Cahiers de nutrition et de diététique (2014) 49, 207—212

Disponible en ligne sur

ScienceDirectwww.sciencedirect.com

PHYSIOLOGIE

Rôle de l’intestin dans le transport inversedu cholestérol�

Role of the small intestine in reverse cholesterol transport

Cédric Le May

IRS-UN, institut du thorax, unité Inserm UMR 1087/CNRS UMR 6291, 8, quai Moncousu,BP 70721, 44007 Nantes cedex 1, France

Recu le 17 mai 2014 ; accepté le 19 juin 2014

Disponible sur Internet le 5 août 2014

MOTS CLÉSCholestérol ;Intestin grêle ;RCT ;TICE

Résumé Le transport inverse dle transport du cholestérol via le(en particulier, le cholestérol coLe cholestérol est ensuite excréa pour but de résumer les étudesgrêle dans la régulation du RCTnel d’une voie intestinale nouvecholestérol ou TICE.© 2014 Société francaise de nut

KEYWORDSCholesterol;Small intestine;RCT;TICE

Summary Reverse cholesterolpathway allowing the high-densperipheral tissues (including cholesterol is then excreted from threcent studies demonstrating theWe will particularly describe thenamed transintestinal cholester© 2014 Société francaise de nut

� Texte issu d’une conférence de l’auteur aux JFN de Bordeaux en décAdresse e-mail : cedric.lemay@univ-nantes.fr

http://dx.doi.org/10.1016/j.cnd.2014.07.0030007-9960/© 2014 Société francaise de nutrition. Publié par Elsevier Ma

e cholestérol (ou RCT) est une voie anti-athérogène qui assures lipoprotéines de haute densité (HDL) des tissus périphériquesntenu dans les macrophages de la paroi artérielle) vers le foie.té du corps par l’intermédiaire de la voie biliaire. Cette revue

récentes démontrant l’importance physiologique de l’intestin. Nous nous focaliserons en particulier sur le rôle fonction-llement découverte et nommée excrétion trans-intestinale de

rition. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

transport (or RCT) is usually defined as an anti-atherogenicity lipoprotein (HDL) mediated transport of cholesterol fromlesterol laden macrophages from vessel walls) to the liver. Cho-e body via the biliary pathway. This review aims to summarize

physiological importance of small intestine in RCT regulation. functional relevance of a newly discovered intestinal pathwayol excretion or TICE.rition. Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

embre 2013.

sson SAS. Tous droits réservés.

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ntroduction

a notion de transport inverse de cholestérol ou RCTreverse cholesterol transport) est apparue en 1968 dansn article publié par John Glomset [1]. Ce concept décrite transport du cholestérol des tissus périphériques vers leoie et son élimination fécale via la voie biliaire. Le RCTeut se décomposer en plusieurs étapes clés (revue dans2]). Très schématiquement, la première est l’extraction duholestérol des tissus périphériques par les lipoprotéines deaute densité (high-density lipoprotein [HDL]). La secondetape représente le transport et les échanges entre lipopro-éines et tissus ayant lieu dans le compartiment sanguin.’étape suivante est la captation par le foie. Enfin, le der-ier processus est l’excrétion dans la bile du cholestérol per

e ou des acides biliaires préalablement convertis au niveauu foie. Quatre-vingt-quinze pour cent des acides biliairesont réabsorbés au niveau de l’iléon tandis qu’environ 50 %u cholestérol peut être réabsorbé par l’intestin, le restetant excrété dans les fèces. Récemment, plusieurs articlesnt bouleversé le dogme en place et apporté des préci-ions sur le mode de fonctionnement du RCT. La premièreérie d’articles sera discutée en détail dans cette revue etoncerne la prise de conscience du rôle fonctionnel clé de’intestin dans le RCT. La seconde série d’articles ne seraas discuté dans ce manuscrit et traite de l’importance duystème lymphatique dans la régulation du RCT [3,4].

L’intérêt thérapeutique du RCT réside dans le fait qu’uneartie quantitativement faible du cholestérol excrété pare RCT est issue de l’épuration du cholestérol des macro-hages localisés dans la paroi artérielle. De ce fait, deombreuses études fondamentales réalisées chez le rongeurnt démontré que l’activation de cette voie réduisait lalaque d’athérosclérose [5].

Comme indiqué sur la Fig. 1, les HDL joue un rôle cen-ral dans le RCT. Chez l’homme, l’analyse de larges cohortese patients a révélé l’existence d’une corrélation inversentre les concentrations plasmatiques en HDL ou en apo-ipoprotéine A1 (ApoA1 = protéine de structure des HDL)

igure 1. L’intestin joue un rôle clé dans le transport inverse de choles pré�-HDL qui vont favoriser l’efflux du cholestérol des macrophages ;ia la voie du TICE ; en réabsorbant une portion du cholestérol macrophag

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t les maladies cardiovasculaires. De cette observation amergé l’hypothèse que les interventions thérapeutiquesisant à augmenter les concentrations circulantes en HDLevraient permettre de réduire le risque de maladies car-iovasculaires. Toutefois, les traitements à base de niacin6] ou d’inhibiteurs de CETP [7] qui améliore nettemente profil lipidique chez l’homme en augmentant les HDL’entraînent pas de réduction significative des maladies car-iovasculaires. De plus, les variants génétiques qui affectentes concentrations plasmatiques en HDL n’ont pas ou peu’effets sur les maladies cardiovasculaires [8]. Ces don-ées suggèrent qu’il est nécessaire de nuancer et de réviser’importance de la concentration plasmatique en HDL [9] ete privilégier la notion d’efficacité des HDL à assurer le flux

estérol via au moins trois voies distinctes : en assurant la synthèse en excrétant directement du cholestérol d’origine macrophagiqueique préalablement excrétée par voie biliaire ou trans-intestinale.

limination biliaire ou intestinale.

mportance fonctionnelle de l’intestinans la régulation du RCT

ans le cadre du RCT, l’intestin a longtemps été considéréomme un simple organe de transit (Fig. 1). Cependant,epuis quelques années, l’importance de l’intestin dans’homéostasie du cholestérol est devenue évidente.

’intestin un organe clé dans la biogenèse desDL

omme décrit sur la Fig. 1, les HDL jouent un rôle cen-ral dans le RCT. L’ApoA1, la protéine structurante des HDL,st produite entre autres par le foie et l’intestin. Il a étéstimé chez le rat que la contribution intestinale atteint6 % de l’ApoA1 du compartiment plasmatique [10]. ABCA1st un transporteur membranaire qui assure la lipidatione l’ApoA1 et permet la production des pré�-HDL [11].a maladie de Tangier qui se caractérise chez les patientstteints par une absence d’HDL et un risque très élevé de

Rôle de l’intestin dans le transport inverse du cholestérol

maladies cardiovasculaires est liée à une mutation d’ABCA1[12—14]. En dépit du fait qu’ABCA1 possède une distri-bution relativement ubiquitaire, seul le foie et l’intestinsont quantitativement important dans la genèse des HDL.Le développement de souris génétiquement modifiées pré-sentant une délétion spécifique d’ABCA1 soit dans le foiesoit dans l’intestin a permis de préciser l’importance deces organes dans la production des HDL. Ainsi, les sourisayant une délétion d’ABCA1 dans le foie ou dans l’intestinprésentent respectivement une réduction de 80 et de 30 %des concentrations circulantes en HDL [15], suggérant quel’intestin contribue à hauteur de 20 à 30 % de la productiondes pré�-HDL [15]. Ces données démontrent qu’ABCA1 joueun rôle clé dans la biogenèse des HDL et représente doncune cible thérapeutique d’intérêt pour en accroître la quan-tité, stimuler le RCT et réduire le risque d’athérosclérose.Le traitement de souris sauvages avec un agoniste sélec-tif des récepteurs nucléaires LXR, le GW3965, entraîne uneaugmentation de 48 % des HDL circulants. Cette inductionest non altérée chez des souris présentant une délétion spé-cifique d’ABCA1 dans le foie mais perdue chez des sourisayant une délétion d’ABCA1 au niveau intestinal [16]. Enaccord avec ceci, la surexpression hépatique de LXR alphachez la souris n’a pas de conséquences sur le RCT [17]. Enrevanche, la surexpression intestinale de LXR alpha stimulel’expression d’ABCA1, favorise la synthèse des pré�-HDL et àterme induit nettement le RCT [17]. Ces données ensembledémontrent l’importance fonctionnelle de l’intestin dans lasynthèse des HDL.

L’impact de l’inhibition de l’absorptionintestinale de cholestérol sur le RCT

L’absorption du cholestérol alimentaire a principalementlieu dans la région jéjunale de l’intestin. L’absorption repré-sente un élément clé dans la régulation de l’homéostasie ducholestérol. Ainsi, dans la population finlandaise, il existeune corrélation positive entre l’efficacité d’absorptionintestinale et les concentrations circulantes en LDL cho-lestérol. L’absorption intestinale est majoritairement sous

la régulation de deux protéines localisées au niveau de lamembrane apicale des entérocytes : Niemann-Pick C1 Like1 (NPC1L1) et l’hétérodimère ATP-Binding Cassette G5 & G8(ABCG5/G8). Les souris déficientes en NPC1L1 présententune absorption intestinale de cholestérol réduite de 70 % parrapport à des souris contrôles [18], démontrant l’importancefonctionnelle de NPC1L1. Il a été ensuite démontré que lacible cellulaire de l’ézétimibe, un inhibiteur pharmacolo-gique de l’absorption intestinale de cholestérol, est NPC1L1[19]. Si NPC1L1 favorise l’entrée entérocytaire des stérols,l’hétérodimère ABCG5/G8 assure leurs efflux. Les phytosté-rols sont des substrats privilégiés pour ce transporteur. Desmutations induisant une perte de fonction de ce récepteurchez l’homme sont responsables de la sitostérolémie quise caractérise par un risque accru de maladies cardiovas-culaires dues à une accumulation des phytostérols dans leplasma et la paroi artérielle.

Plusieurs études ont démontré chez la souris l’impactde l’absorption intestinale de cholestérol sur le RCT.L’inhibition pharmacologique de NPC1L1 par l’ézétimibeinduit une augmentation de l’excrétion fécale de cholestérold’origine macrophagique [20,21]. L’administration chez lasouris d’agonistes sélectifs des récepteurs PPAR alpha [22] etPPAR delta [21] a été également impliquée dans l’inductionde l’excrétion fécale de cholestérol macrophagique et

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cet effet a été attribué à une réduction de l’expressionintestinale de NPC1L1. De manière intéressante, les sou-ris qui surexpriment LXR alpha dans l’intestin et qui secaractérisent par un RCT plus important que les souris sau-vages présentent une réduction significative de l’expressionintestinale de NPC1L1 et une augmentation marquée del’expression intestinale d’ABCG5/G8 [17].

Ces données démontrent que l’inhibition de l’absorptionintestinale stimule significativement le RCT. Une partiede cet effet a été initialement expliquée par la non-réabsorption du cholestérol macrophagique excrété par voiebiliaire. Nous allons voir dans le paragraphe suivant que cen’est probablement qu’une partie de la réponse.

Implication de l’excrétion trans-intestinale decholestérol sur le RCT

Jusqu’à très récemment, la voie hépatobiliaire était consi-dérée comme la seule voie d’élimination du cholestérolsanguin (Fig. 2). Celui-ci est capté par le foie, excrété dansla bile via le canal cholédoque sous forme de cholestérol ouaprès conversion en acides biliaires. Au niveau de la lumièrede l’intestin, une partie du cholestérol biliaire peut être soitréabsorbée (environ 50 %), soit éliminée par voie fécale. Sil’on se base sur ce dogme, la quantité de cholestérol excrétépar voie fécale devrait être égale à la somme du choles-térol ingéré par voie alimentaire, le cholestérol excrétépar voie biliaire moins la quantité de cholestérol absorbépar l’intestin. De nombreuses études démontrent cependantqu’une altération de l’excrétion biliaire de cholestérol n’apas nécessairement de conséquence sur l’excrétion fécalede cholestérol [23]. Par exemple, les souris déficientespour le transporteur ABCB4 qui se caractérisent par unealtération majeure de l’excrétion biliaire des phospholi-pides et du cholestérol conservent leur capacité à excréterpar voie fécale du cholestérol radiomarqué préalablementinjecté par voie veineuse, suggérant l’existence d’une voied’excrétion alternative [24]. En 2007, l’équipe hollandaisedirigée par Albert K. Groen a apporté la première démons-tration de l’existence d’une excrétion trans-intestinale du

cholestérol sanguin (TICE) [25]. Chez la souris, le TICE estprésent tout le long de l’intestin mais son activité maximaleest mesurable dans la partie proximale de l’intestin [25].Un étude, basée sur l’utilisation de traceurs stables du cho-lestérol, a estimé que 33 % du cholestérol fécal de sourissauvages nourris avec un régime standard proviendrait duTICE alors que 17 % proviendrait de la voie biliaire, faisantainsi du TICE une voie majeure d’épuration du cholestérolde l’organisme [26].

La preuve in vivo de l’existence du TICE chez l’hommereste à être établie. La difficulté réside dans le fait que leTICE et l’excrétion biliaire de cholestérol ont lieu dans lamême région anatomique, i.e. l’intestin proximal. Cepen-dant, deux études publiées en 1959 ont mis en évidence chezdes patients présentant une obstruction de la voie biliaireen raison d’une tumeur de la tête du pancréas, l’existenced’une excrétion intestinale de 250—400 mg/jour de choles-térol [27,28]. Plus tard, Simmonds et al. ont estimé quel’intestin humain produisait 44 % de la quantité de cho-lestérol retrouvée au niveau des fèces [29]. Ces travauxprésentent le défaut de ne pas dissocier le pourcentagede cholestérol provenant du TICE et celui provenant de ladesquamation des cellules intestinales. Récemment, nousavons apporté la première preuve directe ex vivo que leTICE est mesurable sur des biopsies jéjunales montées sur

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igure 2. L’excrétion trans-intestinale du cholestérol ou TICE assutrition (les régimes « high fat diet » [HFD] et « western diet » [Wharmacologiques (agonistes des récepteurs PPAR delta et LXR alph

es chambres de Ussing [30]. Dans une étude cinétiqueon publiée utilisant des traceurs stables du cholestérol,e groupe d’Albert K. Groen estime que le TICE représen-erait plus de 30 % des pertes fécales totales des stérolseutres chez des hommes modérément hypercholestérolé-iques (ISA 2012 : Jakulj et al., 2012).Chez la souris, le TICE est une voie inductible et modu-

able par des modifications des paramètres nutritionnels etharmacologiques. La présence d’accepteurs du cholesté-ol dans la lumière intestinale stimule fortement le TICE25]. En effet, le taurocholate (TC), un acide biliaire, ou lahosphatidylcholine (PC) seuls stimulent le TICE mais sontoins efficaces que le mélange TC/PC [25]. Ces molécules

orment des micelles simples qui vont favoriser la solubili-ation du cholestérol excrété par les cellules intestinales.e plus, le TICE semble peu sensible à la concentration et

la nature des acides biliaires présents dans la lumièrentestinale [31]. Le TICE est également respectivement sti-ulé de 50 et 100 % par les régimes de type « western »

u hyperlipidique [25]. De plus, un jeûne de courte durée12 h) réduit le TICE de 28 %, tandis qu’un jeune prolongé48 h) entraîne une augmentation de 50 % du TICE [32]. Enlus de leur action intestinale sur l’absorption intestinale duholestérol [33], les phytostérols sont également des induc-eurs du TICE [34]. Enfin, le TICE est activable par des agentsharmacologiques : les agonistes LXR [24,26] et les agonistese PPAR� [35] stimulent fortement le TICE. L’inhibition dePC1L1 par l’ézétimibe chez la souris augmente le TICE36]. Enfin, les statines, qui sont des molécules pharma-eutiques largement utilisées en clinique pour lutter contre’hypercholestérolémie, stimule le TICE de +71 % suggérantu’une partie de leur effet est dépendant de l’intestin [30].

Les mécanismes moléculaires régulant cette voie méta-olique restent aujourd’hui très mal caractérisés.

La nature des lipoprotéines impliquées dans le TICEeste controversée et débattue à l’heure actuelle. Plusieurstudes suggèrent que les lipoprotéines à Apo-B fournissentu cholestérol au TICE. Ainsi, nos travaux ont montré, in vivo

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efflux du cholestérol plasmatique. C’est une voie inductible par la jeûne, les phytostérols stimulent le TICE) et par des traitements

hibiteurs de NPC1L1, statines).

hez la souris et ex vivo sur des explants de souris sau-ages et sur des biopsies jéjunales humaines, que les LDLtaient capables d’apporter du cholestérol au TICE [30]. Plusécemment, il a été démontré que la réduction de la pro-uction des VLDL, par l’administration d’oligonucléotidesntisens dirigé contre la microsomal triglyceride transferrotein (MTP), réduisait significativement le TICE [37]. Leôle des HDL dans le TICE reste à ce jour plus débattu.eux études récentes ont mesuré de facon directe le TICEprès une injection intraveineuse d’HDL marqué au choles-érol radioactif. La première suggère que les HDL ont un rôleégligeable dans le TICE [38]. Dans la seconde, nous avonsontré que l’activité du TICE est comparable lorsque le cho-

estérol est apporté par des HDL ou des LDL [30]. Clairement,es études plus approfondies seront nécessaires pour valideru invalider le rôle physiologique des HDL dans le TICE.

Quelques avancées ont été réalisées quant aux transpor-eurs impliqués dans le TICE. Au niveau de la membraneasolatérale des entérocytes, plusieurs travaux suggèrentue l’implication du récepteur scavenger de classe B1 (SRB1)ans le TICE est soit mineure soit nulle [31,38,39]. Leécepteur au LDL (LDLR) est également exprimé à la mem-rane basolatérale des entérocytes et il assure l’essentielu captage entérocytaire des LDL chez les rongeurs [30].’importance fonctionnelle du LDLR a été testée chez desouris déficientes en proprotéine convertase subtilisin kexinype 9 (PCSK9 KO). PCSK9 est un inhibiteur naturel du LDLR40]. Ces souris se caractérisent par une quantité élevéee LDLR intestinal [41] et un TICE significativement aug-enté par rapport à des souris sauvages [30]. À l’inverse,

’injection de protéine PCSK9 recombinante chez des sou-is PCSK9 KO dégrade le LDLR intestinal et réduit de 35 % leICE. L’effet inhibiteur de PCSK9 sur le TICE est dépendantu LDLR car il n’est pas observé chez des souris LDLR KO [30].e même, les statines qui augmentent l’expression du LDLRtimulent le TICE chez des souris sauvages mais sont sansffet chez des souris LDLR KO. Ces résultats suggèrent quee LDLR est un acteur clé du TICE, car la modulation aiguë

Rôle de l’intestin dans le transport inverse du cholestérol

de son expression modifie les niveaux de TICE. Néanmoins,de manière inattendue, la déficience en LDLR chez la sourisne réduit pas le TICE mais tend à l’augmenter suggérant lamise en place de voies alternatives de compensation à longterme, qui restent à être identifiées [30].

À l’heure actuelle, aucune protéine intracellulaire del’entérocyte n’a été identifiée comme acteur du TICE.Cependant, les protéines NPC1, NPC2, MLN64 (ancienne-ment STARD3), ORP1L, limp2, ACAT2, Rab7 et Rab9, du faitde leur rôle majeur dans le transport intracellulaire de cho-lestérol, constituent des candidats potentiels intéressants.

Au pôle apical des entérocytes, trois complexes pro-téiques ont été impliqués comme contribuant au TICE.Comme cité précédemment, NPC1L1 réduirait le TICE enassurant une réabsorption du cholestérol par voie intestinale[36]. L’hétérodimère ABCG5/ABCG8 également impliquédans l’absorption intestinale du cholestérol assurerait 40 %de l’efflux apical du TICE [26]. Plus récemment, le rôled’ABCB1, qui est localisé sur la membrane apicale des enté-rocytes et qui est connu pour avoir un rôle de transporteursde xénobiotiques, a été exploré. Ainsi, le TICE est réduitde 20 % chez les souris déficientes pour les deux isoformesd’ABCB1 [30].

En 2010, une étude a remis en question le dogme fai-sant de la voie biliaire un élément essentiel au RCT [42].L’équipe de Ryan Temel et Mark Brown à Wake Forest Uni-versity a mesuré le RCT chez des souris transgéniques quisurexpriment le transporteur NPC1L1 au niveau hépatique.Ces souris transgéniques se caractérisent par une réduc-tion massive de leur excrétion biliaire de cholestérol. Dansces conditions, ils mettent en évidence que l’excrétionfécale de cholestérol d’origine macrophagique est compa-rable entre les souris sauvages et transgéniques suggérantque le TICE contribue activement au RCT [42]. Cetteétude a été contestée l’année suivante par une secondeéquipe qui a réalisé une expérience similaire avec un autremodèle de souris présentant un défaut majeur d’excrétionbiliaire, les souris ABCB4 KO [43]. Dans ce travail, l’excrétionfécale de cholestérol d’origine macrophagique est quasinulle chez les souris ABCB4 KO par rapport aux souris sau-vages [43]. Les auteurs aboutissent à la conclusion inverse

que l’intestin ne peut compenser le défaut hépatique. Demême, chez des souris NPC1L1 KO, l’élimination du choles-térol macrophagique par la voie du RCT est dépendanted’une voie hépatobiliaire pleinement fonctionnelle [44].L’inhibition pharmacologique de la MTP stimule l’excrétionfécale de cholestérol marqué d’origine macrophagique sanspour autant augmenter l’excrétion biliaire de cholestérolmarqué, suggérant l’implication du TICE. En conclusion,la question du rôle du TICE dans le RCT est controverséemais est supportée par deux études solides réalisées dansdeux laboratoires indépendants. Si la stimulation du RCT parl’activation pharmacologique de l’excrétion biliaire de cho-lestérol est problématique en raison du risque de formationde calculs biliaires, le développement de molécules suscep-tibles d’activer spécifiquement l’excrétion trans-intestinalesemble à l’heure actuelle une méthode relativement sansrisque pour stimuler le RCT.

Conclusion

L’importance fonctionnelle de l’intestin dans le RCT abeaucoup évolué depuis la naissance du concept en 1968.Initialement considéré comme une simple zone de transitdu cholestérol excrété par voie biliaire, les travaux tirés

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de la littérature et exposés dans cette revue montrent quel’intestin peut réguler le RCT par au moins trois mécanismesdistincts :• en assurant la synthèse des pré�-HDL qui vont favoriser

l’efflux du cholestérol des macrophages ;• en excrétant directement du cholestérol d’origine macro-

phagique via la voie du TICE ;• en réabsorbant une portion du cholestérol macro-

phagique préalablement excrétée par voie biliaire outrans-intestinale. La compréhension des mécanismesmoléculaires impliqués dans le TICE pourrait permettreà terme de stimuler le RCT et de réduire les maladiescardiovasculaires.

Déclaration d’intérêts

L’auteur déclare ne pas avoir de conflits d’intérêts en rela-tion avec cet article.

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C. Le May

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