliographique

Fischer B, Brown AM, Dimitrov N et al. Two months of doxoru-bicin cyclophosphamide with and without interval reinductiontherapy compared with 6 months of cyclophosphamide, metho-trexate and fluorouracil in positive node breast cancer patientswith tamoxifen- non responsive tumors : results from the NationalSurgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-105. J Clin Oncol1990 ; 8 : 1483-96.

* * *A.C.E. (quelquefois nommé C.A.E.)

1. Composition


2. Indication

Cancer du poumon à petites cellules.

3. Remarques

- Autres posologies pour :Étoposide = 80 mg/m2 J1 à J3et 100 mg/m2 J1-J3-J5.

- En alternance avec CMVP( C C N U - M é t h o t r e x a t e -Vincristine-Procarbazine) :

- Autre schéma dans le LNH98

4. Rythme

Toutes les 3 ou 4

semaines.


- Aisner J, Whitacre M, Vanecho D, Wesley M, Wiernik P. Doxo-rubicine, cyclophosphamide and VP16 (ACE) in the treatment ofsmall cell lung cancer. Cancer Chemother Pharmacol 1982 ; 7 : 187.

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* * *A.C.O.

371

IVDoxorubicine

+ mesna et recueil de cellules souches hématopoïétiques (CSSP)

75

IVCyclophosphamide

Cycles 1 et 2 mg/m2

3000

J1 J2 J21 J22

• • • •

IVDocétaxel

Cycles 3, 4 et 5 mg/m2

100

J42 J56 J70

• • •

• •

Cyclophosphamide

Étoposide

1000

50

Doxorubicine

mg/m2

45

J1 J2 J3 J4 J5

•IV

IV

•• • • • • IV

Doxorubicine

IV

IV

IV

Doxorubicine

Cyclophosphamide

Étoposide

mg/m2

75

1000

150

J1 J2 J3

•••

•• •

IV

IV

Cyclophosphamide

Doxorubicine

et réinjection de CSSP

Cycles 6 et 7 mg/m2

3000

75

J84 J105

••

••

Procarbazine

Vincristine

75

1(< 2 mg)

CCNU

Méthotrexate

mg/m2

75

40

J1 J21

••

J1-5

•

J21-25

•

PO

IV

IV

PO

•••

IV

IV

Doxorubicine

Cyclophosphamide

mg/m2

75

1000

J1 J2

•• •



1. Composition

Doxorubicine =Adriamycine

Vincristine = ONCOVIN®

2. Indication


3. Remarque

Autres posologies : - Doxorubicine = 50-60 mg/m2

- Cyclophosphamide = 400-700-1500 mg/m2

- Vincristine = 1,5 mg

4. Rythme

Toutes les 3 semaines. Pendant 6 cycles.


Greco F, Richardson R, Snell J, Stroup S, Oldham R. Small celllung cancer. Complete remission and improved survival. Am JMed 1979 ; 66 : 625-30.

* * *

A.C.O.M.L.A.

1. Composition

Doxorubicine = Adriamycine Vincristine = ONCOVIN®Acide folinique = Leucovorine Cytarabine = ARACYTINE®

2. Indication

Lymphome Non Hodgkinien (L.N.H.).

3. Rythme

Tous les 3 mois. Pendant 3 cycles.


Newcomer L, Cadman E, Nerenberg M, Chen M, Bertino J,Farber L, Prosnitz L. Randomized study comparing doxorubicin,cyclophosphamide, vincristine, methotrexate with leucoverinrescue and cytarabine (ACOMLA) with cyclophosphamide,doxorubicin, vincristine, prednisone and bleomycin (CHOP-B) inthe treatment of diffuse histiocytic lymphoma. Cancer Treat Rep1982 ; 66 (6) : 1279-84.

* * *A.C.V.B.P.

1. Composition

2. Indication

Lymphome Non Hodgkinien. (LNH). Protocole LNH 93et maintenant LNH 98.

3. Remarques

- Dans certaines formes de LNH en association avec duméthotrexate et du G-CSF.- Voir protocole proche E.C.V.B.P.

4. Rythme

372

IV

IV

IV

IV

IV

PO

Doxorubicine

Cyclophosphamide

Vincristine

Méthotrexate

Cytarabine

Acide folinique

mg/m2

100

1000

< 2 mg

100

300

J1 J8 J15

•••

J22-29-35-43-50-57-64-71

1 h après leméthotrexate à

J22-29-35-43-50-57-64-71

25 mg toutes les 6 h,24 h après le méthotrexate

• •

IV

IV

IV

Doxorubicine

Cyclophosphamide

Vincristine

mg/m2

40

1000

1 mg(< 2 mg)

J1

•••

Adriblastine

Cyclophosphamide

Vindésine

Bléomycine

Prednisone

mg/m2 J1

•

••

IV

IV

IV

IV

•••• • • • • PO

J2 J3 J4 J5

75

1200

2

10 mg

60



Tous les 15 jours. Pendant 3 à 4 cycles.


Coiffier B, Bryon

PA, Fiere D et al. Lymphomes non hodgkiniens de haute mali-gnité. Traitement par chimiothérapie intensive et séquentielle.Presse Med 1983 ; 12 : 2159 62.

* * *B.A.C.O.P. (CHOP-Bléo.)

1. Composition

Doxorubicine = Adriamycine Vincristine = ONCOVIN®

2. Indication

Lymphome non Hodgkinien (LNH).

3. Remarques

- En association avec une radiothérapie.- Avec la dexaméthasone per os (6 mg/m2 de J1 à J5) à laplace de la prednisone, le protocole s'intitule B.A.C.O.D.

4. Rythme



- Bonadonna G. Chemotherapy of malignant lymphomas. SeminOncol 1985 ; 12 (4S6) : 1-14

- Schein P, Chabner B, Canellos G, Young R, Berard C, De Vita V.Potential for prolonged disease free survival following combinationchemotherapy of non Hodgkin’s lymphoma. Blood 1974 ; 43 (2) : 181-9.

- Schein P, De Vita V, Hubbard S et al. Bleomycin, adriamycin,cyclophosphamide, vincristine and prednisone (BACOP) combi-naison chemotherapy in the treatment of advanced diffuse histio-cytic lymphoma. Ann Intern Med 1976 ; 85 (4) : 417-22.

* * * B.A.V.C.

1. Composition

Carmustine = BCNU® Étoposide = VP 16®

2. Indication

Protocole d'inten-

sification thérapeutique dans les LAM avant auto-greffe..

3. Rythme

En une fois.


Meloni G, Vignetti M, Defaritis P et al. BAVC regimen in CR

AML patients. Bone Marrow Transplant 1991 ; 7 (S2) : 134.

373

Bléomycine

Doxorubicine

Cyclophosphamide

Vincristine

Prednisone

mg/m2 J1

• •

•

IV

IV

IV

IV

•••• • • • • PO

J2 J3 J4 J5

15

50

750

< 2 mg

100

Cyclophosphamide

Bléomycine

Dactinomycine

Vincristine

mg/m2 J1

• •••

•••

•

IV

IV

IV

IV

•••

J2 J3 J8

10

500

0,5

1,5

Doxorubicine

Cyclophosphamide

Méthotrexate

Vincristine

mg/m2 J1

•••

• •

IV

IV

IV

IV•

J1 à 3 J8 J15

1200

20

12

1,5(< 2 mg)

Amsacrine

Carmustine

Étoposide

Cytosine arabinoside

Transfusion des cellules hématopoïétiques à J0

mg/m2 J-6

••••

•••

•••

IV pdt 1 h

IV pdt 1 h

IV pdt 1 h

IV continue

J-5 J-4 J-3

800

500

150

300



* * *B.C.D.V.

1. Composition

2. Indication

Sarcome d'Ewing.

3. Remarque

En alternance avec C.A.M.V. (Cyclophosphamide -Doxorubicine = Adriamycine - Methotrexate - Vincristine) :

4. Rythme


Référence biblio-

graphique

Rosen G, Caparros B, Nirenberg A et al. Ewing’s sarcoma : ten years

experience with adjuvant chemotherapy. Cancer 1981 ; 47 (9) : 2204-13.

* * *B.E.A.M.

1. Composition


A = Cytarabine = ARACYTOSINE® B = Carmustine = BCNU®

2. Indication

Protocole d'intensification thérapeutique, avant une autogreffedans les lymphomes (c'est le protocole de référence du LNH93 et maintenant du LNH 98 en intensification des lym-phomes suivie d'autogreffe).

3. Remarque

Variante : B.E.A.C. où le Cyclophosphamide remplace leMelphalan à 35 mg/kg de J-6 à J-4.

4. Rythme

En une fois


- Chopra R, Mc Millan A, Linch D et al. The place of high doseBEAM therapy and autologous bone marrow transplantation inpoor risk hodgkin's disease. Blood 1993 ; 81 (5) : 1137-45.

- Philip T,

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374

Carmustine

Étoposide

Cytarabine

Melphalan

mg/m2 J-6

•••

••

••

••

IV

IV

IV

• IV

J-5 J-4 J-3 J-2 J-1

300

200

400

140

Busulfan

Cyclo-phosphamide

mg/kg/j J-7

• • • ••

PO

• IVpdt 1 h

J-6 J-5 J-4 J-3 J-2

4

60 à 100

Busulfan

Étoposide

Cyclo-phosphamide

mg/kg/j J-8

• • • •

•

•

PO

IVpdt 4 h

• IV pdt 1 h

J-7 J-6 J-5 J-4 J-3

4

60 mg/kg

60

Bléomycine

Étoposide

Cisplatine

mg/m2 J1

•••

••

••

••

IV

IV

IV

••

J2 J3 J4 J5

30

100

20




; 77 : 1887-92.

* * *B.E.P.

1. Composition

2. Indications- Tumeurs germinales.- Tumeur nasopharyngée.

3. Remarques

- Il existe un protocole sans bléomycine pour les formes debon pronostic : E.P. (avec hyperdiurèse) : . Cisplatine : 20 mg/m2, J1 à J5, IV. Étoposide : 100 mg/m2, J1 à J5, IV

- Bléomycine: 1 injection par semaine pendant 12 semaines.

- Variante : E.P. = Cisplatine à 100 mg/m2 à J1 et Étoposideà 150 mg/m2 de J1 à J3.

4. Rythme



- Einhorn L.

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* * *

Busulfan - Cyclophosphamide

1. Composition

2. Indications

Protocole d'intensification thérapeutique dans les LAM,LAL et les LMC avant autogreffe.

3. Remarque

- Protocole de Vaughan : +étoposide utilisé dans le

cadre des Leucémies Aiguës, des LNH et des Maladies deHodgkin :

4. Rythme

En une fois.Références bibliographiques

- Beelen DW, Quabeck K,Graeven U, Sayer HG, Mahmoud HK,Schaefer UW. Acute toxicity and first clinical results of intensivepostinduction therapy using a modified busulfan and cyclophos-phamide regimen with autologous bone marrow rescue in firstremission of acute myeloid leukemia.Blood 1989 ; 74 (5) : 1507-16.

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- Tutschka PJ, Comelan EA, Klein JP. Bone marrow transplanta-tion for leukemia. Following a new busulfan and cyclophospha-mide regimen. Blood 1987 ; 70 (5) : 1382-8.

- Vaughan WP, Dennison JD, Reed EC et al. Improved results ofallogenic bone marrow transplantation for advanced hematologicmalignancy using busulfan, cyclophosphamide and etoposide ascytoreductive and immunosuppressive therapy. Bone MarrowTansplant 1991 : 8 (6) : 489-95.

* * *

375

IV

IV

IV

PO

Cyclophosphamide

Doxorubicine

Méthotrexate

Procarbazine

mg/m2

300

20

15

100

J1

•••

J8 J1 à 10

•••

•

PO

IV

PO

IV

Cyclophosphamide

Doxorubicine

Prednisone

Vincristine

mg/m2

100

25

60

1

J1

••••

J2 J3 J4

• • •

• • •

Cyclophosphamide

Adriblastine

Cisplatine

IV

IV

IV

mg/m2

200

30

90

J1

•••



C.A.M.P.

1. Composition


2. Indication

Cancer du poumon non à petites cellules.

3. Rythme



- Bitran J, Desserr R, De Meester T, Golomb H. Metastastic non-oat-cell bronchogenic carcinoma therapy with cyclophosphami-de, doxorubicin, methotrexate and procarbazine (CAMP). JAMA1978 ; 240 : 2743-4.

- Cambareri R, Smith F, McDonald J et al. CAMP for epidermoidand large cell anaplastic carcinoma of the lung.Cancer Treat Rep 1981 ; 65 (3-4) : 317-20.

* * *

C.A.P. = C.A.C.

1. Composition

Cisplatine = P

2. Indications

- Cancers : sphère ORL, ovaire, sein, utérus, vessie. - Cancer du poumon à petites cellules et non à petites cellules.- Myélome.

3. Remarques

- Les posologies peuvent être très variables :. Cyclophosphamide : 200 à 600 mg/m2

. Adriblastine : 30 à 50 mg/m2

. Cisplatine : 40 à 90 mg/m2

- Nécessité d'une hyperdiurèse.

4. Rythme

Toutes les 3 ou 4 semaines. Pendant 8 cycles.


- Jeagan R, Ingle J, Frytak S et al. Platinum based polychemothe-

rapy versus dianhydrogalactitol in advanced non-small cell lung can-cer. Cancer Treat Rep 1977 ; 61 (7) : 1339-45.

- Creagan P. Cyclophosphamide, adriamycin, and 24 hours infu-sion of CDDP in the mana-gement of patients with

advanced head and neck neoplasms. Head Neck Surg 1984 ; 6 (3): 738-43.

- Knost J, Greco F, Hande K, Richardson R, Fer M, Oldham R. Cyclo-phosphamide, doxorubicin, and cisplatyl in the treatment of advancednon small cell lung cancer. Cancer Treat Rep 1981 ; 65 (11-12) : 941-5.

* * *C.A.P.V.

1. Composition

Doxorubicine = Adriamycine2. Indication

Myélome multiple.

3. Rythme


R é f é r e n c e sbibliographiques

- Alexanian R. Chemotherapy for multiple myeloma. Cancer1977 ; 40 (6) : 2765-71.

- Dreicer R, Salmon S, Bonnet J, Gehan E, Haut A, Weick J.Combination therapy for multiple myeloma. Cancer 1984 ; 53 (3) :563-8.

* * *

Carboplatine-Cisplatine-Ifosfamide

1. Composition

376

IV

IV

IV

Carboplatine

Cisplatine

Ifosfamide

mg/m2

200

50

1500

J1

•

•

J2 J3

• •• •

IV

IV

Carboplatine

Étoposide

mg/m2

300

100

J1

••

J2 J3

• •

Carboplatine

Cyclophosphamide

IV

IV

mg/m2

300

600

J1

••



2. Indication

Cancer de l’ovaire.

3. Remarques

- Hyperdiurèse- Utilisation de mesna.

4. Rythme



Lund B, Hansen M, Hansen O, Hansen H. Combined highdose carboplatin and cisplatin, and ifosfamide in previous-ly untreated ovarian cancer patients with residual disease. JClin Oncol 1990 ; 8 (7) : 1226-30.

* * *

Carboplatine-Cyclophosphamide (parfois nommé C.C.)

1. Composition

2. Indication


3. Remarques

- Le cyclophosphamide est aussi prescrit à la dose de 750mg/m2.

- Variante : carboplatine 400 mg/m2 de J1 à J4 et cyclo-phosphamide 1500 mg/m2 de J1 à J4 dans l’intensificationthérapeutique de l’adénocarcinome ovarien et réinjection deCSP 48 après perfusion de C.C.

4. Rythme



Swenerton K, Jeffrey J, Stuart G et al. Cisplatin-cyclophospha-mide versus carboplatin-cyclophosphamide in advanced ovariancancer : a randomized phase III study of the NCI of CanadaClinical Trials Group. J Clin Oncol 1992 ; 10 (5) : 718-26.

* * *Carboplatine-Étoposide

1. Composition

2. Indication


3. Rythme



Skarlos D. Lung study group for the hellenic co-operative group.Lung Cancer 1991 ; 7S : A512.

* * *Carboplatine-Ifosfamide

1. Composition

2. Indications

- Cancer du poumon à petites cellules.- Cancer du col utérin.

3. Remarques

Hyperdiurèse - Utilisation de mesna.

4. Rythme



Le Chevalier T, Thomas F, Subirana R et al. A phase II study ofthe combination of carboplatin and ifosfamide in previously

377

Carboplatine

Ifosfamide

IV

IV

mg/m2

300

4000

J1

••

Cyclophosphamide

Doxorubicine

Vincristine

IV

IV

IV

mg/m2

750-1200

45-50

1,4 (< 2 mg)

J1

•••

Carboplatine

Paclitaxel

IV

IV

mg/m2

300

175

J1

••



untreated metastatic small cell lung carcinoma Cancer 1991 ; 67(12) : 2980-3.

* * *

Carboplatine-Paclitaxel

1. Composition

2. Indication

Cancer de l’ovai-re.

3. Remarques

- Autre sché-ma :

. Carboplatine 300 mg/m2 à J2

. Paclitaxel 135 à 175 mg/m2 à J1

- Variante : Paclitaxel à 135 mg/m2 IV sur 24 heures puisCarboplatine selon formule de Calvert toutes les 3 semaines.

4. Rythme

Toutes les 4 semaines. Références bibliographiques

- Ozols RF. Carboplatin and Taxol (paclitaxel) in advanced ova-rian carcinoma. Ann Oncol 1994 ; 5 (S6) : 39-43.

- Johnson DH, Paul DM, Hande KR et al. Paclitaxel plus carbo-platin in advanced non small cell lung cancer : a phase II trial. JClin Oncol 1996 ; 14 : 2054-60.

- Guastalla JP, Pujade-Lauraine E, Weber B et al. Efficacy and safe-ty of the paclitaxel and carboplatin combination in patients withpreviously treated advavced ovarian carcinoma. A multicenterGINECO phase II study. Ann Oncol 1998 ; 9 : 37-43.

* * *

C.A.V.

1. Composition


2. Indications

- Cancer du poumon à petites cellules.- Cancer de l'utérus.

3. Remarques

Autres posologies :

- Cyclophosphamide = 500, 900, 1000, 2250, 2400 mg/m2.- Doxorubicine = 40, 50, 60, 70 mg/m2.- Vincristine = 1 ou 1,5 mg/m2.

4. Rythme



- Hanningan E, Freedman R, Elder K, Rutledge F. Treatment ofadvanced uterine sarcoma with adriamycin. Gynecol Oncol 1983 ;

378

Carmustine

Cyclophosphamide

Étoposide


mg/m2 J-7

• •

•

•

•

••

IV

IV

IV•

J-6 J-5 J-4 J-3

1800

600

800

dans le protocole LNH 98

Cyclo-phosphamide

Carmustine

Étoposide

Cisplatine

mg/m2 J-7

• • • •

•

IV pdt2 h

IV1 h

IV

J-6 J-5 J-4 J-3 J-2

1800

500

sur 36 h à partir de J-7

50 • • •

Cyclophosphamide

Carmustine

Étoposide

mg/m2 J-7

•••

••

••

••

bolus

•IV

IV

• • • IV pdt12 h

J-6 J-5 J-4 J-3

600-900

150

150-250

Carmustine

Cyclophosphamide

Étoposide

Mitoxantrone

mg/m2 J-8

•

•

•

•

•

•

• •

IV

IV

IV

IV•

J-7 J-6 J-5 J-4

1500

300

250

45

IV

IV

IV

Cyclophosphamide

Doxorubicine

Étoposide

mg/m2

1000

45

100

J1

•• •

J3 J5

• •

2400



16 (1) : 101-4.

- Johnson D, Einhorn L, Birch R et al. A randomized comparisonof high-dose versus conventional dose cyclophosphamide, doxo-rubicin, and vincris-

tine for extensive stage small cell lung cancer. A phase III trial ofthe South Eastern Cancer Study Group. J Clin Oncol 1987 ; 5 (11): 1731-8.

* * *C.B.V.

1. Composition

Carmustine = BCNU Étoposide = VP 16

2. Indication

Protocole d'intensification thérapeutique dans la Maladie deHodgkin ou les Lymphomes Non Hodgkiniens avant uneautogreffe de moelle osseuse.

3. Remarques

- Autres posologies :

- Autres schémas :

4. Rythme

En une fois.


- Reece D, Connors JM, Spinelli J et al. Intensive therapy withcyclophosphamide, carmustine, etoposide, cisplatin, and autolo-gous bone marrow transplantation for hodgkin's disease in firstrelapse after combination chemotherapy. Blood 1994 ; 83 (5) :

1193-9.

- Johnson D, Einhorn L, Birch Ret al. A randomized comparisonof high-dose versus conventionaldose cyclophosphamide, doxoru-bicin, and vincristine for extensi-ve stage small cell lung cancer. A

phase III trial of the South Eastern Cancer Study Group. J ClinOncol 1987 ; 5 (11) : 1731-8.

* * *

C.D.E.

1. Composition

379

Cyclophosphamide

Doxorubicine

Vincristine

Prednisone

IV

IV

IV

IV pdt30 min

mg/m2

750

50

1,4 (< 2 mg)

100

J1 J1 à 15

•••• •

Cyclophosphamide

Épirubicine

Vincristine

IV

IV

IV

mg/m2

1000

60

1 (< 2 mg)

J1

•••

Étoposide

Vincristine

140

1,4(< 2 mg)

Cyclophosphamide

mg/m2

300

J1 J2 J3 J8 J15

•• • IV

IV

•• • • IV

Doxorubicine

Prednisone

Vincristine

50

40

1,4(< 2 mg)

Cyclophosphamide

mg/m2

750

J1 J2 J3 J4 J5

•

• • • •

IV

PO

IV

•

•• IV



Doxorubicine = ADRIAMYCINE®

2. Indication


3. Rythme



Postmus P, Splinter T, Palmen F et al. Comparison of two carbo-platin-containing regimens with standard chemotherapy for smallcell lung in a randomised phase II study. Eur J Cancer 1992 ; 28(1) : 96-100.

* * *

C.D.O.P.

1. Composition

Doxorubicine = ADRIAMYCINE® Vincristine = ONCOVIN®

2. Indications

- Leucémie Lymphoïde Chronique (LLC).- Lymphome Non Hodgkinien (LNH).

3. Remarques

- Il existe une variante à ce protocole avec en plus laBléomycine = 5 mg/m2 à J15 et J21 IV. Voir protocoleB.A.C.O.P.

- Autre posologie du Cyclophosphamide = 300mg/m2 de J1

à J5 PO.

- Le protocole C.H.O.P. comporte les mêmes médicamentsmais le schéma est différent.

4. Rythme

Toutes les 4 semaines. Pendant 6 mois, puis 1 fois par tri-

mestre.


Schein P, De Vita V,

Hubbard S et al. Bleomycin, adriamycin, cyclophosphamide, vin-cristine and prednisone (BACOP) combinaison chemotherapy inthe treatment of advanced diffuse histiocytic lymphoma. AnnIntern Med 1976 ; 85 (4) : 417-22.

* * *

C.E.V.

1. Composition

2. Indication


3. Remarques

- Variante :Épirubicine remplacée par Étoposide = 50 mg/m2 IV J1.

- Autre schéma :

Toutes les 4 semaines pendant 4 à 6 cycles.

4. Rythme



Gatzemeier U, Hossfeld D,Neuhauss R et al.

Combinaison chemotherapy with carboplatin, etoposide, and vin-

380

Cisplatine

Ifosfamide

IV

IV

mg/m2

60

4000

J1

••

Cisplatine

Cyclophosphamide

Doxorubicine

IV

IV

IV

mg/m2

600

50

75

J1

•••

IV

IV

IV

Cisplatine

Cyclophosphamide

Doxorubicine

mg/m2

100-120

1000

80-90

J1

• •

J2 J3

• ••



cristine as first-line treatment in small-cell lung cancer. J ClinOncol 1992 ; 10 (5) : 818-23.

* * *

C.H.O.P.

1. Composition

H = Doxorubicine = Adriamycine Vincristine = ONCOVIN®

2. Indications

Lymphome Non Hodgkinien (LNH) - Protocole LNH 93et maintenant LNH 98.

3. Remarques

Variantes : - avec Bléomycine à 15 mg en IV à J1 et J5 (C.H.O.P.-BLEO).

- sans Doxorubicine (H) mais avec Mitoxantrone (N) 10mg/ m2 IV à J1 : C.H.O.P. devient C.N.O.P.

- sans Doxorubicine (H) : C.H.O.P. devient C.O.P.

4. Rythme

Toutes les 3 semaines. Pendant six cycles.


- Comella P, AbateG, Comella G, Bruni

G, Zarrilli D, Pergola M. Combination chemotherapy with cyclo-phosphamide, adriamycin, vincristine and prednisone (CHOP) fornon Hodgkin’s lymphomas with unfavorable histology, prelimina-ry results. Tumori 1980 ; 66 (6) : 749-56.

- De Vita V, Canellos G, Chabner B et al. Advanced diffuse his-tiocytic lymphoma, a potentialy curable disease. Lancet 1975 ; 1 :248-50.

* * *C.I.

1. Composition

2. Indications

- Carcinome ovarien.

- Cancer du poumon non à petites cellules

3. Remarques

Dans le cancer du poumon, les posologies sont les suivantes :- Cisplatine = 75 mg/m2 à J1,- Ifosfamide = 2000 mg/m2 J1 et J5,- Hyperdiurèse,- Utilisation de mesna.

4. RythmeToutes les 4 semaines. Pendant 4 à 6 cycles.


- Green J, Slater A. A study of cisplatinum and ifosfamide inalkylating agent resistant ovarian cancer. Gynecol Oncology1989 ; 32 (2) : 233-5.

- Drings P, Stieffel P, Dirks H et al. Chemotherapy des nichtk l e i n z e l l i n g e nKarzinoms der

Lungen mit ifosfamid und cisplatin. Dtsch Med Worchr 1984 ;109 (27) : 1059-64.

* * *CIS.C.A. (1)

1. Composition

Doxorubicine = ADRIAMYCINE®

2. Indications

- Cancer du testicule. - Tumeurs urothéliales.

3. Remarques

- En alternance avec V.B. (Vinblastine-Bléomycine).Vinblastine 3 mg/m2 J1 à J5 IV continueBléomycine 30 mg J1 à J5 IV continue

- Variante : Cyclophosphamide = 500 mg/m2

Doxorubicine = 40 à 45 mg/m2

- Hyperdiurèse.

4. Rythme

Toutes les 3-4 semaines après rétablissement de la myélo-suppression.

381

IV

IV

Cisplatine

Étoposide

mg/m2

100

100

J1

••

J2 J3

• •

IV pdt 30 min

IV pdt 30 min

IV pdt 30 min

Cyclophosphamide

Méthotrexate

5 Fluorouracile

mg/m2

600

40

600

J1

•• •

J8

• ••



C.M.F. V.P.

1. Composition

2. Indication

Cancer du sein.

3. Remarques

Autres posologies :- Cyclophosphamide = 60 et 100 mg/m2

- Méthotrexate = 15, 25 et 50 mg/m2

- 5 Fluorouracile = 300 et 500 mg/m2

- Vincristine = 0,625 et 1,4 mg/m2

- Prednisone = 30 mg/m2

Le méthotrexate doit être perfusé avant le 5 Fluorouracile.

4. Rythme



Smalley S, Carpenter J, Bartolucci A, Vogel C, Krauss S. A com-parison of cyclophosphamide, adriamycin, 5 fluorouracil (CAF)and cyclophosphamide, methotrexate, 5 fluorouracil, vincristin,prednison (CMFVP) in patients with metastatic breast cancer . ASoutheastern Cancer Study Group Project. Cancer 1977 ; 40 (2) :625-32.

* * *C.M.V.

1. Composition

2. Indication

Cancer de la vessie.

3. Remarque

Hyperdiurèse.

4. Rythme



- Yagoda A. Chemotherapy of urothelial tract tumors. Cancer1987 ; 60 : 574-85.

- Harker W, Meyers F, Freiha F et al. Cisplatin, methotrexate,andvinblastine, an effective chemotherapy regimen for metastatictransitional cell carcinoma of the urinary tract. A northern cali-fornia oncology group study. J Clin Oncol 1985 ; 3 (11) : 1463-70.

* * *

C.O.M.P.

1. Composition

Vincristine = ONCOVIN®

2. Indication

Lymphome Non Hodgkinien (LNH).

3. Rythme



Moxley J, De Vita V, Brace K, Frei E. Intensive combination che-motherapy and X irradiation in Hodgkin’s disease. Cancer Res1967 ; 27 (7) : 1258-63.

* * *

382

IV

IV

IV

Cisplatine

Méthotrexate

Vinblastine

mg/m2

100

30

4

J1

••

J2 J8

•••

Cyclophosphamide

Méthotrexate

Prednisone

Vincristine

mg/m2

600

30

60

1,2(< 2 mg)

J1 J8 J1 à 14

•

••

•

IV

IV

PO

IV

•

••

Cyclophosphamide

Méthotrexate

5 Fluorouracile

Prednisone

Vincristine

PO

IV

IV

PO

IV

mg/kg

2-2,5

0,7

12

0,75

0,035(< 2 mg)

chaquejour

chaquesemaine

•••

•

à J1 et J10



C.O.P.A.D.E.M.

1. Composition

Vincristine = ONCOVIN® Vincristine = ONCOVIN®Prednisone = P IT : intrathécal

2. Indication

LNH.

3. Remarques

- Une variante est le

C.O.P. :

- Il existe d'autres

C.O.P. : dans le traitement des leucémies lymphoïdes chro-niques

toutes les 3 semaines

ou

toutes les 4

semaines

ou


- Hyperdiurèse.

4. Rythme



- Blay JY, Bouhour D, Carrie C et al. The C5R Protocol : a regi-men of high dose chemotherapy and radiotherapy in primarycerebral non hodgkin’s lymphoma of patients with no know causeof immunosuppression. Blood 1995 ; 86 : 2922-29.

- Rijlaarsdam JU, Toonstra J, Meijer OW et al. Treatment of pri-mary cutaneous B-cell lymphomas of follicle center cell origin :a clinical follow-up study of 88 patients treated with radiotherapyor polychemotherapy. J Clin Oncol 1996 ; 14 : 549-55.

- Unterhalt M, Herrmann R, Tiemann M et al. Prednimustine,mitoxantrone (PmM) vs cyclophosphamide, vincristine, predni-sone (COP) for the treatment of advanced low-grade non hodg-kin’s lymphoma. German low grade lymphoma study group.Leukemia 1996 ; 10 : 836-43.

* * *

C.P.

1. Composition

Cisplatine = P

2. Indication


3. Remarques

- Autre posologie pour le cyclophosphamide = 750 mg/m2.

383

Cyclophosphamide

Cisplatine

mg/m2

600

75

J1

IV

IV

••

Cyclophosphamide

Adriblastine

Méthotrexate

Vincristine

mg/m2

500

60

15 mg

3000

1,5(< 2 mg)

J1 J2 J3 J4

•

•

••

• • IV

IV

IT

IV

• • IV

Cyclophosphamide

Méthylprednisolone

Méthotrexate

ONCOVIN®

mg/m2

300

1 mg/kg

15

1 (< 2 mg)

J1

••

•

J1 à 7

•

IV

IV ou PO

IT

IV

Cyclophosphamide

Prednisolone

ONCOVIN®

mg/m2

400

100

1,4 (< 2 mg)

J1

•

J1 à 5

•

•

IV ou PO

IV ou PO

IV

Cyclophosphamide

Prednisolone

ONCOVIN®

mg/m2

300

40

1 (< 2 mg)

J1

•

J1 à 5

•

•

IV

PO

IV

Cyclophosphamide

Prednisolone

ONCOVIN®

mg/m2

600

60

1 (< 2 mg)

J1 à 5

•

J6

••

IV

IV ou PO

IV



- Hyperdiurèse.

4. Rythme

Toutes les 3 semaines. Pendant 8 cycles.Référence bibliographique

* * *

C.P.D.E.

1. Composition

Cisplatine = PDoxorubicine = Adriamycine

2. Indication


3. Remarques

- Hyperdiurèse.

- Variante pour le poumon

4. Rythme



Arriagada R, Le Chevalier T, Pignon JP et al. Initial chemotherapeu-tic doses and survival in patients with limited small-cell lung cancer.

N Engl J Med 1993 ; 329 (25) : 1848-52.

* * *

CYTA-B.O.M.

1. Composition

2. Indication


3. Remarque

Selon le protocole des traitements des lymphomes LNH(Groupe d’Etude des Lymphomes de l’Adulte), le CYTA-B.O.M. suit le protocole PRO M.A.C.E. et en alternance ourandomisé avec le protocole M.O.P.P.

4. Rythme



Garcia Conde J, Vinolas N, Estape J. PROMACE-CYTABOM vsCHOP in the treatment of unfavorable lymphomas : a randomizedtrial. Blood 1991 ; 78 : S127.

* * *

CY.V.A.DIC.

1. Composition

Dacarbazine = Déticène Doxorubicine = Adriamycine

384

Cytarabine

Bléomycine

Vincristine

Méthotrexate

mg/m2

300

5

1,4

120

J8

IV

IV

IV

IV

••••

Cyclophosphamide

Cisplatine

Doxorubicine

Étoposide

mg/m2

300

100

40

75

J1 J2 J3 J4 J5

••

••

•

•

•

• • IV

IV

IV

IV

Cyclo-phosphamide

Vincristine

Doxorubicine

Dacarbazine

mg/m2

500

1,5 (< 2 mg)

50

250

J2J1 J3 J4 J5 J8 à 15

•

•••• • • •

•

IV

IV

IV

IV

Cyclophosphamide

Cisplatine

Doxorubicine

Étoposide

100

100

mg/m2

45

150

J1 J2

IV

IV

IV

IV

•••• •

Swenerton K, Jeffrey J, Stuart G et al. Cisplatin-cyclophospha-mide versus carboplatin-cyclophosphamide in advanced ovarian-cancer : a randomized phase III study of the national cancer ins-titute of canada clinical trials group. J Clin Oncol 1992 ; 10 (5) :718-26.



2. Indications

- Sarcome des tissus mous. - Sarcome d'Ewing.

3. Remarques

Autres posologies :- Cyclophosphamide = 600 mg/m2

- Vincristine = 1 ou 1,4 mg/m2

- Doxorubicine = 15 mg/m2

- Dacarbazine = 400 mg/m2, J1, J2, J3

Après 300 ou 500 mg/m2 de doxorubicine, passer à la dac-tinomycine à 2 mg/m2 à J1.

4. Rythme



- Gottlieb J, Baker L, Quagliana J et al. Chemotherapy of sarco-mas with a combination of adriamycin and dimethyltriazeno-imi-dazole carboxamide. Cancer 1972 ; 30 (6) : 1632-8.

- Beretta G, Fraschini P. Tedeschi L. Chemotherapy of soft tis-sue sarcomas. Oncology 1980 ; 37 (1) : 92-6.

* * *

D.A.V.E.

1. Composition

Actinomycine = DactinomycineDoxorubicine = AdriamycineCyclophosphamide = ENDOXAN®

2. Indications

- Néphroblastome. - Tumeur de Wilms.

3. Rythme

Toutes les 3-4 semaines.


Dunger D, Malpas J, Graham-Pole J, Standland M, Stansfeld A,

Freedman J. The use of four drugs combination chemotherapy(DAVE ) in the treatment of advanced Wilm’s tumour. CancerChemother Pharmacol 1981 ; 5 (4) : 211-5.

* * *D.H.AP.

1. Composition

Dexaméthasone = DHCisplatine = P

2. Indication

LNH.

3. Remarque

Hyperdiurèse.

4. Rythme



- Philip T, Chauvin F, Armitage J et al. PARMA internationalprotocol : pilot study of DHAP followed by involved-field radio-therapy and BEAC with autologous bone marrow transplantation.Blood 1991 ; 77 : 1887-92.

- Oliveri A, Offidani M, Cinie RO et al. DHAP regimen plus 6-CDSP as salvage therapy and priming for blood progenitor cellcollection in patients with poorprognosis lymphoma. Bone

Marrow Transplant 1995 ; 16 :85-93.

* * *

Docétaxel-Ifosfamide

1. Composition

385

Actinomycine

Doxorubicine

Cyclophosphamide

Vincristine

30

200

0,6

0,8(< 2 mg)

J1mg/m2 J8

IV

IV

IV

IV

• ••

•

•

•• •

Aracytine

Cisplatine

2000

100

J1mg/m2 J2 J3

IV

IV •• •

Docétaxel

Ifosfamide

mg/m2

75

4000

J1

IV pdt 1 h

IV pdt 24 h

••



2. Indication


3. Remarques

- Hyperdiurèse- Utilisation de Mesna.

4. Rythme


Référence biblio-

graphique

Drings P, Bucholtz E, Manegold C. Ifosfamide and docetaxel innon small cell lung cancer. Semin Oncol, 1997; 25 : 29-37.

* * *D.V.P.

1. Composition

Cisplatine = P

2. Indication

Mélanome malin.

3. Remarque

- Il existe des variantes à ce protocole :. Dacarbazine = 150 mg/m2 de J1 à J3

. Vinblastine = 5 mg/m2 à J1 et J2

. Cisplatine = 50 mg/m2 à J3

- Hyperdiurèse.

4. Rythme

Toutes les 4 semaines. Pour un total de 3 cycles.


- Carey R, Anderson J, Green M, Ellison R, Nathanson L,Kennedy B. Treatment of metastatic malignant melanoma withvinblastin, dacarbazine, and cisplatin : a report from the Cancer

and Leukemia Group B. Cancer Treat Rep 1986 ; 70 (3) : 329-31.

- Verschraegen C, Kleeberg U, Mulder J et al. Combination ofcisplatin, vindesine, and dacarbazine in advanced malignantmelanoma. Aphase II study

of the EORTC Malignant Melanoma Cooperative Group. Cancer1988 ; 62 (6) : 1061-5.

* * *

E.A.P.

1. Composition

Cisplatine = P Doxorubicine = Adriamycine

2. Indication

Tumeur gastrique.

3. Remarque

Hyperdiurèse.

4. Rythme



- Preusser P, Wilke H, Achterrath W et al. Advanced inoperablestomach cancer: a pilot study with the combination Étoposide,

386

Dacarbazine

Vindésine

Cisplatine

mg/m2

200

5

100

J1 J2 J3 J4 J5

• •••

•

•

• • IV

IV

IV

Étoposide

Doxorubicine

Cisplatine

mg/m2

120 • • • IV

20

40

J1 J2 J3 J4 J5 J6 J7 J8

• • IV

• • IV

Épirubicine

Bléomycine

Vinblastine

Prednisolone

mg/m2

75

6

6

40

J1

•••

J1 à 5

•

IV

IV

IV

IV



adriamycin and cisplatin. Anticancer Res 1986 ; 6 (5) : 1195-6.

- Fink U, Klein H, Preusser P, Queisser W, Siewert J. Wo ist diechemotherapie bei gastrointestinalen Tumoren derzeit von gesich-tern Wert ? Langenbecks. Arch Chir 1988 ; 373 (5) : 318-22.

* * *

E.B.V.P.

1. Composition

2. Indication

Maladie de Hodgkin.

3. Remarque

Quelques protocoles com-

portent en plus du VP16 à la dose de 200 mg/m2 en IV, 45min à J1 (E.B.V.V.P.).

4. Rythme



- Hoerni B, Orgerie M, Eghbali H et al. Nouvelle association d’épi-rubicine, bléomycine, vinblastine et prednisone (EBVP II) avantradiothérapie dans les stades localisés de Maladie de HodgkinEssai de phase II chez 50 malades. Bull Cancer 1988 ; 75 (8) : 789-94.

- Zittoun R, Eghbali H, Audebert A et al. Association d'épirubici-ne, bléomycine, vinblastine et prednisone (EBVP) avant radio-thérapie dans les stades localisés de la maladie de Hodgkin. Essaide phase II. Bull Cancer 1987 ; 74 : 151-7.

* * *E.C.

1. Composition

2. Indication

Cancer inflammatoire du sein.

3. Remarques

- Dans le protocole SIM 85 (Sein InflammatoireMétastatique 1985) les posologies sont différentes :

. Épirubicine = 75 mg/m2,

. Cyclophosphamide = 1200 mg/m2,tous les 15 jours pendant 4 à 6 cycles (Cottu).

- Autre posologie pour

l’épirubicine = 20 mg/m2.

- Autre schéma (ERASME) : . Épirubicine = 120 mg/m2,. Cyclophosphamide = 2000 mg/m2.

4. Rythme



- Culine S, Extra J.M, Espie M, Marty M. Résultats prometteursd’une chimiothérapie bimensuelle avec cyclophosphamide et épi-rubicine à forte dose dans le traitement d’induction du cancer dusein inflammatoire. Bul Cancer 1993 ; 80 : 994-1000.

- Cottu PH, Zelek L, Extra JM et al. High-dose epirubicin andcyclophosphamide every two weeks as first-line chemotherapyfor relapsing metastatic breast cancer patients. Ann Oncol 1999 ;10 (7) : 795-801.

* * *E.C.C.V.

1. Composition

2. Indication


3. Rythme


387

Épirubicine

Cyclophosphamide

mg/m2

40

600

J1

IV

IV

••

Étoposide

Carboplatine

Cyclophosphamide

Vincristine

100

750

1,4

120

J1mg/m2 J2 J3

IV

IV

IV

IV

• • ••••

• •

Épirubicine

Cyclophosphamide

Vindésine

Bléomycine

Prednisone

Méthotrexate

mg/m2

120

2000

2

10 mg

60

15 mg

J1 J2 J3 J4 J5

••••••

• • •

•

•

IV

IV

IV

IV

IV

IT




Bishop J, Kefford R, Raghavan D et al. Étoposide, carboplatin,cyclophosphamide and vincristine in previously untreatedpatients with small cell lung cancer. Cancer ChemotherPharmacol 1990 ; 25 (5) : 367-70.

* * *

E.C.V.B.P.

1. Composition

2. Indication

Lymphome Non Hodgkinien (LNH). Protocole LNH 93 etmaintenant dans le LNH 98.

3. Rythme

Tous les 15 jours. Pendant 3 à 4 Cycles .Référence bibliographique

- Protocole LNH 1987-1991-1993-1998 (Groupe d'Etude desLymphomes de l'Adulte = GELA).

* * *

E.I.

1. Composition

2. Indication

Cancer du sein.

3. Remarques

- Hyperdiurèse.

- Utilisation de mesna.

4. Rythme



Becher R, Kloke O, Hayung J et al. Epirubicin and ifosfamide inmétastatic breast cancer. Semin Oncol 1996 ; 23 : 28-33.

* * *

E.L.F.

1. Composition

Acide folinique = Leucovorine

2. Indication

Cancer de l'estomac avancé.

3. Remarque

L'ordre de perfusion est le suivant : acide folinique, puisétoposide et enfin 5 fluorouracile.

4. Rythme



Wilke H, Preusser P, Stahl M et al. Etoposide, folinic acid, and5fluorouracil in carboplatin pretreated patients with advanced gas-tric cancer. Cancer Chemother Pharmacol 1991 ; 29 (1) : 83-4.

* * *

388

Étoposide

Acide folinique

5 Fluorouracile

300

500

120

J1mg/m2 J2 J3

IV

IV

IV

• •••

•••

••

Épirubicine

Ifosfamide 2000

30

J1mg/m2 J8

IV

IV

• •• •

Étoposide

Cytarabine

Cisplatine

Méthyl-prednisolone

mg/m2

40

2000

25

500

J1 J2 J3 J4 J5

•

••

•

••

•

••

•

••

•

•

IV pdt 1 h

IV pdt 2 h

IV continue

IVpdt 15 min

Étoposide

Busulfan

mg/kg

60

4

J-7 J-6 J-5 J-4 J-3

• • • •• IV 4 h

PO

transfusion des cellules hématopoïétiques à J0



E.S.H.A.P.

1. Composition

Cytarabine = Aracytine Cisplatine = P

2. Indication

LNH notamment dans le protocole LNH 98-8.

3. Rythme

Toutes les 3 ou 4 semaines.


Velasquez W, McLaughlin P, Tucker S et al.ESHAP : an effecti-ve chemotherapy regimen in refractory and relapsing lymphoma: a 4 year follow-up study. J Clin Oncol 1994 ; 12 (12) : 1169-76

* * *Étoposide - Busulfan

1. Composition

2. Indication

Protocole d'intensifi-

cation thérapeutique dans les LAM et les leucémies nonlymphoblastiques avant autogreffe de moelle osseuse.

3. Rythme

En une fois.


- Linker C, Ries C, Damon L, Rugo H, Wolf JL. Autologus bonemarrow transplantation for acute myeloid leukemia using busul-fan plus etoposide as a preparative regimen transplant. Blood1993 ; 81 (2) : 311-8.

- Chao N, Stein A, Long G et al. Busulfan/Etoposide initial expe-rience with a new preparative regimen for autologus bone marrowtransplantation in patients with acute non lyphoblastic leukemia.Blood 1993 ; 81 (2) : 319-23.

* * *Étoposide - Melphalan

1. Composition

2. Indication

Protocole d'intensification thérapeutique dans la Maladie deHodgkin avant autogreffe de moelle osseuse.

3. Rythme

En une fois.


Crump M, Smith A, Brannein J et al. High dose etoposide andmelphalan, and autologus bone marrow transplantation forpatients with advanced hodgkin's disease : importance of diseasestatus at transplant. J Clin Oncol 1993 ; 11 (4) : 704-11.

* * *

F.A.C.

1. Composition


2. Indication

Cancer du sein.

3. Remarque

Certains protocoles

comportent :

389

Étoposide

Melphalan

Tansfusion des cellules hématopoïétiques à J0

60 mg/kg

160 mg/m2

J-4 J-3

IV pdt 5 h

IV pdt 30 min

••

5 Fluorouracile

Doxorubicine

Cyclophosphamide

50

500

500

J1mg/m2 J8

IV

IV

PO

• •••

5 Fluorouracile

Doxorubicine

Cyclophosphamide

Cisplatine

Vincristine

40

400

400

1,4 (< 2 mg)

600

mg/m2 J1 J2

IV

IV

IV

IV pdt 60 min

IV

••••

••

•



- Doxorubicine = 30 mg/m2 à J1 et J8 et 50 ou 75 mg/m2 à J1,- Cyclophosphamide = 100 mg/m2 à J1 et J14.

4. Rythme



- Smalley R, Carpenter J, Bartolucci A, Vogel C, Krauss S. A comparison of cyclophosphamide, adriamycin, 5 fluorouracil(CAF) and cyclophosphamide, methotrexate, 5 fluorouracil, vin-cristine, prednisone (CAMF VP) in patients with metastaticbreast cancer. A Southeastern Cancer Study Group Project.Cancer 1977 ; 40 (2) : 625-32.

- French Epirubicin Study Group. A prospective randomizedphase III trial comparing combination chemotherapy with cyclo-phosphamide, fluorouracil, and either doxorubicine or epirubici-ne. J Clin Oncol 1988 ; 6 (4) : 679-88.

* * *F.A.C.O.P.

1. Composition

Doxorubicine = Adriamycine Vincristine = ONCOVIN®Cisplatine = P

2. Indications

- Adénocarcinome. - Cancer pulmonaire d'histologie non précisée ou à grandescellules.

3. Remarque

Nécessité d'une hyperdiurèse.

4. Rythme


* * *

F.A.M. = D.M.F. ou M.A.F.

1. Composition


2. Indications

- Cancer du poumon non à petites cellules - Cancer gastrique, des voies biliaires, du pancréas, colo-

rectal, rectal et sigmoïde.- Cancer de la prostate.

3. Remarques

- Peut être associé à une radiothérapie.

- Il existe des variantes de posologie :. Doxorubicine = 50 mg/m2 à J1,. 5 Fluorouracile = 750 mg/m2 à J1 et J2.

- Le 5FU peut être perfusé sur 24 h et de J1 à J5 et de J29 àJ33.

4. Rythme


R é f é r e n c e sb i b l i o g r a -

phiques

- Butler T, Mc Donald J, Smith F, Smith L, Woolley P, Schein P.5 fluorouracil, adriamycin, and mitomycine C (FAM)chemothe-rapy for adenocarcinoma of the lung. Cancer 1979 ; 43 (4) : 1183-8.

- Bitran J, Desser R, Kozloff M, Billings A, Shapiro C.Treatment of metastatic pancreatic and gastric adenocarcinomaswith 5 fluorouracil, adriamycin and mitomycin C (FAM). CancerTreat Rep 1979 ; 63 (11-12), 2049-51.

- Haim N, Cohen Y, Honigman J, Robinson E. Treatment ofadvanced gastric carcinoma with 5 fluorouracil, adriamycin, andmitomycin C (FAM). Cancer Chemother Pharmacol 1982 ; 8 (3): 277-80.

- Haller D, Woolley P, Mc Donald J, Smith L, Schein P. Phase IItrial of 5 fluorouracil, adriamycin, and mitomycin C in advancedcolorectal cancer. Cancer Treat Rep 1978 ; 62 (4) : 563-5.

- Logothetics C, Samuels M, Voneschenbach A et al.Doxorubicin, mitomycine and 5FU (DMF) in the treatment of

390

5 Fluorouracile

Doxorubicine

Mitomycine

mg/m2

600

10

10

J1 J8 J29 J36

• • • • IV

• • • IV

• IV

5 Fluorouracile

Doxorubicine

Méthotrexate

Acide folinique

mg/m2

1500

30

1500

15

J1

•

•

J2

•

J3

•

J4

•

J5

•IV

IV

IV

PO*



metastatic hormonal refractory adenocarcinoma of the prostatewith a note on the staging of metastatic prostate cancer. J ClinOncol 1983 ; 1 : 368.

* * *

F.A.MTX.

1. Composition

*1 h après méthotrexateDoxorubicine = Adriamycine

2. Indication

Cancer gastrique avancé.

3. Remarques

- Le méthotrexate doit

obligatoirement être perfusé avant le 5 Fluorouracile (5 FU).

- Suivi thérapeutique recommandé du méthotrexate pourl'adaptation de l'acide folinique.

- L'adriamycine peut être remplacée par l'épirubicine à ladose de 60 mg/m2 (F.E.MTX).

- Ne pas confondre avec F.A.M. : 5 Fluorouracil -Adriamycine - Mitomycine C.

4. Rythme



- Klein O, Klein H, Wickramanayake P et al. Chemotherapie proto-koll zur Behandlung des metastasierenden Magen KarzinomsMethotrexate, Adriamycin, und 5 Fluorouracil. Pro Dtsch MedWochenschr 1982 ; 107 (45) : 1708-12.

- Wils J, Bleiberg H, Dalesio O et al. An EORTC gastrointestinalGroup evaluation of the combination of sequential methotrexateand 5 fluorouracil, combined with adriamycin in advanced mea-surable gastric cancer. J Clin Oncol 1986 ; 4 (12) : 1799-803.

* * *

F.A.P.

1. Composition

Doxorubicine = Adriamycine Cisplatine = P

2. Indications

- Cancer de l'œsophage, de l’estomac.- Cancer du poumon non à petites cellules.- Cancer de l'utérus.- Cancer de la vessie.

3. Remarques

- Il existe des variantes à ce protocole : . 5 Fluorouracile = 300,400, ou 500 mg/m2 à J1

et J8 ou parfois perfusion continue sur 3 ou 5 jours de cesdoses, Doxorubicine = 20, 25 ,40, 50 mg/m2,. Cisplatine = 20, 30, 50, 90 mg/m2.

- Hyperdiurèse.

4. Rythme



- Cazap E, Gisselbrecht C, Smith F et al. Phase II trials of 5 Fu,doxorubicin, and cisplatin in advanced, measurable adenocarcinomaof the lung and stomach. Cancer Treat Rep 1986 ; 70 (6) : 781-3.

- O’Donnell M, Ruckdeschel J, Baxter D, Mc Kneally M,Caradonna R, Horton J. Intensive induction chemotherapy forsmall cell anaplastic carcinoma of the lung. Cancer Treat Rep1985 ; 69 (6) : 571-5.- Seltzer V, Kaplan B, Vogl S, Spitzer M. Doxorubicin and cis-platin in the treatment of advanced mixed mesodermal uterinesarcoma. Cancer Treat Rep 1984 ; 68 (11) : 1389-90.

- Rougier P, Droz JP, Theodore C et al. Phase II trial of combined5FU plus doxorubicin plus cisplatin(FAP) in advanced gastriccarcinoma. Cancer Treat Rep 1987 ; 71 (12) : 1301-2.

* * *

F.E.C.

1. Composition

2. Indication

391

5 Fluorouracile

Doxorubicine

Cisplatine

30

75

600

J1mg/m2 J8

IV

IV

PO

••••

5 Fluorouracile

Épirubicine

Cyclophosphamide

50

600

600

J1mg/m2 J8

IV

IV

IV

••••



Cancer du sein.

3. Remarques

- Autres posologies : . 5 Fluorouracile = 500 à 750 mg/m2

. Epirubicine = 75 et 100 mg/m2

. Cyclophosphamide = 500 mg/m2

- En fonction de la posologie de l'épirubicine, le protocoleest nommé FEC 50, FEC 75 ou FEC 100.

- Il existe un FEC-HD avec 5FU à 750 mg/m2 , Epirubicineà 35 mg/m2 et cyclophosphamide à 400 mg/m2 [Chevallier].

- Ne pas confondre avec le

protocole "E.C.F." qui est l'association d'Epirubicine, deCisplatine et de 5 FU dans les tumeurs hépatobiliaires[Cascinu].

4. Rythme



- French Epirubicin Study Group. A prospective randomizedphase III trial comparing combination chemotherapy with cyclo-phosphamide, fluorouracil, and either doxorubicine or epirubici-ne. J Clin Oncol 1988 ; 6 (4) : 679-88.

- Focan C, Andrien JM, Closon MT et al. Dose-response rela-tionship of epirubicin-based first-line chemotherapy for advancedbreast cancer : a prospective randomized trial. J Clin Oncol 1993 ;11 (7) : 1253-63.

- Chevallier B, Roche H, Olivier JP et al. Inflammatory breastcancer. Pilot study of intensive induction chemotherapy (FEC-HD) results in a high histologic response rate. Am J Clin Oncol,1993 ; 16 (3), 223-28- Cascinu S, Labianca R, Alessandroni P, Marcellini M et al.Intensive weekly chemotherapy for advanced gastric cancer usingfluorouracil, cispla-tin, epi-doxorubicin,

6S-leucovorin, glu-tathione, and filgras-tim : a report fromthe Italian Group for the study of Digestive Tract Cancer. J ClinOncol 1997 ; 15 (11) :33313-19.

* * *

F.N.C. (quelquefois nommé C.F.N. ou C.N.F.)

1. Composition

Mitoxantrone = NOVANTRONE®

2. Indication

Cancer du sein.

3. Rythme



Lemaire M, Folan C, Desaive C et al. Chimiothérapie néoadju-vante, à base de mitoxantrone, cyclophosphamide et fluorouraci-le, dans le cancer du sein opérable de stade intermédiaire : pre-miers résultats d’une étude de phase II sur 40 patientes. BullCancer 1992 ; 79 : 883-91.

* * *

FolFiri

1. Composition

2. Indication

Cancer colo-rectal avec métastases hépatiques.3. Rythme

392

mg/m2

Acide folinique

Oxaliplatine

5 Fluorouracile

130

1500/2000

500

J1 J2

IV pdt 2 h

IV pdt 2 h

IV continuepdt 24 h

•••• •

mg/m2

Acide folinique

Oxaliplatine

5 Fluorouracile

130

1500/2000

500

J1 J2

IV pdt 2 h

IV pdt 2 h

IV

•••• •

Épirubicine

Mitoxantrone

Cyclophosphamide

mg/m2

500

12

500

J1

IV

IV

IV

•••

Irinotécan

Acide folinique

5 Fluorouracile

mg/m2

180

200

400

2 400 à 3 000

J1

IV pdt 30 à 90 min

IV de H0 à H2

IV bolus à H2

IV de H2 à H48

••••



Toutes les 2 semaines. Six semaines sur 7, J1 = J50

Références bibliogra-

phiques

- Alberts S, Goldberg RM, Fonseca R et al. Phase I study ofCPT11/5FU and leucovorin in advanced cancer. Pro ASCO 1999 ;18, 778.

- Andre T, Louvet C, Maindrault-Goebel F et al. CPT-11 (irino-tecan) addition to bimonthly, high-dose leucovorin and bolus andcontinuous-infusion 5fluorouracil (FOLFIRI) for pretreatedmetastatic colorectal cancer. GERCOR. Eur J Cancer 1999 ; 35(9), 1343-7.

- Douillard JY,Cunningham D, Roth AD et

al. Irinotecan combined with fluorouracil alone as first-line treat-ment for metastatic colorectal cancer : a multicentre randomisedtrial. Lancet 2000 ; 355 (9209) : 1041-4.

* * *

FolFox

1. Composition

Associations d'oxaliplatine au couple acide folininique/5FU

1.1. FolFox 1 [5 FU forte dose, essai clinique du dossier d'AMM]


1.2. FolFox 2 [LV5FU2, schéma de De Gramont]

5 FU à partir de H2 et en continu jusqu'à H48

tous les 15 jours

1.3. Variantes Il existe de nombreuses variantes.* FolFox 3 [Andre 1998]

tous les 15 jours

* FolFox 4 [Andre 1999]

tous les 15 jours

* FolFox 5 ?

* FolFox 6 [Maindrault-Goebel]

tous les 15 jours

* Chronomodulation sur 12 heures, toutes les 3 semaines

toutes les 3 semaines [Levi]

* Chronomodulation sur 4 jours, toutes les 2 semaines[Bertheault-Cvitkovic].

2. Indication

Cancer du colon et du rectum métastasé

3. Rythme

Toutes les 3 ou les 4 semaines.


393

mg/m2

Acide folinique

Oxaliplatine

5 Fluorouracile

85

1500/2000

500

J1 J2

IV pdt 2 h

IV pdt 2 h

IV continuede H2 à H48

•••• •

mg/m2

Acide folinique

Oxaliplatine

5 Fluorouracile

85

400

puis 600

200

J1 J2

IV pdt 2 h

IV pdt 2 h

en bolus


•••• •

mg/m2

Acide folinique

Oxaliplatine

5 Fluorouracile

100

400

puis 2400-3000

400

J1 J2

IV pdt 2 h

IV pdt 2 h

en bolus


•••• •

mg/m2

Acide folinique

Oxaliplatine

5 Fluorouracile

300

25

600/1100

J1 à 5J-1

chronomodulésur 12 heures, IV

IV pdt 6 h

chronomodulésur 12 heures, IV

•

••



5FU-CDDP

1. Composition

2. Indications

Cancer des voies aéro-digestives.Cancers digestifs.

3. Remarques

- Souvent associé à la radiothérapie.

- Le 5FU peut être modulé par l'acide folinique : 20 à 200mg/m2. Dans ce cas, la dose de 5FU est diminuée à 750mg/m2/jour.

- Hyperdiurèse.

4. Rythme



Forastiere A. Chemotherapy of head and neck cancer. Ann Oncol1992 ; 3 (S3) : 11-14.

* * *

FUFOL

1. Composition

2. Indications

- Cancer colorectal. - Cancer colique.

3. Remarques

De très nombreux protocoles associent le 5 FU et l'acidefolinique. Trois doivent être signalés :

* LV5-FU2 : De Gramont

Schéma répété toutes les deux semaines, pendant au moins6 mois. Ce protocole est la référence pour beaucoupd'équipes françaises.

* FUFOL (référence internationale) : Mayo Clinic

Schéma répété toutes les quatre semaines, pendant aumoins 6 mois.

* FU HDA : Machover

Schéma répété toutes les trois semaines, pendant au moins6 mois. Ce protocole dit Machover modifié comporte del'ELVORINE® à la dose de 100 mg/m2.

* Le lévamisole peut remplacer l'acide folinique. Il estadministré à la dose de 150 mg/j pendant 3 jours tous les 14jours pendant 1 an.

4. Rythme

Toutes les 3-4 semaines. Pendant 6 mois à 1 an.


- De Gramont A, Krulik M, Lagadec B. High dose folinic acidand 5 fluorouracil bolus and continuous in advanced colorectalcancer. Eur J Cancer Clin Oncol 1988 ; 24 (9) 1499-503.

- Machover D, Goldshmidt E, Chollet P et al. Treatment ofadvanced colorectal and gastric adenocarcinomas with 5 fluorou-racil and high dose of folinic acid. J Clin Oncol 1986 ; 4 (5) : 685-96.

- Poon M, O’Connell M, Moertel C et al. Biochemical modula-tion of fluorouracil : evidence of significant improvement of sur-vival and quality of life in patients with advanced colorectal car-

394

mg/m2

5 Fluorouracile

Cisplatine

1 g/m2

100

J1 à 5J1

IV continue

IV

••

mg/m2

Acide folinique

puis 5 Fluorouracile

200-500

350-600

J1 à 5J1

IV pdt 1 à 2 h

IV

••

mg/m2

Acide folinique


200

400

J1 à 5J1

en bolus

IV continuesur 22 h

••

mg/m2

Acide folinique


20

425

J1 à 5

IV continue

IV continue

••

mg/m2

Acide folinique


200

400

puis600

J2J1

IV pdt 2 h

en bolus

IV continuepdt 22 heures

••



cinoma. J Clin Oncol 1989 ; 7 (10) : 1407-18.

- Petrelli N, Douglas H, Herrera L et al. The modulation of fluo-rouracil with leucoverin in metastatic colorectal carcinoma : aprospective randomized phase III trial. J Clin Oncol 1989 ; 7 (10) :1419-26.

* * *

F.U.N.

1. Composition

Vinorelbine = NAVELBINE®

2. Indication

Cancer du sein.

3. Remarque

Autre posologie de vinorelbine : 25 mg/m2.

4. Rythme



- Marty M, Extra JM, Diéras V, Giacchetti S, Ohana S, Espie M.A review of the antitumour activity of vinorelbine in breast can-cer. Drugs 1992 ; S4 : 29-35.

- Dieras V, Extra JM, Morvan F et al. Phase II study of navelbi-ne and fluorouracil in metastatic breast cancer patients using agroup sequential design. Breast Cancer Treat 1990 ; 16 : 161.

* * *Gemcitabine-

Carboplatine

1.Composition

2. Indication


3. Rythme

Toutes les 4 semaines.Référence bibliographique

Langer CJ, Gandara DR, Calvert P et al. Gemcitabine and carbo-platin in combination : a update of phase I and phase II studies innon small cells lung cancer. Semin Oncol 1999 ; 26 (1S4) : 12-8.

* * *

Gemcitabine-Cisplatine ou P.G.

1. Composition

2. Indication


3. Remarques

- Il existe une variante avec l'association de vinorelbine[P.G.V.] [Comella] : cisplatine 50 mg/m2, gemcitabine 1 000 mg/m2 et vinorel-bine 25 mg/m2 à J1 et J8 toutes les 3 semaines.

- Il existe une variante sur le cisplatine 70 mg/m2 à J2, dansle cancer de la vessie au stade invasif [Moore].

- Il existe une variante chez des patients atteints d'adéno-carcinome du pancréas : gemcitabine 1 000 mg/m2 une foispar semaine avec du cisplatine à 25 mg/m2 [Colucci].

4. Rythme



- Steward W, Dunlop D, Dabouig G et al. Phase I/II study of gem-citabine and cisplatin in the treatment of advanced non small celllung cancer : preliminary results. Semin Oncol, 1996 ; 23 :43-7.

- Comella P, Frasci G, Panza N et al. Randomized trial comparingcisplatin, gemcitabine, and vinorelbine with either cisplatin andgemcitabine or cisplatin and vinorelbine in advanced non smallcell lung cancer : interim analysis of a phase III trial of the sou-thern italy cooperative oncology group. J Clin Oncol 2000 ; 18 : 1451-7.

- Colucci G, Riccardi F, Giuliani F et al. Randomized trial ofgemcitabine alone or with cisplatin in the treatment of advancedpancreatic cancer : a phase II multicenter study of the southernitaly Oncology Group. Pro ASCO 1999 ; 18 : 1053.

- Moore M, Winquist E, Murray N et al. Gemcitabine plus cis-

395

5 Fluorouracile

Vinorelbine

mg/m2

750

30

J1

••

J2

•J3

•J4

•J5

••

IV

IV

Gemcitabine

Cisplatine

mg/m2

1000

100

J1

••

J8

•J15

•J2 ou J15

•IV

IV

Gemcitabine

Carboplatine

mg/m2

1 000

selon formule de calvert à J1

J1

•J8

•J15

• IV

IV



platin, an active regimen in advanced urothelial cancer : a phaseII trial of the national cancer institute of Canada clinical trialsgroup. J Clin Oncol, 1999 ; 17 : 2876-81.

* * *

Gemcitabine-Ifosfamide ou G.I.

1. Composition

2. Indication


3. Remarque

- Hyperdiurèse- Utilisation de Mesna

4. Rythme

Toutes les 3 semaines


Gatzemeier U, Manegold C, Eberhard W et al. Ifosfamide andgemcitabine : a phase II trial in advanced inoperable non smallcell lung cancer. Semin Oncol 1998 ; S2 : 15-8.

* * *I.C.E.

1. Composition

2. Indication


3. Remarques

- Autres schémas :

1)

toutes les 3/4 semaines

2)

2)toutes les 4 semaines

3)

- Hyperdiurèse - Utilisation de mesna.

4. Rythme



- Elias AD, Ayash LJ, Wheeler C et al.High dose ifosfamide/carboplatin,/etopo-side with autologous hematopoietic strncell support and future direction. SeminOncol 1994 ; 21 (suppl 12) : 83-5.

- Shirinian M, Lee J. Dhingra H,Greenberg J, Hong W. Phase II study of cisplatin, ifosfamide andétoposide combination for advanced non small cell lung cancer.Final report. Semin Oncol 1992 ; 19 (6) : 58-63.

- Van Zandwijk N, Tenbokkel Huinink W, Wanders J et al. Dosefinding studies with carboplatin, ifosfamide, etoposide and mesnain non small cell lung cancer. Semin Oncol 1990 ; 17 (S2) : 16-9.

* * *I.M.F.

1. Composition

2. Indication

Cancer du sein.

3. Remarques

- Perfuser le méthotrexate avant le 5 Fluorouracile.- Hyperdiurèse - Utilisation de mesna.

4. Rythme

Toutes les 4semaines. Pendant 6

cycles.


Becher R, Hofeler H, Kloke O et al. Ifosfamide, Methotrexate and5FU for pretreated advanced breast cancer. Oncology 1991 ; 48(6) : 459-63.

396

Gemcitabine

Cisplatine

mg/m2

1000

1500

J1

•J8

•J15

•J8 à 12

•IV

IV

Ifosfamide

Cisplatine

Étoposide

4000

25

1 00

mg/m2 J1

•••

J2

••

J3

••

IV

IV

IV

Ifosfamide

Cisplatine

Étoposide

1800

20

80

mg/m2 J1

•••

J2

•••

J3

•••

IV

IV

IV

Ifosfamide

Carboplatine

Étoposide

1500

350

100

mg/m2 J1

•••

J3

•

•

J5

•

•

IV

IV

IV

Ifosfamide

Carboplatine

Étoposide

3000

500

500 mg/j

mg/m2 J-6

•••

J-5

•••

J-4 J-3 J-2 J-1

• ••• • • •

IV

IV

IV

mg/m2

Ifosfamide

Méthotrexate

5 Fluorouracile

1500

40

600

J8J1

IV

IV

IV

•••

•••



* * *

I.M.P.

1. Composition

2. Indication


3. Remarques

- Variante dans le cancer du poumon non à petites cellules(MIP)


4. Rythme



Postmus P, Splinter T, Palmen F et al. Comparison of two carbo-platin containing regimenswith standard chemotherapyfor small cell lung cancer in arandomised phase II study.Eur J Cancer 1992 ; 28 (1) :96-100.

* * *

I.V.A.

1. Composition

Étoposide = VP 16 Doxorubicine = Adriamycine

2. Indications

- Hépatome.- Sarcome des parties molles.- Maladie de Hodgkin.

3. Remarques

- Hyperdiurèse.

- Utilisation de

mesna.

- Il existe un protocole homonyme où V = vincristine (1,5mg/m2 à J1 et J14).

- Certains protocoles ne comportent qu'Ifosfamide = 5000mg/m2 à J1 et Doxorubicine = 50-75 mg/m2 à J1.

- Variantes dans le traitement des échecs et des rechutes dela maladie de Hodgkin :

. I.V.A. 50 : Doxorubicine à 50 mg/m2, 1 cure toutes les 4semaines suivie d’un recueil de CSP ou 3 cycles avant unBEAM et une autogreffe.. I.V.A. 75 : Doxorubicine à 75 mg/m2, 1 cure toutes les 4semaines suivie d’un recueil de CSP ou 2 cycles avant unC.B.V. et une autogreffe.

4. Rythme



- Dombernowsky P, Mouridsen H, Schutte J et al. Phase II studyof ifosfamide + adriamycine in advanced soft tissue sarcoma inadults. Cancer Chemother Pharmaco 1986 ; 18 : S2-S17.

- Wiltschaw E, Westbury G, Harmer C, McKinn A, Fischer C.Ifosfamide plus mesna with and without adriamycine in soft tissusarcoma. Cancer Chemother Pharmacol 1986 ; 18 : S2-S10-12

* * *

I.VP.

1. Composition

Étoposide = VP 16

2. Indication


3. Remarques

397

mg/m2

Ifosfamide

Carboplatine

5000

400

J1

• IV pdt 24 h

IV•

Mitomycine

Ifosfamide

Cisplatine

6

1500

30

mg/m2 J1

•••

J2

••

J3

••

IV

IV

IV

Ifosfamide

Étoposide

Doxorubicine

1500

150

60

mg/m2 J1

•••

J2

•••

J3

••

IV pdt 60 min

IV pdt 60 min

IV



- Variante dans les sarcomes des parties molles et le cancerde l’ovaire :

- Un autre proto-

cole porte aussi le nom d’I.V.P. et comporte en plus du cis-platine.

- Autre posologie d’Ifosfamide = 2000 mg/m2.


4. Rythme


R é f é r e n c e

bibliographique

Manke H, Drings P, Stiefel P, Schritteckert H, Grimm V,Kleckow M. Combined chemotherapy with ifosfamide and cis-platine and with ifosfamide and etoposide in non small cell carci-noma of the bronchus. Cancer Treat Rev 1983 ; 10 (A) : 125-8.

* * *M.A.C.

1. Composition

Doxorubicine = Adriamycine2. Indication


3. Remarque

Autre protocole :- Méthotrexate = 0,3 mg/kg, J1 et J5

- Dactinomycine =8,10 µg/kg, J1 et J5

- Cyclophosphamide = 3 mg/kg, J1 et J5

(Dactinomycine = Actinomycine D)

4. Rythme



Tannock I, Gospodarowicz M, Evans W. Chemotherapy formetastatic transitional carcinoma of the urinary tract. A prospec-tive trial of Methotrexate, adriamycin, and cyclophosphamidewith cisplatinium for failure. Cancer 1983 ; 51 (2) : 216-9.

* * *

M.A.C.C.

1. Composition

Doxorubicine = AdriamycineC.C.N.U. = BÉLUSTINE®

2. Indication


3. Rythme


Pendant 5 cycles.


- Chahinian A, Mandel E, Holland J, Jaffrey J, Teirstein A.MACC (methotrexate, adriamycin, cyclophosphamide andCCNU) in avanced lung cancer. Cancer 1979 ; 43 (5) : 1590-7.

- Cormier Y, Bergeron D, La Forge J et al. Benefits of polyche-miotherapy in advanced non small cell bronchogenic carcinoma.Cancer 1982 ; 50 (5) : 845-9.

* * *M.A.C.O.P.B.

1. Composition

Doxorubicine = Adriamycine Vincristine = ONCOVIN®

2. Indication

398

mg/m2

Méthotrexate

Doxorubicine

Cyclophosphamide

C.C.N.U.

40

40

400

30

J1

• IV

IV

IV

PO

•••

Ifosfamide

Étoposide

Cisplatine

1500

150

80

mg/m2 J1

••

J2

•••

J3

••

IV pdt 60 min

IV pdt 60 min

IV

Ifosfamide

Étoposide

mg/m2

1200

120

J1

••

J2

••

J3

••

J4

•J5

• IV

IV

mg/m2

Méthotrexate

Doxorubicine

Cyclophosphamide

30

30

300

J8J1

IV

IV

IV

• •••




3. Rythme

T r a i t e m e n t

pendant 3 mois.


Klimo P, Connors JM. MACOP-B chemotherapy for the treat-ment of diffuse large cell lymphoma. Ann Intern Med 1985 ; 102(5) : 596-602.

* * *

M.A.C.O.P.-V.P.16

1. Composition

Doxorubicine = Adriamycine Vincristine = ONCOVIN®Étoposide = VP16

2. Indications

- Lymphome non Hodgkinien (LNH).- Cancer pulmonaire à petites cellules.

3. Remarques

- Nécessité d'une hyperdiurèse.

- Acide folinique 4 heures après la findu méthotrexate.

- Dans le cancer du poumon, certainsprotocoles ne contiennent que l'étoposide et le cisplatine(VP16-C.D.D.P.).

4. Rythme

A J1 débuter par le cycle A et à J15 le cycle B. Reprendre lecycle A à J30. Pendant 3 cures (1 cure = cycle A + cycle B).

* * *

M.A.I.D.

1. Composition

Doxorubicine = Adriblastine Mesna = M

2. Indication

Sarcome des tissus mous.

3. Remarques


- Il existe un M.A.I.D. intensifié [Chevreau] :. Doxorubicine : 25 mg/m2 de J1 à J3,. Ifosfamide : 3000 mg/m2 de J1 à J3,. Dacarbazine : 400 mg/m2 de J1 à J3.

4. Rythme



- Élias AD, Ryan L, Sulkes A, Collins J, Aisner JA. Response tomesna, adriamycin, ifosfamide and dacarbazine in 108 patientswith metastatic or unresectable sarcomas and no prior chemothe-rapy. J Clin Oncol 1989 ; 7 : 1208-16.- Antman K, Crowley J, Balcerzak SP et al. An intergroup phaseIII randomized study of doxorubicin and dacarbazine with orwithout ifosfamide and mesna in advanced soft tissue and bonesarcomas. J Clin Oncol 1993 ; 11 : 1276-85.

- Chevreau C, Bui BN, Chevallier B et al. Phase I-II trial of inten-sification of the MAID regimen with support of lenograstim inpatients with advanced soft-tissue sarcoma.Am J Clin Oncol 1999 ;22 (3) : 267-72.

* * *

M.B.A.C.O.D.

399

Méthotrexate

Doxorubicine

Prednisone

Prednisone

Vincristine

Cyclo-phosphamide

100 300

150

75

75

1,4(< 2 mg)

350

mg/m2 J

8-36-64

1-15-29-43-57-71

1 à 15

22-50-78

8-22-36-50-64-78

1-15-29-43-57-71

bolus IV IV pdt 4 h

IV

PO

IV

IV

IV

Cycle B

Étoposide

Cisplatine

Méthotrexate

mg/m2

150

80

12

•

IV pdt 60 min

IV pdt 60 min

intrarachidien

J15

• • ••

•

J16 J17

mg/m2

Méthotrexate

Cycle A

Doxorubicine

Cyclophosphamide

Vincristine

450

40

400

1,4(< 2 mg)

J1

• IV

IV

IV pdt 30 min

PO

••

Doxorubicine

Ifosfamide

Dacarbazine

20

2500

300

mg/m2 J1

•••

J2 J3

IV

IV

IV

• •• •• •



1. Composition

Vincristine = Oncovin

2. Indication

Lymphome non hodgkinien (LNH).

3. Remarques

- L’acide folinique est ingéré per os après le méthotrexate à rai-son de 10 mg/m2 par 24 heures, toutes les 6 heures pendant 36heures.

- Le méthotrexate peut être donné à forte dose 3 g/m2 à J14.

4. Rythme



- Anderson K, Skarin A, Rosenthal D et al. Combination chemo-therapy for advanced non Hodgkin’s lymphomas other than dif-fuse histiocytic or undifferentiated histologies. Cancer Treat Rep1984 ; 68 (11) : 1343-50.

- Skarin A, Canellos G, Rosenthal D et al. Improved prognosis ofdiffuse histiocytic and undifferentiated lymphoma by use of highdose methotrexate alternating with standard agents (M-BACOD).J Clin Oncol 1983 ; 1 (2) : 91-8.

* * *M.I.C.

1. Composition

2. Indication


3. Remarques

- Autre posologie : . ifosfamide = 3000 mg/m2,. cisplatine = 50 mg/m2.

- Hyperdiurèse.


4. Rythme


Pendant 6 cycles.


Giron C, Ordonez A, Jalon J, Baron M. Combinaison chemothe-rapy with ifosfamide, mitomycine, and cisplatin in advanced nonsmall cell lung cancer. Cancer Treat Rep 1987 ; 71 (9) : 851-3.

* * *M.I.M.E.

1. Composition

2. Indication

Maladie de Hodgkin en rechute ou LNH en rechute.3. Remarques

Hyperdiurèse et utilisation de mesna.

4. Rythme



Cabanillas F,

Hagemeister F, Mc Laughlin P et al. Results of MIME salvageregimen for recurrent or refractory lymphoma. J Clin Oncol 1987; 5 (3), 407-12.

400

Méthotrexate

Bléomycine

Adriblastine

Dexaméthasone

Cyclo-phosphamide

Vincristine

mg/m2

200

4 ou 10

45

6

600

1(< 2 mg)

IV pdt 30 min

IV

IV

PO

IV pdt 30 min

IV

J1

• •••

J1 à J15

•

•

J8 J15

Mitoguazone

Ifosfamide

Méthotrexate

Étoposide

mg/m2

500

1000

30

100

J1

• • IV

• • • • • IV pdt 1 h

• •••

IV

IV pdt 2 h

J2 J3 J4 J5 J14

mg/m2

Mitomycine

Ifosfamide

Cisplatine

6

1400

100

J1

• IV

IV

IV

••



* * *M.I.N.E.

1. Composition

M = mesna

2. Indication

Maladie de Hodgkin en rechute ou LNH en rechute.

3. Remarques

- Hyperdiurèse - Utilisation de mesna- Variante dansles rechute de

maladie de Hodgkin :

4. Rythme



Cabanillas F. Experience with salvage regimens at M.D.Anderson Hospital. Ann Oncol 1991 ; 2S1 : 31-2.

* * *

MI.VI.P. ou M.V.P.

1. Composition

Cisplatine = P

2. Indication


3. Remarques

- Autres schémas : . Vindésine : après J71, toutes les 2 semaines.. Cisplatine : après J29, toutes les 6 semaines.

- Remplacement de la vindésine par l'ifosfamide, dans lamême indication : à J1, mitomycine 6 mg/m2, ifosfamide 3g/m2 et cisplatine 100 mg/m2, toutes les 4 semaines, proto-cole M.I.P.

- Autres posologies :

- Hyperdiurèse. Tous les 42 jours.

4. Rythme

6 cycles.


Kris M, Gralla R, Wertheim M et al. Trial of the combinaison ofmitomycine, vindésine, and cisplatin in patients with advancednon small cell lung cancer. Cancer Treat Rep 1986 ; 70 (9) : 1091-6.

* * *

M.M.M.

1. Composition

2. Indication

Cancer du sein.

3. Remarque

L’acide folinique est administré toutes les six heures pen-dant vingt-quatre heures.

401

Ifosfamide

Mitoxantrone

Étoposide

1,333

8

65

mg/m2 J1

•••

J2 J3

•

•

IV pdt 1 h

IV pdt 15 min

IV pdt 1 h

•

•

Étoposide 150

Mitoguazone

Ifosfamide

Navelbine

500

1500

15

mg/m2 J1 J5

•

•

J1 à 3

•

J1 à 5

•IV

IV

IV

IV

•

•

Mitomycine

Vindésine

Cisplatine

mg/m2

8

3

120

J1 J8

•

J15

•

J22

•

J29

••

J71

•••

IV

IV

IV

•••

Mitomycine

Vindésine

Cisplatine

mg/m2

10

3

50

J1 J22

••

IV

IV

IV

•••



4. Rythme

Toutes les 3 semaines (la mitomycine, tous les deux cyclesà J42). Pendant 6 cycles.


Jodrell D, Smith I, Mansi J et al. A randomised comparative trialof Mitoxantrone / Methotrexate / Mitomycine C and cyclophos-phamide / Methotrexate / 5 FU (CMF) in the treatment of advan-ced breast cancer. Br J Cancer 1991 ; 63 (5) : 794-8.

* * *

M.O.P.P.

1. Composition

Méchloroéthamine = ChlorméthineVincristine = ONCOVIN®

2. Indication

Maladie de Hodgkin.

3. Remarque

La chlorméthine peut être remplacée par du cyclophospha-mide à la dose de 600 mg/m2 en IV à J1 et J8 .

4. Rythme

1 cycle par mois. La

prednisone est donnée un cycle sur deux.Pendant 3 à 6 cycles. Peut être alterné avec A.B.V.D.


- Moxley J, De Vita V, Brace K, Frei E. Intensive combinationchemotherapy and X irradiation in hodgkin's disease. Cancer Res1967 ; 27 : 1258-63.

- Lowenbraun S, De Vita V, Serpick A. Combination chemothe-rapy with nitrogen mustard, vincristine, procarbazine, and pred-nisone in lymphosarcoma and reticulum cell sarcoma. Cancer1970 ; 25 (5) : 1018-25.

- Bonadonna G. Chemotherapy strategies to improve the control ofHodgkin’s disease. Cancer Res 1982 ; 42 (11) : 4309-20.

* * *M.V.A.C.

1. Composition


2. Indication


3. Remarques

- Autre protocole avec Cisplatine = 100 mg/m2.- Hyperdiurèse.

4. Rythme

Toutes les 4-5

semaines. Pendant 6 cycles.


Sternberg C, Yagoda A, Scher H et al. Preliminary results of M-VAC (Methotrexate, Vinblastine, Doxorubicine and Cisplatin)for transitional cell carcinoma of the urothelium.. J Urol 1985 ;133 (3) : 403-7.

* * *M.V.E.C.

1. Composition

2. Indication


3. Remarque

Hyperdiurèse.

402

Mitoxantrone

Méthotrexate

Mitomycine

Acide folinique

mg/m2

8

35

8

15

J1 J2

•

IV

IV

IV

PO

•••

Méchloroéthamine

Procarbazine

Prednisone

Vincristine

mg/m2

6

8

8

1,4(< 2 mg )

J1 J8 J1 à 14

•

••

•

IV

PO

PO

IV

•

••

Méthotrexate

Vinblastine

Doxorubicine

Cisplatine

30

3

30

70

mg/m2 J1

••

J2 J15 J22

• IV

IV

IV

IV

•••

••



4. Rythme


R é f é r e n c e

bibliographique

Rassweiler J, Ruther V, Bauerle K, Bup P, Jipp P, Eisenberger F.Polychemotherapy using the M-Vec protocol (Methotrexate,Vinblastine, Epirubicine, Cisplatine) in advanced urinary bladdercancer, effectiveness and toxicity. Urology 1989 ; 28 (1) : 25-30.

* * *N.I.

1. Composition

Vinorelbine = NAVELBINE®

2. Indication


3. Remarques

- Hyperdiurèse.- Utilisaton de Mesna.- Variante de schéma : Vinorelbine 25 mg/m2 à J1 et J8,cycle toutes les 3 semaines [Morere].

4. Rythme

Toutes les 4 semaines.Références bibliographiques

- Vallejo C, Romero A, Perez J et al. Ifosfamide and vinorelbineas first-line chemotherapy for advanced non-small cell lung car-cinoma. Am J Clin Oncol 1996 ; 19 : 584-8.

- Morere JF, Piperno-Neumann S, Brunet A et al. Vinorelbine andifosfamide for unresectable non-small cell lung cancer. LungCancer 1997 ; 18 : 95-100.

* * *N.I.P. ou P.I.N.

1. Composition

Vinorelbine = NAVELBINE® Cisplatine = P

2. Indication


3 Remarques

- Hyperdiurèse, utilisaton de Mesna.- Variante de schéma : Vinorelbine 25 mg/m2 à J1 et J5 etcisplatine 80 mg/m2 à J1 [Le Chevalier]

4. Rythme



phiques

- Baldini E, Tibaldi C, Chella A et al. Combination chemotherapywith vinorelbine, ifosfamide and cisplatin : a phase II study in stadeIIIB-IV non small cell lung cancer. Semin Oncol 1994 ; 21 : 12-5.

- Le Chevalier T, Brisgand D,Pujol JL et al. Résultats d'une étuderandomisée comparant l'association navelbine-cisplatinum à l'as-sociation vindésine-cisplatine et à la navelbine seule chez 612malades porteurs d'un carcinome bronchique non à petites cel-lules inopérable. Bull Cancer 1996 ; 83 : 385-94.

* * *Oxaliplatine-Irinotécan

1. Composition

2. Indication

Cancer colo-rectal

3. Remarque

Autre posologies :- oxaliplatine : 85 mg/m2 J1 et J15

- irinotécan : 80 mg/m2 J1 et J8, toutes les 4 semaines[Scheithauer]

4. Rythme



403

Méthotrexate

Vinblastine

Épirubicine

Cisplatine

30

3

30

70

mg/m2 J1

•J2 J15 J22

••

IV

IV

IV

IV

•••

••

Vinorelbine

Ifosfamide

35

2000

mg/m2 J1

••

J2 J3

•

J15

• IV

IV•

Vinorelbine

Ifosfamide

Cisplatine

25

mg/m2

3 000

75

J1 J8

• IV

IV

IV

•••

Oxaliplatine

Irinotécan

85 à 110

mg/m2

150 à 250

J1

IV pdt 2 h

IV pdt 30 min

••



phiques

- Wasserman E, Cuvier C, Lokiec F et al. Combination of oxali-platin plus irinotecan in patients with gastrointestinal tumors :results of two indépendant phase I studies with pharmacokinetics.J Clin Oncol, 1999 ; 17 : 1751-9.

- Scheithauer W, Korner G, Raderer M et al. Combined irinote-can and oxaliplatin plus granocyte colony stimulating factor inpatients with advanced fluoropyrimidine/leucovorin-pretreated

colorectal cancer. J Clin Oncol 1999 ; 17 (3) : 902-6.

* * *Paclitaxel-Cisplatine

1. Composition

2. Indication


3. Remarques

- Autre schéma dans le cadre du cancer de l'ovaire [McGuire et Muggia]

- Variante [Pirker] :

4. Rythme



- Giaccone G, Postmus P, Spindler T et al. Cisplatin/paclitaxel vscisplatin/teniposide for advanced non small cell lung cancer. TheEORTC lung cancer cooperative group. Oncology 1997 ; 11 : 11-4.

- Mac Guire W, Hoskins W, Brady X et al. Cyclophosphamide andcisplatin compared withpaclitaxel and cisplatin in

patients with stage III and stage IV ovarian cancer. N Engl J Med1996 ; 334 : 1-6.

- Muggia F, Braly P, Brady M et al. Phase III randomized studyof cisplatin versus paclitaxel versus cisplatin and paclitaxel inpatients with suboptimal stage III and IV ovarian cancer : aGynecologic Oncology Group Study. J Clin Oncol 2000 ; 18 : 106-15.

- Rowinsky E, Gilbert M, McGuire W et al. Sequences of taxoland cisplatin : a phase I and pharmacologic study. J Clin Oncol1991 ; 9 (9) : 1692-703.

- Sculier JP, Klatersky J. Résultats définitifs d'une étude de phaseI d'un régime de chimiothérapie par cisplatine et paclitaxel pourle cancer bronchique à petites cellules. Rev Mal Resp 1995 ; 12(6) : 609-14.

- Pirker R, Krajnik G, Zochbauer S et al. Paclitaxel/cisplatin inadvanced non-small-cell lung cancer. Ann Oncol 1995 ; 6 (8) :833-5.

* * *Paclitaxel-Ifosfamide

1. Composition

2. Indication


3. Remarques

- Hyperdiurèse.- Utilisation de Mesna.- Variante avec schéma différent, toutes les 3 semaines :T.I.P. [Zanetta]

- variante posologique :

[Zaniboni]

Toutes les 3 semaines pendant 6 cycles .

4. Rythme



- Shepherd F,Latreille J, Crump

404

Paclitaxel

Cisplatine

175

mg/m2

80

J1

IV pdt 3 h

IV pdt 1 h

••

Paclitaxel

Ifosfamide

225

mg/m2

3000

J1

IV pdt 3 h

IV pdt 1 h

••

J1

•Paclitaxel

Cisplatine

Ifosfamide

175

mg/m2

50 ou 75

5000

J2

IV pdt 3 h

IV pdt 1 h

IV pdt 24 h

••

Paclitaxel

Cisplatine

135

mg/m2

75

J1

IV pdt 24 h

IV en bolus

••

Paclitaxel

Cisplatine

175

mg/m2

50

J2J1

IV

IV

••••



M et al. Phase I study of paclitaxel and ifosfamide in previouslyuntreated patients withadvanced non small lung

cancer . A study of the NCI of Canada Clinical trials group. AnnOncol 1996 ; 7 (3), : 311-3.

- Zanetta G, Fei F, Parma G et al. Paclitaxel, ifosfamide and cis-platin (TIP) chemotherapy for recurrent or persistent squamous-cell cervival cancer. Ann Oncol 1999 ; 10 : 1171-4.

- Zaniboni A, Meriggi F, Rizzi A et al. Paclitaxel, ifosfamide and car-boplatin for the treatment of stages IIIB and IV non-small cell lungcancer, preliminary results. Semin Oncol 1997 ; 24 (4S12) : S12 70/72.

* * *P.F.L.

1. Composition

Cisplatine = P Acide folinique = Leucovorin

2. Indication

Carcinome de la tête et du cou.

3. Remarques

- Variante avecdocetaxel sur 5

jours : T.P.F.L.5 [Colevas/Busse], T = TAXOTÈRE®- variante avec docetaxel sur 4 jours : T.P.F.L.4[Colevas/Norris], T = TAXOTÈRE®

- variante avec le 5FU en continu

4. Rythme

Toutes les 3semaines. Pendant

3 cycles

R é f é r e n c e s

bibliographiques

- Clark J, Busse P, Norris et al. Induction chemotherapy with cis-platin, fluorouracil, and high-dose leucovorin for squamous cellcarcinoma of the head and neck : long term results. J Clin Oncol1997 ; 15 (9) : 3100-10.

- Colevas A, Norris C, Tisshler R et al. Phase II trial of docetaxel,cisplatin, fluorouracil and leucovorin as induction for squamous cellcarcinoma of the head an neck. J Clin Oncol 1999 ; 17 (11) : 3503-11.

- Colevas A, Busse P, Norris C et al. Induction chemotherapywith docetaxel, cisplatin, fluorouracil and leucovorin for squa-mous cell carcinoma of the head and neck : a phase I/II trial. JClin Oncol 1998 ; 16 (4) : 1331-9.

* * *

PRO M.A.C.E.

1. Composition


405

Paclitaxel

Ifosfamide

Carboplatine

125 à 150

mg/m2

3000

(auc)

J1

IV

IV

IV

•••

Cisplatine

5 fluorouracile

Acide folinique

100

mg/m2

1000

500

J1 à 4J1

IV

IV continue

IV

•••

Docétaxel

Cisplatine

5 fluorouracile

Acide folinique

25 à 60

mg/m2

25

700

500

J1 à 5 J2 à 5J1

IV

IV

IV

IV

••

••

Prednisone

Méthotrexate

Doxorubicine

Cyclophosphamide

Étoposide

60

mg/m2

1500

25

650

120

J8 J14J1

PO

IV

IV

IV

IV

••

•••

•••

Docétaxel

Cisplatine

5 fluorouracile

Acide folinique

60

mg/m2

25

700

500

J1 à 4 J2 à 4J1

IV

IV

IV

IV

••

••

Docétaxel

Cisplatine

5 fluorouracile

75

mg/m2

75 ou 100

700

J1 à 5J1

IV pdt 1 h

IV pdt 1 h

IV continue

••

•



2. Indication

Lymphome Non Hodgkinien (L.H).

3. Remarques

- Protocole suivi par M.O.P.P. ou CYTA B.O.M.

- Certains protocoles ne comportent l'étoposide, le cyclo-phosphamide et la doxorubicine qu'à J1.

4. Rythme



- Fisher R, De Vita V, Hubbard S et al. Diffuse aggressive lym-phomas : increased survival after alternating flexible sequences ofPROMACE and MOPP chemotherapy. Ann Intern Med 1983 ; 98(3) : 304-9.

- Longo D, De Vita V, Duffey P et al. Superiority of PROMACE-CytaBOM over PROMACE-MOPP in the treatment of advanceddiffuse aggressive lymphoma : results of a prospective randomizedtrial. J Clin Oncol 1991 ; 9 (1) : 25-38.

* * *

P.V.B.

1. Composition

Cisplatine = P

2. Indication

Cancer du testicule.

3. Remarques

- Peut être associé avec l’adriamycine 50 mg/m2 en IV à J1.

- Quelquefois l’étoposide à 100 mg/m2 en IV de J1 à J5 rem-place la vinblastine.

- La bléomycine, posologie de 30 mg par semaine pendant12 semaines.

- Hyperdiurèse.

4. Rythme



Williams S, Birch R, Greco F, Einhorn L. Comparison of cispla-tin, bleomycin, either vinblastine or VP16 in disseminated testi-cular cancer,a preliminary report. Prog Clin Biol Res 1984 ; 153 :219-23.

* * *T.A.C.

1. Composition

T = TAXOTÈRE® doxorubicine = A = adriamycine

2. Indication

Cancer du sein métastasé.

3. Rythme



Nabholtz JM, Mackey J, Smylie M, Tonkin K. Taxane basedthree drug combination in metastatic and adjuvant treatment ofbreast cancer. Semin Oncol 1998 ; 25 : 27-31.

* * *

T.E.C. (1)1. Composition

ICT = Irradiation Corporelle Totale fractionnée = TBI (total body irradiation)

406

IVCisplatine

Vinblastine

Bléomycine

20

0,2 mg/kg

30 mgmaxi

mg/m2 J2

••

J9 J10 J1 à 5

•IV

IV••

Docétaxel

Doxorubicine

Cyclophosphamide

75

mg/m2

50

500

J1

IV pdt 1 h

IV en bolus

IV en bolus

•••

Étoposide

Cyclo-phosphamide

ICT


1500 mg/m2

60 mg/kg/j

1,7 Gy 2/j

J-8 J-7

•

J-6

•

J-3

•

J-2

•

J-1

•

IVpdt3 hIVpdt2 h

•



2. Indication

Protocole d'intensification thérapeutique avant allogreffe demoelle osseuse dans le cadre des LAM, des LAL, des LMC,des syndromes myélodysplasiques et des lymphomes.

3. Remarques

- Autre schéma dans le cadre du protocole LALA 94 :

* 10 Gy en une fois ou 12 Gy en 6 fractions

- Il existe un autre T.E.C.(2) = Taxol, Épirubicine, Cyclo-phosphamide.

- Variante du GELF 94 :. Étoposide 300 mg/m2 de J-6 à J-4

. Cyclophosphamide 6 mg/kg/j de J-6 à J-5.

4. Rythme

En une fois.


Giralt S, Le Maistre C, Vriesendorp H et al. Etoposide, cyclo-phosphamide, total body irradiation, and allogenic bone marrowtransplantation for hematologic malignancies. J Clin Oncol 1994 ;12 (9) : 1923-30.

* * *

T.E.C. (2)

1. Composition

Paclitaxel = T = TAXOL®

2. Indication

Cancer du sein métastasé.

3. Rythme



Nabholtz JM, Mackey J, Smylie M, Tonkin K. Taxanebased three drug combination in metastatic and adjuvanttreatment of breast cancer. Semin Oncol 1998 ; 25 : 27-31.

* * *

V.A.C.

1. Composition


2. Indications

- Cancer du sein.- Sarcome d’Ewing.

3. Remarque

Il existe des variantes à ce protocole :- où V = Vindésine : 3 mg/m2 à J1 (IV)- où les posologies sont :

Vincristine = 1,5-2 mg/m2

Doxorubicine = 15-40 mg/m2

Cyclophosphamide = 600 mg/m2

4. Rythme

Toutes les 3 ou 4 semaines.


- Hoffken K, Seeber S, Gallmeier W, Bruntsch U, Hossfeld D,Schmidt C. Chemotherapie maligner Knochentumoren. Chirurg1977 ; 48 (4) : 274-9.

- Shamberger R, Grier H, Weinstein H, Perez-Atayde A, TarbellN. Chest wall tumors in infancy and childhood. Cancer 1989 ; 63(4) : 774-85.

* * *

407

Étoposide

Cyclo-phosphamide

ICT

50 mg/kg

60 mg/kg/j

2 Gy ,2 fois/j*

J-8 J-7

•

J-6

•

J-5

•

J-4

•

J-3

•

IVpdt6 hIVpdt6 h

•

Paclitaxel

Épirubicine

Cyclophosphamide

225

mg/m2

50

500

J1

IV pdt 1 h

IV en bolus

IV en bolus

•••

Vincristine

Doxorubicine

Cyclophosphamide

1,5

mg/m2

60-75

100

J1 J2 à 5

IV

IV

IV

••

•



V.B.A.P.

1. Composition

Doxorubicine = Adriamycine BCNU = Carmustine

2. Indication

Myélome multiple.

3. Remarques

En alternance avec V.C.M.P. et/ou V.C.A.P.

- VCMP :

- VCAP :

4. Rythme



- Bonnet J, Alexanian R, Salmon S et al. Vincristine, BCNU,doxorubicine and prednisolone (VBAP) combination in the treat-ment of relapsing or resistant multiple myeloma : a SouthwestOncology Group study. Cancer Treat Rep 1982 ; 66 (6) : 1267-71.

- Alberts D, Weick J, Jones S, Haut A, Fischer R, Dixon D.Treatment of recurrent lymphomas with vincristine, BCNU,doxorubicine and prednisone (VBAP), a Southwest OncologyGroup study. Cancer Treat Rep 1981 ; 65 (7-8) : 611-4.

* * *

Vinorelbine-Adriamycine

1. Composition


2. Indication

Cancer du sein métastatique.

3. Remarque



Spielmann M, Dorval T, Turpin F et al. Phase II trial of vinorel-bine/doxorubicin as first line therapy of advanced breast cancer. JClin Oncol 1994 ; 12 (9) : 1764-70.

* * *408

Vincristine

BCNU

Doxorubicine

Prednisone

1 mg(1,5 maxi)

30

30

60

mg/m2 J1

•••

J2 J3 J4

•

IV

IV

IV

PO

•

• •

Vincristine

Cyclophosphamide

Melphalan

Prednisone

1

mg/m2

100

4

4

J1 J1 à 4

•••

IV

PO

PO

PO

•

Vinorelbine

Doxorubicine

25

mg/m2

50

J1 J8

• IV

IV

••

Vinorelbine

Cisplatine

30

30

mg/m2 J8J1 J29

•

IV

IV

••

•Vincristine

Cyclophosphamide

Doxorubicine

Prednisone

1

mg/m2

125

30

60

J1 J1 à 4

•••

IV

PO

IV

PO

• puis toutes les semaines

puis toutes les 6 semaines



Vinorelbine-Cisplatine (1)

1. Composition

2. Indication


3. Rythme

Pendant 6 cycles.


Le Chevalier T, Brigand D, Douillard JY et al. Randomized studyof vinorelbine and cisplatin versus vindesine and cisplatin versusvinorelbine done in advanced non-small cell lung cancer : resultsof a European multicenter trial including 612 patients. J ClinOncol 1994 ; 12 (2) : 360-7.

* * *

Vinorelbine-Cisplatine (2)

1. Composition

2. Indication

Cancer du sein.

3. Rythme



Ray-Coquard I, Biron P, Bachelot TY. Vinorelbine and cisplatine(CIVIC regimen) for the treatment of metastatic breast carcinomaafter failure of anthracycline-and/or paclitaxel-containing regi-mens. Cancer 1998 ; 82 : 134-40.

* * *

Vinorelbine-Mitoxantrone (NAV-NOV)

1. Composition

Nav = NAVELBINE® Nov =NOVANTRONE®

2. Indication

Cancer du sein.

3. Remarque

Autre schéma :- Vinorelbine : 25 mg/m2 à J1 et J8,- Mitoxantrone : 12 mg/m2 à J1.

4. Rythme



- Vogel CL. Combination chemotherapy with vinorelbine(Navelbine) and mitoxan-trone for metastic breast

cancer : a review. Semin Oncol 1995 ; 22 : 61-5.- Ferrero JM, Piuvot X, Namer M et al. Association mitoxantro-ne-vinorelbine en première ligne thérapeutique dans le cancer dusein métastatique. Bull Cancer 1995 ; 82 : 202-7.

* * *

V.I.P.

1. Composition

Cisplatine = P

2. Indication

409

Vinorelbine

Cisplatine

mg/m2

6 mg

6

20

J1

•••

J2

••

J3

••

J4

••

J5

••

IV

IV

IV

Vinblastine

Ifosfamide

Cisplatine

mg/m2

6

1200

20

J1

•••

J2

•••

J3

••

J4

••

J5

••

IV

IV

IV

Vinorelbine

Mitoxantrone

25

mg/m2

10

J1

IV

IV

••

Étoposide

Ifosfamide

Cisplatine

100

mg/m2

1500

25

J1 à 4

IV

IV

IV

•••



Cancer du testicule.

3. Remarques

- Il existe des variantes à ce protocole : . Ifosfamide = 1500 mg/m2.. Étoposide 75 mg/m2 IV de J1 à J5 à la place de la vinblastine.

- Autre schéma dans le cancer du poumon non à petites cellules[Pujol] :

- Ne pas

confondre avec Vindésine, Ifosfamide, Prednisone.

- Hyperdiurèse.


4. Rythme

Toutes les 3-4 semaines. Pendant 4 cycles.


- Loehrer P, Lauer R, Roth B, Williams S, Kalasinski L, EinhornL. Salvage therapy in recurrent germ cell cancer : ifosfamide andcisplatin plus either vinblastin or etoposide. Ann Intern Med 1988 ;109 (7) : 540-6.

- Clemm C, Hartenstein R, Willich N, Boening L, Wilmanns W.Vinblastine-ifosfamide-cisplatin treatment of bulky seminoma.Cancer 1986 ; 58 (10) : 2203-7.- Pujol JL, Hayot M, Rouanet P et al. Long term results of neoad-juvant ifosfamide, cisplatin and etoposide combination in locallyadvanced non-small cell lung cancer. Chest 1994 ; 106 : 1451-5.

* * *

V.M.C.P.

1. Composition

2. Indication

Myélome, protocole MAG 91.

3. Rythme




* * *

V.P.

1. Composition

Carboplatine = P

2. Indication


3. Rythme




* * *VP.I.

1. Composition

Étoposide = VÉPÉSIDE® = VP

2. Indication


3. Remarques

410

Vinblastine

Melphalan

Prednisone

Cyclo-phosphamide

mg/m2

< 2 mg

6

80

20

J1

••

••

J2

•

•

J3

•

•

J4

•

•

J5

•

•

IV

PO

PO

IV

Vincristine

Carboplatine

2

mg/m2

400

J1 J8

••

IV

IV

••

Étoposide

Ifosfamide

120

5000

+ 240

mg/m2 J2J1 J3

••

IV

IV 24/24 h

PO

••

•



Répartition des protocoles cités par pathologie

* Myélome

C.A.P. — C.A.P.V. — V.B.A.P. — V.M.C.P.

* Maladie de Hodgkin

A.B.V.D. — E.B.V.P. — I.V.A. — M.O.P.P.

* Lymphome non hodgkinien = LNH.

A.C.E. — A.C.O.M.L.A. — A.C.V.B.P. — B.A.C.O.P. —C.D.O.P. — C.H.O.P. — C.O.M.P. — C.O.P.A.D.E.M.—CYTA B.O.M. — DH.A.P., E.C.V.B.P., M.A.C.O.P.B. —M.A.C.O.P.-V.P.16 — M.B.A.C.O.D. — M.I.M.E. — PROM.A.C.E.

* Intensification thérapeutique avant autogreffe de moel-le osseuse

B.A.V.C. — B.E.A.M. — Busulfan-Cyclophosphamide —C.B.V. — Étoposide-Busulfan — Étoposide-Melphalan —T.E.C.(1).

* Cancer de la Vessie

CAP — CIS.C.A. (2) — C.M.V. — F.A.P. — Gemcitabine-Cisplatine — M.A.C. — M.V.A.C. — M.V.E.C.

* Cancer des Testicules

B.E.P., CIS.C.A. (1), CIS.C.A. (2), P.V.B., V.I.P.

* Cancer des Ovaires

C.A.P. — Carboplatine-Cisplatine-Ifosfamide —Carboplatine-Cyclophosphamide — Carboplatine-Paclitaxel — C.I. — C.P. — Paclitaxel-Cisplatine.

* Cancer de l'Utérus, du col utérin

C.A.P. — Carboplatine-Ifosfamide — C.A.V. — F.A.P.

* Cancer du Sein

A.C. — C.A.P. — Cisplatine-Étoposide — C.M.F.,C.M.F.V.P. — E.C. — E.I. — F.A.C. — F.E.C. — F.N.C. —F.U.N. — I.M.F. — M.M.M. — T.A.C. — T.E.C. (2) —V.A.C. — Vinorelbine-Adriamycine — Vinorelbine-Cis-platine (2) — Vinorelbine-Mitoxantrone.

* Cancer de l'Appareil digestif

E.A.P. — E.L.F. — F.A.M. — F.A.MTX — F.A.P. —FolFiri — FolFox — 5FU-CDDP — FUFOL — Gemcita-bine-Cisplatine — I.V.A. — Oxaliplatine-Irinotécan.

* Cancer O.R.L. - Tête et Cou

A.B.V.D. — B.E.P. — C.A.P. — 5FU-CDDP — P.F.L.

* Cancer du Poumon

A.C.E. — A.C.O. — C.A.M.P. — C.A.P. — Carboplatine-Étoposide — Carboplatine-Ifosfamide — C.A.V. — C.D.E.— C.E.V. — C.I. — Cisplatine-Étoposide — C.P.D.E. —Docétaxel-Ifosfamide — E.C.C.V. — F.A.C.O.P. — F.A.M.— F.A.P. — Gemcitabine-Carboplatine — Gemcitabine-Cisplatine — Gemcitabine-Ifosfamide — I.C.E. — I.M.P. —I.V.P. — M.A.C.C. — M.A.C.O.P.VP 16 — M.I.C. —M.I.P. — MI.VI.P. — N.I. N.I.P. — Paclitaxel-Cisplatine —Paclitaxel-Ifosfamide — Vinorelbine-Cisplatine 1 — V.I.P.,V.P. — VP 16-CDDP — VP.I.

* Divers

B.C.D.V. — C.D.O.P. — CIS.C.A. 1 — CIS.C.A. 2 —C.O.P. — C.Y.V.A.DIC. — D.A.V.E. — D.V.P. — F.A.M. —I.V.A. — I.V.P. — M.A.I.D. —V.A.C.

411



- Autres schémas

1) Étoposide = 60 mg/m2 J1 et J3

Ifosfamide = 1500 mg/m2 J1 et J5

2) Étoposide = 100 mg/m2 PO J1 et J8

Ifosfamide = 1500 mg/m2 J1

- Hyperdiurèse. Utilisation de mesna.

4. Rythme



- Thatcher N, Cerny T, Stout R et al. Ifosfamide, etoposide, andthoracic irradiation therapy in 163 patients with unresectablesmall cell lung cancer. Cancer 1987 ; 60 (10) : 2382-7.

- Anderson H, Lind M, Thatcher N, Swindell R, Woodcock A.Carroll K. Therapy for poor risk patients with small lung cancerusing bolus ifosfamide and oral etoposide. Cancer ChemotherPharmacol 1990 ; 26 (1) : 71-4.

* * *

-Cisplatine ; M.A.C. ; M.V.A.C. ; M.Ve ; E.C.C.V. ;F.A.C.O.P. ; F.A.M. ; gemcitabine-carboplatine ; gemcita-bine-cisplatine ; gemcitabine-ifosfamide ; I.C.E. ; I.M.P. tine- Cisplatine - Ifosfamide ; Carboplatine - Cyclophosphamide ;



AAAAnnnnnnnneeeexxxxeeeessss

1. DOSES CUMULÉES MAXIMALES DES ANTICANCÉREUX

2. ANTICANCÉREUX A CONSERVER ENTRE + 2°C ET + 8°C

3. MÉDICAMENTS ANTICANCÉREUX À PERFUSER À L’ABRI DE LA LUMIÈRE

4. ANTICANCÉREUX SOUS ATU NOMINATIVE OU DE COHORTEET NE FAISANT PAS L’OBJET DE MONOGRAPHIE

5. EFFETS TOXIQUES AIGUS ET SUBAIGUS DES ANTICANCÉREUX : COTATION OMS

6. TOXICITÉ MÉDULLAIRE : NADIR ET DÉLAI DE RÉCUPÉRATION D'UN TAUX NORMAL DE LEUCOCYTES (AVEC DOSES CONVENTIONNELLES)

7. UTILISATION PÉDIATRIQUE DES ANTICANCÉREUX HORS AMM

8. " STANDARDS, OPTIONS ET RECOMMANDATIONS EN CANCEROLOGIE "FEDERATION NATIONALE DES CENTRES DE LUTTE CONTRE LE CANCER (FNCLCC)



DCI Dose Surveillancecumulée

Altrétamine NR

Asparaginase NR

Bléomycine 300 mg Pulmonaire

Busulfan 3000 mg Pulmonaire

Capécitabine NR

Carboplatine NR

Carmustine 1200 mg/m2 Pulmonaire

Chlorambucil NR

Chlormétine NR

Cisplatine 1000 mg/m2 Rénale

Cladribine NR

Cyclo- NRphosphamide

Cytarabine NR

Dacarbazine NR

Dactinomycine NR

Daunorubicine 600 mg/m2 Cardiaque

Daunorubicine NRliposomale

Docétaxel 800 mg/m2 Œdèmes périphériques

Doxorubicine 550 mg/m2 Cardiaque

Elliptinium 1000 mg Rénale

Épirubicine 900 mg/m2 Cardiaque

Étoposide NR

Étoposide NRphosphate

Estramustine NR

Fludarabine NR

Fluorouracile NR

Fotémustine NR

Gemcitabine NR

Hydroxy- NRcarbamide

NR : non renseigné

DCI Dose Surveillancecumulée

Idarubicine 400 mg/m2 Cardiaque

Ifosfamide NR

Interféron α NR

Interleukine 2 NR

Lomustine 1400 mg/m2 Rénale - Pulmonaire

Melphalan NR

Mercaptopurine NR

Méthotrexate NR

Mitoguazone NR

Mitomycine 80 mg/m2 NFS, rénale

Mitoxantrone 160 mg/m2

(voie IV)

Miltéfosine NR

Oxaliplatine 800 mg/m2 Neurologique

Paclitaxel NR

Pentostatine NR

Pirarubicine 600 à Cardiaque700 mg/m2

Procarbazine NR

Raltitrexed NR

Rituximab NR

Streptozocine NR

Témozolomide NR

Thioguanine NR

Thiotépa NR

Topotécan NR

Trastuzumab NR Cardiaque (?)

Trétinoïne NR

Vinblastine NR

Vincristine 5 à 20 mg Neurologique

Vindésine NR

Vinorelbine NR

413

1. DOSES CUMULÉES MAXIMALES DES ANTICANCÉREUX



2. ANTICANCÉREUX À CONSERVER ENTRE + 2°C ET + 8°C

DCI Nom déposé DCI Nom déposé

Asparaginase KIDROLASE®, ERWINASE® Pentostatine NIPENT®ONCOSPAR®

Pirarubicine THÉPRUBICINE®BCG lyophilisé IMMUCYST®

Raltitrexed TOMUDEX®Carmustine* BICNU®

Rituximab MABTHERA®Cisplatine CISPLATINE® Gé**

Streptozocine ZANOSAR®Cladribine LEUSTATINE®

Thiotépa THIOTÉPA®Épirubicine FARMORUBICINE® **

Trastuzumab HERCEPTIN®Daunorubicine DAUNOXOME®liposomale Vinblastine VELBÉ®, VINBLASTINE® Bellon

Doxorubicine CAELYX® Vincristine ONCOVIN®, VINCRISTINE®

Fotémustine MUPHORAN® Vindésine ELDISINE®

Interleukine 2 PROLEUKINE® Vinorelbine NAVELBINE®

Interféron alpha ROFÉRON, INTRONA®

* GLIADEL® : à - 20°C** Certaines présentations (cf Monographies)

3. ANTICANCÉREUX À PERFUSER A L'ABRI DE LA LUMIÈRE

Carmustine BICNU® Dacarbazine DÉTICÈNE®

Cisplatine (1) CISPLATYL, CISPLATINE® (2) Fotémustine MUPHORAN®

(1) Si perfusion supérieure à 1 heure. (2) Dakota, Lilly-France, Pasteur



4. ANTICANCÉREUX SOUS ATU NOMINATIVE OU DE COHORTEET NE FAISANT PAS L’OBJET DE MONOGRAPHIE

Cette liste n’est abso-lument pas exhausti-ve. Les indicationsrapportées ne sont pré-sentées qu’à titre indi-catif et ne sont paslimitatives, elles sontsoumises parl’AFSSaPS à avisd’expert.

DCI Sigle Nom deSpécialité

Fabricant Forme Posologie

2 à 2,5 mg en 3prises max 10 mg/j

Perf. IV ou SC3 mg/J1 ; 10 mg/J2

30 mg/sem pdt 12sem maxPrémédication

9 mg/m2/ inj.2 inj. à 15 joursd’intervalle

Perfusion IV5 - 7 mg/m2/j pdt5 à 7 j2,5 mg/m2/j pdt14 j - cycle 28j

20 µg/kg/j en SCprémédicationindispensable

0,15 mg/kg/j pdt25 jours, cure de consolida-tion éventuelle 3sem. après

90 mg/m2/j

300 mg/m2/j entraitement continu

Indication

ThrombocytémieSplénomégalie myéloïde -LMC

LLC résistante à la fludarabineLPL en rechute

LAM CD 33 + résistantes

LAM en rechuteLMC en rechute

Stimulation de CSP enassociation au G-CSF

LAP en rechute d'un traitement par ATRA

LAP en rechute d'un traitement par ATRA

Lymphome T cutané enrechute après un premiertraitementAMM européenne en cours

gélules à 0,5 mgboite de 100

Amp doséeà 30 mg/3 ml

Flacon de 5 mg

Flacon de 5 mg

Lyophilisatdosé à 1 875 µg

Ampoulede

10 mg

Flacon doséà 100 mg

Capsuledosée à 75mg - flaconde 100

Roberts PhUSA

IlexUK

Wyeth-Léderlé

NationalCancerInstitute

Amgen

CellThérapeuticsUSA

ARONEXUSA

LIGANDUSA

AGRELIN

CAMPATH 1H

MYLOTARG

STEMGEN

TRISENOX

ATRAGEN

TARGRETIN

CMA676

HHT

S-CSF

As2O3

ATRA- l

Acide9-cisreti-noïque

Anagrélide

Campath 1HAnticorps chimé-rique Camtuximab

AnticorpsantiCD 33

Gemtuzumab ozo-gamycine

Homoharringtonine

Ancestim

Trioxyde d’arsenic

Acide tout transrétinoïque liposomal

Bexarotène



5. EFFETS TOXIQUES AIGUS ET SUBAIGUS

Grade 0 Grade 1

Hématologique (adulte)- Hémoglobine > 11,0 g/100 ml (> 6,8 mmol/l) 9,5-10,9 g/100 ml (5,6-6,7 mmol/l)- Leucocytes G/l > 4,0 3,0-3,9- Poly-neutrophiles G/l > 2,0 1,5-1,9- Plaquettes G/l > 100 75-99- Hémorragie Absence Pétéchies

Gastro-intestinal- Bilirubinémie < 1,25 x N 1,26-2,5 x N- Transaminases < 1,25 x N 1,26-2,5 x N- Phosphatase alcaline < 1,25 x N 1,26-2,5 x N- Muqueuse buccale Sans changement Douleur

- Nausées Absence Nausée

- Diarrhée Absence Transitoire, < 2 jours

Urinaire- Urémie ou Créatininémie < 1,25 x N 1,26-2,5 x N- Protéinurie Sans changement 1+ ou < 3 g/l- Hématurie Sans changement Microscopique

Pulmonaire Sans changement Léger symptôme

Fièvre Absence < 38° C

- Réaction allergique Sans changement Œdème

Cutané Sans changement Érythème

- Effet alopéciant Sans changement Perte de cheveux

Infection Absence Mineure

Neurotoxicité- Etat de conscience Vigile Assoupissements

- Périphérique Absence Paresthésies et/ou diminutiondes réflexes tendineux

- Douleur (c) Absence Légère

Cardiaque Absence Ne nécessitant pas l’arrêt du traitement

N : limite supérieure de la valeur normale(b) : à l'exclusion des ralentissements de transit secondaires à l'emploi de narcotiques(c) : seules sont considérées les douleurs en rapport avec le traitement et non les douleurs liées à la maladie



DES ANTICANCÉREUX : COTATION OMS

Grade 2 Grade 3 Grade 4

8,0-9,4 g/100 ml (4,95-5,8 mmol/l) 6,5-7,9 g/100 ml (4,0-4,9 mmol/l) < 6,5 g/100 ml (< 4,0 mmol/l)2,0-2,9 1,0-1,9 < 11,0-1,4 0,5-0,9 < 0,550-74 25-49 < 25Modérée Moyenne Importante

2,6-5 x N 5,1-10 x N > 10 x N2,6-5 x N 5,1-10 x N > 10 x N2,6-5 x N 5,1-10 x N > 10 x NÉrythème Ulcération, Alimentation impossible

alimentation liquide seulementVomissements Vomissements nécessitant un Vomissements incoerciblestransitoires traitement antiémétiqueTolérable, > 2 jours Intolérable, demandant Hémorragique

un traitement Déshydratation

2,6-5 x N 5-10 x N > 10 x N2-3+ ou 3-10 g/l 4+ ou > 10 g/l Syndrome néphrotiqueMacroscopique Macroscopique + caillots Anurie

Dyspnée d'effort Dyspnée de repos Repos au lit complet

38° C - 40° C > 40° C Fièvre avec hypotension

Bronchospasme n'appelant Bronchospasme appelant Choc anaphylactiquepas une réanimation une réanimation

Desquamation, vésicules Suintement, desquamation Dermatite exfoliative, nécrose appelantprurit ulcération une exérèse

Alopécie modérée Alopécie complète Alopécie irréversiblepar plaques mais réversible

Modérée Majeure Choc infectieux

Somnolence < 50 % Somnolence > 50 % Comades heures d'éveil des heures d'éveilParesthésies sévères Paresthésies intolérables et/ou Paralysieet/ou faiblesse modérée diminution importante de la

force motriceModérée Météorisme abdominal Météorisme et vomissements

Modérée Sévère IntolérableNe nécessitant pas l’arrêt dutraitement

Grade 0 : absence de toxicitéGrade 1: toxicité ne nécessitant pas l'arrêt du traitementGrade 2: toxicité nécessitant l'arrêt du traitementG : 109



6. TOXICITÉ MÉDULLAIRE : NADIR ET DÉLAI DE RÉCUPÉRATION D'UN TAUX NORMAL DE LEUCOCYTES (AVEC DOSES CONVENTIONNELLES)

Remarque : la profondeur et la durée de la leucopénie dépendent de l'association de la polychimiothérapie administrée,de la posologie des divers anticancéreux et de leur mode d'administration

Anticancéreux Nadir Récupération Anticancéreux Nadir RécupérationDCI Jours Jours DCI Jours Jours

Altrétamine 21 28 Idarubicine 10 21-28

Amsacrine 7-10 21-28 Ifosfamide 7-14 21

L-Asparaginase 7-10 14 Irinotécan 8-12 15-22

Bléomycine 10 14 Lomustine 21-28/40-50 49/60

Busulfan 11-17 42- 56 Melphalan 14-21 28-42

Carboplatine 14-21 28-42 Mercaptopurine 7-10 14-21

Carmustine 21-30 35-49 Méthotrexate 7-10 14-21

Chlorambucil 21 42-56 Mitomycine C 28 40 - 56

Chlorméthine 10-14 21-28/35 Mitoxantrone 10-14 21

Cisplatine 14 21 Paclitaxel 11 18-21

Cyclophosphamide 7-14 21-28/18-25 Pentostatine 15 21-28

Cytarabine 15-21 28-35 Pirarubicine 10 - 15 21-30

Dacarbazine 21 28-35 Procarbazine 10-14/25-30 21-28/36-50

Dactinomycine 14 21/25 Raltitrexed 7-14 21

Daunorubicine 10-14 21-28 Streptozocine 7-15 21

Docétaxel 5-8 21 Témozolomide 21-28 28-52

Doxorubicine 7-14 21/27 Thioguanine 10 21

Épirubicine 7-14 21 Thiotépa 10-14 21

Étoposide 7-14 21-28 Topotécan 9-16 21

Fludarabine 13 21-28 Vinblastine 5-10 14-21

Fluorouracile 10 21-28 Vincristine 5-10 7-14

Fotémustine 30 40 Vindésine 5-10 7-14

Hydroxyurée 7 14 Vinorelbine 7-10 14-21



7. UTILISATION PÉDIATRIQUE

Médicaments

Amsacrine

Asparaginase

Busulfan

Carboplatine

Carmustine

Chlorméthine

Cisplatine

Indications AMMadulte/enfant

—

LAL, LNH, méningite leucé-mique.

Traitement des LMC en cas derésistance ou de contre-indica-tions aux autres traitements etpour la préparation à la greffe demoelle.

—

- Tumeurs cérébrales primitivesou secondaires.- LNH et MH.

Testicules, ORL.

Indications AMMadulte et utilisées hors AMM

chez l’enfant

LAM et LAL en traitementd'induction et traitement d'en-tretien (plus précisément aucours de la consolidation), encas de rechute ou d’échec.

—

—

—

—

MH (protocole MOPP).

—

Utilisations hors AMM chez l’enfant

—

—

Intensification thérapeutique, sui-vie d’autogreffe de CSH dans les :sarcome d’Ewing, neuroblastomeset médulloblastomes.- Conditionnement à la greffe demoelle de CSH dans les maladieshématologiques (LA, LNH, MH)afin d’éviter le recours à l’irradia-tion chez le jeune enfant.

Intensification thérapeutique, sui-vie d’autogreffe de CSH dans les :sarcome d’Ewing, neuroblastomes,rhabdomyosarcomes, néphroblas-tomes, tumeurs cérébrales, rétino-blastomes, gliomes.

Intensification thérapeutique, sui-vie d’autogreffe de CSH dans lesmédulloblastomes.

Ostéosarcomes, neuroblastomes.

—

Dans la classe thérapeutique des anticancéreux, comme dans beaucoup d’autres, l’absence d’AMM en pédiatrie représen-te une difficulté. Il est apparu utile, pour cette édition, de mentionner ces utilisations pédiatriques.Une lecture attentive des RCP permet de trouver une mention «chez l’enfant» dans les rubriques indications ou posologieet mode d’administration ou effets indésirables. Ces médicaments sont listés dans le tableau ci-dessous, dans la 1ère colon-ne intitulée «indications AMM adulte enfant». À titre indicatif, en tenant compte d’une pratique quotidienne et usuelle, ontété mentionnées, dans ce même tableau, les utilisations «hors AMM» chez l’enfant, en distinguant les utilisations pour les-quelles une AMM a été accordée chez l’adulte, 2ème colonne, et celles pour lesquelles il n’y a pas d’AMM, 3ème colonne.Cette liste n’est pas exhaustive.



7. UTILISATION PÉDIATRIQUE (suite 1)

Médicaments

Cyclo-phosphamide

Cytarabine

Dacarbazine

Daunorubicine

Doxorubicine

Épirubicine

Étoposide

Étoposide phosphate


- Testicules. - Sarcomes, neuroblastomes,LNH, MH, LA[L].- conditionnement des allo etauto greffes.

- LAM chez l'enfant et chezl'adulte et LAL formes réfrac-taires, en rechute, transforméesou secondaires.- Prévention et traitement deslocalisations méningées.- LNH.

—

—

- Sarcome des os et des partiesmolles.- LNH et MH.- LAL, LAM, LMC.- Pédiatrie : tumeurs solides del'enfant = neuroblastome etnéphroblastome, cancer ORL,ostéosarcome, sarcome d’Ewing.

—

—

- Testicule.- LNH et MH.- LAL, LAM.


chez l’enfant

—

—

Sarcomes des tissus mous.

LA, LMC, MH, LNH.

—

—

- Testicule.- LNH et MH.- LAL, LAM.

—


Intensification thérapeutique, sui-vie d’autogreffe de CSH dans les :médulloblastomes, rhabdomyo-sarcome, tumeurs cérébrales, réti-noblastomes.

Médulloblastomes.

Médulloblastomes.

—

—

Néphroblastome, rhabdomyosarcome.

Intensification thérapeutique, sui-vie d’autogreffe de CSH dans les :sarcome d’Ewing, neuroblastome,ostéosarcome, gliome, néphroblas-tome, rhabdomyosarcome, sarcomedes tissus mous, tumeurs cérébrales,rétinoblastome et dans le traitementdes hémopathies (LA, LNH, MH).

Intensification thérapeutique, sui-vie d’autogreffe de CSH dans les :sarcome d’Ewing, neuroblastome,ostéosarcome, gliome, néphroblas-tome, rhabdomyosarcome, sarcomedes tissus mous, tumeurs cérébrales,rétinoblastomes.




Médicaments

Idarubicine

Ifosfamide

Lomustine

Melphalan

Mercaptopurine

Méthotrexate

Mitoguazone

Mitoxantrone

Procarbazine

Thioguanine


LAM, LAL.

- LAL en rechute chez l'enfantet chez l'adulte.- LNH et MH. - ORL.- Sarcome des tissus mous etostéogénique chez l'enfant etchez l'adulte.

—

Intensification thérapeutique enconditionnement d'auto ou d'al-logreffe en association avecd'autres agents cytotoxiqueset/ou irradiation corporelleétendue ou totale dans : neuro-blastome de l'enfant, LNH etMH, LAL et LAM.

LAL, LAM, LMC.

- À dose usuelle : LAL enentretien.- À forte dose =. LAL de l'enfant ( consolida-tion et prophylaxie du SNC),. LN,. Ostéosarcome.

—

- MH et LNH.- Tumeur cérébrale.

Traitement d’entretien desLAM.


chez l’enfant

Per os : LAM en rechute.

—

- Tumeur cérébrale primaire ousecondaire- MH et LNH

—

—

—

—

—

—

—


—

Néphroblastome, sarcomed’Ewing.

—

—

—

À dose usuelle : LNH.

LAL, LAM, LMC.

LAM, LNH.

—

Traitement d’entretien des LAL.




MédicamentS

Thiotépa

Trétinoïne

Vinblastine

Vincristine

Vindésine

Vinorelbine


—

—

Testicules, MH et LNH. Histiocytose.

- LAL, MH et LNH.- Rhabdomyosarcome, neuro-blastome, tumeur de Wilms.- Sarcome ostéogénique, sarco-me d’Ewing.- Tumeur embryonnaire chezl’enfant.

LAL et lymphome réfractaire

—


chez l’enfant

—

Traitement d'induction des LAP.

—

—

—

—

UtilisationS hors AMM chez l’enfant

Intensification thérapeutique, sui-vie d’autogreffe de CSH dans les :sarcome d’Ewing, médulloblasto-me, rhabdomyosarcome, tumeurscérébrales.

—

—

Tumeurs cérébrales dont médul-loblastome.

—

MH en rechute.



LE PROGRAMME SOR

La Fédération nationale des centres de lutte contre le cancer(FNCLCC) et les Centres régionaux de lutte contre le can-cer (CRLCC), en collaboration avec des partenaires dessecteurs public (CHU, CHG), privé et certaines sociétéssavantes, ont entrepris depuis 1993 de réaliser des recom-mandations pour la pratique clinique : les " Standards,Options et Recommandations " (SOR).

Les SOR fournissent aux praticiens susceptibles de prendreen charge des patients atteints de cancer une informationactualisée et critique concernant le diagnostic, le traitementet la surveillance de cette maladie.L'objectif des " Standards, Options et Recommandations "est de définir clairement les interventions en cancérologiequi sont appropriées, celles qui ne le sont pas et celles pourlesquelles il existe une équivoque. La méthodologie d’éla-boration des SOR repose sur une revue et une analyse cri-tique des données de la littérature scientifique par un grou-pe d’experts pluridisciplinaire, permettant de définir sur labase du niveau de preuve scientifique et du jugement argu-menté des experts, des " Standards ", des " Options " et des" Recommandations ". Avant publication, les SOR sontrevus par des experts indépendants.

Plus de 50 documents SOR ont été élaborés et publiés à cejour sous forme de monographies, d’articles de revue (fran-çais et anglais) et sur support électronique (Cédérom etInternet http://www.fnclcc.fr/sor.htm). Ce travail a pu êtreréalisé grâce à la participation et l’investissement impor-tants de plus de 2.000 praticiens, membres des groupes detravail ou relecteurs, dont plus de 50 % sont externes auxCRLCC. Plus de 5.000 exemplaires du cédérom n° 2 ont étédistribués en France en 1998. La diffusion sur Internet desdocuments SOR permet aujourd’hui aux cliniciens d’accé-der plus facilement et plus rapidement aux informationsqu’ils peuvent télécharger. La majorité des cliniciens desCRLCC connaissent et disent utiliser les SOR dans unobjectif de soins, comme outil d’aide à la décision maiségalement comme outil documentaire.

Le succès du projet SOR et les progrès accomplis en matiè-re de qualité des recommandations ne doivent pas faireoublier les questions qui restent soulevées et constituent unenjeu majeur pour le programme SOR pour les années àvenir. Il s’agit notamment de la mise en œuvre en pratiquedes SOR et de leur actualisation. Une étape préalable indis-pensable à l’actualisation des SOR est la mise en œuvre, encollaboration étroite avec les experts, d’une veille scienti-fique et technologique des interventions en cancérologie.Elle implique aussi la mise en place de systèmes permettantaux cliniciens d’émettre des commentaires sur les SOR etde participer à l’identification des SOR à actualiser, notam-ment en alertant le COSOR sur la publication de nouvellesdonnées scientifiques.

INFORMATION DU PATIENT

L’évolution de la relation du patient avec les médecins et lessoignants suppose une information plus précise, plus com-plète et plus technique qu’avant. Les SOR constituent unebase de connaissances importante pour répondre à cebesoin. L’objectif du projet SOR SAVOIR PATIENT estd’élaborer une information validée, compréhensible etaccessible à destination des patients atteints de cancer et deleurs proches mais aussi de proposer aux médecins une based’informations synthétiques et compréhensibles en vued’une meilleure communication avec les patients. Les SORSAVOIR PATIENT ne se substituent pas à la relation indi-viduelle du médecin avec son patient, mais visent à faciliterla transmission de l’information et par là même, à favoriserla relation du patient avec son médecin et l’équipe soignan-te A ce jour, le projet SOR SAVOIR PATIENT a abouti à larédaction de deux guides SOR SAVOIR " Comprendre lecancer du sein non métastatique " et " Comprendre le neu-roblastome ", mis en ligne sur le site Internet de laFédération Nationale des Centres de Lutte Contre le Cancer(http://www.fnclcc.fr/indexcancer.htm).

IMPLICATION LEGALES DE L’ELABORA-TION DES SOR : RESPONSABILITE MEDICA-LE ET RELATION AVEC L’AMM

Le développement de recommandations de pratique cli-nique sous forme d’écrits formalisés pose non seulement

423

8. «STANDARDS, OPTIONS ET RECOMMANDATIONS EN CANCEROLOGIE»

FEDERATION NATIONALE DES CENTRES DE LUTTE CONTRE LE CANCER

Marie-Pierre Blanc-Vincent, Anne Bataillard, Béatrice Fervers et Thierry Philip



des questions d’ordre méthodologique, mais soulève égale-ment de nouvelles questions de droit, notamment dans ledomaine de la responsabilité médicale. A la demande de laFNCLCC, le Centre de droit JuriSanté du Centre nationald’expertise hospitalier (CNEH) a réalisé une étude juri-dique portant sur les questions de responsabilités entraînéespar la réalisation, la diffusion et l’utilisation des SOR. Cetteétude souligne la qualité et la rigueur de l’opération SOR etconclut à l’existence d’une " présomption d’identité de faitentre les SOR et les données acquises de la science ou lesrègles de l’art". L’utilisateur est en droit d’attendre des SORune information sérieuse, exacte, fiable, complète, actuelleet sécurisé. Ces six qualités sont primordiales en matière deresponsabilité médicale des acteurs concernés. Les conclu-sions de cette étude ont été publiées sous forme d’article derevue et sont disponibles sur le site Internet de la FNCLCC.Une question importante abordée dans le cadre de cetteétude a concerné la place des SOR vis-à-vis des autorisa-tions délivrées dans le cadre de l’AMM, notamment lorsqueles recommandations font état de l’usage de médicamentsqui n’ont pas l’AMM, et particulièrement dans la prise encharge des enfants. En effet de très nombreux médicamentsutilisés chez l’enfant, et plus particulièrement en cancérolo-gie, le sont sans évaluation scientifique suffisante. En l’ab-sence d’évaluation, une procédure d’AMM ne peut êtremenée, ce qui conduit les médecins à prescrire les médica-ments aux enfants dans les conditions non prévues parl’AMM. Dans tous les pays où elle a été évaluée, la pres-cription pédiatrique hors AMM est très importante et celadans toutes les structures de soins. En France, les étudesmontrent de 25 à 90 % de prescriptions hors AMM, en villeet dans les services spécialisés de pédiatrie (réanimation,chirurgie…). Ce constat a conduit à la prise de mesures spé-cifiques par l’administration américaine et à une incitationpar les instances européennes à mettre en place des mesuresréglementaires ou des mesures de soutien pour que les nou-veaux médicaments et les médicaments déjà commerciali-sés pour les enfants soient pleinement adaptés aux besoinsspécifiques de cette population, en tenant compte desnormes internationales de protection des mineurs dans larecherche médicale.

En ce qui concerne la relation des SOR avec l’AMM, troishypothèses principales peuvent être envisagées. Premièrehypothèse : les SOR recommandent un médicament qui esthors AMM. La procédure s’engage pour l’obtention del’AMM. Il ne fait pas de doutes que la position SOR seraévoquée à son profit par le demandeur et ne peut que venirà l’appui de la demande d’AMM. Seconde hypothèse : cer-tains produits utilisés par les médecins spécialistes sontanciens. Les SOR les recommandent. L’AMM n’a jamais etne sera jamais demandé. La communauté des médecins spé-cialistes, dans le cadre des travaux d’élaboration des SOR,a estimé que l’usage du produit concerné est conforme à laqualité requise des soins. Il n’y a pas d’obstacle à cette posi-tion SOR. Troisième hypothèse : un produit obtient l’AMMmais ne figure pas dans les SOR. La position adoptée parles SOR doit pouvoir être expliquée et argumentée.Ces questions nécessitent de définir des procédures pourrapprocher les textes SOR et AMM en cancérologie. Lamise en œuvre en pratique de ces considérations nécessiteune collaboration entre la FNCLCC et les professionnels dumédicament.

COLLABORATION AVEC LE CNHIM

Le médicament est une composante essentielle de la priseen charge des patients atteints de cancer. Le pharmacien estun professionnel du médicament et ses compétences spéci-fiques complètent celles du médecin. La mise en commundes travaux et réflexions de la FNCLCC et du CNHIM apour objectif l’amélioration de la qualité et de l’efficiencedes soins aux patients. Cette collaboration initiée en 1993 sepoursuit avec l’actualisation de ce dossier, sa publication etsa promotion. Les dossiers du CNHIM sont unanimementappréciés par les cancérologues, et les liens possibles avecles textes des SOR sont une valeur ajoutée importante pourl’ensemble du programme SOR.

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