Risques liés aux expositions médicamenteuses pendant la grossesse et lallaitement T. Vial Centre de Pharmacovigilance HEH

Risques liés aux Risques liés aux expositions expositions

médicamenteuses médicamenteuses pendant la grossesse et pendant la grossesse et

l’allaitementl’allaitement

T. VialT. Vial

Centre de Pharmacovigilance Centre de Pharmacovigilance HEHHEH

ObjectifsObjectifsChanger de messageChanger de message

Mieux vaut ne pas prescrire en cas de grossesse ou d’allaitementMieux vaut ne pas prescrire en cas de grossesse ou d’allaitement

D’individualiser le traitement et de D’individualiser le traitement et de discuter une alternativediscuter une alternative

D’assurer une surveillance clinique D’assurer une surveillance clinique et/ou biologique parfois nécessaireet/ou biologique parfois nécessaire

De s’assurer que la mère a compris De s’assurer que la mère a compris d’éventuelles incertitudes liées au d’éventuelles incertitudes liées au

traitementtraitement

D’être convaincu qu’une expérience D’être convaincu qu’une expérience personnelle est toujours utile pour personnelle est toujours utile pour

la collectivitéla collectivité

D’accepter un suivi systématique D’accepter un suivi systématique pour engranger des donnéespour engranger des données

Une prescription au cours de la grossesse ou la poursuite de Une prescription au cours de la grossesse ou la poursuite de l’allaitement est le plus souvent possible si celle-ci est justifiéel’allaitement est le plus souvent possible si celle-ci est justifiée

mais ceci nécessitemais ceci nécessite

Données du problèmeDonnées du problème

Expositions médicamenteusesExpositions médicamenteuses accidentelles en début de grossesseaccidentelles en début de grossesse traitement de pathologies maternelles chroniquestraitement de pathologies maternelles chroniques traitement de pathologies gravidiquestraitement de pathologies gravidiques risques de l’automédication (10-20% des traitements) risques de l’automédication (10-20% des traitements)

Pauvreté relative des données Pauvreté relative des données humaineshumaines

Rareté des essais cliniquesRareté des essais cliniques

Problèmes médico-légaux potentielsProblèmes médico-légaux potentiels

Situations pratiquesSituations pratiques Une patiente enceinte signale un traitementUne patiente enceinte signale un traitement

évaluation de risque, intérêt d’un diagnostic prénatalévaluation de risque, intérêt d’un diagnostic prénatal poursuite ou arrêt du traitement ?poursuite ou arrêt du traitement ? objectifobjectif = éviter des IVG inutiles = éviter des IVG inutiles

Pathologie maternelle à traiterPathologie maternelle à traiter avant une grossesse désiréeavant une grossesse désirée au cours d’une grossesse connueau cours d’une grossesse connue objectifobjectif = optimiser = optimiser la stratégie thérapeutique la stratégie thérapeutique

le rapport bénéfice/risquele rapport bénéfice/risque

Identification d’une anomalie chez le Identification d’une anomalie chez le nouveau-nénouveau-né

le cas doit être déclaré à un centre de le cas doit être déclaré à un centre de pharmacovigilancepharmacovigilance

évaluation du lien de causalité avec le médicamentévaluation du lien de causalité avec le médicament

Le problème des Le problème des

médicaments et de médicaments et de

la grossessela grossesse

A propos de 4 exemplesA propos de 4 exemples

Ce que l’on ne doit plus Ce que l’on ne doit plus voirvoir

Avec un risque Avec un risque toujours possible toujours possible

aujourd’huiaujourd’hui

BendectineBendectine®®

La perception du risque… et ses méfaitsLa perception du risque… et ses méfaits

Retrait de la Bendectine suite à des plaintes arguant d’un risque tératogéne

Doublement des hospitalisations pour vomissements gravidiques

Environ 40% des patientes exposées aux USA dans les années 60-70

La Bendectine est l’un des rares médicaments pour lequel l’absence de tératogénicité est presque certaine

Taux de malformations

DiéthylstilbestrolDiéthylstilbestrol L’identification tardive des risques à long terme L’identification tardive des risques à long terme

pour un médicament d’inefficacité bien démontréepour un médicament d’inefficacité bien démontrée

RoaccutaneRoaccutane®®

Connaître le danger ne suffit pas à le Connaître le danger ne suffit pas à le prévenirprévenir

Tératogène connu depuis sa Tératogène connu depuis sa commercialisationcommercialisation

Première série humaine en 1985Première série humaine en 1985 Echec relatif des programmes de prévention Echec relatif des programmes de prévention Renforcements successifs des conditions de Renforcements successifs des conditions de

prescription/délivrance (1997, 1999, 2001)prescription/délivrance (1997, 1999, 2001) 87-95

(n = 318) 97-98 (=113)

01-02 (=27)

Incidence (/1000) 0,2-0,8 0,35-1 0,3-0,8

grossesse débutée < 4 sem après arrêt 33% 32% 33%

grossesse débutée pendant le traitement 51% 44% 44%

traitement débuté pendant la grossesse 16% 21% 22%

Pas de contraception prescrite 15% 20% 31%

Contraception prescrite, mal suivie 60% 52% 37%

Echec possible de contraception 25% 28% 13%

Les nouveaux tératogènes Les nouveaux tératogènes restent l’exceptionrestent l’exception

Effets potentiels des Effets potentiels des médicamentsmédicaments

Effet embryoléthal (parfois avec Effet embryoléthal (parfois avec malformations)malformations)

Effet tératogène (anomalies morphologiques)Effet tératogène (anomalies morphologiques)

Effet foetotoxiqueEffet foetotoxique– Retard de croissance intra-utérin Retard de croissance intra-utérin – Toxicité spécifique d’organeToxicité spécifique d’organe– Retard mental, anomalie du comportementRetard mental, anomalie du comportement– Cancer, effet sur l’immunitéCancer, effet sur l’immunité

Retentissement de l’allaitementRetentissement de l’allaitement

Principe de base de Principe de base de l’évaluation du risquel’évaluation du risque

Les agents tératogènes ou Les agents tératogènes ou

foetotoxiques font varier un risque foetotoxiques font varier un risque

de base parfois élevé dans la de base parfois élevé dans la

population généralepopulation générale

Ex: incidence spontanée des Ex: incidence spontanée des

malformations majeures: environ 2%malformations majeures: environ 2%

Causes des Causes des malformationsmalformations

Causes inconnuesCauses inconnues 65-65-70%70%

Maladies génétiquesMaladies génétiques 20% 20%

Agents chimiquesAgents chimiques 4% 4%

InfectionsInfections 3% 3%

Maladies maternellesMaladies maternelles 4% 4%

Principes de la tératogénèsePrincipes de la tératogénèse

Un effet “tératogène” dépend de Un effet “tératogène” dépend de l’administration d’un xénobiotique l’administration d’un xénobiotique

spécifique, à une dose déterminée, à spécifique, à une dose déterminée, à une espèce génétiquement sensible, une espèce génétiquement sensible,

à une période sensible du à une période sensible du développement (Karnofsky, 1965)développement (Karnofsky, 1965)

Sensibilité Sensibilité d’espèced’espèce

Stade du Stade du développementdéveloppement

Accessibilité Accessibilité au produit de au produit de

conceptionconception

Relation Relation dose effetdose effet

Principe 1Principe 1

Accessibilité du Accessibilité du toxique au produit de toxique au produit de

conceptionconception

Facteurs influençant le Facteurs influençant le passage placentairepassage placentaire

Age gestationnelAge gestationnel Surface d’échange (3 mSurface d’échange (3 m22 13 m 13 m22)) Épaisseur du placenta (25 µm Épaisseur du placenta (25 µm 2 µm) 2 µm) Débit sanguin utérin (500 ml/min en fin Débit sanguin utérin (500 ml/min en fin

grossesse)grossesse)

L’importance du passage dépend de:L’importance du passage dépend de: Liaison aux protéines plasmatiquesLiaison aux protéines plasmatiques Gradient de concentrationGradient de concentration Taille de la moléculeTaille de la molécule LiposolublitéLiposolublité Degré d’ionisationDegré d’ionisation


Relation dose - Relation dose - effeteffet

Relation dose-effetRelation dose-effet

Effet tératogène: en principe dose dépendantEffet tératogène: en principe dose dépendant

Une dose sans effet devrait exister (radiations, Une dose sans effet devrait exister (radiations, alcool) mais est difficile à démontrer alcool) mais est difficile à démontrer (thalidomide) (thalidomide)

Les pics de concentrations sont néfastesLes pics de concentrations sont néfastes

La polymédication peut majorer le risqueLa polymédication peut majorer le risque

En radiodiagnostic, dose < 0,1 Gy (10 rad)


Sensibilité Sensibilité d’espèced’espèce

Sensibilité au thalidomide Sensibilité au thalidomide selon l’espèceselon l’espèce

Espèces Dose tératogène (mg/kg/per os)

Hamster 0,75

HommeHomme 1

Primate 5

Chat 10

LapinLapin 25-150

SourisSouris 30

RatRat > 100

Sensibilité Sensibilité interindividuelleinterindividuelle

L’effet tératogène s’exprime au pire L’effet tératogène s’exprime au pire sur 25% des fœtus humains sur 25% des fœtus humains

exposésexposés


Sensibilité selon le Sensibilité selon le stade du stade du

développementdéveloppement

Sensibilité selon la période Sensibilité selon la période du développement (1)du développement (1)

Avant la grossesse (activité génitale)Avant la grossesse (activité génitale)• effet toxique sur les fonctions de reproductioneffet toxique sur les fonctions de reproduction• effet mutagène (irréversible et transmissible)effet mutagène (irréversible et transmissible)

Période péri-implantatoire (J0-J12/14)Période péri-implantatoire (J0-J12/14)• Stade indifférencié, embryotoxicité maximaleStade indifférencié, embryotoxicité maximale• Réponse de type « Tout ou Rien »Réponse de type « Tout ou Rien »

– arrêt du développement / réparation cellulairearrêt du développement / réparation cellulaire– non formellement validée pour les xénobiotiquesnon formellement validée pour les xénobiotiques– non valide si le médicament a demi-vie longuenon valide si le médicament a demi-vie longue


Période embryonnaire (J14-J58)Période embryonnaire (J14-J58)

• sensibilité maximale aux effets sensibilité maximale aux effets tératogènestératogènes mort embryonnaire et expulsion embryon mort embryonnaire et expulsion embryon malformationmalformation

agénésie (absence totale ou partielle)agénésie (absence totale ou partielle) hypoplasie (arrêt du développement)hypoplasie (arrêt du développement) défaut de migrationdéfaut de migration persistance d ’une structure provisoirepersistance d ’une structure provisoire absence de fusionabsence de fusion

• le type de malformation dépend le type de malformation dépend – de la période du développementde la période du développement– de la nature de la substance chimiquede la nature de la substance chimique

Exemples de tératogèneExemples de tératogène Risque majeur (20-25%): discussion d’IMGRisque majeur (20-25%): discussion d’IMG

Thalidomide (anomalie réductionnelle des membres)Thalidomide (anomalie réductionnelle des membres) Cytostatiques antifoliques (anomalie SNC, CV, membres)Cytostatiques antifoliques (anomalie SNC, CV, membres) Rétinoïdes de synthèse (anomalie oreille, SNC, CV)Rétinoïdes de synthèse (anomalie oreille, SNC, CV) Androgènes (masculinisation fœtus féminins)Androgènes (masculinisation fœtus féminins) Alcoolisme maternel (SAF)Alcoolisme maternel (SAF)

Risque modéré (5-10%)Risque modéré (5-10%) Antiépileptiques (AFTN, dysmorphie faciale)Antiépileptiques (AFTN, dysmorphie faciale) Anticoagulants oraux (hypoplasie aile nez, anomalie Anticoagulants oraux (hypoplasie aile nez, anomalie

épiphyses)épiphyses) Lithium (maladie d’Ebstein)Lithium (maladie d’Ebstein)

Risque probable, mal quantifiéRisque probable, mal quantifié Misoprostol (sydrome de Moëbius)Misoprostol (sydrome de Moëbius) Fluconazole forte dose, ribavirineFluconazole forte dose, ribavirine Mycophenolate mofetil (malformations des oreilles)Mycophenolate mofetil (malformations des oreilles)


Période fœtale (J58 Période fœtale (J58 accouchement) accouchement) Foetopathie (effet pseudotératogène)Foetopathie (effet pseudotératogène) Phénomènes « disruptifs » Phénomènes « disruptifs » (destruction (destruction

secondaire à des phénomènes de nécrose, ischémie, secondaire à des phénomènes de nécrose, ischémie, hypoxie)hypoxie)

RCIU, mort fœtaleRCIU, mort fœtale PrématuritéPrématurité Retentissement psychomoteurRetentissement psychomoteur Effets indésirables chez le nouveau-néEffets indésirables chez le nouveau-né

– souvent similaires à ceux de l’adultesouvent similaires à ceux de l’adulte– parfois spécifparfois spécifiques (ex: AINS, IEC)iques (ex: AINS, IEC)

Syndrome de sevrage néonatalSyndrome de sevrage néonatal

Exemples de Exemples de foetotoxiquefoetotoxique

MédicamentMédicament Type d’anomalieType d’anomalie

TétracyclineTétracycline Anomalies dentaires et Anomalies dentaires et osseusesosseuses

AINSAINS Fermeture prématurée CA, Fermeture prématurée CA, IRAIRA

IEC et sartanIEC et sartan Néphrotoxicité, hypocalvarieNéphrotoxicité, hypocalvarie

Antivitamine KAntivitamine K Hémorragie cérébraleHémorragie cérébrale

AminosideAminoside Ototoxicité, néphrotoxicitéOtotoxicité, néphrotoxicité

AmiodaroneAmiodarone DysthyroïdieDysthyroïdie

Analogue Analogue nucléosidiquenucléosidique

MitochondriopathieMitochondriopathie

PsychotropePsychotrope Sédation, détresse resp., Sédation, détresse resp., sevragesevrage

Grossesse et évaluation Grossesse et évaluation du risque des du risque des médicamentsmédicaments

Jusqu’à 1998 Jusqu’à 1998 le principe de précaution prévalaitle principe de précaution prévalait

des libellés de RCP laconiques des libellés de RCP laconiques privilégiant la contre-indicationprivilégiant la contre-indication

mauvaise perception du risquemauvaise perception du risque risque de sous traiter des maladiesrisque de sous traiter des maladies risque d’inquiéter inutilement (=> IVG)risque d’inquiéter inutilement (=> IVG)

La réalitéLa réalité Risque tératogèneRisque tératogène

– Authentifié ou non retenu pour une minoritéAuthentifié ou non retenu pour une minorité– Possible ou peu probable pour environ 10%Possible ou peu probable pour environ 10%– Inconnu pour la grande majoritéInconnu pour la grande majorité

Risque néonatalRisque néonatal

– Trop souvent mal anticipéTrop souvent mal anticipé

– Peu fréquent mais parfois gravePeu fréquent mais parfois grave

La classification du La classification du

risque pour le risque pour le

professionnel de professionnel de

santé ou le patientsanté ou le patient

Groupe de travail Groupe de travail AfssapsAfssaps

Réévaluation systématique de toutes les Réévaluation systématique de toutes les classesclasses

Proposer des libellés utiles pour le praticienProposer des libellés utiles pour le praticien

– retentissement sur la fertilité de l’adulte traité ?retentissement sur la fertilité de l’adulte traité ?

– risque pour le fœtus exposé in utero ?risque pour le fœtus exposé in utero ?

– conduite proposée chez une femme enceinte exposée conduite proposée chez une femme enceinte exposée ??

– choix chez une femme enceinte ou en âge de choix chez une femme enceinte ou en âge de procréer ?procréer ?

Intérêt des données Intérêt des données animales négativesanimales négatives

« En l’absence d’effet tératogène chez « En l’absence d’effet tératogène chez l’animal, l’animal,

un effet malformatif dans l’espèce humaine un effet malformatif dans l’espèce humaine

N’EST PAS ATTENDUN’EST PAS ATTENDU

En effet, à ce jour, les substances En effet, à ce jour, les substances responsables responsables

de malformations dans l’espèce humaine se de malformations dans l’espèce humaine se sont révélées tératogènes chez l’animal au sont révélées tératogènes chez l’animal au cours des études bien conduites sur deux cours des études bien conduites sur deux

espèces »espèces »

Cas particulier du Cas particulier du misoprostolmisoprostol

Contractions utérinesContractions utérines

Ischémie de certains Ischémie de certains nerfs crâniensnerfs crâniens

Eléments de l’évaluationEléments de l’évaluation

données animalesdonnées animales données cliniquesdonnées cliniques

– Cas isolésCas isolés– Études Études

épidémiologiquesépidémiologiques– Essais cliniquesEssais cliniques– Suivis de vos questionsSuivis de vos questions

PuissancePuissance

0

5

10

15

20

25

30

20 50 200 500 750 1000

all major 3/100

heart & circulation 1/115

G-U 1/135

CNS eye 1/235

club foot 1/735

CL/CP 1/930

Defect type Population rate

Number of Live Births ObservedNumber of Live Births Observed

Re

lativ

e R

isk

Re

lativ

e R

isk

(Det

ecta

bl e

at

80%

Pow

er)

RR 2.0

Données en faveur d’une innocuitéDonnées en faveur d’une innocuité

. écartant un doublement du risque (H. écartant un doublement du risque (H0+0+) )

. écartant une augmentation du risque entre 2 et 10 (H. écartant une augmentation du risque entre 2 et 10 (H0-0-))- au moins 300 suivis de grossesse- au moins 300 suivis de grossesse- prise en compte de: ancienneté et niveau présumé - prise en compte de: ancienneté et niveau présumé

d’expositiond’exposition

Absence de donnée (HAbsence de donnée (H??))

Risque malformatif non exclu (HRisque malformatif non exclu (HM+/-M+/-))

Risque malformatif certain (HRisque malformatif certain (HM+M+))

Analyse des données Analyse des données humaineshumaines

(5 situations possibles)(5 situations possibles)

Conduite à tenir proposée Conduite à tenir proposée (1)(1)

Prescription possiblePrescription possible

– I+ : le XXX I+ : le XXX peut être utilisépeut être utilisé

– I- : l’utilisation de XXX I- : l’utilisation de XXX peut être envisagéepeut être envisagée

Prescription à éviter par précautionPrescription à éviter par précaution

– II : préférable, par mesure de précaution, II : préférable, par mesure de précaution,

de ne pas utiliserde ne pas utiliser……

Ce n’est pas une contre-indicationCe n’est pas une contre-indication

Conduite à tenir proposée Conduite à tenir proposée (2)(2)

Utilisation déconseilléeUtilisation déconseillée (peser le B/R) (peser le B/R)– III : l’utilisation du XXX est III : l’utilisation du XXX est déconseilléedéconseillée

tout au long ou pour une partie de la grossesse tout au long ou pour une partie de la grossesse

et chez la femme en âge de procréer n’utilisant pas et chez la femme en âge de procréer n’utilisant pas

de mesure contraceptive.de mesure contraceptive.

Utilisation contre-indiquéeUtilisation contre-indiquée– IV: l’utilisation du XXX IV: l’utilisation du XXX estest contre-indiquéecontre-indiquée

Où trouver les Où trouver les informations ?informations ?

Bases de données spécifiquesBases de données spécifiques

Centre de renseignements spécialisésCentre de renseignements spécialisés– CRPV (31 en France)CRPV (31 en France)– CRAT (1 à Paris)CRAT (1 à Paris)

Industrie pharmaceutiqueIndustrie pharmaceutique

RCP des spécialités pharmaceutiquesRCP des spécialités pharmaceutiques

Nécessité d’un référentiel validéNécessité d’un référentiel validé

Le livret en ligne de l’AfssapsLe livret en ligne de l’Afssaps



Quelques règles Quelques règles importantesimportantes

Ne pas déséquilibrer une maladie chroniqueNe pas déséquilibrer une maladie chronique– réévaluer le diagnostic et l’intérêt de traiterréévaluer le diagnostic et l’intérêt de traiter– rediscuter la nature du traitement et les dosesrediscuter la nature du traitement et les doses

Ne pas sous traiter une pathologie aiguëNe pas sous traiter une pathologie aiguë

Ne pas négliger la période fœtaleNe pas négliger la période fœtale

Ne pas inquiéter inutilement après expositionNe pas inquiéter inutilement après exposition

Solliciter un avis spécialisé en cas de douteSolliciter un avis spécialisé en cas de doute

MédicamentsMédicaments

anti-allergiquesanti-allergiques

Anti-H1 et grossesse Anti-H1 et grossesse prescription au premier prescription au premier

trimestretrimestre

En 1ère intentionEn 1ère intention

Anti-H1 non sédatifAnti-H1 non sédatif– Pas de spécialité validéePas de spécialité validée

Anti-H1 sédatifAnti-H1 sédatif– DonormylDonormyl®® ou autre ou autre

spécialité à base de spécialité à base de doxylaminedoxylamine

En 2ème intentionEn 2ème intention

Anti-H1 non sédatifAnti-H1 non sédatif– TelfastTelfast®®

– Puis VirlixPuis Virlix®®, Zyrtec, Zyrtec®®

Anti-H1 sédatifAnti-H1 sédatif– PolaraminePolaramine®® – PhénerganPhénergan®®

– AtaraxAtarax®®

Anti-H1 et grossesse Anti-H1 et grossesse prescription après T1prescription après T1

Anti-H1 de 1ère générationAnti-H1 de 1ère génération– Effets atropiniques (distension abdominale, Effets atropiniques (distension abdominale,

retard évacuation méconium, iléus abdominal)retard évacuation méconium, iléus abdominal)– Effets sédatifs (dim. tonus/réactivité, trouble Effets sédatifs (dim. tonus/réactivité, trouble

succion)succion)– Syndrome de sevrage (rares cas avec Atarax)Syndrome de sevrage (rares cas avec Atarax)

Préférer les anti-H1 récentsPréférer les anti-H1 récents– Cétirizine (ZyrtecCétirizine (Zyrtec®®, Virlix, Virlix®®))– Loratadine (ClarityneLoratadine (Clarityne®®))

Prévention et traitement des Prévention et traitement des manifestations allergiquesmanifestations allergiques

En première intentionEn première intention– acide cromoglicique (Nalcronacide cromoglicique (Nalcron®®, Cromabak, Cromabak®®))– nédocromil (Tiladenédocromil (Tilade®®))

A éviter par insuffisance de A éviter par insuffisance de donnéesdonnées– kétotiféne (Zaditen kétotiféne (Zaditen ®®))– azélastine (Allergodil azélastine (Allergodil ®®))


de l’asthme,de l’asthme,

des pathologies des pathologies

respiratoires ou ORLrespiratoires ou ORL

Antiasthmatiques et Antiasthmatiques et grossessegrossesse

Danger de l’asthme > danger du traitementDanger de l’asthme > danger du traitement

Contrôle optimal de l’asthme = objectif Contrôle optimal de l’asthme = objectif essentiel car risque de complicationsessentiel car risque de complications

maternelles (HTA gravidique)maternelles (HTA gravidique) obstétricales (préeclampsie)obstétricales (préeclampsie) néonatales (prématurité, RCIU, mortalité périnatale)néonatales (prématurité, RCIU, mortalité périnatale)

Un traitement bien équilibré ne doit pas être Un traitement bien équilibré ne doit pas être « bouleversé » même si le niveau d’information « bouleversé » même si le niveau d’information est insuffisant avec certaines molécules est insuffisant avec certaines molécules récentesrécentes

Béta-2 d’action brèveBéta-2 d’action brève

11èreère intention: intention: salbutamolsalbutamolterbutaline (Bricanylterbutaline (Bricanyl®®))

En se méfiant de l’augmentation abusive des doses car En se méfiant de l’augmentation abusive des doses car la la ß2 sélectivité disparaît avec risques de troubles: la la ß2 sélectivité disparaît avec risques de troubles:

- du rythme cardiaque fœtal et/ou néonatal- du rythme cardiaque fœtal et/ou néonatal- de la glycorégulation néonatale- de la glycorégulation néonatale

22èmeème intention: intention: fénotérol (Bérotecfénotérol (Bérotec®®),),pirbutérol (Maxairpirbutérol (Maxair®®))

Béta-2 d’action prolongéeBéta-2 d’action prolongée

En 1ère intentionEn 1ère intention = salmétérol (Sérévent= salmétérol (Sérévent®®) ou formotérol ) ou formotérol (Foradil(Foradil®®) car) car

analogieanalogie avec salbutamol et terbutaline avec salbutamol et terbutaline passage systémique faiblepassage systémique faible bénéfice thérapeutique ++bénéfice thérapeutique ++

En 2ème intentionEn 2ème intention= terbutaline (Bricanyl= terbutaline (Bricanyl®®) et bambutérol (Oxéol) et bambutérol (Oxéol®®))

mais possibilité d’effets secondaires mais possibilité d’effets secondaires systémiques en fin de grossesse et existence systémiques en fin de grossesse et existence d’alternatives par voie inhalée.d’alternatives par voie inhalée.

Bronchodilatateur anticholinergiqueBronchodilatateur anticholinergique(Atrovent(Atrovent®®, Tersigat, Tersigat®®))

Faible absorption après inhalation (< Faible absorption après inhalation (< 10%)10%)

Pas d’effet tératogène chez animalPas d’effet tératogène chez animal

Pas de donnée épidémiologique mais Pas de donnée épidémiologique mais recul clinique d’environ 20 ansrecul clinique d’environ 20 ans

Peuvent être prescrits ou poursuivis si Peuvent être prescrits ou poursuivis si nécessaire nécessaire

Corticoïdes inhalésCorticoïdes inhalés

En 1ère intentionEn 1ère intention– Budésonide (PulmicortBudésonide (Pulmicort®®))– Béclométhasone (BécotideBéclométhasone (Bécotide®®...)...)

En 2ème intentionEn 2ème intention– Fluticasone (FlixotideFluticasone (Flixotide®®))– Flunisolide (BronilideFlunisolide (Bronilide®®))

Mais, il est parfois préférable de poursuivre des médicaments Mais, il est parfois préférable de poursuivre des médicaments moins bien évalués si l’asthme est bien équilibrémoins bien évalués si l’asthme est bien équilibré

Corticoïdes per osCorticoïdes per os Risque tératogèneRisque tératogène

– démontré chez l’animaldémontré chez l’animal– possible chez l’homme (fentes faciales x 2-4)possible chez l’homme (fentes faciales x 2-4)

Risque fœtal/néonatal (traitement Risque fœtal/néonatal (traitement chronique)chronique)– RCIU modéréRCIU modéré– insuffisance surrénalienne aiguë exceptionnelleinsuffisance surrénalienne aiguë exceptionnelle

En pratiqueEn pratique– les cures courtes sont sans risqueles cures courtes sont sans risque– un traitement prolongé est possible et nécessiteun traitement prolongé est possible et nécessite

une surveillance maternelle (poids, tension, risque infectieux)une surveillance maternelle (poids, tension, risque infectieux) un bilan néonatal (poids, diurèse, glycémie)un bilan néonatal (poids, diurèse, glycémie)

AntitussifsAntitussifs

Proscrire les associationsProscrire les associations

Choix entreChoix entre – antiH1 sédatif: antiH1 sédatif:

chlorphénamine (Hexapneuminechlorphénamine (Hexapneumine®®), prométhazine ), prométhazine (Rhinathiol prométhazine(Rhinathiol prométhazine®®), dexchlophéniramine ), dexchlophéniramine (Polaramine Pectoral(Polaramine Pectoral®®))

– opiacésopiacés en 1ère intention: codéine, dextrometorphan (Tuxiumen 1ère intention: codéine, dextrometorphan (Tuxium®®)) en 2ème intention: pholcodine, codéthylline en 2ème intention: pholcodine, codéthylline

Dans toux les casDans toux les cas prudence en fin de grossesse (effets sédatifs, prudence en fin de grossesse (effets sédatifs,

atropiniques, effet morphinomimétique ou sevrage) atropiniques, effet morphinomimétique ou sevrage) traitement court, respect des posologies, veiller à traitement court, respect des posologies, veiller à

l’automédicationl’automédication

Attention aux Attention aux vasoconstricteursvasoconstricteurs

Données expérimentales peu fiablesDonnées expérimentales peu fiables

Données cliniques Données cliniques – rassurantes pour pseudoéphédrine, phényléphrinerassurantes pour pseudoéphédrine, phényléphrine– absentes ou insuffisantes pour les autresabsentes ou insuffisantes pour les autres

Risque théorique d’ischémie Risque théorique d’ischémie utéroplacentaire, de RCIU, de malformations utéroplacentaire, de RCIU, de malformations squelettiquessquelettiques

Effet vasoconstricteur puissant (PO)Effet vasoconstricteur puissant (PO)

Propositions pour les Propositions pour les vasoconstricteursvasoconstricteurs

VOIE ORALEVOIE ORALE A déconseiller pendant toute la grossesseA déconseiller pendant toute la grossesse

VOIE NASALEVOIE NASALE A éviter si possibleA éviter si possible En cas de nécessitéEn cas de nécessité

– Limiter la durée de traitement (5-10 jours)Limiter la durée de traitement (5-10 jours)– Préférer les spécialités à basePréférer les spécialités à base

D’éphédrine (RhinamideD’éphédrine (Rhinamide®®, Rhinosulfuryl, Rhinosulfuryl®®)) De phényléphrine (HumoxalDe phényléphrine (Humoxal®®, Polydexa, Polydexa®®))

– Privilégier rapidement les corticoïdes locauxPrivilégier rapidement les corticoïdes locaux

Dépression, Dépression, antidépresseurs et antidépresseurs et

grossessegrossesse

Risques et critères de Risques et critères de choix des médicamentschoix des médicaments

Dépression et Dépression et grossessegrossesse Prévalence estimée à 10-20%Prévalence estimée à 10-20%

Comportements à risqueComportements à risque– Moins bon suivi des recommandationsMoins bon suivi des recommandations– Tabagisme, alcoolisme associéTabagisme, alcoolisme associé– Troubles du comportement Troubles du comportement

alimentairealimentaire– Réaction d’impulsivité ou psychotiqueRéaction d’impulsivité ou psychotique– Majoration de l’inquiétude maternelleMajoration de l’inquiétude maternelle

Conséquences de la Conséquences de la dépression sur la dépression sur la

grossessegrossesse Fausses couches spontanéesFausses couches spontanées PrématuritéPrématurité Petit poids de naissancePetit poids de naissance Retard de croissance intra-utérinRetard de croissance intra-utérin Accouchement plus douloureuxAccouchement plus douloureux Préeclampsie (Préeclampsie ( horm. vasoactives) horm. vasoactives) Dépression du post-partumDépression du post-partum Moins bonne prise en charge du Moins bonne prise en charge du

nourrissonnourrisson

Effets tératogènes des Effets tératogènes des AD ?AD ?

Pas de potentiel tératogène démontréPas de potentiel tératogène démontré

Niveau de preuve variable selon les moléculesNiveau de preuve variable selon les molécules

Les molécules les mieux évalués sont :Les molécules les mieux évalués sont :– Les IRS : fluoxétine et sertralineLes IRS : fluoxétine et sertraline– Débat actuel avec la paroxétineDébat actuel avec la paroxétine– Les tricycliques: clomipramine, amitriptyline, Les tricycliques: clomipramine, amitriptyline,

imipramineimipramine

Une seule étude (critiquable) a retrouvé plus Une seule étude (critiquable) a retrouvé plus d’anomalies mineures avec la fluoxétined’anomalies mineures avec la fluoxétine

Risque néonatal ?Risque néonatal ?

Majoration possible Majoration possible – du risque de prématurité du risque de prématurité – d’un faible poids de naissanced’un faible poids de naissance

Manifestations néonatales Manifestations néonatales (possible chez 10-30% des nouveau-nés)(possible chez 10-30% des nouveau-nés)

– Mauvaise adaptation néonataleMauvaise adaptation néonataletachypnée, tachypnée, hypoglycémiehypoglycémie, hypothermie, nervosité, , hypothermie, nervosité, hypotonie, cri faible, désaturation, hypotonie, cri faible, désaturation, détresse détresse

respiratoirerespiratoire

– Sevrage ou syndrome sérotoninergique a minima ?Sevrage ou syndrome sérotoninergique a minima ?agitation, rigidité, trémulation, irritabilité, pleurs agitation, rigidité, trémulation, irritabilité, pleurs fréquents, difficultés alimentaires, troubles du fréquents, difficultés alimentaires, troubles du

sommeil. sommeil.

rôle de la maladie ?rôle de la maladie ?

Développement neuro-Développement neuro-comportementalcomportemental

Peu d’information disponiblePeu d’information disponible Dans deux étudesDans deux études

– pas de différence avec AD pas de différence avec AD tricycliquestricycliques

– pas de différence avec groupe pas de différence avec groupe contrôlecontrôleMais:Mais:

- faibles effectifs- faibles effectifs

- suivis sur une période - suivis sur une période limitéelimitée

L’essentielL’essentiel

Stabilité de la pathologie maternelle Stabilité de la pathologie maternelle – Préférer fluoxétine, sertraline ou citalopram Préférer fluoxétine, sertraline ou citalopram – Si exposition à la paroxétine à T1: écho cardio ?Si exposition à la paroxétine à T1: écho cardio ?

Un traitement antidépresseurUn traitement antidépresseur– Ne doit pas être interrompu brutalement Ne doit pas être interrompu brutalement – Son intérêt nécessite d’être réévaluéSon intérêt nécessite d’être réévalué– Un traitement jusqu’au terme est possibleUn traitement jusqu’au terme est possible– Surveillance ++ du nourrissonSurveillance ++ du nourrisson– Allaitement possible avec paroxétine, sertralineAllaitement possible avec paroxétine, sertraline

BenzodiazépinesBenzodiazépines

HypnotiquesHypnotiques

et apparentéset apparentés

Données Données expérimentales de expérimentales de

tératogénèsetératogénèse Souvent anciennesSouvent anciennes

Non réalisées dans le cadre du respect Non réalisées dans le cadre du respect des bonne pratiques de laboratoiresdes bonne pratiques de laboratoires

Utilisation de doses supra-Utilisation de doses supra-thérapeutiquesthérapeutiques

Interprétation difficileInterprétation difficile Pas d’effet tératogène évident retenuPas d’effet tératogène évident retenu

Données cliniquesDonnées cliniques

Forte exposition attendue (Forte exposition attendue ( 7%) 7%)

Polémique sur le risque tératogène depuis Polémique sur le risque tératogène depuis 19741974

Nombreuses études épidémiologiques Nombreuses études épidémiologiques contradictoires ou critiquablescontradictoires ou critiquables

Une méta-analyse majeure publiée en 1998Une méta-analyse majeure publiée en 1998– 11 études prospectives11 études prospectives– 12 études cas-témoins12 études cas-témoins

Diazépam et chlordiazépoxide

Risque global de Risque global de malformationsmalformations

Risque spécifique de Risque spécifique de malformationsmalformations

Risque tératogène Risque tératogène

BenzodiazépinesBenzodiazépines• Risque actuellement jugé improbableRisque actuellement jugé improbable• Au pire x 2 du risque de fente facialeAu pire x 2 du risque de fente faciale

Autres anxiolytiques ou hypnotiquesAutres anxiolytiques ou hypnotiques• Inconnu pour buspirone, captodiame Inconnu pour buspirone, captodiame

DéconseilléDéconseillé

• Peu probable pour etifoxine, méprobamate Peu probable pour etifoxine, méprobamate zolpidem, zopiclonezolpidem, zopiclone

A éviterA éviter

Risque fœtal ou Risque fœtal ou néonatalnéonatal

Pendant la grossessePendant la grossesse– Perte de la variabilité cardiaque fœtalePerte de la variabilité cardiaque fœtale– Diminution des mouvements fœtauxDiminution des mouvements fœtaux

Risque néonatalRisque néonatal– Immédiat Immédiat syndrome d’imprégnation syndrome d’imprégnation– Retardé Retardé syndrome de sevrage syndrome de sevrage– Sensibilité majorée chez le nouveau-néSensibilité majorée chez le nouveau-né

Immaturité du SNCImmaturité du SNC Faibles capacités métaboliquesFaibles capacités métaboliques

Fréquences des Fréquences des manifestations manifestations

néonatalesnéonatales Aspect très peu étudié ou petites sériesAspect très peu étudié ou petites séries

Risque plus faible Risque plus faible – avec l’oxazépamavec l’oxazépam– si traitement est interrompu 1-2 semaines avant si traitement est interrompu 1-2 semaines avant

accouchementaccouchement

Incidence majorée par les psychotropes associésIncidence majorée par les psychotropes associés– Environ 7-10% avec les benzodiazépines seulesEnviron 7-10% avec les benzodiazépines seules– 30-50% en cas d’association avec psychotropes30-50% en cas d’association avec psychotropes

Répartition des signes observésRépartition des signes observés– Imprégnation : 50%Imprégnation : 50%– Sevrage: 20%Sevrage: 20%– Association des deux: 30%Association des deux: 30%

Benzodiazépines Benzodiazépines en pratiqueen pratique

Préférer toujours l’oxazépamPréférer toujours l’oxazépam

Autres recours possible (demi-vie Autres recours possible (demi-vie intermédiaire)intermédiaire)Lorazépam (TémestaLorazépam (Témesta®®), Bromazépam (Lexomil), Bromazépam (Lexomil®®), Alprazolam ), Alprazolam (Xanax(Xanax®®))

Eviter les molécules à demi-vie longueEviter les molécules à demi-vie longueClorazépate (TranxèneClorazépate (Tranxène®®), Nordazépam (Nordaz), Nordazépam (Nordaz®®), Diazépam ), Diazépam (Valium(Valium®®), Prazépam (Lysanxia), Prazépam (Lysanxia®®), Nitrazépam ), Nitrazépam (Mogadon(Mogadon®®),flunitrazépam (Rohypnol),flunitrazépam (Rohypnol®®))

Limiter la posologie et la durée du traitementLimiter la posologie et la durée du traitement

Si nécessaire, préférer un antidépresseurSi nécessaire, préférer un antidépresseur

Antibiotiques Antibiotiques

et anti-infectieuxet anti-infectieux

Antibiotiques:Antibiotiques:Règles généralesRègles générales

Aucun antibiotique n’est formellement Aucun antibiotique n’est formellement contre-indiqué au cours de la contre-indiqué au cours de la grossessegrossesse

La priorité reste le bénéfice maternelLa priorité reste le bénéfice maternel

Le choix sera nuancé en fonctionLe choix sera nuancé en fonction– de l’existence de données cliniquesde l’existence de données cliniques– du risque d’effet indésirable maternofoetaldu risque d’effet indésirable maternofoetal– de l’ancienneté de la moléculede l’ancienneté de la molécule

MacrolidesMacrolides

En 1ère intention:En 1ère intention: érythromycine, érythromycine, spiramycinespiramycine

A éviter si possible:A éviter si possible:

– roxithromycine, azithromycineroxithromycine, azithromycine en raison du manque de données cliniquesen raison du manque de données cliniques

– clarithromycine, télithromycineclarithromycine, télithromycine en raison de doutes sur les données animalesen raison de doutes sur les données animales(fente palatine, anomalies (fente palatine, anomalies

cardiaques/squelettique)cardiaques/squelettique)

QuinolonesQuinolones

Risque tératogèneRisque tératogène fluméquine (Apuronefluméquine (Apurone®®) et acide nalidixique (Négram) et acide nalidixique (Négram®®) => ) =>

éviter si possible à T1 car données animales + éviter si possible à T1 car données animales +

non décrit avec ac.pipémidique (Pipramnon décrit avec ac.pipémidique (Pipram®®)/fluoroquinolones)/fluoroquinolones

Risque sur le cartilage articulaire ?Risque sur le cartilage articulaire ? théorique expérimentalement (in vitro, études post-natales)théorique expérimentalement (in vitro, études post-natales) non validé sur l’expérience humainenon validé sur l’expérience humaine

Risque en fin de grossesse si déficit en Risque en fin de grossesse si déficit en G6PDG6PD

Eviter NégramEviter Négram®®, Pipram, Pipram®® et Apurone et Apurone®®

AntipaludéensAntipaludéens

Pays du groupe 1Pays du groupe 1– chloroquine (Nivaquinechloroquine (Nivaquine®®))

Pays du groupe 2Pays du groupe 2– chloroquine-paludrine (Savarinechloroquine-paludrine (Savarine®®))– chloroquine-atovaquone (Malaronechloroquine-atovaquone (Malarone®®) (2) (2èmeème intention) intention)

Pays du groupe 3Pays du groupe 3– méfloquine (Lariamméfloquine (Lariam®®))– chloroquine-atovaquone en 2chloroquine-atovaquone en 2èmeème intention intention– mais le voyage devrait alors être déconseillé...mais le voyage devrait alors être déconseillé...

Epilepsie et Epilepsie et grossessegrossesse

Données actuellesDonnées actuelles

Influence de la Influence de la grossesse sur grossesse sur

l’épilepsiel’épilepsie Environ 5000 grossesses/an en FranceEnviron 5000 grossesses/an en France

Aggravation possible de la maladie (1/3)Aggravation possible de la maladie (1/3) Mauvaise observanceMauvaise observance Diminution des dosesDiminution des doses Baisse des concentrations plasmatiques (LMT, OXCBaisse des concentrations plasmatiques (LMT, OXC)) Troubles du sommeilTroubles du sommeil

Etat de mal < 1% des grossessesEtat de mal < 1% des grossesses

Risque majoré en fin de grossesseRisque majoré en fin de grossesse

Influence de l’épilepsie Influence de l’épilepsie sur la grossessesur la grossesse

Risque malformatif x 2-3 chez épileptique traitéeRisque malformatif x 2-3 chez épileptique traitée

Risque débattu de complications obstétricalesRisque débattu de complications obstétricales Toxémie, pré-éclampsie, prématurité (x1,5-3)Toxémie, pré-éclampsie, prématurité (x1,5-3) Mortalité périnatale (x1,2-2)Mortalité périnatale (x1,2-2)

Pas de relation entre type ou sévérité des crises et Pas de relation entre type ou sévérité des crises et malformationmalformation

Le risque foetal lié à l’épilepsie semble limité à l’EM Le risque foetal lié à l’épilepsie semble limité à l’EM épileptiqueépileptique

Acidose lactiqueAcidose lactique Baisse du débit sanguin placentaireBaisse du débit sanguin placentaire

Rôle probablement mineur de la maladieRôle probablement mineur de la maladie

Fréquence des Fréquence des malformations dans la malformations dans la population épileptiquepopulation épileptique

Epilepsie Epilepsie traitéetraitée

Epilepsie non Epilepsie non traitéetraitée

TémoinsTémoins

N = 1255N = 1255 N = 182N = 182 N = N = 37563756

6,8%6,8% 2,8%2,8% 2,3%2,3%

Risque avec les AE classiques Risque avec les AE classiques (1)(1)RegistreRegistre Nombre Nombre

de de grossessegrossesse

ss

ValproatValproatee

CarbamazépiCarbamazépinene

PhénobarbitPhénobarbitalal

PhénytoinPhénytoinee

Suédois Suédois (2004)(2004)

13981398 9.7%9.7% 4%4% -- 6.8%6.8%

FinlandaiFinlandaiss

(2005)(2005)

12311231 10.6%10.6% 2.7%2.7% -- 2.6%2.6%

UKUK

(2005)(2005)36073607 6.2%6.2% 2.2%2.2% -- 3.7%3.7%

Nord Nord AméricaiAméricai

nn

(2005)(2005)

10.7%10.7% 2.5%2.5% 6.56.5 --

AustralieAustralienn

(2004)(2004)

14.4%14.4% -- -- --

NEADNEAD 333333 17.4%17.4% 4.5%4.5% -- 7.1%7.1%

Risque malformatif des Risque malformatif des AE classiquesAE classiques

Risque proche entre CBZ, PB, PHT, Risque proche entre CBZ, PB, PHT, > pour > pour VPAVPA

Malformations les plus fréquentesMalformations les plus fréquentes– Cardiaques (22,5%)Cardiaques (22,5%)– Hypospadias (11,2%)Hypospadias (11,2%)– AFTN (8,5%)AFTN (8,5%)– Fentes oro-faciales (5,8%)Fentes oro-faciales (5,8%)

Spécificité de certains AESpécificité de certains AE– Phénytoïne: Phénytoïne: fente faciale, dysmorphie faciale et anomalies fente faciale, dysmorphie faciale et anomalies

digitalesdigitales– Phénobarbital: Phénobarbital: malf. cardiaque, fentes, dysmorphie facialemalf. cardiaque, fentes, dysmorphie faciale– Valproate: Valproate: AFTN (x20), malf.urogénitales, cardiaques, AFTN (x20), malf.urogénitales, cardiaques,

squelettiquessquelettiques– Carbamazépine: Carbamazépine: AFTN (x10), malf. cardiaques et urinairesAFTN (x10), malf. cardiaques et urinaires

Peu de données sauf pour la lamotrigine.Peu de données sauf pour la lamotrigine.Registre EURAP (05/2007) = 3512 grossesses Registre EURAP (05/2007) = 3512 grossesses suiviessuivies

1055 suivi pour les nouveaux AE en monothérapie 1055 suivi pour les nouveaux AE en monothérapie (77% lamotrigine)(77% lamotrigine)

727 suivi pour les nouveaux AE en polythérapie 727 suivi pour les nouveaux AE en polythérapie (53% lamotrigine)(53% lamotrigine)

Pas d’activité antifolique, et Pas d’activité antifolique, et a prioria priori pas pas de métabolites tératogènesde métabolites tératogènes

Risque malformatif des Risque malformatif des nouveaux AEnouveaux AE

Registre EURAP (mai 2007)Registre EURAP (mai 2007)Nombre total de grossesses Nombre total de grossesses

exposées à une monothérapieexposées à une monothérapie

Taux de malformation variant entre 1 et 3.2% Taux de malformation variant entre 1 et 3.2% Risque contesté fentes labio-palatines (8.9/1000 vs Risque contesté fentes labio-palatines (8.9/1000 vs

0.37/1000)0.37/1000)

1,8

4,3

10

0

2

4

6

8

10

Monothérapie LMT Polythérapie LMT sansVPA

Polythérapie LMT avecVPA

Taux de malformations (%)Taux de malformations (%)

Lamotrigine et risque Lamotrigine et risque malformatifmalformatif

Plus de 1000 suivisPlus de 1000 suivis

Relation dose effet Relation dose effet malformatifmalformatif

Taux de malformation selon la Taux de malformation selon la dosedose

Effet dose dépendant:Effet dose dépendant:

LMT >200mg/j = VPA 600-1000mg/jLMT >200mg/j = VPA 600-1000mg/j

Relation entre risque Relation entre risque malformation et nombre malformation et nombre

d’AEd’AE

0

2

4

6

8

10

12

14

16

Pas d'AE 1 AE 2 AE 3 AE 4 AE 5 AE

Rôle préventif de l’acide Rôle préventif de l’acide folique ?folique ?

Population générale ou ATCD d’AFTNPopulation générale ou ATCD d’AFTN

– Diminution du risque d’AFTN Diminution du risque d’AFTN en prévention primaire (0,4 mg/j)en prévention primaire (0,4 mg/j) en prévention secondaire (4-5 mg/j)en prévention secondaire (4-5 mg/j)

– Diminution d’autres risques malformatifs ?Diminution d’autres risques malformatifs ?

Non formellement démontré dans Non formellement démontré dans l’épilepsiel’épilepsie

Effets délétères ????Effets délétères ????

– Grossesses multiples ?Grossesses multiples ?– Majoration du risque de cancer du sein ?Majoration du risque de cancer du sein ?

Anomalies du Anomalies du développement développement psychomoteurpsychomoteur

Un nouvel aspect du choix Un nouvel aspect du choix du traitement ?du traitement ?

Divers effets à long terme Divers effets à long terme possiblespossibles

Données expérimentales compatiblesDonnées expérimentales compatibles

Etude Etude rétrospectiverétrospective chez 246 enfants de mères chez 246 enfants de mères épileptiques traitées: 23% de retard de épileptiques traitées: 23% de retard de développement vs 12% chez témoinsdéveloppement vs 12% chez témoins

Étude Étude rétrospectiverétrospective sur 57 cas de dysmorphie sur 57 cas de dysmorphie liée aux AE Troubles cognitifs et du liée aux AE Troubles cognitifs et du comportement fréquentscomportement fréquents

Hyperactivité et diminution concentration (4 TDAH)Hyperactivité et diminution concentration (4 TDAH) Cas d’autisme (4) ou syndrome d’Asperger (2)Cas d’autisme (4) ou syndrome d’Asperger (2) Retard psychomoteurRetard psychomoteur

81 % des enfants avait été exposés à 81 % des enfants avait été exposés à VPAVPA

Cas publiés de Fetal Valproate Syndrom associé à Cas publiés de Fetal Valproate Syndrom associé à

un autismeun autisme

Distribution du QI verbal chez Distribution du QI verbal chez des nouveau-nés de mères des nouveau-nés de mères

épileptiquesépileptiques





Avant un projet de Avant un projet de grossesse chez une grossesse chez une

épileptiqueépileptique Informer des risques et Informer des risques et planifier la conceptionplanifier la conception

Si contraception => CO contenant au moins 50µg Si contraception => CO contenant au moins 50µg d’oestrogènesd’oestrogènes

Réévaluer l’intérêt du traitement et ou d’une polythérapieRéévaluer l’intérêt du traitement et ou d’une polythérapie

Eviter CBZ ou VPA si ATCD familiaux d’AFTNEviter CBZ ou VPA si ATCD familiaux d’AFTN

Monothérapie si possible avant la conception et à T1Monothérapie si possible avant la conception et à T1

Optimiser le traitement (dose, nbre prises, forme LP) ++ pour Optimiser le traitement (dose, nbre prises, forme LP) ++ pour VPAVPA

Prévoir une supplémentation en acide folique (4-5 mg/j) (1 Prévoir une supplémentation en acide folique (4-5 mg/j) (1 mois avant et pendant les 3 premiers mois)mois avant et pendant les 3 premiers mois)

Informer des risques mais rassurer la patiente Informer des risques mais rassurer la patiente (observance++)(observance++)

90% des grossesses auront une évolution normale

Surveillance de la Surveillance de la grossesse chez une grossesse chez une

épileptiqueépileptique Echographie morphologique Echographie morphologique (13-16 SA et 20-22 SA)(13-16 SA et 20-22 SA)

Dosage maternel de l’alpha-FP Dosage maternel de l’alpha-FP (16-18 SA)(16-18 SA)

Amniocentèse si doute (Amniocentèse si doute (± dosage alpha-FP et acétylcholinestérase)± dosage alpha-FP et acétylcholinestérase)

Pour les antiépileptiques inducteurs, supplémentationPour les antiépileptiques inducteurs, supplémentation– En vitamine D En vitamine D (Stérogyl(Stérogyl®® 1000-1500 UI/j au 3° trimestre) 1000-1500 UI/j au 3° trimestre)– En vitamine K1 En vitamine K1

chez la mère pendant le dernier mois (10-20 mg/j)chez la mère pendant le dernier mois (10-20 mg/j) Chez le nouveau-né (1 mg IM à la naissance)Chez le nouveau-né (1 mg IM à la naissance)

Pour l’acide valproïque, prévoir NFP, fibrinogène et TCA avant Pour l’acide valproïque, prévoir NFP, fibrinogène et TCA avant l’accouchement et chez le nouveau-nél’accouchement et chez le nouveau-né

Suivi thérapeutique des concentrations plasmatiquesSuivi thérapeutique des concentrations plasmatiques

Quelle attitude vis-à-Quelle attitude vis-à-vis de l’acide vis de l’acide valproïque ?valproïque ?

Dans l’épilepsieDans l’épilepsie– Envisager les alternatives avant un souhait de grossesseEnvisager les alternatives avant un souhait de grossesse– Ne plus considérer l’acide valproïque en première Ne plus considérer l’acide valproïque en première

intentionintention– Tenter de réduire les doses (Tenter de réduire les doses ( 1000 mg/j) 1000 mg/j)– Ne pas interrompre si découverte de la grossesse et Ne pas interrompre si découverte de la grossesse et

maladie mal équilibréemaladie mal équilibrée

Dans les maladies psychiatriquesDans les maladies psychiatriques– S’informer d’un projet de grossesse (contraception ?)S’informer d’un projet de grossesse (contraception ?)– Modifier le traitement si souhait de grossesseModifier le traitement si souhait de grossesse– Interrompre le traitement dès le diagnostic de grossesseInterrompre le traitement dès le diagnostic de grossesse– Le lithium est peut être la meilleure alternativeLe lithium est peut être la meilleure alternative


cardiovasculairescardiovasculaires

Anticoagulants oraux au 1Anticoagulants oraux au 1erer trimestretrimestre

Risque malformatif démontré pour la warfarine Risque malformatif démontré pour la warfarine Warfarin fetal syndromeWarfarin fetal syndrome

hypoplasie du nez, trouble respiratoire, atrésie des hypoplasie du nez, trouble respiratoire, atrésie des choaneschoanes

calcification anormale des zones de chondrogénèse: calcification anormale des zones de chondrogénèse: squelette axial, os longs (épiphyses ponctuées)squelette axial, os longs (épiphyses ponctuées)

hypoplasie extrémités (hypotrophie ongle, doigts courts)hypoplasie extrémités (hypotrophie ongle, doigts courts)

hypotrophiehypotrophie

Période à risque: 6-9 ou 6-12 Période à risque: 6-9 ou 6-12 SASA

Fréquence: 4-7%Fréquence: 4-7%

Médicaments et Médicaments et allaitementallaitement

Etat des lieuxEtat des lieux

La crainte de nuire et le principe de précaution La crainte de nuire et le principe de précaution

CARCAR– Données bibliographiques peu nombreusesDonnées bibliographiques peu nombreuses– Professionnels de santé mal informésProfessionnels de santé mal informés– Incertitudes sur certains risquesIncertitudes sur certains risques– Mauvaise prise en compte des bénéfices de l’allaitementMauvaise prise en compte des bénéfices de l’allaitement

Beaucoup de médicaments passent dans le lait Beaucoup de médicaments passent dans le lait

MAISMAIS– Les taux dans le lait sont souvent très faiblesLes taux dans le lait sont souvent très faibles– Très peu de médicaments seront réellement dangereuxTrès peu de médicaments seront réellement dangereux

La réalité du risqueLa réalité du risque(Ito et al., 1993)(Ito et al., 1993)

Suivi de 838 nouveau-nés allaitésSuivi de 838 nouveau-nés allaités

Aucun effet secondaire sévèreAucun effet secondaire sévère

Symptômes mineurs chez 11% des nouveau-nés Symptômes mineurs chez 11% des nouveau-nés Diarrhées sous antibiotiquesDiarrhées sous antibiotiques Somnolence sous psychotropes et codéineSomnolence sous psychotropes et codéine Irritabilité sous antihistaminiquesIrritabilité sous antihistaminiques

Plus d’évènement si polythérapie Plus d’évènement si polythérapie (15% vs 10%)(15% vs 10%)

Arrêt (allaitement ou traitement) dans 30% des casArrêt (allaitement ou traitement) dans 30% des cas

Analgésiques (23%)Analgésiques (23%)Antibiotiques (20%)Antibiotiques (20%)Antihistaminiques (10%)Antihistaminiques (10%)Sédatifs et anxiolytiques (5%)Sédatifs et anxiolytiques (5%)

La réalité du risqueLa réalité du risque(Anderson et al., 2003)(Anderson et al., 2003)

Revue « systématique » de la littérature (1966-2002)Revue « systématique » de la littérature (1966-2002)

Seulement 100 cas d’EI rapportés (++ 1Seulement 100 cas d’EI rapportés (++ 1erer mois de vie) mois de vie)

Classes les plus fréquemment impliquéesClasses les plus fréquemment impliquées Anti-infectieuxAnti-infectieux 17% 17% AntiépileptiquesAntiépileptiques 16% 16% AntidépresseursAntidépresseurs 13% 13% Sédatifs / Hypnotiques Sédatifs / Hypnotiques 13% 13% AINSAINS 8% 8%

Environ 50% des cas Environ 50% des cas concerne des psychotropesconcerne des psychotropes

Absence réelle de danger, sous notification ?Absence réelle de danger, sous notification ?Arrêt de l’allaitement ou du traitement ?Arrêt de l’allaitement ou du traitement ?

Les vraies contre-indications Les vraies contre-indications à l’allaitement sont à l’allaitement sont

exceptionnellesexceptionnelles

Substances radioactives Substances radioactives (arrêt (arrêt

temporaire)temporaire)

Anti-mitotiquesAnti-mitotiques

ErgotamineErgotamine

Fluindione Fluindione

AmiodaroneAmiodarone

Certains bétabloquants Certains bétabloquants (acébutolol, aténolol)(acébutolol, aténolol)

La clonidine (si débutée en post-partum)La clonidine (si débutée en post-partum)

Certains psychotropesCertains psychotropes– Fluoxétine Fluoxétine

– Doxépine Doxépine

– Benzodiazépines à demi vie longueBenzodiazépines à demi vie longue– SulpirideSulpiride

Des antiépileptiques Des antiépileptiques (lamotrigine, phénobarbital, topiramate, lévétiracétam)(lamotrigine, phénobarbital, topiramate, lévétiracétam)

Le lithiumLe lithium

L’aspirine à dose > 300 mg/jL’aspirine à dose > 300 mg/j

Des réserves doivent être Des réserves doivent être émises pour de quelques émises pour de quelques

médicamentsmédicaments

Données minimales à Données minimales à

prendre en compte prendre en compte

pour l’évaluation du pour l’évaluation du

risque et la prise de risque et la prise de

décisiondécision

Le traitement (1)Le traitement (1) Pertinence et /ou «urgence» de la prescriptionPertinence et /ou «urgence» de la prescription

Type de prescription envisagée (ponctuelle, Type de prescription envisagée (ponctuelle, prolongée)prolongée)

Profil de toxicité du médicamentProfil de toxicité du médicament

Indication pédiatrique du médicamentIndication pédiatrique du médicament

Existence d’alternatives thérapeutiquesExistence d’alternatives thérapeutiques

Si interruption allaitement conseillée, respecter Si interruption allaitement conseillée, respecter une demi-vie d’élimination est souvent suffisantune demi-vie d’élimination est souvent suffisant

Le médicament idéal ?Le médicament idéal ? Faiblement absorbé par voie oraleFaiblement absorbé par voie orale

Poids moléculaire importantPoids moléculaire important

HydrosolubleHydrosoluble

Fortement lié aux protéines plasmatiquesFortement lié aux protéines plasmatiques

Demi-vie courteDemi-vie courte

Sans métabolites actifsSans métabolites actifs

A faible concentration sérique et/ou faible VDA faible concentration sérique et/ou faible VD

Utilisable chez le NN ou profil de sécurité rassurantUtilisable chez le NN ou profil de sécurité rassurant

Au sein d’une classe Au sein d’une classe

thérapeutique, des thérapeutique, des

alternatives peuvent alternatives peuvent

toujours êtres toujours êtres

discutéesdiscutées

AntihypertenseursAntihypertenseursBétabloquantsBétabloquants

MoléculeMolécule Liaison Liaison PPPP

Rapport Rapport L/PL/P

Dose Dose estiméeestimée

EI EI décritdécrit

Acébutolol Acébutolol (métabolite (métabolite actif)actif)

26%26% 7,1 – 12,27,1 – 12,2 4%4% OuiOui

AténololAténolol 5%5% 1,5 – 6,81,5 – 6,8 6-20%6-20% OuiOui

LabétalolLabétalol 50%50% 0,8 – 2,60,8 – 2,6 < 1%< 1% NonNon

MétoprololMétoprolol 12%12% 3 – 3,83 – 3,8 1,4%1,4% NonNon

PropranololPropranolol 90%90% 0,50,5 < 1%< 1% NonNon

Le nouveau-né (2)Le nouveau-né (2)

Age, poidsAge, poids

Notion de prématuritéNotion de prématurité

Pathologie en cours ou antécédent si Pathologie en cours ou antécédent si pertinentpertinent

Estimation de l’exposition par le rapport Estimation de l’exposition par le rapport quantité estimée ingérée/ dose thérapeutique quantité estimée ingérée/ dose thérapeutique habituellehabituelle

DoseDoseNNNN / Dose maternelle (mg/kg/j) > 10% / Dose maternelle (mg/kg/j) > 10%

OUOU

DoseDoseNNNN > 10% de posologie pédiatrique > 10% de posologie pédiatrique

situation potentiellement à risque pour le situation potentiellement à risque pour le NNNN

Calcul de la dose estimée Calcul de la dose estimée ingérée par le nouveau-né ingérée par le nouveau-né

(D(DNNNN))

DDNNNN (mg/kg/j) = C (mg/kg/j) = C mat.mat. (mg/L) x [L]/[P] (mg/L) x [L]/[P]mat.mat. x Vol x Vol (L/kg/j)(L/kg/j)

(seuil à moduler selon le risque pharmacologique ou toxique)(seuil à moduler selon le risque pharmacologique ou toxique)

La mère (3)La mère (3)

Modalités de l’allaitement Modalités de l’allaitement (exclusif, mixte, nombre de tétées/j)(exclusif, mixte, nombre de tétées/j)

Capacité à être alertée par un effet Capacité à être alertée par un effet indésirableindésirable

Motivation pour l’allaitementMotivation pour l’allaitement

Prendre en compte avec elle Prendre en compte avec elle – les conséquences d’un arrêt de l’allaitement, les conséquences d’un arrêt de l’allaitement,

même de courte durée même de courte durée – les possibilités éventuelles de tirer le laitles possibilités éventuelles de tirer le lait

Le centre régional de Le centre régional de pharmacovigilancepharmacovigilance

Un recours pour l’évaluation Un recours pour l’évaluation du risque après exposition et du risque après exposition et

l’aide à la prescriptionl’aide à la prescription

Apport du CRPVApport du CRPV

Bonne connaissance du médicamentBonne connaissance du médicament Bibliographie spécialisée abondanteBibliographie spécialisée abondante Données internes de pharmacovigilanceDonnées internes de pharmacovigilance

Expérience enrichie par le suivi des patientes exposéesExpérience enrichie par le suivi des patientes exposées Partage d’expérience en réseau et avec les cliniciensPartage d’expérience en réseau et avec les cliniciens

Le CRPV offre :Le CRPV offre : Une consultation pharmacothérapeutique personnaliséeUne consultation pharmacothérapeutique personnalisée

Une évaluation actualisée des risquesUne évaluation actualisée des risques Une aide au choix du médicamentUne aide au choix du médicament

Des conseils pour la prise en charge et le suiviDes conseils pour la prise en charge et le suivi

Attentes en retour du Attentes en retour du CRPVCRPV

Une collaboration à double sensUne collaboration à double sens

Des données précises pour toute patiente pourDes données précises pour toute patiente pour La qualité de la réponse et de la prise en chargeLa qualité de la réponse et de la prise en charge Assurer un suivi individualiséAssurer un suivi individualisé

La possibilité de pouvoir suivre les demandesLa possibilité de pouvoir suivre les demandes Constitution d’un registre d’expositionConstitution d’un registre d’exposition Enrichissement de la base de connaissanceEnrichissement de la base de connaissance Mise à disposition ultérieure des donnéesMise à disposition ultérieure des données

Nos coordonnéesNos coordonnées

Centre de Pharmacovigilance de LyonCentre de Pharmacovigilance de Lyon162 avenue Lacassagne162 avenue Lacassagne

69424 Lyon cedex 0369424 Lyon cedex 03

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Documents

Risques liés aux expositions médicamenteuses pendant la grossesse et lallaitement T. Vial Centre de Pharmacovigilance HEH