SCHIZOPHRENIESCHIZOPHRENIE

Révision de quelques Révision de quelques données épidémiologiquesdonnées épidémiologiques

Pourquoi une révision?Pourquoi une révision?

La prévalence n’est pas la même à travers le mondeLa prévalence n’est pas la même à travers le monde La prévalence semble moins élevée qu’antérieurement La prévalence semble moins élevée qu’antérieurement

admisadmis La prévalence suicidaire égalementLa prévalence suicidaire également Les facteurs environnementaux semblent avoir un impact Les facteurs environnementaux semblent avoir un impact

plus importantplus important

Raisons? Raisons? Changement de l’évolution de la maladie?Changement de l’évolution de la maladie? Études plus correctes sur le plan méthodologique?Études plus correctes sur le plan méthodologique? Meilleurs traitements, meilleure prévention?Meilleurs traitements, meilleure prévention?

Facteurs de risque dans le développement de la schizophrénie 1-3

1,11,21,3

1,722

2,42,42,62,82,933,2

3,53,84

4,54,6

5,25,8

6,27

7,38,6

9,6

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Poliovirus infection during pregnancy1.Trimenon in winter

Influenca during pregnancyCannabis use before the age of 18

Depression during pregnancyPoor nutrition during pregnancy

Unwanted pregnancyUrbanicity

Premature birthRh Incombability

Development delays in the first 3 yearsHypoxia during birth

Low birth weightBleedings during pregnancy

Infection during the 6th months of pregnancyBrain infection

Cannabis use before the age of 15Migration

Rubella infection during pregnancyPoor care and nutrition during the first 3 years

Lost of an important paerson during pregnancyBrain damage

Traumatic eventIQ < 74

Genetic predisposition

Odds ratio for schizophrenia

1. Mueser & McGurk. Lancet 2004; 363:2063-2072; 2. Mäki et al. BMJ 2005; 73:1-15; 3. Kelly et al. CPR 2000; 2:378-385.

*

*

**

*

*

La prévalence est un phénomène très complexeLa prévalence est un phénomène très complexe (moyenne mondiale: 0.7%)(moyenne mondiale: 0.7%)Kinney et al., Schizophr. Bull. 2009, 35Kinney et al., Schizophr. Bull. 2009, 35

FacteurFacteur Prévalence Prévalence

Latitude Latitude (climat plus froid, (climat plus froid, moins de soleilmoins de soleil))

Très basseTrès basse: Ghana 0.09; Hongkong 0.13; South-India : Ghana 0.09; Hongkong 0.13; South-India 0.190.19

Basse Basse : South-Asia <0.3; Africa <0.5 : South-Asia <0.3; Africa <0.5 malgré pauvreté et services malgré pauvreté et services de santé insuffisants de santé insuffisants

Très élevéeTrès élevée: N-Canada 2.8; N-Finland 2.1 : N-Canada 2.8; N-Finland 2.1 malgré services de malgré services de santé suffisantssanté suffisants

Manque de Manque de vit. Dvit. D ((développement cérébral, défense développement cérébral, défense immunologique envers infections: immunologique envers infections: influenza, toxoplasmose)influenza, toxoplasmose)

Moins de soleil Moins de soleil (voir plus haut)(voir plus haut)

Consommation de poissonConsommation de poisson (vit. D)(vit. D): Scandinavia coast : Scandinavia coast <0.5 <0.5 (beaucoup de poisson); (beaucoup de poisson); Scandinavia inland >1.5 Scandinavia inland >1.5 ( peu de ( peu de poisson)poisson)

Peau coloréePeau colorée (moins de synthèse de vit. D)(moins de synthèse de vit. D): African US 1.63: African US 1.63

Iode et acide foliqueIode et acide folique (dévelloppement cérébral(dévelloppement cérébral))

Famine Famine China China Guangxi province hiver ’60-’61 Guangxi province hiver ’60-’61 RR X 2RR X 2

Qualité des services de Qualité des services de

santésanté (revenues(revenues, , hygiène, hygiène, vaccinations, complications vaccinations, complications obstétriquesobstétriques

Population pauvrePopulation pauvre N-America >1.5 N-America >1.5

Population riche Population riche N-America <1.0N-America <1.0

Europe <1.0 Europe <1.0 meilleure sécurité socialemeilleure sécurité sociale

Schizophrénie et génétiqueSchizophrénie et génétiquevan Os et al., Schizophr Bull, 2008, 34 (6)van Os et al., Schizophr Bull, 2008, 34 (6)

Matière très complexe, plusieurs gènes impliqués, Matière très complexe, plusieurs gènes impliqués, interactioninteraction importante entre gènes et environnement importante entre gènes et environnement (une (une hyperdopaminergie méso-limbique peut être provoquée par les deux) hyperdopaminergie méso-limbique peut être provoquée par les deux)

LeLe génotype génotype augmente la sensibilité pour le stress augmente la sensibilité pour le stress extérieur extérieur (p.e. des jeunes génétiquement chargés déménagent plus vers (p.e. des jeunes génétiquement chargés déménagent plus vers la ville)la ville)

L’L’environnementenvironnement peut moduler l’expression génétique: peut moduler l’expression génétique: rôle de la corrélation gène-environnement rôle de la corrélation gène-environnement (p.e. stress durant (p.e. stress durant les périodes critiques développementales: langage, reconnaissance les périodes critiques développementales: langage, reconnaissance visuelle, cognitions, âge avancé du père)visuelle, cognitions, âge avancé du père)

European Network for the Study of the Gene-European Network for the Study of the Gene-Environment Interaction in Schizophrenia Environment Interaction in Schizophrenia ((EUGEI)EUGEI)

Variables dues Variables dues à l’environnementà l’environnement after van Os after van Os

et al, 2008et al, 2008

++ +/o+/o ooIn fetal lifeIn fetal life Pregnancy Pregnancy

complicationscomplications

Paternal age Paternal age spermatogenesis/mutation riskspermatogenesis/mutation risk

Stress Stress Exposure to Exposure to chemical agentschemical agents

In early life In early life Childhood Childhood trauma (neglect, trauma (neglect, abuse)abuse)

Quality of early Quality of early rearing rearing environment environment (school, family)(school, family)

In middle In middle childhood/ childhood/ adolescenceadolescence

UrbanicityUrbanicity

Cannabis useCannabis use

Migration Migration

Stressful life Stressful life events, high EEevents, high EE

Brain injuryBrain injury

Wider social Wider social environmentenvironment

Social Social fragmentation/de-fragmentation/de-privationprivation

+: preuves solides; +/o: preuves moins solides; o: pas (encore) de preuves

Modèle Modèle polygénétiquepolygénétique

Harrison and Owen,Lancet, 2003

• Candidates

Neuroréguline (NRG1)

Dysbindine (DTNBP1)

D-acide amino-oxydase (DAAO)

Régulateur signal 4 de la G-protéine (RGS4)

Catéchol-o-méthyltransférase (COMT)

Proline déshydrogénase (PRODH)

G72 (spécifique des primates)

•Loci

8p12-p21

6p22

12q24

1q21-22

22Q11

22q11

13q34

Gènes déficitaires communs entre la Gènes déficitaires communs entre la schizophrénie et le trouble bipolaire schizophrénie et le trouble bipolaire

Schizophrenia Bipolar disorder

12q23-24

22q11-13

13q31-32

Overlap

G7-2

DISC

COMT

RGS4

DTNBP

PRODH

NRG1

BDNF

Changements structurelsChangements structurels

Diminution du nombre des Diminution du nombre des neuronesneurones

Diminution du volume Diminution du volume cérébralcérébral

Accroissement du volume Accroissement du volume ventriculaireventriculaire

Migration neuronale Migration neuronale embryonale plus chaotiqueembryonale plus chaotique

Apoptose neuronale Apoptose neuronale embryonale dysfonctionnelle embryonale dysfonctionnelle mort naturelle de neurones inutilesmort naturelle de neurones inutiles

Diminution des ramifications Diminution des ramifications synaptiques entre neuronessynaptiques entre neurones

Changements morphologiques dans la Changements morphologiques dans la schizophrénie: méta-analyses schizophrénie: méta-analyses after Pantelis 2000, after Pantelis 2000,

Velakousis 2007, Wood 2008Velakousis 2007, Wood 2008 32 studies; N=1059 pts; N=994 controls32 studies; N=1059 pts; N=994 controls Important grey matter reductionImportant grey matter reduction::

Gyrus cingularis anteriorGyrus cingularis anterior Prefrontal median cortexPrefrontal median cortex Bilateral insulaBilateral insula

Less important grey matter reductionLess important grey matter reduction:: Median and lateral temporal lobesMedian and lateral temporal lobes Lateral prefrontal cortexLateral prefrontal cortex Thalamic and subcortical areasThalamic and subcortical areas

NeurodevelopmentalNeurodevelopmental from pre- and perinatal till from pre- and perinatal till first episode first episode trouble trouble neurodéveloppemental neurodéveloppemental pendant la maturation du pendant la maturation du cerveaucerveau

Tardive neurodegenerativeTardive neurodegenerative aspect parallel at aspect parallel at multi-episode psychotic relapsesmulti-episode psychotic relapses

Pertes de matière grise dans la Pertes de matière grise dans la schizophrénie schizophrénie

Thompson et al. Proc. Natl Acad Sci USA 2001; 98(20): 11650−5 Staal et al. Am. J. Psych., 2000; 157:416-421

Pertes au niveau de la matière grise Augmentation du volume du 3ième ventricule

Le suicide dans la schizophrénieLe suicide dans la schizophrénie

9% suicide complet 9% suicide complet pendant les premières pendant les premières années de la maladie années de la maladie (<30 ans(<30 ans)) De Hert et al. De Hert et al.

20012001

Prévalence suicidaire à vie: 4.6%Prévalence suicidaire à vie: 4.6% Palmer et al. Palmer et al.

20052005

La vie est abrégée de 15 ans en moyenne La vie est abrégée de 15 ans en moyenne comparée à la populationcomparée à la population générale (tous générale (tous les facteurs intervenants confondus)les facteurs intervenants confondus)

« Suicidality is the most serious of schizophrenic symptoms » Bleuler, 1950

Les facteurs à risque suicidaire les plus importants Les facteurs à risque suicidaire les plus importants dans la schizophrénie (Odds Ratio): méta-analysedans la schizophrénie (Odds Ratio): méta-analyse

Hawton, 2005Hawton, 2005

Recent suicidal ideasRecent suicidal ideas 30.030.0 HopelessnessHopelessness 21.421.4 White raceWhite race 4.6 4.6 Noncompliance 3.8Noncompliance 3.8 Suicidal ideas in the pastSuicidal ideas in the past 3.8 3.8 Depression Depression 3.0 3.0 Anxiety, agitation Anxiety, agitation 2.6 2.6 Insight 2.0Insight 2.0 Sleep disturbances, treatment refusalSleep disturbances, treatment refusal 2.0 2.0 Divorced, alcohol abuseDivorced, alcohol abuse 1.8 1.8 Man, single, social isolationMan, single, social isolation 1.6 1.6

Association entre premier épisode et Association entre premier épisode et dépression dépression Häfner et al. Schizophr Research, 2005, 77Häfner et al. Schizophr Research, 2005, 77

71% ss dépressifs relevants 71% ss dépressifs relevants dans le dans le premier épisode de la schizophréniepremier épisode de la schizophrénie

23%23% remplissent les critères d’une remplissent les critères d’une dépression majeuredépression majeure

La dépression est leLa dépression est le symptôme précurseur symptôme précurseur le plus fréquent le plus fréquent de la schizophrénie de la schizophrénie apparaissant plus de 4 ans avant la apparaissant plus de 4 ans avant la première admissionpremière admission

Abus de drogues Abus de drogues pathologie primaire/secondaire?pathologie primaire/secondaire?

Mueser 1990Mueser 1990

AlcoolAlcool 30-40%30-40% CannabisCannabis 45-66%45-66% Psychostimulants Psychostimulants 11%11% Sédatifs Sédatifs <5%<5% Opiacés Opiacés <5%<5% TabacTabac >70%>70%

Usage de cannabis et risque de développer une schizophrénie 1

1. According to Moore et al. Lancet 2007; 370: 319-328.

Meta-analysis of 7epidemiological studies:Dose dependent risk !

1,41

2,09

0

0,5

1

1,5

2

2,5

Cannabis use ever Frequent cannabisuse

Ajusted risk (oddsratio)

Génotype Val-Val (catabolisation monoaminique élevée): 10 X plus de risque pour devenir psychotique et 4 fois plus de risque pour avoir des déficits cognitifs, comparé au génotype Met-Met

Val: valine; Met: methionine; acides aminiques sur la chaîne DNA

Cannabis et schizophrénieCannabis et schizophrénie

L’exposition au cannabis n’est ni un facteur nécessaire, L’exposition au cannabis n’est ni un facteur nécessaire, ni un facteur suffisant pour causer la schizophrénie ni un facteur suffisant pour causer la schizophrénie

Le cannabis est une composante causale ou une cause Le cannabis est une composante causale ou une cause contributive qui interagit avec des facteurs connus contributive qui interagit avec des facteurs connus (génétiques, environnementaux) ou encore inconnus, (génétiques, environnementaux) ou encore inconnus, culminant dans la schizophrénieculminant dans la schizophrénie

Facteurs génétiques, dose, durée d’exposition et âge du Facteurs génétiques, dose, durée d’exposition et âge du premier contact (<15 ans) sont des facteurs contributifs premier contact (<15 ans) sont des facteurs contributifs importants importants

Overview publication: D’Souza, Sewell, Ranganathan, Overview publication: D’Souza, Sewell, Ranganathan, June 2009; Cannabis and psychosis/schizophrenia: June 2009; Cannabis and psychosis/schizophrenia: human studies; Eur. Arch. Psychiat. Clin. Neuroscihuman studies; Eur. Arch. Psychiat. Clin. Neurosci

Autres comorbidités psychiatriquesAutres comorbidités psychiatriques Buckley et al., Schizophr Bull, 35, 2009Buckley et al., Schizophr Bull, 35, 2009

Trouble de panique Trouble de panique 15%15%

PTSDPTSD 29%29% Admission, collocation, administrer des médicamentsAdmission, collocation, administrer des médicaments etc. etc.

OCDOCD 23%23% Schizo-obsessive subtype?Schizo-obsessive subtype? Cave augmentation OCD avec atypiques en schizophrénieCave augmentation OCD avec atypiques en schizophrénie Mais diminution OCD avec atypiques dansMais diminution OCD avec atypiques dans treatment- treatment-

refractory OCDs refractory OCDs (mécanisme biochimique sous-jacent différent?)(mécanisme biochimique sous-jacent différent?)

MeSH disease category MeSH disease category Physical disease with increased frequency in schizophreniaPhysical disease with increased frequency in schizophrenia

Bacterial infections and Bacterial infections and mycosesmycoses

Tuberculosis (+)Tuberculosis (+)

Virus diseasesVirus diseases HIV (++), hepatitis B/C (+)HIV (++), hepatitis B/C (+)

NeoplasmsNeoplasms Cancer in general (-)Cancer in general (-)

Musculoskeletal diseasesMusculoskeletal diseases Osteoporosis/decreased bone mineral density (+)Osteoporosis/decreased bone mineral density (+)

Stomatognathic diseasesStomatognathic diseases Poor dental status (+)Poor dental status (+)

Respiratory tract diseasesRespiratory tract diseases Impaired lung function (+)Impaired lung function (+)

Nervous system diseasesNervous system diseasesExtrapyramidal side-effects of antipsychotic drugs (+), motor signs in Extrapyramidal side-effects of antipsychotic drugs (+), motor signs in antipsychotic naive patients (+), altered (reduced) pain sensitivity (+)antipsychotic naive patients (+), altered (reduced) pain sensitivity (+)

Urological and male genital Urological and male genital diseasesdiseases

Sexual dysfunction (+), prostate cancer (-)Sexual dysfunction (+), prostate cancer (-)

Female genital diseases and Female genital diseases and pregnancy complicationspregnancy complications

Obstetric complications (++),Obstetric complications (++), sexual dysfunction (+), hyperprolactinemia related sexual dysfunction (+), hyperprolactinemia related side-effects of antipsychotics (irregular menses, galactorrhea etc.) (+)side-effects of antipsychotics (irregular menses, galactorrhea etc.) (+)

Cardiovascular diseasesCardiovascular diseases Cardiovascular problemsCardiovascular problems (++)(++)

Skin and connective tissue Skin and connective tissue diseasesdiseases

Hyperpigmentation (+), rheumatoid arthritis (-)Hyperpigmentation (+), rheumatoid arthritis (-)

Nutritional and metabolic Nutritional and metabolic diseasesdiseases

Obesity (++), diabetes (+), hyperlipidemia (+), metabolic syndrome includingObesity (++), diabetes (+), hyperlipidemia (+), metabolic syndrome including polydipsia (+)polydipsia (+)

Endocrine system diseasesEndocrine system diseasesThyroid dysfunction (+), hyperprolactinemia (+) (side-effect of a number of Thyroid dysfunction (+), hyperprolactinemia (+) (side-effect of a number of antipsychotics)antipsychotics)

Certaines maladies organiques sont plus fréquentes dans la schizophrénie

S Leucht and N Sartorius 2008

Conceptions concernant les personnes Conceptions concernant les personnes psychotiques psychotiques Hayward&Bright, 1997Hayward&Bright, 1997

STEREOTYPES STEREOTYPES NEGATIVESNEGATIVES

Dangereux Dangereux Partiellement Partiellement

responsableresponsable Maladie chronique Maladie chronique

(uncurable?)(uncurable?) Comportement Comportement

imprévisible et incapacité imprévisible et incapacité à respecter les règles à respecter les règles socialessociales

STEREOTYPE STEREOTYPE POSITIFPOSITIF

Association entre génie et Association entre génie et folie folie

CAMPAGNES CAMPAGNES ANTI-STIGMATISATIONANTI-STIGMATISATION

Allemagne Allemagne 1990 ( 1990 (reévaluation 2001)reévaluation 2001)

WPA WPA (Open Doors)(Open Doors) 1999- … 1999- … Nouvelle ZélandeNouvelle Zélande (Like Minds) (Like Minds) 1999-2013 1999-2013 Ecosse Ecosse (See Me )(See Me ) 2003-2008 2003-2008 Angleterre Angleterre (Time to Change)(Time to Change) 2007-2011 2007-2011

Attribution causale du public Attribution causale du public Angermeyer&Matschinger, 2005Angermeyer&Matschinger, 2005

1990 %1990 % 2001 %2001 % pp

Maladie cérébrale Maladie cérébrale 51,051,0 70,070,0 <0,001<0,001

Hérédité Hérédité 40,940,9 60,260,2 <0,001<0,001

Evénement de vie Evénement de vie 73,873,8 72,372,3 n.s.n.s.

Stress au travail Stress au travail 62,062,0 57,757,7 n.s.n.s.

Famille incomplète Famille incomplète 55,555,5 39,339,3 <0,001<0,001

Manque d’affection Manque d’affection parentale parentale

36,036,0 30,430,4 n.s.n.s.

Manque de volonté Manque de volonté 51,651,6 36,436,4 <0,001<0,001

Style de vie immoral Style de vie immoral 18,218,2 20,920,9 n.s.n.s.

Distance sociale désirée par le public Distance sociale désirée par le public (Angermeyer&Matschinger, 2005)(Angermeyer&Matschinger, 2005)

1990%1990% 2001%2001% pp

Locataire Locataire 43,843,8 62,962,9 <0,001<0,001

Collègue Collègue 20,220,2 33,433,4 <0,001<0,001

Voisin Voisin 19,319,3 35,235,2 <0,001<0,001

Babysitteur Babysitteur 68,368,3 83,983,9 <0,001<0,001

Mariage dans la Mariage dans la famille famille

58,958,9 65,765,7 n.s.n.s.

Cercle amical Cercle amical 45,145,1 55,655,6 n.s.n.s.

Recommander pour Recommander pour un travailun travail

46,046,0 60,460,4 <0,001<0,001

En 2002 le Japon a modifié le nom En 2002 le Japon a modifié le nom de la maladiede la maladie

Avant:Avant: Schizophrénie (mind-split disease) Schizophrénie (mind-split disease) (Seishin Bunretsu Byo)(Seishin Bunretsu Byo)

Actuellement:Actuellement: Integration-deregulation syndrome Integration-deregulation syndrome (Togo Shitcho Sho)(Togo Shitcho Sho)

Avantages:Avantages: Meilleure communication au sujet du diagnostic avec Meilleure communication au sujet du diagnostic avec

les patientsles patients Meilleure perception de la maladie par l’entourageMeilleure perception de la maladie par l’entourage Diminution de la stigmatisation au niveau socialDiminution de la stigmatisation au niveau social

DSM-V (2011)DSM-V (2011) SupprimerSupprimer le terme « schizophrénie » (mind-split le terme « schizophrénie » (mind-split

disease) ? disease) ?

« schizophrenia is a Bleulerian word for Kraepelinian « schizophrenia is a Bleulerian word for Kraepelinian pessimism »pessimism »

PropositionProposition: psychotic proneness or salience : psychotic proneness or salience syndromesyndrome van Os & Kapur, Lancet 2009van Os & Kapur, Lancet 2009

Les facteurs dé-régulateurs dopaminergiques Les facteurs dé-régulateurs dopaminergiques (génétique, dysfonctionnement fronto-temporal, stress, (génétique, dysfonctionnement fronto-temporal, stress, drogues, facteurs culturels, etc.), via les circuits drogues, facteurs culturels, etc.), via les circuits motivationnels et de récompense, donnent lieu à un motivationnels et de récompense, donnent lieu à un changement attentionnel et comportemental. P.ex. changement attentionnel et comportemental. P.ex. interprétations erronées de faits périphériques qui interprétations erronées de faits périphériques qui mettent en place des idées délirantes.mettent en place des idées délirantes.