Sarcomes des tissus mous (STM) et tumeurs stromalesgastro-intestinales (GIST)

Soft-tissue sarcomas and gastrointestinal stromal tumorsA. Le Cesne

Institut Gustave-Roussy, 39, rue Camille-Desmoulins, F-94800 Villejuif, France

Reçu le 7 juin 2013 ; accepté le 1 juillet 2013

Les sarcomes/GIST ont fait

l’objet de cinq séances entières et

de sessions parallèles. Ces derniè-

res sont toujours aussi riches en

innovations et en concepts théra-

peutiques avec des résultats qui

peuvent changer nos pratiques

quotidiennes, aussi bien dans la

prise en charge des GIST que dans

celle des sarcomes.

Tumeurs stromales gastro-

intestinales (GIST)

Treize ans après le traitement du

premier patient par imatinib

(Glivec®), l’engouement autour des

GIST et du concept des thérapeu-

tiques ciblées dans cette pathologie

est toujours aussi exceptionnel. Les

enseignements de cet ASCO 2013

sur les GIST peuvent se résumer

de la façon suivante.

En situation adjuvante

Pas de réactualisation cette année

de l’étude germano-scandinave

(SSG-AIO) présentée il y a deux

ans en séance plénière (ASCO

2011, Joensuu et al., abstract no 1),

puis à l’ESMO 2011. Cette étude

comparait une année à trois ans

d’imatinib dans les GIST à haut

risque de rechute. La survie sans

récidive et la survie globale étaient

significativement augmentées dans

le groupe de patients ayant reçu

trois années de traitement. Cette

étude est venue modifier un stan-

dard thérapeutique, les GIST à

risque significatif de rechute (risque

intermédiaire et haut risque de réci-

dive selon la classification de l’AFIP

2006) devant recevoir dorénavant

un traitement adjuvant par imatinib,

400 mg/j, pendant une durée mini-

male de trois ans. Une extension de

l’AMM dans ce sens de l’imatinib

(Glivec®) a été obtenue aux États-

Unis et en Europe en début d’année

2012.

Rappelons que les courbes de

survie sans récidive sont parallèles

dans les deux bras thérapeutiques

(SSG-AIO), uniquement déplacées

dans le temps d’un intervalle lié à

la durée de la prise de l’imatinib

plus de six mois environ (le temps

de développer une progression

RECIST sur une imagerie conven-

tionnelle). Ces constatations sous-

entendent que l’imatinib ne permet

que de retarder la rechute, mais ne

l’empêche pas.

Très attendue, la troisième et

dernière grande étude randomisée

sur l’intérêt de l’imatinib en situa-

tion adjuvante a été rapportée

cette année (Casali et al., abstract

no 10500). Comparant deux années

d’imatinib à une simple surveillance

après l’exérèse R0/R1 d’un GIST

localisé à haut risque et à risque

intermédiaire de rechute (classifica-

tion NIH de 2002), cette étude coor-

donnée par l’EORTC est la plus

importante en nombre de patients

(n = 908) et celle dont l’objectif prin-

cipal était le plus retardé dans le

temps par rapport aux autres : le

temps jusqu’à l’obtention d’une

progression tumorale sous 400 mg

d’imatinib (imatinib-free failure sur-

vival [IFS]). Rappelons que le critère

principal initial (survie globale)

avait été modifié en cours d’étude

pour de multiples raisons : peu

d’événements tumoraux (bonne

nouvelle pour les patients), sensibi-

lité des traitements à la rechute,

résultats non connus avant 2025,

pression des patients inclus dans

cette étude, publication des deux

autres études sur le sujet… En

clair, quelle est, à partir de la date

de la randomisation, la durée de la

période jusqu’à la survenue d’une

résistance à l’imatinib dans les

deux bras thérapeutiques, la reprise

de l’imatinib étant prévue par le

protocole à la rechute des patients.

Les résultats peuvent se résumer et

analyser de la façon suivante :

– l’imatinib administré pendant

deux années diminue significative-

ment le risque de rechute de façon

analogue aux deux études précé-

dentes, la survie sans progres-

sion (SSP) à trois ans étant à

84,2 % dans le bras imatinib vs

65,8 % dans le bras surveillance

(p < 0,0001, HR à 0,58). À cinq

ans, les courbes se rapprochent,

l’imatinib ne faisant que décaler

la rechute dans le temps, sans

la prévenir réellement, comme

dans les deux études adjuvantes

précédentes ;

– malgré la présence de 528

GIST à haut risque de rechute

selon la classification initiale de

Fletcher (2002), les rechutes sont

nettement moins fréquentes que

dans les deux études précédentes

avec même un plateau à plus de

62 % de SSP à cinq ans dans le

bras surveillance. La reclassifica-

tion de ces GIST selon laCorrespondance : Axel.LECESNE@igr.fr

Compte

rendu

Rep

ort

■Oncologie© Springer-Verlag France 2013DOI 10.1007/s10269-013-2304-8

1

classification de Miettinen (2006)

ne retrouve plus que 391 GIST à

haut risque de rechute, et les cour-

bes deviennent alors plus confor-

mes à ce que nous connaissons

dans ce sous-groupe de patients

(plateau à 45%environ à cinq ans) ;

– les GIST à risque intermé-

diaire de rechute (selon Fletcher

ou Miettinen) ne rechutent pas,

peu ou plus ! Les courbes sur la

SSP (imatinib vs surveillance)

dans ce groupe de patients n’ayant

même pas été présentées. En

dehors de la rupture tumorale

(voir ci-dessous), des réflexions

doivent être approfondies dans

ce groupe de patients dont les

taux de rechutes deviennent

moins fréquents que ceux estimés

il y a quelques années. C’est peut-

être dans ce groupe de patients

que la classification de Joensuu

est la plus pertinente : avec des

variables continues sur la taille et

le nombre de mitoses, le risque de

rechute des GIST à risque intermé-

diaire selon Miettinen est sensible-

ment diminué avec celle de Joen-

suu. Par ailleurs, il est aussi

indéniable que des progrès consi-

dérables ont été effectués dans la

prise en charge chirurgicale ini-

tiale des patients atteints d’un

GIST localisé par rapport à l’étude

pionnière (ACOSOG). Le diagnos-

tic de GIST est de plus en plus

porté en préopératoire (Eaddy et

al., abstract no 10590), plus de

83 % des patients ont bénéficié

d’une exérèse R0 dans l’étude

européenne. Rappelons en outre

qu’il existait un taux de concor-

dance de 77 % entre la description

de l’acte opératoire et le remplis-

sage des fiches de recueil des

données de cette étude dans une

communication rapportée de l’an-

née dernière (ASCO 2012, Hohen-

berger et al., abstract no 10096) ;

– la rupture tumorale (162

patients, 17,8 % des patients)

avant ou pendant l’intervention

chirurgicale conditionne l’avenir

de ces patients. Deux ans après

l’exérèse d’un GIST perforé à haut

risque de rechute, 20 % seulement

d’entre eux sont non évolutifs,

65 % dans le groupe à risque inter-

médiaire de rechute. Lorsque l’on

regarde attentivement la courbe

de rechute des GIST à risque inter-

médiaire de rechute dans cette

étude, la rupture tumorale est

donc un facteur pronostique très

défavorable. Ces patients doi-

vent être considérés comme des

patients virtuellement métasta-

tiques et l’imatinib administré

comme en situation tumorale

avancée (Guidelines ESMO 2012).

Le devenir de ces patients sous

imatinib, en termes de SSP, est

significativement meilleur que

ceux traités par chirurgie exclu-

sive (p < 0,0001) ;

– à ce jour, il n’existe aucune

différence de survie entre les

deux bras, survie aux alentours

de 95 % à cinq ans pour tous les

patients inclus dans l’étude, 90 %

toujours à cinq ans pour les 391

patients à haut risque de rechute

selon Miettinen. À noter qu’il n’y

a à ce jour « que » 62 décès sur

les 908 patients. Pour informa-

tion, il en fallait 147 sur les 400

premiers patients pour l’analyse

finale de l’étude si l’objectif prin-

cipal de la survie avait été main-

tenu ! Deux années d’imatinib ne

suffisent donc pas pour modifier

la survie globale des patients, à

la différence des trois années

de l’étude germano-scandinave

(SSG-AIO) qui demeure donc le

standard thérapeutique dans les

GIST à risque significatif de

rechute à ce jour ;

– plus de 75 % des patients ont

reçu les deux années de traitement,

11 % l’ont arrêté dans les six pre-

miers mois pour des questions de

tolérance ou refus de le poursuivre.

À noter que 11 patients ont conti-

nué l’imatinib après les 24 mois

prévus par le protocole ;

– le temps jusqu’au dévelop-

pement d’une résistance secon-

daire sous imatinib était donc

l’objectif principal de cette étude :

il n’existe pas de différence signi-

ficative entre les deux bras de trai-

tements. Une supériorité non

significative (p = 0,14) est obser-

vée en faveur du traitement adju-

vant dans les GIST à haut risque

de rechute (classification de Miet-

tinen). Comment interpréter ces

résultats :

• l’administration de l’imatinib

en situation adjuvante ne sélec-

tionne pas plus rapidement des cel-

lules résistantes ;

• cet indicateur (IFS) pourrait

être un indicateur précoce de la

survie globale, l’avenir le confir-

mera ou non ;

• les patients inclus dans cette

étude dans le bras surveillance

n’ont pas été pénalisés, puisqu’à

ce jour leur devenir sous traitement

(période jusqu’à échappement thé-

rapeutique) demeure le même ;

– que dire à une communauté

scientifique/pays/autorités de santé

qui stipulerait, à la vue de cette

étude, qu’il faille attendre la rechute

métastatique, même dans le groupe

de patients à haut risque de rechute,

avant de débuter un traitement par

imatinib ? Plusieurs points :

• un patient préférera toujours

être dans une situation préventive

ou adjuvante, potentiellement

curatrice en recevant de l’imatinib

en postopératoire que dans une

situation de rechute tumorale,

métastatique, « palliative » en rece-

vant de l’imatinib à partir du

moment où des nodules sont visi-

bles à l’imagerie ;

• le volume tumoral à la rechute

dans le bras surveillance n’est pos-

siblement pas le même que ceux

qui rechutent malgré deux années

de traitement, raison pour laquelle

il existe une petite différence entre

les deux courbes, quoique non

significative. Il s’agit là d’un point

qui mériterait d’être étudié, car

cette petite différence entre les

deux courbes pourrait se traduire

par un gain sur la survie dans les

années à venir (voir aussi sur le

sujet Palesandro et al., abstract

no 10552) ;

• ces résultats ne concernent

que cette étude où l’imatinib a été

administré sur deux ans. Rappe-

lons que l’étudeSSG-AIO a démon-

tré un impact significatif sur la sur-

vie lorsque l’imatinib est

administré sur trois ans sur un

groupe de patients similaires à

ceux de l’étude européenne ayant

un GIST à haut risque de rechute ;

• même si l’imatinib se comporte

plus comme un cytostatique

qu’un agent cytotoxique, son

Dossier

Them

atic

file

2

administration prolongée dans le

temps en situation adjuvante per-

met de retarder la rechute tumorale.

Les résultats de l’étude Persist (cinq

années d’imatinib dans les GIST à

haut risque) sont vivement attendus

(l’année prochaine ?). N’assiste-

rions-nous pas à la même histoire

qu’avec l’hormonothérapie dans le

cancer du sein où dix années de

tamoxifène en situation adjuvante

réduiraient le risque de rechute par

rapport aux cinq années, jusque-là

un standard thérapeutique ?

– Unemeilleure caractérisation

phénotypique/génotypique des

patients nous aidera certainement

dans le futur à mieux définir les

sous-groupes de patients devant

bénéficier d’un traitement adjuvant,

et ce, certainement pour une durée

possiblement supérieure à trois ans,

car si un patient doit rechuter, il

rechutera, quel que soit a priori la

durée de l’imatinib (en tout cas

pour une durée minimale de trois

ans). Une méta-analyse de ces trois

études adjuvantes (ACOSOG/SSG-

AIO/EORTC) devra être effectuée

pour identifier surtout les patients

ne devant pas bénéficier d’un traite-

ment adjuvant possiblement inutile :

les GIST ayant une mutation D842V

de PDGFR en font partie (ces der-

niers semblent par ailleurs avoir

d’autres mutations associées,

FGFR4 et DDR2, Pantaleo et al., abs-

tract no 10540). Dans la mesure où

environ 20 % des GIST de l’estomac

présentent cette mutation ponc-

tuelle totalement dépourvue de la

moindre sensibilité in vitro et in

vivo, la recherche du statut muta-

tionnel est devenue obligatoire

dans les recommandations euro-

péennes publiées récemment

(ESMO 2012). Les patients qui béné-

ficient le plus d’un traitement adju-

vant par imatinib sont les patients

porteurs d’une altération génétique

de l’exon 11 de KIT (deux tiers des

patients). Compte tenu de la sensibi-

lité différente des altérations généti-

ques des exons 11 de KIT vis-à-vis

de l’imatinib (voir chapitre suivant)

en situation tumorale avancée, des

durées différentes de traitement en

situation adjuvante pourraient

même être discutées dans un avenir

proche.

En situation de rechute

ou avancée : première ligne

de traitement

L’étude BFR14, close aux inclusions

depuis mai 2009 (434 patients

inclus), apporte comme chaque

année depuis dix ans maintenant

de nouvelles pierres à l’édifice bâti

en 2002. Quoi de neuf cette année

dans cette étude académique ?

– Une des deux communica-

tions cette année s’est intéressée

à l’évaluation des facteurs pronos-

tiques cliniques mais, pour la pre-

mière fois, couplés au statut muta-

tionnel des GIST (Domont et al.,

abstract no 10548). Une analyse

mutationnelle a été effectuée sur

322 patients (74 %) : les mutations

de l’exon 11 concernent 75 % des

patients pour lesquels une analyse

a pu être effectuée, les exons 9,

9,6 %, les WT (wild-type) 11,4 % et

les mutations de PDGFRa concer-

nent seulement 2,6 % de l’ensem-

ble des GIST documentés. Seuls

les trois groupes de patients les

plus fréquents ont été analysés

sur le plan pronostique (exons 11

et 9 de KIT et WT). Les patients

ayant une mutation de l’exon 11

de KIT ont une PFS médiane de

presque 40 mois (nouvelle base

pour l’élaboration de futures

études sur ce groupe de patients)

contre 12,6 et 12,3 mois pour les

patients ayant respectivement une

mutation de l’exon 9 et ceux sans

mutations (WT). Outre le statut

mutationnel (exon 11 vs non-exon

11) et le volume tumoral influen-

çant la PFS, le sexe (PFS nettement

plus favorable pour les femmes) et

l’expression de CD34 sur les cellu-

les tumorales ressortent égale-

ment comme variables significa-

tives. Quant à la survie médiane,

si elle n’est toujours pas atteinte

dans le groupe des exons 11

(75 % de patients en vie à cinq

ans !), elle est de 55 mois pour les

exons 9 et les WT. Outre le statut

tumoral (exon 11 vs non-exon 11),

le sexe (survie de 82 % à cinq ans

pour les femmes vs 64 % pour les

hommes), le PS initial (seulement

32 % de survie à cinq ans en cas

de PS2) et des taux élevés des lym-

phocytes et bas des polynucléaires

neutrophiles initiaux sont liés éga-

lement significativement de façon

favorable à la survie globale.

Ainsi, le statut mutationnel n’est

pas forcément le facteur pronos-

tique le plus important dans les

GIST, et à côté de ce dernier, de

nombreux autres paramètres clini-

ques et biologiques doivent être

également pris en considération.

Validation en tout cas du caractère

indolent des GIST localisés opérés

ayant une mutation D842V de

PDGFRa, ces patients ne dévelop-

pant pas de rechute tardive (seule-

ment six patients, aucun patient

ayant une mutation de l’exon 12

ou 14 de PDGFRa). La survie signi-

ficativement prolongée chez les

femmes par rapport aux hommes

pourrait être expliquée par une

concentration plasmatique de

l’imatinib en médiane 33 % plus

élevée chez les femmes (Espat et

al., abstract no 10538). Quant à la

probabilité d’obtenir une rémission

complète sous imatinib (25 % des

patients sur une série du MD

Anderson), elle est liée au faible

volume tumoral lors de la rechute,

au nombre des métastases, faible

indexmitotique de la tumeur primi-

tive et rechute intra-abdominale

exclusive (Conley et al., abstract

no 10545) ;

– si l’on s’intéresse maintenant

qu’aux patients ayant unemutation

de l’exon 11 de KIT (173/196

patients ayant une mutation de

KIT dans le BFR14), une analyse a

été faite sur le devenir des patients

en fonction du site du premier

codon altéré au sein de l’exon 11

de KIT (Emile et al., abstract

no 10542) : 41 patients ont une pre-

mière altération avant le codon

557, 74 altérations à partir de 557

ou 558 (dont la fameuse délétion

557-558, n = 37) et 52 à partir de

559. Les trois groupes de patients

sont similaires sur le plan clinique.

De façon très intéressante, le

groupe de patients ayant une

mutation débutant au codon 557

ou 558 est le plus sensible à

l’imatinib avec 43 % de réponse

complète (p = 0,028), mais c’est

celui qui va le plus rapidement

développé des résistances secon-

daires avec une PFS médiane de

Compte

rendu

Rep

ort

3

30,6mois (40mois pour l’ensemble

des exons 11), contre plus de

63 mois pour les patients qui ont

les mutations les plus distales au

sein de l’exon 11 (≥ 559). Il n’y a

pas de différence sur la survie glo-

bale. Ces constatations, qui doivent

être validées sur un nombre plus

important de patients où dansd’au-

tres études, pourraient également

être évaluées en situation adju-

vante. Rappelons que la délétion

557-558, l’une des altérations géné-

tiques les plus fréquentes au sein

de l’exon 11 de KIT, semble être

l’une des plus péjoratives dans les

GIST localisés opérés. Va-t-on vers

un traitement à vie en adjuvant

dans ce groupe de patients (grande

sensibilité de l’imatinib, prévention

des résistances secondaires sur

une maladie résiduelle minimale) ?

– Y a-t-il de la place pour tester

en première ligne de traitement en

situation de rechute tumorale des

inhibiteurs de tyrosines-kinases

autres que l’imatinib ? Outre

l’étude randomisée actuellement

ouverte aux inclusions en première

ligne de traitement comparant le

masitinib (AB1010, ABscience) et

l’imatinib (155/222 patients inclus),

l’étude ENESTg1 a été rapportée

cette année. Elle comparait l’imati-

nib au nilotinib (anti-Bcr-Abl, KIT et

PDFGRa, Novartis). Cette étude a

été interrompue prématurément

(644 patients inclus au lieu des

736 prévus par le protocole, rando-

misation 1:1) en avril 2011 pour

« futilité ». Les résultats définitifs

n’avaient jamais été rapportés

(Blay et al., abstract no 10501).

Pour être synthétique :

• la PFS à deux ans est significa-

tivement supérieure dans le bras

imatinib par rapport au nilotinib

(59,2 vs 51,6 %), les deux courbes

se séparant dès le troisième mois

du début du traitement ;

• cette différence s’explique par

une différence hautement significa-

tive en faveur de l’imatinib dans le

groupe de patients ayant un exon 9

de KIT (12 % des mutations analy-

sées, 50 patients au total) : PFS

médiane de trois mois avec le nilo-

tinib, non atteinte avec l’imatinib

(67 % des patients sont non pro-

gressifs sous imatinib à 24 mois,

HR aux alentours de 40 !). Si

comme on le pense, très peu de

patients ont reçu initialement des

fortes doses d’imatinib (ce qui est

le standard si la connaissance du

statut mutationnel est connue

avant de débuter un traitement par

imatinib), il s’agit de la PFS la plus

longue jamais observée avec l’ima-

tinib dans ce groupe de patients

dont l’évolution est généralement

défavorable (PFS médiane de

12 mois dans l’étude BFR14, voir

précédemment). Il serait utile que

cette cohorte de patients soit analy-

sée avec les autres facteurs pronos-

tiques connusdanscette pathologie

(volume tumoral, sexe, lympho-

cytes, polynucléaires neutro-

philes…) ;

• les PFS des patients ayant une

mutation de l’exon 11 de KIT sont

similaires ;

• après l’analyse intermédiaire,

les patients inclus dans le bras nilo-

tinib étaient invités à « switcher »

rapidement vers un traitement par

imatinib avant même toute pro-

gression selon RECIST. Malgré la

mise en route de l’imatinib en cas

de progression ou avant toute pro-

gression tumorale sous nilotinib, il

existe une différence significative

sur la survie globale en faveur des

patients ayant reçu de l’imatinib en

première ligne de traitement (90 %

de survie à deux ans avec l’imati-

nib, 81,8 % avec le nilotinib). Cette

différence s’observe aussi bien

dans les exons 9 de KIT que dans

les exons 11. Ces résultats sous-

entendent que l’imatinib ne rat-

trape pas forcément tous les

patients qui sont traités par des

anti-tyrosines-kinases autres que

l’imatinib en première ligne de

traitement ;

• la tolérance du nilotinib est

comparable à celle de l’imatinib.

En cas d’intolérance de l’imatinib,

le nilotinib peut donc servir d’alter-

native pour les patients présentant

une mutation de l’exon 11 de KIT ;

– GIST et mutations : on ne

peut plus se passer du statut muta-

tionnel du GIST, lorsque l’on pren-

dra en charge un patient, en situa-

tion de rechute, mais surtout en

situation adjuvante (recommanda-

tions ESMO 2012) tant :

• le bénéfice de l’imatinib sur la

SSP varie en fonction du statut

mutationnel ;

• la fréquence des mutations

insensibles est élevée dans les

GIST localisés (mutation D842V de

PDGFRa présente dans environ

20 % des GIST gastriques opérés) ;

• la durée optimale de l’adminis-

tration de l’imatinib risque de s’al-

longer dans le temps dans les GIST

à haut risque de rechute.

Des communications très inté-

ressantes cette année ont porté

sur la détection dans le plasma de

cellules tumorales circulantes

contenant le statut mutationnel du

GIST en situation notamment de

résistance à l’imatinib (l’équivalent

debiopsies « liquides» et non endo-

tumorales dont l’accessibilité dans

les GIST avancés est délicate) ;

• via la technologie de type BEA-

Ming (émulsion, amplification…),

96/199 patients inclus dans le pro-

tocole GRID testant le régorafénib

en troisième ligne de traitement

(voir plus loin) ont bénéficié de

cette approche (Demetri et al., abs-

tract no 10503) : 84 % de concor-

dance entre le tissu tumoral et

l’ADN circulant concernant lamuta-

tion primitive du GIST, plus de faci-

lité (en rapidité et en performance)

pour détecter les mutations secon-

daires dans le plasma que dans la

tumeur, meilleure estimation des

caractéristiques de ces mutations

en situation avancée (75 % de nou-

velles mutations dans la zone cata-

lytique du récepteur, exon 17 et 18).

Cette étude pionnière a permis en

outre de démontrer, toujours dans

l’étude GRID, que le devenir des

patients sans mutations secondai-

res allait mieux que ceux ayant

acquis ces fameuses mutations

(exon 13-14/17-18) et que le béné-

fice du régorafénib était identique

dans ces deux sous-groupes de

patients ;

• la quantité de ADN circulant

semble proportionnelle au statut

tumoral de la maladie, pratique-

ment indétectable en situation de

réponse complète, en grande quan-

tité en cas de rechute oudeprogres-

sion sous traitement (Von Bubnoff

et al., abstract no 10508). La nature

Dossier

Them

atic

file

4

de la mutation (primitive ou secon-

daire) a pu être détectée chez 15

patients sur les 38 patients prélevés

au cours du temps (291 prélève-

ments). Cela va-t-il mener vers une

analyse systématique du DNA cir-

culant en situation adjuvante pour

sélectionner les patients devant

relever d’un traitement adjuvant ?

• Via une technique permettant

d’analyser de très nombreuses

mutations impliquées dans les

tumeurs au sens large du terme

(Ion Ampliseq Cancer Panel), il a

été retrouvé sur 125 patients pré-

sentant unGISToutre lesmutations

KIT et PDGFRa connues dans cette

pathologie, 12 % de mutation du

gène MLH1 et 16,8 % du gène MET

(Xu et al., abstract no 10544). Vers

d’autres thérapeutiques ciblées

dans les GIST ? À suivre

attentivement ;

• les GIST évoluant dans un

contexte NF1 sont rares (6 % en cas

deNF1 déclaré et GIST recherché et

1,7 % de l’ensemble des GIST dits

« sporadiques ») (Nishida et al.,

abstract no 10539) sont tous WT,

ayant un faible indexmitotique, sur-

venant chez des patients plus jeu-

nes de dix ans par rapport aux

GIST nonNF1, très souventmultifo-

caux et très peu sensibles à l’imati-

nib et au sunitinib (aucune réponse

dans cette série) ;

– dans la guerre des inhibiteurs

de tyrosines-kinases possiblement

efficaces au-delà de la première

ligne thérapeutique, outre le suniti-

nib qui a obtenu une AMM en 2006

dans les GIST réfractaires/résis-

tants/intolérants à l’imatinib, le

régorafénib vient également d’ob-

tenir son AMM en troisième ligne

de traitement et va être commer-

cialisé d’ici peu en France. Quoi

de neuf cette année dans les

« ibs » ?

• Le régorafénib (Bayer 73-4506),

pan-tyrosine-kinase inhibant KIT,

PDGFR, FGFR, VEGFR1, 2, 3 et B-

RAF vient donc renforcer l’arsenal

thérapeutique dans les GIST avan-

cés. La phase II initiale (160 mg/j

3 semaines/4, 34 patients) a été

réactualisée cette année (George et

al., abstract no 10511) : la PFS

médiane de dix mois était l’une

des plus élevées jamais obtenue

dans des GIST résistants à l’imati-

nib et au sunitinib. L’activité du

régorafénib semble particulière-

ment élevée dans les GIST résis-

tants ayant acquis une nouvelle

mutation au niveau de l’exon 17

de KIT (zone catalytique, plutôt

insensible au sunitinib) et par une

activité également non négligeable

dans les GIST WT SDH déficients

(trois réponses sur six patients).

Ces constatations cliniques sur le

régorafénib sont, comme sou-

vent dans le modèle des GIST,

corroborées par les études in vitro

(Serrano-Garcia et al., abstract

no 10510), le sunitinib restant

l’agent le plus sensible sur les nou-

velles mutations au sein de l’exon

13 de KIT (poche ATP). Quant à

l’étude randomisée de phase III

(GRID) rapportée l’année dernière

qui a permis l’enregistrement du

régorafénib dans les GIST avan-

cés, plusieurs analyses exploratoi-

res ont été effectuées : 1) le béné-

fice du régorafénib s’observe dans

tous les sous-groupes de patients

testés : âge (plus ou moins 65 ans,

sexe, durée de l’administration

antérieure de l’imatinib et du suni-

tinib (Joensuu et al., abstract

no 10551) ;

• l’imatinib : très attendue, la

communication orale (Kang et al.,

Late breaking, abstract no 10502)

de l’étude académique randomisée

sud-coréenne qui comparait en

troisième ligne et plus (40 % des

patients en quatrième ligne de

traitement) la réintroduction de

l’imatinib vs surveillance (avec

crossing-over à la progression)

chez 80 patients porteurs de GIST

avancés ayant progressé au mini-

mum sous imatinib et sunitinib et

qui devait avoir reçu au moins six

mois d’imatinib. Une nouvelle fois

dans lesGIST avancés, les résultats

se passent de commentaires : la

PFS est significativement supé-

rieure (doublée) dans le bras imati-

nib (p = 0,00075) même si la

médiane de PFS reste faible (1,8

vs 0,9 mois), 31 % des patients

obtiennent un nouveau contrôle

tumoral pendant un minimum de

trois mois, la PFS médiane des

patients ayant progressé (bras

témoin) et mis sous imatinib est

similaire (1,7 mois) à celle du bras

expérimental. À noter que la

concentration médiane d’imatinib

dans le sang des patients prélevés

sous imatinib en troisième ou qua-

trième ligne de traitement est de

1 840 ng/ml (670–5 820), soit un

taux aussi élevé qu’en première

ligne de traitement. Cette étude

vient confirmer ce que nous

savions déjà :

• il est utile de reprendre l’ima-

tinib même chez des patients ayant

progressé sous imatinib des

années auparavant ;

• la réintroduction d’un inhibi-

teur de KIT en nième ligne ralentit

toujours la progression tumorale,

certains patients ayant d’ailleurs

poursuivi leur traitement au-delà

de la progression RECIST ;

• l’arrêt de tout traitement

entraîne une progression excessi-

vement rapide délétère pour les

patients (PFS médiane de trois

semaines dans le bras surveil-

lance !) ;

• ces résultats valident les

recommandations de l’ESMO 2012

qui soulignait l’intérêt de reprendre

l’imatinib après échappement aux

traitements antérieurs ;

• le sunitinib (Pfizer) : une gas-

trectomie totale isolée ou une inter-

vention sur l’intestin grêle isolée ne

modifient pas la pharmacociné-

tique du sunitinib ou de son méta-

bolite actif, le SU12662 (de Wit

et al., abstract no 10547). C’est

la combinaison des deux qui

diminuent significativement leur

concentration plasmatique (de 21

et 28 % respectivement). L’admin-

istration du sunitinib est faisable

chez des patients âgés de plus

de 65 ans (71 patients) (Duffaud

et al., abstract no 10546) : le taux

d’albumine et d’hémoglobine ini-

tiale ainsi que le PS conditionnent

la survie globale de ces patients. Le

sunitinib a dû être arrêté définitive-

ment chez 24%des patients, le plus

souvent dans les trois mois qui sui-

vent sa mise en route et chez des

patients présentant des comorbidi-

tés associées où une réduction de

dose initiale semble s’imposer ;

• le ponatinib (Ariad) est peut-

être l’un des traitements de demain

Compte

rendu

Rep

ort

5

dans les GISTs : puissant anti-KIT,

PDGFR, VEGFR, les IC50 de ce der-

nier se comparent toutes favora-

blement à l’imatinib et au sunitinib

et les travaux de M. Heinrich ne

souffrent généralement d’aucune

lacune (Heinrich et al., abstract

10509). Le ponatinib semble actif

également sur la majorité des

mutations acquises au cours des

traitements précédents, allant de

l’exon 13 à l’exon 18. Enfin, le

ponatinib se fixe également sur la

forme inactive deKIT. Une étude de

phase II va débuter cet été outre-

Atlantique ;

– pour être définitivement

complet dans la thématique GIST

cette année à l’ASCO, à noter :

• une étude sud-coréenne revi-

sitant l’intérêt de l’exérèse des

lésions résiduelles en cas de

contrôle tumoral satisfaisant

sous imatinib (Ryoo et al., abstract

no 10550) : après une durée

médiane d’administration de

l’imatinib de 19,1 mois, les 42

patients ayant été opérés de leur

métastase ont une survie sans

récidive et une survie globale

significativement supérieures par

rapport au 92 patients non opérés,

et ce, même après appariement

statistique des patients entre eux

pour limiter les biais de sélection

évidents entre les deux groupes

de patients. Les patients de sexe

féminin, ayant un GIST de faible

volume tumoral muté au niveau

de l’exon 11 de KIT et opérés de

leurs lésions résiduelles, sont

ceux qui obtiennent des survies

prolongées ;

• une incidence accrue des can-

cers du rein dans les deux sexes

(risque relatif de 4,3) et du côlon

chez la femme (RR de 2,96) chez

des patients ayant développé anté-

rieurement un GIST. Ce risque de

cancer secondaire est plus élevé

dans les GIST à haut risque mito-

tique (Smith et al., abstract

no 10537).

Sarcomes des tissus mous

L’ASCO 2013 n’a pas été un excel-

lent cru dans le domaine des sarco-

mes des tissus mous (STM). Le

concept des thérapeutiques ciblées

inauguré avec les GIST à l’aube du

troisième millénaire a incontesta-

blement ouvert des horizons nou-

veaux dans le domaine des STM.

Un meilleur démembrement biolo-

gique/cytogénétique des sarcomes

en général fait de chaque sous-type

histologique une cible potentielle

pour de nouvelles approches théra-

peutiques qui verront leur essor

dans les années qui viennent. Les

voies de signalisations intracellu-

laires sont décortiquées dans

chaque sous-type histologique, et

les essais thérapeutiques se basent

désormais sur des anomaliesmolé-

culaires (causales pour certaines

d’entre elles, secondaires pour

d’autres). L’année 2013 confirme le

déclin de la chimiothérapie conven-

tionnelle et l’essor des thérapeu-

tiques ciblées. Quelles sont les

nouveautés dans le domaine des

STM en 2013 ?

Chimiothérapie/radiothérapie

adjuvante

Aucune communication véritable

cette année sur la chimiothérapie

ou la radiothérapie adjuvante.

Juste une analyse de la data base

du Groupe sarcome français (3 369

patients) venant confirmer que la

radiothérapie adjuvante diminue

significativement le risque de

rechute locale (p < 0,001) (Italiano et

al., abstract no 10575), et que la chi-

miothérapie adjuvante a un impact

significatif sur la survenue deméta-

stasesdans les grades3 et nondans

les grades 2 (p < 0,001). Même son

de cloche sur le rôle de la radiothé-

rapie après exérèse d’un lipoma-

like (liposarcome bien différencié

de faible grade de malignité) où

elle diminue significativement le

risque de développer une rechute

locale même si les indications de

radiothérapie sont disparates d’un

centre à l’autre et ne concernent

pas les mêmes patients (Cassier et

al., abstract no 10582).

Chimiothérapie/radiothérapie

néodjuvante

L’utilisation d’un traitement systé-

mique d’induction ou d’une radio-

thérapie première dans les sarco-

mes localement avancés est

fréquente dans les centres prenant

en charge ce type de pathologie.

Son impact sur la survie reste à

démontrer, et la sélection des

patients pouvant en bénéficier à

déterminer. Il n’existe toujours

aucune nouvelle étude randomisée

posant cette question en dehors de

celle coordonnée par l’EORTC,

ancienne et négative. Que faut-il

retenir sur le sujet cette année ?

– Une étude originale compa-

rant deux chimiothérapies d’induc-

tion (ou adjuvante) différentes

(quatre cycles) : une convention-

nelle (AI : doxorubicine 75 mg/m2

plus ifosfamide 2,5 g/m2 pendant

trois jours), l’autre moins dans

cette situation tumorale (GT :

gemcitabine plus docétaxel,

doses classiques de l’association)

(Davies et al., abstract no 10524).

L’objectif principal était le nombre

d’hospitalisation rencontré dans

les deux bras thérapeutiques :

84 patients inclus (sur huit ans !),

pas de différence significative

concernant l’objectif principal

(plus de neutropénie fébrile avec

l’AI, mais plus de réactions ana-

phylactiques avec le GT), pas de

différence significative sur la sur-

vie sans récidive à deux ans, pas

de différence sur la survie glo-

bale. Aucun résultat donné sur la

chirurgie, les réponses histolo-

giques… comme si les traitements

locorégionaux n’avaient que peu

d’importance dans la prise en

charge des STM localisés… ;

– les critères de réponse radio-

logique selon RECIST et même

la réponse histologique (< 10 %,

10–50 %, > 50 % de cellules tumo-

rales identifiables sur la pièce

opératoire) après un traitement

d’induction par doxorubicine–

ifosfamide n’influencent pas le

devenir des patients (68) atteints

d’un synovialosarcome (SS) loca-

lement avancé opérable (taille

médiane : 8 cm au diagnostic).

Seul le grade histopronostique

est corrélé au développement

des métastases et à la survie. À

coupler avec la recherche de

l’expression nucléaire de l’IGF1R

et du CXCR4 dont leur perte

chez 38 et 16 % des SS serait

Dossier

Them

atic

file

6

corrélée à une meilleure survie

globale (Palmerini et al., abstract

no 10571) ;

– une étude sur le rôle éventuel

d’une radiothérapie néoadjuvante

sur un mode hypofractionné (Rut-

kowski et al., abstract no 10564) :

cinq séances de 5 Gy, traitement

évalué chez 220 patients (dont 137

tumeurs primitives, taillemédiane :

9 cm) de 2006 à 2010 en Pologne.

Une chirurgie de type R0 a pu être

effectuée chez 79%des patients. Le

taux de rechute locale est de 20 %.

La toxicité est non négligeable avec

dans 17 % des cas des problèmes

cicatriciels prolongés (> 1 mois),

12 % de désunion cicatricielle,

11 % d’œdèmes prolongés et

nécessité d’une nouvelle interven-

tion chirurgicale dans plus de 6 %

des cas. Il est loin d’être certain que

ce mode de radiothérapie soit plus

avantageux qu’une radiothérapie

conventionnelle.

Sarcomes rétropéritonéaux (TRP)

Plusieurs communications sur le

sujet cette année :

– une étude rétrospective

bicentrique américaine sur 204

patients opérés entre 2003 et

2011 : y a-t-il une place de la radio-

thérapie dans ces formes tumora-

les particulières dont le pronostic

est plus lié à l’évolution locorégio-

nale qu’à la dissémination tumo-

rale métastatique ? (Kelly et al.,

abstract no 10520). Il s’agit d’une

étude comparative entre deux

centres, l’un ne traitant les

patients que par chirurgie exclu-

sive (172 patients) ; l’autre groupe

recevant une radiothérapie péri-

opératoire (IMRT, protonthérapie,

32 patients). La survie sans rechute

locorégionale est de 90 % à cinq

ans pour ceux ayant reçu la radio-

thérapie vs 65 % dans le groupe

chirurgie seule (p = 0,06) malgré

une morbidité périopératoire

significativement plus élevée. Pas

d’impact sur la survie globale.

L’analyse multivariée sur cette

série permet d’individualiser trois

facteurs pronostiques indépen-

dants : la radiothérapie, le grade

histopronostique et le sous-type

histologique (plus favorable pour

les léiomyosarcomes). Seule une

étude randomisée (actuellement

en cours, étude EORTC) compa-

rant la chirurgie seule à cette

même chirurgie précédée par de

la radiothérapie permettra de sta-

tuer définitivement sur son rôle

sur le contrôle tumoral de ces

sarcomes ;

– une autre étude, italienne,

testait une association d’ifosfa-

mide à fortes doses, selon le

schéma italien (1 g/m2 par jour pen-

dant 14 jours, trois cycles avec à

partir du deuxième cycle une radio-

thérapie concomitante (1,8 Gy par

jour, 50,4 Gy dose totale) suivi

d’une chirurgie d’exérèse de ces

TRP (Gronchi et al., abstract

no 10519) : 83 patients inclus,

72 % d’entre eux ont reçu le

schéma thérapeutique prévu par

le protocole), 90 % d’entre eux ont

pu bénéficier d’une chirurgie

macroscopiquement complète.

Quinze patients (19 %) ont néces-

sité une hospitalisation prolongée

et un patient est décédé des suites

opératoires. Les SSP à trois et cinq

ans sont de 56 et 44 % respective-

ment qui se comparent, d’après les

auteurs, favorablement aux séries

historiques… ;

– les traitements néoadju-

vants (radiothérapie préopéra-

toire) dans les TRP nécessitent

un diagnostic histologique avant

tout traitement spécifique. Les

biopsies à l’aiguille n’augmentent

pas le risque de rechute locoré-

gionale (Boccone et al., abstract

no 10583), bien au contraire : le

taux de rechute locale dans cette

série rétrospective italienne est de

8 % si une biopsie a été effectuée

(25 patients) vs 23 % dans le

groupe de patients opérés d’em-

blée (75 patients). Même si ces

taux ne diffèrent pas sur le plan

statistique, la biopsie à l’aiguille

permet aussi d’éviter des chirur-

gies d’emblée pour des tumeurs

rétropéritonéales non sarcoma-

teuses (lymphome, tumeurs ger-

minales…) qui ne relèvent pas

d’une chirurgie initiale ;

– les tumeurs tronculaires dont

les TRP sont des localisations élec-

tives pouvant donner des rechutes

tardives (au-delà de cinq ans)

après le traitement initial du sar-

come et donc nécessitant un suivi

prolongé (Toulmonde et al., abs-

tract no 10574). À noter que 9,3 et

5,8 % des patients rechutent loca-

lement ou développent des méta-

stases au-delà de cinq ans sur les

719 patients (toute localisation de

sarcome) analysés dans la data

base du Groupe sarcome français.

Chimiothérapie en situation

avancée

Nouveaux produits/thérapeutiquesciblées

Pazopanid

Le pazopanid (GW786034, Glaxo) :

inhibiteur de VEGF, PDGF et KIT,

l’étude PALETTE, rapportée l’année

dernière (ASCO 2011, Van Der

Graaf, abstract no LBA10002), avait

démontré pour la première fois

dans le domaine des STMmétasta-

tiques l’impact positif d’une théra-

peutique ciblée sur le devenir des

patients avec une PFS augmentée

de 200 % (de 7 à 20 semaines) par

rapport à un placebo (sans cross-

over possible) et une survie globale

augmentée de deux mois (NS).

Grâce à cette pionnière dans le

genre, le pazopanid vient d’obtenir

son AMM aux États-Unis et en

Europe. C’est le premier facteur

antiangiogénique enregistré dans

les STM métastatiques. Quoi de

neuf cette année sur le sujet ? Une

analyse des longs répondeurs

(étude PALETTE plus étude de

phase II initiale de l’EORTC) : 34 %

des patients inclus ont une PFS

supérieure à six mois, 33 % des

patients ont une survie supérieure

à 18 mois, 12 patients étaient tou-

jours sous pazopanib deux ans

après leur inclusion dans l’une de

ces deux études (3,7 ans pour l’un

d’entre eux) (Kasper et al., abstract

no 10553). Il s’agit d’unemajorité de

femmes avec des STM de grade 1

ou 2 qui n’ont pas forcément

répondu objectivement au pazopa-

nib (longues stabilisations).

Inhibiteurs mTor

Les inhibiteurs mTor : les analo-

gues de la rapamycine, inhibiteurs

Compte

rendu

Rep

ort

7

de la voie mTor, bloquant la voie

intracellulaire AKT/mTor/S6kinase

sont toujours très explorés dans

les STM ou tumeurs osseuses :

– l’association everolimus plus

imatinib dans les SS est totalement

inefficace (Keohan et al., abstract

no 10558), malgré leur synergie in

vitro sur des lignées cellulaires

de SS surexprimant PDGFRa,

trois stabilisations sur dix patients

évaluables ;

– le sirolimus (3 à 6 mg/j) est

possiblement plus intéressant

dans les hémangioendothéliomes

épithélioïdes (HEE) évolutifs avant

leur inclusion (Stacchiotti et al.,

abstract no 10565) : une réponse

partielle, six stabilisations prolon-

gées de plus de six mois sur dix

patients évaluables, six améliora-

tions du PET-scan sur six patients

évalués par cette imagerie fonc-

tionnelle, la PFS médiane est de

24 mois. La réintroduction du siro-

limus chez des patients de nouveau

progressifs à l’arrêt de ce dernier

a permis d’obtenir de nouveau

un contrôle tumoral chez deux

patients. À suivre.

Ombrabuline

L’ombrabuline (AVE8062, Sanofi) :

nouvelle grande étude de phase III

randomisée (355 patients) dans les

STM après l’étude PALETTE (pazo-

panib) et SUCCEED (ridaforolimus)

comparant chez des patients pré-

traités (deuxième ou troisième

ligne), du cisplatine (75 mg/m2)

associé à ce facteur antiangio-

génique (25 mg/m2) à du cisplatine

plus placebo (Papai et al., abstract

no 10506). La différence sur la SSP

(médiane) entre les deuxbras théra-

peutiques est de quatre jours, neuf

jours si les sarcomes pléiomorphes

sont exclus de l’analyse (sous-

groupe le plus défavorable), et

pourtant la PFS est significative-

ment supérieure de quelques

semaines (p = 0,03) dans le bras

ombrabuline en raison d’une sépa-

ration des courbes après la

médiane (50% environ des patients

progressent dès lapremière évalua-

tion tumorale). Cette étude vient

rappeler :

– qu’une synergie in vitro entre

deux produits n’est pas synonyme

d’efficacité chez l’homme ;

– que le cisplatine dans les

STM est un produit inactif (plu-

sieurs études antérieures de

phase II [5 % de réponse]) ;

– qu’une augmentation signifi-

cative de la PFS ne se traduit pas

forcément par un bénéfice clinique

pour les patients.

Anciens produits

La trabectédine (Yondelis®, Pharmamar)

Plusieurs communications intéres-

santes sur le sujet cette année :

– une communication orale

sur l’association trabectédine

(1,1 mg/m2 à j1 en trois heures)

doxorubicine (60 mg/m2 à j1) chez

44 patients présentant un léiomyo-

sarcome utérin vierge de toute

chimiothérapie antérieure (Pautier

et al., abstract no 10505) : 30

patients ont atteint les six cycles

prévus par le protocole (pas de

maintenance prévue notamment

avec la trabectédine), réduction

des doses dans 14 % des cycles,

taux de réponse objective de

57 %, durée médiane de la réponse

de 5,5 mois, contrôle tumoral chez

86 % des patientes, sept patientes

ont pu être secondairement opé-

rées de leurs métastases. La toxi-

cité attendue est principalement

hématologique avec 6%des cycles

compliqués de neutropénie fébrile

et 48 % de neutropénie de grades

3–4. Les PFS à trois et sixmois sont

respectivement de 84 et 73 % avec

une PFSmédiane de 8,1 mois. Rap-

pelons que selon les critères d’effi-

cacité de l’EORTC, en première

ligne de traitement dans les STM,

la PFS à six mois doit être supé-

rieure à 40 %. Cette étude de

phase II souligne la nécessité de

poursuivre la recherche de traite-

ments spécifiques dans des sous-

types de sarcomes différents, la

grande chimiosensibilité des léio-

myosarcomes utérins à la trabecté-

dine, et l’activité remarquable de

cette association en première

ligne de traitement qui pourrait

devenir un traitement de référence

dans les léiomyosarcomes en

général (résultats de la cohorte

léiomyosarcome non utérin en

attente, ESMO 2013) et possible-

ment en situation adjuvante dans

les léiomyosarcomes utérins en

particulier (versus gemcitabine/

docétaxel des Américains ?). À sui-

vre de très près ;

– une étude rétrospective por-

tant sur 885 patients traités dans

le cadre de l’AMM et depuis

l’AMM en France. Il s’agit de la

vraie vie des patients sous trabecté-

dine traités en France dans les cen-

tres ayant une expérience indé-

niable dans les sarcomes et sur le

Yondelis® (Le Cesne et al., abstract

no 10563) : le taux de réponse objec-

tive est de 16,1 %, la PFS médiane

de quatre mois et la survie globale

de 12,2 mois. La PFS et la survie

globale sont meilleures lorsque la

trabectédine est administrée en

deuxième (40 % des patients) ou

troisième ligne (39,2%),moins bon-

nes au-delà (20,8 % en quatrième

ligne et au-delà). Le nombre de

cycle médian administré est de 4

(de 1 à 28 cycles). Neuf pour cent

des patients ont été hospitalisés

pour un effet secondaire significatif,

dont quatre décès toxiques (0,4 %).

Les patients qui bénéficient le plus

(analysemultivariée) de la trabecté-

dine en termes de PFS sont les

patients porteurs de liposarcome

et léiomyosarcome et ceux qui ont

reçu le traitement précocement

(défavorable dans les angiosar-

comes et sarcomes indifférenciés).

Ceux qui bénéficient le plus de la

trabectédine en termes de survie

sont les femmes, les patients en

bon état général et ceux qui reçoi-

vent précocement la trabectédine

(deuxième ou troisième ligne). De

façon très intéressante, les patients

non progressifs après six cycles et

qui poursuivent le traitement au-

delà vont significativement mieux

que ceux qui arrêtent le traite-

ment : PFS de 11,2 vs 7,2 mois

et survie globale de 25,1 vs

16,9 mois. L’étude TDIS qui pose

cette question actuellement de

façon prospective et randomisée

(arrêt vs poursuite chez les patients

non progressifs à six cures) devra

valider ce concept pouvant faire

modifier nos pratiques dans ce

domaine. À suivre ;

Dossier

Them

atic

file

8

– l’étude de phase II randomisée

comparant la trabectédine (schéma

AMM) à une chimiothérapie à bases

d’anthracyclines dans les sarcomes

sous-tendus par une translocation

chromosomique (grande majorité

de liposarcomes myxoïdes) était

attendue (Hendifar et al., abstract

no 10517) : presque 50 patients par

bras thérapeutiques, réponses

objectives de 8,2 % avec la trabecté-

dine, 25 % avec les antracyclines,

PFS (18,8 vs 8mois respectivement)

et OS (38,9 vs 27,3mois) non signifi-

cativement augmentée avec la tra-

bectédine, autant de patients opérés

dans les deux bras sur leurs méta-

stases résiduelles. Même si peu de

patients font une telle différence

entre les deux courbes de la PFS,

cette étude démontre que la trabec-

tédine a une activité au minimum

similaire à celle d’unemonothérapie

par doxorubicine ou d’une poly-

chimiothérapie nettement plus

toxique à tous les niveaux dans

25 % des sarcomes présentant une

translocation chromosomique spé-

cifique. Les patients ne pouvant

recevoir des anthacyclines bénéfi-

cient d’une SSP au minimum simi-

laire si la trabectédine était utilisée

en première ligne de traitement.

L’étude de l’EORTC comparant,

en première ligne de traitement,

la doxorubicine à deux schémas

d’administration de la trabectédine

dans tous les sarcomes métasta-

tiques va réellement définir la place

de ce dernier dans l’arsenal théra-

peutique actuel ;

– enfin la tolérance de la trabec-

tédine chez les patients de plus de

65 ans (44 patients analysés) est

satisfaisante (Sanfilippo et al.,

abstract no 10576) avec cependant

plus de neutropénie de grades 3–4

(50 %) que dans la population plus

jeune. Tous les patients ont reçuune

dose départ de 1,3 ou de 1,1 mg/m2.

À noter que le nombre médian de

cycles administrés de trabectédine

était de six et en médiane, en troi-

sième ligne de traitement.

Anthracyclines/alkylants

L’ASCO2013, comme les précéden-

tes années, voit disparaître progres-

sivement de l’arsenal thérapeutique

les chimiothérapies dites conven-

tionnelles, en tout cas administrées

isolément. Très peu de communica-

tions sur les « vieilles drogues » de

la famille des anthracyclines et des

alkylants. À noter cependant :

– une étude de phase II rando-

misée intéressante combinant

la doxorubicine et des faibles

doses (deux doses testées, 0,8 et

45 µg/m2) de TNFα administré de

façon hebdomadaire en sous-

cutanée (Ferrari et al., abstract

no 10568). Si l’idée était originale,

les résultats le sont moins : 69

patients inclus (première ou supé-

rieure ou égale à une deuxième

ligne), le TNFα administré isolé-

ment est inactif (PFS de 1,5 mois,

survie médiane de 4,7 mois),

aucune réponse objective dans les

deux bras avec doxorubicine

(résultats même très décevants et

surprenant en association avec les

« fortes doses » de TNFα). Dans le

seul bras qui a dépassé l’hypothèse

statistique initiale (doxo 60, TNFα0,8 μg/m2), souvent des patients

vierges de traitement par anthracy-

clines, la PFS médiane est de

4,8 mois et la survie globale de

9,8 mois. À oublier ;

– une étude de phase II sur

une nouvelle anthracycline moins

ou non cardiotoxique, l’amrubi-

cin (neuf aminoanthracycline,

40 mg/m2 en dix minutes, trois

jours de suite) testée chez 13

patients évaluables (Gouw et al.,

abstract no 10587) : trois réponses

partielles, quatre réponses mineu-

res et stabilisations, quatre progres-

sions mineures (moins de 20 %)

et de réelles progressions. Aucune

toxicité de grades 3–4. À suivre ;

– une nouvelle petite étude sur

le cyclophosphamide per os admi-

nistré selon un schéma métrono-

mique, mais cette fois-ci à la dose

de 50 mg/j en continu (Comandone

et al., abstract no 10572) à la diffé-

rence du schéma rapporté il y a

deux ans par l’équipe de l’IGR

(ASCO 2011, Mir et al., abstract

no 10065) : la PFS médiane est de

quatre mois chez 45 patients fati-

gués (PS médian de 2). Aucune

toxicité particulière, trois réponses

mineures et 18 stabilisations tumo-

rales dont certaines très longues.

Une étude de phase II randomisée

va sans doute être initiée en pre-

mière ligne thérapeutique (vs

doxorubicine) chez des patients

de plus de 65 ans ;

– enfin une association ifosfa-

mide (2 g/m2 par jour pendant

trois jours) et sorafenib (800 mg/j)

chez 35 patients prétraités par

anthracyclines (Garcia del Muro et

al., abstract no 10523) : 17 % de

réponse objective, PFS médiane

de 4,8 mois, survie médiane de

plus de 16 mois, mais avec une

toxicité non négligeable.

Quoi de neuf dans certains sous-

types histologiques ?

Angiosarcomes/hémangioendothéliomesépithélioïdes

Les angiosarcomes/HEE : plusieurs

communications dans ce sous-type

histologique :

– les angiosarcomes sont des

sous-types de sarcomes particuliè-

rement agressifs puisque sur une

série rétrospective du Mémorial de

New York portant sur 324 patients,

36 % d’entre eux avaient des méta-

stases synchrones au diagnostic

(D’Angelo et al., abstract no 10580)

avec une médiane de survie de

moins d’un an. Même les angiosar-

comes localisés ont une survie

médiane de seulement 3,3 ans,

mais certaines rechutes peuvent

se voir excessivement tardivement

(plus de dix ans après l’épisode ini-

tial). Les patients âgés et les angio-

sarcomes viscéraux sont des fac-

teurs pronostiques défavorables ;

– les HEE sont à l’opposé sou-

vent des maladies plus indolentes

qui relèvent plus d’un geste chi-

rurgical en cas de lésion localisée

et dans un premier temps une sur-

veillance dans les HEE métasta-

tiques. Les localisations hépati-

ques représentent le site

métastatique le plus favorable

dans les HEE (Yousaf et al., abs-

tract no 10569).

Synovite villonodulaire pigmentée

Les synovites villonodulaires pig-

mentées (PVNS) : rappelons que

l’imatinib a été démontré particuliè-

rement efficace dans ces synovi-

tes villonodulaires pigmentées ou

Compte

rendu

Rep

ort

9

tumeurs à cellules géantes des ten-

dons (PVNS/TCGT). Après le pre-

mier proof of concept thérapeu-

tique dans cette entité rare (Blay et

al., Annals of Oncol 2008) sous-

tendue par une translocation chro-

mosomique spécifique t(1-2) (CSF1-

COL6A3) dans deux tiers des cas

entraînant un recrutement para-

crine de cellules inflammatoires

via leur récepteur CSF. Le nilotinib,

via son effet potentiel sur le récep-

teur du M-CSF ou CSF1, ne semble

pasplus efficaceque l’imatinib (Gel-

derblom et al., abstract no 10516) :

47 patients traités, 6,5% de réponse

objective, deux progressions rapi-

des, taux de non-progression à

trois mois de 93,6 %. À noter que

deux patients qui ont secondaire-

ment progressé sous nilotinib ont

répondu sou imatinib.

Fibromatoses/tumeurs desmoïdes

Les fibromatoses/tumeurs desmoï-

des : moins de communications

cette année sur cette tumeur

bénigne à malignité locale par rap-

port aux autres années :

– après l’activité remarquable

du sorafenib (65 % de réponse

RECIST, 35 % de stabilisation)

dans les fibromatoses agressives/

tumeurs desmoïdes (ASCO 2011,

Gounder et al., abstract no 10013),

c’est le sunitinib (37,5 mg en

continu) qui a été testé sur 19

patients dont une majorité de fibro-

matose abdominale (Jo et al., abs-

tract no 10589) : 26 % de réponse

objective, 42 % de stabilisation,

SSP à deux ans de 74 % avec, à

noter trois perforations digestives,

possiblement en rapport avec une

nécrose tumorale. Une étude de

phase II randomisée, actuellement

en cours d’inclusions en France

comparant le pazopanib à l’associa-

tion méthotrexate-vinblastine per-

mettra de mieux définir la place de

ces agents dans cette pathologie.

Liposarcomes bien/dédifférenciés

Les liposarcomes bien/dédifféren-

ciés : leurs deux cibles spécifiques

(mdm2et cdK4) aiguisent les scienti-

fiques et les compagnies pharma-

ceutiquesdéveloppant leurs antago-

nistes. Après les anti-mdm2

(RG7112, Roche) testés isolément

dans les liposarcomes bien et dédif-

férenciés localement avancés

(ASCO2011,Ray-Coquardetal., abs-

tract no 10007b), il était tentant de

l’associer à la doxorubicine (Chawla

et al., abstract no 10514) dans une

phase 1 dont les doses d’adriamy-

cine variaient de 50 à 60 mg/m2 et

les doses du RG7112 de 500 à

1 000 mg pendant cinq jours. Mal-

heureusement cette association se

heurte à tes toxicités hématolo-

giques de grades 3–4 rédhibitoires

pour une telle association dans le

futur : 74 % de neutropénie et 48 %

de thrombocytopénie, sans réelle

explication pharmacologique. Pas

de réponse partielle, quelques

régressions mineures. Pourtant,

comme dans l’étude pionnière néo-

adjuvante, une augmentation signi-

ficative de MIC (macrophage inhibi-

tory cytokine1) dans le sérum en

cours de traitement témoigne indi-

rectement de la restauration d’une

activité p53 dans les liposarcomes.

L’autre cible du liposarcome (CDK4,

amplifié dansplusde90%des cas) a

fait l’objet d’une nouvelle communi-

cation, toujours par la même équipe

du Mémorial de New York (Dickson

et al., abstract no 10512) mais cette

fois-ci avec des doses plus faibles

(125 mg/j sur 21 jours) du

PD0332991 (Pfizer), puissant inhibi-

teur de CDK4 et CDK6 dans des lipo-

sarcomes amplifiant CDK4 par FISH

et surexprimant pRb en IHC. Résul-

tats en tout point identiques que la

phase II précédente (200 mg sur

14 jours) : la PFS à trois mois est de

52% et la PFSmédiane de 18 semai-

nes (4,5 mois), la toxicité est princi-

palement hématologique avec 38 %

de neutropénie de grades 3–4 et

10 % de thrombopénie de grades

3–4.D’après lesauteurs ces résultats

sont toujours prometteurs en ter-

mes de contrôle tumoral (comparai-

son avec les études EORTC). Vers

des combinaisons anti-mdm2–

anti-CDK4 ou vers des combinai-

sons chimiothérapie anti-CDK4 ?

Malignant peripheral nerve sheathtumor

Les MPNST (malignant peripheral

nerve sheath tumor) : Est-ce que

les patients développant un

MPNST sur un terrain NF1 (neurofi-

bromatose de type 1) répondent

moins bien ou aussi bien que les

patients développant un MPNST

sporadique ? L’étude SARC006 a

testé l’association A (doxorubicine

75 mg/m2 sur deux jours)–I (ifosfa-

mide, 1,8 g/m2 par jour sur cinq

jours) [deux cycles] puis E (étopo-

side, 100 mg/m2 par jour cinq

jours)–I (ifosfamide, même dose

que précédemment) [deux cycles]

chez patients présentant un

MPNST (Widerman et al., abstract

no 10522). Les patients étaient

ensuite opérés puis recevaient une

radiothérapie adjuvante : le taux de

réponse objective est en effet moin-

dre dans les MPNST sur NF1

(17,9 %) que dans les MPNST spo-

radiques (44,4 %). La perte de pTEN

et l’activation de la voie PI3K/AKT/

mTor semblent être l’une des

voies prometteuses à explorer

dans ce sous-type histologique de

sarcome (Shurell et al., abstract

no 10555). L’hyperexpression de

GLUT1 dans les MPNST explique-

rait pourquoi ces tumeurs fixent au

PET-scan et non pas les neurofibro-

mes bénins (ASCO 2012, Combe-

nale et al., abstract no 10049).

Tumeurs myofibroblastiquesinflammatoires

Les tumeurs myofibroblastiques

inflammatoires présentent un

réarrangement du gène anaplastic

lymphoma kinase (ALK) dans 50 %

des cas environ (Lovly et al., abs-

tract no 10513). Par des techniques

de séquençage plus sophisti-

quées, de nouveaux gènes de

fusion ont été détectés dans cette

pathologie portant à 18/26 prélè-

vements analysés le nombre d’al-

térations génétiques impliquant

des kinases. Outre ALK (12/12

positif en IHC mais également

2/10 négatif en IHC), des gènes

de fusion impliquant ROS1 et

PDGFRb non précédemment

décrits dans cette pathologie ont

été mis en évidence.

Conflit d’intérêt : l’auteur dé-

clare avoir perçu des honorai-

res de Novartis, Pfizer, GSK, Phar-

mamar.

Dossier

Them

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