CanCers de lenfantles promesses de la recherche

MyopieComment enrayer lpidmie ?

PhagothrapieVirus gurisseurs, le retour

SucreTous addicts ?

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Mai-juin 2015 n 25 3

Le cancer chez lenfant est toujours un problme de sant publique. Chaque jour, en France, un enfant en meurt, cest mme la premire cause de dcs par maladie avant 18 ans. lchelle de lEurope, ce sont vingt enfants

et adolescents qui succombent quotidiennement. Et parmi les 300 000 citoyens europens guris dun cancer pdiatrique, deux tiers souffrent de squelles : elles sont svres chez la moiti dentre eux et entranent des rpercussions sur leur vie de tous les jours. Face ce terrible constat, lobjectif est double : gurir plus, gurir mieux . Cest possible, sous rserve dune mobilisation de toutes les parties prenantes (cliniciens, chercheurs, parents, industriels, associations caritatives, Commission europenne, gouvernements nationaux, chercheurs, cliniciens) ! Dans les cinq ans venir, la biologie de la plupart des 60 cancers pdiatriques pourra tre dcrypte grce aux technologies de squenage massif. Lenjeu sera de traduire rapidement ces connaissances nouvelles en bnfice pour les patients : des diagnostics plus prcis, des mdicaments spcifiques plus efficaces pour les cancers au pronostic sombre. Il faudra aussi tudier plus vite et mieux les nouveaux mdicaments des cancers de ladulte, car certains seront aussi efficaces chez lenfant. Au programme galement : continuer structurer loffre de soins, en France et en Europe, pour rduire les ingalits qui persistent dans laccs aux traitements standards, lexpertise et la radiothrapie de trs haute prcision. Enfin, mieux organiser le suivi long terme avec un passeport gurison dlivr la fin du traitement, rduire les squelles et amliorer les conditions de vie des patients guris sont les autres priorits.Lagenda est europen. Il sera mis en uvre ncessairement en partenariat avec les associations de parents et de patients guris. La France, avec son troisime Plan Cancer (2014-2019), est un des leaders en Europe, en particulier dans le champ de linnovation.Le dfi est grand, relevons-le ensemble !

Gilles Vassal, directeur de la recherche clinique Gustave-Roussy

Prsident de la Socit europenne doncologie pdiatrique

la une 4 Myopie

Comment enrayer lpidmie ?

Dcouvertes 6 Nanothrapie

Un cheval de Troie contre le cancer 8 Dpression

Enfin un traitement contre les atteintes cognitives 10 Moelle pinire Souris pour la photo ! 12 Phagothrapie Virus gurisseurs, le retour !

ttes chercheuses 14 Laboratoire P4 de Lyon Dans lombre dEbola

reGarDs sur le MonDe 19 Maladies cardiovasculaires

Un test gntique pour la prescription des statines ?

cliniqueMent vtre 21 Hypertension Trop de pilules nuisent la sant

Grand anGle 22 Cancers de lenfant

Les promesses de la recherche

MDecine Gnrale 34 Dnomination commune

Quand le mdicament en perd son latin

entrePrenDre 38 Aelis Farma

Des mdicaments pas comme les autres

oPinions 40 Addiction au sucre Une ralit plutt quun mythe

stratGies 42 Stratgie nationale de recherche

Une nouvelle ambition pour la France 44 Cellules souches embryonnaires

LEurope bloque les brevets, pour le pire et le meilleur

Bloc-notes 46 Anosmie : vivre sans odorat 48 Daniel Birnbaum La lutte finale ?

De loncologie molculaire la mdecine personnalise travers le parcours dun chercheur

CANCERS DE LENFANTLes promesses de la recherche

MyopieComment enrayer lpidmie ?

PhagothrapieVirus gurisseurs, le retourSucreTous addicts ?

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N 25 mai - juiN 20154 4

Il y a myopie et myopie Voir net de prs et flou de loin caractrise la myopie. Mais lorigine anatomique du trouble visuel peut diffrer. Soit lil est trop long (plus de 23 mm), on parle alors de myopie axile, soit le pouvoir de rfraction de la corne et du cristallin, les structures situes lavant de lil et destines faire converger les rayons lumineux en un mme point, est trop fort. Il sagit alors de myopie dindice, associe moins de complications.

MyOpIEComment enrayer lpidmie?Avec un doublement du nombre de myopes gs de 12 54 ans en trente ans en Europe, et un quasi-triplement chez les jeunes dans certains pays dAsie, la myopie est parfois qualifie dpidmie. Quels facteurs favorisent sa progression ? Et surtout, quels sont les moyens qui permettraient de lenrayer ? Le point avec deux ophtalmologistes chercheurs, Vincent Daien, Montpellier, et Vincent Soler, Toulouse.

vincent Daien : unit 1061 Inserm Universit Montpellier 1

T. Chassine et al. European Journal of Ophtalmology, 3 fvrier 2015 (en ligne) doi : 10.5301/ejo.5000571

M. Cassagne et al. Journal franais dophtalmologie, mai 2014 ; 37 (5) : 407-14

Ils taient 26% Singapour en 1970, on en dnombre 83% la fin des annes 1990. Aux tats-Unis, ils sont passs de 25 41,6% entre 1971 et 2004. Ils? Les myopes. Ceux qui voient bien de prs, mais flou de loin. Comment enrayer cette pidmie? Car au-del de la gne visuelle quelle cause, la myopie est associe des complications de sant, comme le glaucome ou

la cataracte prcoce. La plus grave, et la plus frquente, tant le dcollement rtinien. Chez les myopes, en effet, lil

est plus long que la normale, la distance corne-rtine dpasse les 23mm: les tissus sont donc tirs et peuvent se dchirer jusquau dcollement de la rtine , prcise Vincent Daien*, ophtalmologiste lhpital Gui-de-Chauliac, au CHU de Montpellier, et pidmiologiste dans lunit Inserm Neuropsychiatrie : recherche pidmiologique et clinique. Les symptmes ? Lapparition de sortes de mouches volantes et des clairs lumineux dans le champ de vision. Sils persistent, il faut donc consulter au plus vite pour dbuter un traitement.

la gntique en causeEnjeu de sant publique, le blocage de cette progression de la myopie passe, bien sr, par la limitation des facteurs de risques. Encore faut-il les identifier. En ralit, le premier est difficile liminer, car il est de nature gntique. Hlas, en effet, un enfant a dautant plus de risque de dvelopper une myopie que ces parents chaussent leurs bsicles pour scruter lhorizon. Aprs les premires observations des arbres gnalogiques, des travaux de biologie molculaire puis des tudes dassociations de gnes ont mis en vidence quune quarantaine de gnes influenaient le dveloppement de la myopie, explique Vincent Soler, au Centre de physiopathologie de Toulouse-Purpan. Ils interviennent dans la transmission du signal lumineux, larchitecture de la rtine, le remodelage de la sclre la structure rigide I

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La myopie, une pidmie en Chine

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la une Dcouvertes ttes chercheuses regarDs sur le monDe cliniquement vtre granD angle mDecine gnrale entreprenDre opinions stratgies Bloc-notes

mai - juin 2015 n 25 5 5

Myopie corrige, risques persistantsEst-ce que la correction chirurgicale de la myopie supprime les risques associs ? Non, alerte Vincent Daien. Quelle que soit la technique utilise, lintervention consiste creuser au centre de la corne pour diminuer la puissance rfractive de

lil. La taille du globe na pas diminu pour autant et les risques de dcollement rtinien, de glaucome ou de cataracte prcoce sont toujours l. Il faut donc continuer tre suivi par un ophtalmologiste.

LUvePartie de lil qui comprend liris, le corps ciliaire et la chorode (couche de la paroi de lil) entourant le corps vitr et la rtine.

LAntagonisteMolcule se fixant sur un rcepteur la place du messager habituel sans engendrer son activation

LRcepteur muscariniqueType de rcepteur membranaire dont lactivation entrane une srie de ractions en cascade lintrieur de la cellule.

qui forme le blanc de lil Mais il manque encore la cl pour comprendre comment tout cela est agenc. Certaines populations regroupent dailleurs plus de mutations invalidantes que dautres, ce qui explique la plus forte prvalence de la myopie en Asie.

Mais aussi lenvironnementQue peut-on faire, alors, part reprocher ses parents une mauvaise combinaison gntique? Prendre lair, pourrait rtorquer Vincent Daien. Dans une cohorte de 863enfants australiens, les myopes passaient 16,3heures par semaine lextrieur, contre 21heures pour les non-myopes, dtaille-t-il. De mme, de nombreuses tudes, conduites notamment en Asie, soulignent le rapport inverse entre temps pass dehors et dveloppement de la myopie. Quels mcanismes entrent en jeu ? Dune part, lexposition la lumire naturelle. Celle-ci activerait la production par la rtine de dopamine, un neurotransmetteur, qui contrle la croissance de lil. Dautre part, porter son regard horizon induit un relchement du phnomne daccommodation de lil. En effet, la manire de lappareil photo dont on doit faire la mise au point pour observer une image nette, lil doit accommoder pour regarder de prs. Or, cet effort mobilise le muscle ciliaire situ dans lil avec pour effet de favoriser laugmentation de la taille du globe, synonyme de myopie. Pour Vincent Daien, ce facteur environnemental a pris une telle importance quil nhsite pas recommander aux parents denfants

chez qui il diagnostique une myopie de leur faire passer plus de temps en extrieur. Ce chercheur, qui a, en effet, revu et analys plusieurs tudes pidmiologiques pour mettre en avant ce qui bloque, ou au contraire, facilite la progression de la myopie, voque galement une autre mthode pour stopper lvolution du trouble: le recours latropine. Utilis en France pour dilater la pupille ou dans les inflammations de luve(L), ce collyre ny est pas commercialis pour lutter contre la myopie. Pourtant, en paralysant le muscle ciliaire, et en empchant donc laccommodation, latropine pourrait ralentir la progression de ce trouble de la vision, cest ce que les tudes ATOM (Atropine in the Treatment of Myopia) menes Singapour ont dmontr. Elle agirait aussi par son effet de dilatation de la pupille en favorisant la rception des rayons ultra-violets qui activent la production de dopamine. De plus, cest un antagoniste(L) des rcepteurs muscariniques(L) et,

ce titre, elle empcherait aussi lallongement de lil, continue Vincent Daien. Et contrairement ce que prtend une rumeur largement

relaye dans tous les milieux, lessentiel est davoir une correction optimale de sa vue. Chez lenfant non corrig, ou de manire insuffisante, la progression de la myopie est plus forte, insiste le spcialiste.Une des dernires options disponibles est de porter, pendant la nuit, des lentilles rigides spciales, qui agissent en remodelant la surface de la corne de faon rversible.En les portant une nuit, certaines personnes peuvent ainsi se passer de lunettes, ou de lentilles classiques, le lendemain, souligne lophtalmologiste. Il faut bien sr pouvoir dormir avec, ce qui nest peut-tre pas vident. Mme si cette technique, appele orthokratologie, semble prometteuse, son efficacit reste confirmer sur de plus larges tudes.Et si, la lecture de cet article finie, vous preniez RV chez lophtalmo ? n Julie Coquart

Chez lenfant non corrig, ou insuffisamment, la progression de la myopie est plus forte

Correction chirurgicale de la myopie par traitement laser

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NANOthERApIE

Un cheval de Troie contre le cancerCombiner nanotechnologies, ciblage molculaire et champ magntique pour sintroduire dans la cellule tumorale et la dtruire de lintrieur : une approche multidisciplinaire et prometteuse pour traiter les cancers.

Daniel Fourmy, vronique Gigoux : EA 4552 - Universit Paul-Sabatier - Toulouse III, Rceptologie et ciblage thrapeutique en cancrologie Bruno chaudret, Julian carrey : quipe Nanomagntisme, Laboratoire de physique et chimie des nano-objets, Insa/CNRS UMR5215 - UPS, Toulouse

C. Sanchez et al. ACS Nano, 25 fvrier 2014 ; 8(2) : 1350-63 doi : 10.1021/nn404954s

V. Connord et al. Small, 23 janvier 2015 ; sous presse doi : 10.1002/smll.201402669

Pour combattre le cancer, toutes les ruses sont bonnes. Deux quipes toulousaines ont ainsi uni leurs expertises pour imaginer une stratgie thra-peutique anti-cancer trs prometteuse. Objectif: sintro-duire dans la cellule tumorale et la forcer, sans dommages collatraux, se suicider. Comment? En utilisant la fois les effets dltres des champs magntiques sur les tumeurs et les capacits de certaines nanomolcules reconnatre et pntrer les cellules cancreuses.Lquipe de pharmacologues et de biologistes, dirige par Daniel Fourmy* lhpital Rangueil de Toulouse, est spcialise dans ltude des rcepteurs membranaires et la mise au point de nanothrapies cibles des tumeurs. Un peu plus loin sur le campus hospitalo-universitaire, la seconde quipe, dirige par Bruno Chaudret*, de lInstitut national des sciences appliques (Insa) de Toulouse, constitue de physiciens, travaille depuis 10ans sur le nanomagntisme et ses applications biologiques. Lune delles, la thermo-ablation, permet de dtruire les tumeurs grce la chaleur induite localement par un champ magntique (hyperthermie magntique).

lyMphopnIeQuand les cellules t vieillissent trop tt

Caractrise par un profond dficit en lymphocytes T CD4+, la lympho-p n i e T C D 4 + idio pathique (LCI) est une maladie immuno-hmato-logique rare proba-blement dorigine multi factorielle. Karl Balabanian * et son quipe, dans le cadre du LabEx

Recherche sur le mdicament et linnovation thrapeu-tique, ont compar les profils transcriptomiques (L) et immuno logiques de patients LCI, de patients souffrant dune lymphopnie secondaire une sarcodose (L), et de sujets sains de diffrentes tranches dge. Ils ont ainsi mis en vidence un profil spcifique dexpression gnique dans la LCI qui montre un vieillissement prmatur des lymphocytes T, celui-ci pouvant rsulter de leur suracti-

vation chronique lie la surexpression dune phosphatase, DUSP4. La modulation de lactivit de cette enzyme pourrait donc constituer une nou-velle piste thra peutique, tant pour les patients LCI que pour les personnes ges au systme im-munitaire dfaillant, afin damliorer par exemple les stratgies vaccinales. A. F.* Karl Balabanian : unit 966 Inserm

Universit Paris-Sud 11, Cytokines, chimiokines et immunopathologies

A. Bignon et al. Blood, 2 mars 2015 (en ligne) doi : 10.1182/blood-2014-08-598565

LTranscriptomiquetude des ARN produits lors de ltape de transcription du gnome et permettant de quantifier lexpression des gnes

LSarcodosePathologie inflammatoire systmique, de cause inconnue et relativement rare, qui affecte de nombreux organes, et notamment les poumons.

hpatite CLe lichen la rescousse ?

LMtabolitesComposs intermdiaires issus du mtabolisme de tout organisme

LAnalogueCompos possdant une structure chimique similaire un autre

LVHCVirus de lhpatite C qui se transmet par le sang.

Avec 170 millions de personnes atteintes dans le monde, lhpatite C reste un problme majeur de sant publique, malgr les thrapies rcemment introduites, souvent onreuses. Des chercheurs de Rennes, spcialiss en virologie et en pharmacognosie, dirigs par Jacques Le Seyec *, se sont intresss aux proprits antivirales

de mtabolites (L) produits par un lichen, Stereocaulon evolutum. En combinant isolement phytochimique, synthse danalogues (L) et criblage molculaire, ils ont pu dcouvrir que latranorine et certains analogues interfraient la fois sur lentre du VHC (L) dans la

Lichen S. evolutum dont latranorine est issue.

Radio de poumons atteints de sarcodose

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NANOthERApIE

Un cheval de Troie contre le cancerCombiner nanotechnologies, ciblage molculaire et champ magntique pour sintroduire dans la cellule tumorale et la dtruire de lintrieur : une approche multidisciplinaire et prometteuse pour traiter les cancers.

LMicroscope confocalMicroscope optique ralisant des images faible profondeur de champ qui permet de raliser des reprsentations tridimensionnelles, do son intrt en biologie.

LLyseDestruction de la membrane dune cellule par un agent chimique, physique ou biologique, entranant sa mort.

Aujourdhui, on sait fabriquer en laboratoire des nano-particules capables de traverser les membranes cellulaires, de se fixer sur certaines cellules et de transporter notam-ment des mdicaments, sans tre dtruites par le systme immunitaire. Sachant que les cellules cancreuses sur- expriment certains rcepteurs, qui peuvent donc servir de point de reconnaissance, les deux quipes ont eu lide de fixer un ligand - molcule capable de reconnatre un rcepteur et de lactiver en sy fixant - sur une nanoparticule magntique pour obtenir un cheval de Troie. Celui-ci peut alors sintroduire spcifiquement dans les cellules cancreuses et y dclencher une cascade dvnements biologiques, menant leur auto-destruction.

les nanoparticules en actionAfin de vrifier leur hypothse, les chercheurs ont greff sur des nanoparticules doxyde de fer une hormone, la gastrine, qui joue le rle de ligand et qui reconnat le rcepteur CCK2, surexprim la surface des cellules cancreuses. In vitro, ils ont dmontr que ces leurres reconnaissent effectivement

le rcepteur et sinternalisent spcifiquement dans les cellules cancreuses. Les nanoparticules vont alors saccumuler dans les lysosomes, organites chargs de la digestion des dchets lintrieur de la cellule grce laction de plusieurs enzymes. Sous leffet dun champ magntique, les nanoparticules vont ensuite produire une hyperthermie trs localise qui dtruit la tumeur de lintrieur, dans laquelle le lysosome semble jouer un rle essentiel mais encore inconnu. Lors de ces premiers essais qui nous ont permis de valider notre approche, nous avons enregistr 30% de cellules cancreuses dtruites, prcise Vronique Gigoux*, qui coordonne le projet. Pour esprer atteindre le seuil de 80-90%, tout en prservant la grande spcificit de la destruction qui permet de ne pas abimer lenvironnement sain, nous devons comprendre les mcanismes prcis de cette mort tumorale, savoir ce qui se passe au niveau du

lysosome. Surtout que si on bloque la machinerie lysosomale, il ny a pas deffet.Pour cela, les deux quipes ont imagin un dispo-sitif exprimental indit: il sagit dun lectro-aimant haute-frquence miniaturis, mis au point par Julian Carrey* et ses tudiants lInsa Toulouse, qui permet dobserver en temps rel sous microscope confocal(L) la cascade de ractions au niveau des lysosomes. Nous allons ainsi voir ce qui se passe rellement dans la cellule, notamment avant et pendant la production de radi-caux libres qui permabilisent la membrane cellulaire et entranent une lyse(L) de lintrieur, explique Vronique Gigoux. Rpondre aux questions comment les nanoparti-cules induisent la mort des cellules cancreuses? et quelle est la temprature au voisinage des nanoparticules, suffi-sante pour dtruire mais nentranant pas dchauffement alentours?, va nous permettre de concevoir une nouvelle gnration de nanoparticules et augmenter lefficacit de ces nanothrapies. Des essais chez la souris sont dj programms courant 2015. n Alexandra Foissac

Accumulation des nanoparticules associes la gastrine dans les lysosomes des cellules tumorales

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cellule humaine et sur la rplication du virus. Mme si les mcanismes daction de ces candidats antiviraux indits restent lucider, cela ouvre la voie vers la dcouverte de nouveaux traitements issus dune ressource naturelle peu coteuse. A. F.

Jacques le seyec : unit 1085 Inserm/Universit Antilles-Guyane/EHESP - Universit de Rennes 1, IRSET

T. Huyen Vu et al. PLoS One. 20 mars 2015 ; 10(3) : e0120405 doi: 10.1371/journal.pone.0120405

thrombose du nouveau ct gntiqueTroisime cause de dcs dorigine cardiovasculaire, la maladie thromboembolique veineuse (MTEV) est issue dun phnomne de thrombose (L). Plus connue sous le nom de ses deux manifestations cliniques, la phlbite et lembolie pulmonaire, elle est associe des facteurs de risque environnementaux, comportementaux et gntiques. Sous la coordination de Pierre-Emmanuel Morange *, des chercheurs de Paris * et de Marseille ont men une mta-analyse sur plus de 12 tudes dassociation gnomique, soit plus de 7 000 cas et 50 000 tmoins. En tudiant plus de 6 millions de variations dune seule paire de bases sur lADN, et en les corrlant par association avec la prsence ou non de la maladie, lquipe a pu identifier 2 nouveaux loci (L) de susceptibilit, TSPAN15 et SLC44A2, ce jour jamais associs aux risques de thrombose. Ils pourraient suggrer une nouvelle voie physiopathologique pour la MTEV. A. F.

Pierre-emmanuel Morange : unit 1062 Inserm/Inra Aix-Marseille Universit, Nutrition, obsit et risque thrombotique Unit 1166 Inserm Universit Pierre-et-Marie-Curie, Unit de recherche sur les maladies cardio-vasculaires, du mtabolisme et de la nutrition ICAN

M. Germain et al. Am J Hum Genet, 11 mars 2015 doi : 10.1016/j.ajhg.2015.01.019

LThrombose Formation dun caillot de sang au niveau dune veine ou dune artre, pouvant crer une phlbite quand il y a obstruction dune veine, ou une embolie quand celui-ci migre vers un autre organe.

LLocusEmplacement prcis et invariable sur un chromosome

dcouvertes

N 25 mai - juiN 20158 8

DEpRESSION

Enfin un traitement contre les atteintes cognitivesLa dpression saccompagne parfois de troubles cognitifs, qui ne peuvent pas tre traits par les antidpresseurs classiques. Mais la vortioxtine, un nouveau mdicament bientt en vente en France, offre un nouvel espoir aux malades, grce ses proprits pro-cognitives.

nasser haddjeri : unit 846 Inserm/Inrab Universit Claude-Bernard-Lyon 1

C. Btry et al. Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry 2015 ; 58 : 38-46

LMmoire pisodiquePartie de la mmoire compose des vnements vcus par lindividu ainsi que leur contexte.

LEspace (ou fente) intersynaptiqueZone qui spare les extrmits de deux neurones qui se joignent en synapse.

La dpression, qui touche environ une personne sur cinq au cours de sa vie, est une maladie qui peut saccompagner datteintes cognitives, et notamment dune dfaillance de la mmoire pisodique(L). Nous avons besoin de trouver des molcules qui contrecarrent cette altration mnsique, souligne Nasser Haddjeri*, chercheur lInstitut cellule souche et cerveau, Lyon. En effet, la plupart des antidpresseurs sur le march, et notamment la fluoxtine (Prozac, Sarafem), ne traitent pas ces aspects mnsiques, mais uniquement la dpression per se. Ce nest en revanche pas le cas de la vortioxtine, dont les proprits pro-cognitives viennent dtre mises en vidence par les chercheurs lyonnais.

Une action multipleCe mdicament, qui a dj reu son autorisation de mise sur le march (AMM) en Europe, devrait prochainement tre en vente en France. Son action est multimodale. Dabord, et linstar des antidpresseurs classiques, il bloque le transporteur de la srotonine, qui joue un rle

cl dans la dpression. En effet, un message nerveux passe dun neurone un autre grce ce neurotransmetteur: celui-ci est libr par le premier neurone et active les rcepteurs dun second. Puis il est recapt par les transporteurs membranaires du premier neurone o il redevient utilisable pour le prochain signal. Chez les sujets souffrant de dpression, les quantits de srotonine disponible pour la transmission du message sont anormalement faibles. Pour pallier cela, lobjectif thrapeutique consiste bloquer, dans le premier neurone, le transporteur qui capte la srotonine, qui reste alors dans la fente inter-synaptique(L). Ainsi, on augmente

la quantit de srotonine dans cet espace, susceptible dactiver les rcepteurs du second neurone, pour rtablir la transmission normale des signaux.Ensuite, en plus de jouer ce rle dinhibiteur du transporteur, la vortioxtine a la capacit dactiver certains rcepteurs de la srotonine et den bloquer dautres. Une caractristique qui entrane des amliorations cognitives, notamment de la mmoire pisodique, comme le suggrent les rsultats des expriences de lquipe de Nasser Haddjeri ralises sur 41rats. Les chercheurs ont prsent aux rongeurs deux objets diffrents: lun compltement inconnu et lautre qui leur avait t montr 24heures auparavant, un dlai normalement suffisant pour oublier lobjet et quil soit nouveau indit aux yeux des rats. Mais les rongeurs traits la vortioxtine passaient moins de temps explorer lobjet prsent 24heures auparavant (environ 3-4 secondes de moins), indiquant quils lavaient bien reconnu. Leur mmoire tait donc bien amliore.

plus quun anti-dpresseurCes rsultats montrant un effet pro-cognitif ont t corro bors par deux autres analyses. Dune part, nous avons not une augmentation de la prolifration cellulaire la neurogense dans lhippocampe chez les rats traits pralablement la vortioxtine, dcrit Nasser Haddjeri. Dautre part, chez ces derniers, le stress navait plus deffet dltre sur la potentialisation long terme, un mca-nisme dapprentissage au niveau neuronal qui se traduit par un renforcement des connexions entre les neurones.La vortioxtine a reu son AMM pour son action en tant quantidpresseur. Toutefois, en ce qui concerne ses effets pro-cognitifs attests par des tudes cliniques rcentes, il faudra encore approfondir les recherches afin de confirmer les mcanismes daction mis en vidence par lquipe Inserm de Lyon. n Bruno Scala

La srotonine, prsente dans les vsicules du premier

neurone (violet fonc), est libre vers ses

rcepteurs du second neurone

(jaune).

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Wcomme WegenerLa maladie de Wegener, du nom de lanatomo-pathologiste allemand qui la dcrite en 1939, est une maladie rare : 20 150 cas sur un million de personnes, selon les pays. Caractrise par la prsence de granulomes (L) et dune inflammation de la paroi des vaisseaux sanguins (angite), on la nomme dsormais granulomatose avec polyangite. Elle est dorigine auto-immune, cest--dire que les dfenses immunitaires de la personne se retournent contre ses propres cellules. Les manifestations cliniques sont trs varies et touchent les voies respiratoires, les reins, le systme nerveux, la peau, etc. Apparaissant entre 45 et 60 ans, elle se traite avec des immunosuppresseurs qui bloquent partiellement le systme immunitaire et des immunomodulateurs, comme les corticodes, qui en modifient la rponse. Mais la gurison est impossible et les rechutes sont courantes : 50 % sur 5 ans. Linfection ORL, provoque par le portage de staphylocoques dors au niveau du nez, joue un rle dans les rechutes mais nen est pas la cause, qui reste inconnue, explique Patrice Cacoub *, du laboratoire I3 Paris. Certains antibiotiques limitent la frquence des rechutes mais un traitement dentretien, qui conserve le bnfice de la thrapie dattaque plus faible dose, est le plus souvent ncessaire. Cest dans cette optique que le chercheur tudie leffet de linterleukine 2 (L) et son action pour moduler le rle des lymphocytes T rgulateurs (L), afin de soigner durablement la granulomatose. E. L.

Patrice cacoub : unit 959 Inserm Universit Pierre-et-Marie Curie, I3 : Immunologie, immunopathologie, immunothrapie et CIC 1420 Piti BT

P. Cacoub et al. Autoimmunity Reviews, novembre 2014 ; 13 (11) : 11215

QUesaCo ?

LGranulomeTumeur bnigne inflammatoire qui apparat sur la peau, les muqueuses ou les organes internes.

LInterleukine 2Hormone qui se lie aux lymphocytes pour stimuler leur action.

LLymphocytes T rgulateursCellules immunitaires qui distinguent nos cellules dun corps tranger et sont rgules par linterleukine 2.

Modles animaux Une souris humanise pour ltude des hpatites

diffrenciation cellulaireComment le devenir des cellules souches est rgulLa comprhension des mcanismes qui rgulent le destin des cellules souches et leur diffrenciation en cellules spcialises est un dfi pour les scientifiques qui travaillent sur la thrapie cellulaire. Luc Malaval * et son quipe, Saint-tienne, ont montr que, chez des souris nexprimant pas la sialoprotine osseuse (BSP), une protine de la matrice extracellulaire de los, les progniteurs hmatopotiques (L), stade prcoce dvolution vers les cellules sanguines, prolifrent et se diffrencient davantage, tandis que la composition de la moelle osseuse est altre. Les mcanismes de cette rgulation, en particulier les interactions de la BSP avec lostopontine, protine de la mme famille dj connue pour rguler lhmatopose et

surexprime en labsence de BSP, restent dterminer. B. S.* luc Malaval : unit 1059 Inserm

Universit Jean-Monnet, Biologie intgrative du tissu osseux

R. Neves Granito et al. Journal of Cellular Physiology, 11 dcembre 2014 (en ligne) doi : 10.1002/jcp.24877

LProgniteur hmatopotiqueCellule souche dj engage dans lhmatopose, processus qui mne la fabrication des cellules sanguines.

Des chercheurs de lInstitut Pasteur, emmens par James Di Santo *, ont mis au point un modle murin humanis afin dtudier les mcanismes daction

de certains pathognes attaquant le foie, comme les virus des hpatites B et C ou encore le Plasmodium. Pour cela, ils ont russi greffer des hpatocytes et un systme immunitaire humains des souris. Ces greffes restent fonctionnelles et ne sont pas rejetes, car, depuis des dizaines dannes, ces chercheurs dveloppent des modles murins de plus en plus

immunodprims, rduisant ainsi les phnomnes de rejet. Ce modle a lavantage dtre beaucoup moins onreux que des modles primates. De plus, il est fiable et stable, suscitant dores et dj lintrt de lindustrie pharmaceutique. B. S.

James Di santo : unit 668 Inserm/Institut Pasteur, Physiopathologie du systme immunitaire

H. Strick-Marchand et al. Plos One, 17 mars 2015 (en ligne) doi : 10.1371/journal.pone.0119820

Foie de souris humanise : albumine humaine (en rouge), molcule dadhsion cellulaire (en vert, co-marquage de cellules murines et humaines) et noyaux (en bleu)

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Dans le rein fibreux,

la coloration orange indique la prsence de

rcepteurs CB1 (vert) dans des

myofibroblastes (rouge).

INSuffISANcE RENAlE

des acclrateurs de la fibrose rnale

LGlomrule rnalStructure du rein qui permet la filtration du sang et la formation de lurine primitive.

Le gluten, facteur aggravantLe gluten, connu pour causer des intolrances digestives, peut galement tre nocif pour le rein. Des chercheurs ont montr comment il peut aggraver les cas de nphro pathie immunoglobine A, encore appele maladie de Berger, et qui touche entre 0,5 et 1 % de la population. Elle se caractrise par un dpt danticorps, les immunoglobulines A de type 1 (IgA1), et de leurs rcepteurs, au niveau du glomrule (L) du rein causant une mauvaise filtration et, in fine, une insuf-fisance rnale. Les travaux des scienti-fiques, dirigs par Renato Monteiro * et raliss sur des souris prdisposes la maladie de Berger, montrent en effet que la gliadine, un des principaux composs du gluten, se lie aussi bien aux IgA1 qu leurs rcepteurs, ce qui favorise les dpts sur le glomrule rnal, selon un processus dterminer. Si un rgime riche en gluten favorise donc la maladie, un rgime sans gluten, sur plusieurs annes partir de sept chez lhomme pourrait aider pr-venir le dveloppement de la maladie. B. S.* renato Monteiro : unit 1149 Inserm Universit Paris Diderot-

Paris 7, Centre de recherche sur linflammation, quipe Immunorcepteurs et immunopathologie rnale

C. Papista et al. Kidney International, 25 mars 2015 (en ligne) doi : 10.1038/ki.2015.94

Le rcepteur cannabinode 1 (CB1) du cerveau est bien connu pour son implication dans la rgulation de lhumeur. Son rle dans les reins lest en revanche beaucoup moins : pourtant, limplication de CB1 dans linsuffisance rnale chronique vient dtre mise en vidence par une quipe de chercheurs dirige par Hlne Franois *, lInstitut Andr-Lwoff.

Les chercheurs ont ainsi simul, chez la souris, une fibrose rnale, lsion majeure causant une insuffisance rnale chronique. Ils ont alors not que le

gne codant pour le rcepteur CB1 tait surexprim, notamment au niveau des myofibroblastes, les cellules de base du processus de cicatrisation

et donc, de fibrose. En outre, en bloquant ces rcepteurs par voie gntique ou mdicamenteuse, les chercheurs sont parvenus rduire la fibrose, offrant

de nouvelles pistes pour le traitement de linsuffisance rnale chronique. B. S.

hlne Franois : unit 1014 Inserm Universit Paris-Sud 11, Rgulation de la survie cellulaire et des allogreffesnn

L. Lecru et al. Kidney International, 11 mars 2015 (en ligne) doi : 10.1038/ki.2015.63

Rcepteur CB1 Marqueur de myofibroblaste

Co-marquage CB1- Myofibroblaste

Diminution des dpts dIgA dans le rein, suite au rgime sans gluten (maladie de Berger)

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MOEllE EpINIERE Souris pour la photo ! Bien quelle soit protge par les vertbres, la moelle pinire est sujette aux traumatismes. Occasionns lors daccidents de la voie publique, de sport, de blessures par balle ou arme blanche, ils entranent des handicaps sensitifs et moteurs allant de la paralysie partielle jusqu la ttraplgie complte. Limagerie par rsonance magntique (IRM) est la meilleure technique pour valuer la gravit dune lsion et suivre

son volution. Mais lIRM est-elle aussi utilisable chez la souris, modle prclinique des lsions ? Cest la question que sest pose lquipe dont fait partie Florence Perrin *. Pour y rpondre, les chercheurs ont sectionn la moelle pinire de petits rongeurs et observ lvolution des lsions pendant six semaines, laide de trois mthodes : IRM in vivo (photos B, C et D), IRM ex vivo

dcouvertes

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Variations de formes de C. albicans, reflet des variations dexpression des gnes selon ses conditions de vie

Maladie cliaqueQuand Candida albicans entre en jeuLinfection Candida albicans (L) peut-elle tre un facteur dclenchant ou aggravant de la maladie cliaque ? Aussi appele intolrance au gluten, elle affecte 1 % de la population dans les pays dvelopps et son incidence croissante est juge sous-value. En tudiant diffrents marqueurs sriques prsents dans le sang et molculaires chez des patients cliaques et des patients infects par C. albicans, lquipe de Daniel Poulain * a mis en vidence une reconnaissance immune croise entre la protine Hwp1, exprime lors la phase pathogne de C. albicans, et la protine gliadine du gluten, fonde sur une homologie de leur squence. Ce rle mconnu du champignon dans la survenue

de la maladie auto-immune chez les individus gntiquement prdisposs sera intressant lucider, plus prcisment pour adapter la prise en charge des patients. A. F.

Daniel Poulain : unit 995 Inserm/CHRU Lille Universit Lille 2 Droit et Sant, Inflammation : Mcanismes de rgulation et interactions avec la nutrition et les candidoses

M. Corouge et al. PLoS One, 20 mars 2015 ; 10(3) : e0121776 doi : 10.1371/journal.pone.0121776

LCandida albicansLevure commensale de lhomme qui colonise le tractus gastro-intestinal et le vagin de lindividu sain en causant des infections, locales et nosocomiales.

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(moelle pinire seule, photos E, F et G) et coupes histologiques au microscope (photos H, I et J). Lintrt est dobserver le traumatisme tous les niveaux et de suivre son volution, explique Florence Perrin. LIRM se fait trs peu

sur les souris, et cest pourtant le seul moyen pour comparer ce qui se passe in vivo chez lanimal et lhomme. En 24 heures, le traumatisme mdullaire provoque un dme local qui mettra plusieurs semaines se rsorber : il est bien

visible, en blanc, sur lIRM centr sur la lsion (photo C). Au-dessus (photo B) et en dessous (photo D), aucune trace. Au bout de 6 semaines, la souris est sacrifie afin dobserver sa moelle pinire seule lIRM et de garantir ainsi une meilleure

rsolution. Au-dessus (photo E) et en dessous (photo G) de la lsion, la structure caractristique de la substance grise de la moelle pinire, en forme de papillon, apparat intacte. Ce qui nest pas le cas au niveau de la lsion (photo F), o la moelle pinire est dstructure. Cette dsorganisation est dailleurs confirme par lobservation des tissus au microscope (photo I) : les neurones abms provoquent une paralysie du corps en dessous de la lsion.Ainsi, lobservation en IRM, sur lanimal entier et vivant,

permettra de suivre lvolution des lsions chez le mme animal sans le sacrifier. On pourra ainsi tudier lefficacit de diffrentes thrapies sur la moelle pinire des souris au niveau prclinique , commente Florence Perrin. Des tests thrapeutiques qui bnficieront ensuite aux 2,5 millions de personnes dans le monde souffrant dun traumatisme mdullaire. n tienne Ledolley

Florence Perrin : unit 1051 Inserm/Universit Montpellier 2 Universit Montpellier 1, Pathologies sensorielles, neuroplasticit et thrapies

H. N. Noristani et al. Frontiers in Neuroanatomy, 5 mars 2015 ; 9 (24) doi : 10.3389/fnana.2015.00024

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Lsion de la moelle

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phAgOthERApIEVirus gurisseurs, le retour!

Et si lre post-antibiotique marquait le retour de la phagothrapie ? Son principe ? Recourir aux bactriophages - ou phages -, des virus qui infectent naturellement les bactries et les dtruisent. Omniprsents dans lenvironnement, ils ont lavantage dtre trs spcifiques, linverse des antibiotiques, qui sont gnralement large spectre daction. Utilise avec succs, au dbut du XXe sicle, contre des maladies comme la peste ou le cholra, cette stratgie thrapeutique a t supplante par les antibiotiques, dans les annes1940, avant de tomber progressivement dans loubli. Aujourdhui, avec la multiplication des rsistances, notamment en milieu hospitalier, la phagothrapie fait son come back. Et elle apparat nouveau comme une solution srieuse pour lutter contre certaines infections. lhpital Louis-Mourier, Colombes, Jean-Damien Ricard* et son quipe en ont dailleurs fait leur objet de recherche. Ils travaillent sur la mise au point dun traitement base de phages pour lutter contre les bactries pathognes multirsistantes (Escherichia coli, Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa) qui

affectent les patients admis en service de ranimation. La situation y est, en effet, particulirement inquitante: Entre 15 et 20 % des patients mis sous ventilation mcanique dveloppent une pneumonie nosocomiale. Cette infection est responsable de la moiti de la consommation dantibiotiquess en ranimation souligne le chercheur. Pour mener leurs travaux, ils ont recueilli prs de 300souches rsistantes dEscherichia coli auprs de services de ranimation franais. Il a fallu ensuite trouver les bactriophages adquats, ceux sattaquant spcifiquement ces souches. Il leur a suffi de les prlever dans des milieux riches en bactries, en loccurrence les eaux uses provenant de stations dpuration, vritable festin pour les phages! En laboratoire, ce prlvement est dpos, aprs filtration, sur les diverses souches bactriennes mises en culture. Les phages actifs contre la bactrie vise sont rvls l o apparaissent des zones claires, des plages de lyses(L), signes que les germes y sont limins. Un mode opratoire qui parat donc assez simple et rapide, compar la complexit et la lenteur de la recherche de nouvelles molcules antibiotiques.

efficaces par voie nasaleUne trentaine de bactriophages ont ainsi pu tre isols et caractriss par Nicolas Dufour*, lun des membres de lquipe de Jean-Damien Ricard. Leur efficacit a alors t value sur des souris infectes par une souche isole dun patient. Et les rsultats, qui viennent dtre publis dans la revue Critical Care Medicine, sont excellents: tous les rongeurs ayant reu le mlange de phages par voie nasale ont survcu, tandis que ceux qui nont pas t traits sont rapidement morts. La rapidit daction des phages sest rvle

Mise au placard au milieu du sicle dernier au profit des antibiotiques, la phagothrapie sduit nouveau. Ce traitement, qui utilise les virus spcifiques des bactries, veille lintrt des chercheurs en qute dun moyen de lutte efficace contre des infections toujours plus rsistantes.

Les plages de lyse se formant sur une culture microbienne rvlent la prsence de phages actifs contre la bactrie.LLyse

Destruction de la membrane dune cellule par un agent chimique, physique ou biologique, entranant sa mort

Jean-Damien ricard, nicolas Dufour : unit 1137 Inserm/Universit Paris 13-Paris-Nord - Universit Paris-Diderot-Paris 7, Infection, Antimicrobiens, Modlisation, Evolution (IAME)

N. Dufour et al. Critical care Medicine, 23 mars 2015 (en ligne) doi : 10.1097/CCM.0000000000000968

Bactriophages (en jaune) sur la bactrie Escherichia coli

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identique celle observe avec un antibiotique , prcise le chercheur. Un essai clinique est dsormais prvu sur des patients admis en ranimation, pour savoir si la phagothrapie peut empcher la colonisation des bronches par les bactries.

des cocktails de phages volutifsDe son ct, Laurent Debarbieux*, qui a collabor aux travaux de lquipe de Colombes, envisage galement, avec ses collgues de lInstitut Pasteur, la mise au point dun traitement par phage, mais cette fois contre les infections pulmonaires qui affectent les patients atteints de mucoviscidose. La bactrie vise - Pseudomonas aeruginosa- est devenue, force daccumuler les rsistances, une cause majeure de mortalit chez ces patients. Pour lliminer plus efficacement, un cocktail de dix phages a t labor par les chercheurs. Comme pour lexprience prcdente, ils ont t slectionns partir dchantillons deaux uses mis en contact avec des germes prlevs sur des malades. Et, l encore, le mlange sest rvl trs efficace in vivo sur lanimal et in vitro sur les expectorations des patients. Lintrt dutiliser plusieurs phages est de pouvoir couvrir une large diversit de souches bactriennes, explique Laurent Debarbieux. Dans ces conditions, il est galement plus difficile pour un germe de dvelopper une rsistance. Et si une souche se rvle finalement insensible aux virus slectionns, ceux-ci peuvent tre pousss voluer naturellement afin damliorer le traitement. La phagothrapie a lavantage dtre flexible, ajoute-t-il. En principe, des applications rptes de phages, en laboratoire, sur les souches bactriennes permettraient dadapter rapidement les virus leur proie

gauche, souris atteintes dinfection pulmonaire (P. aeruginosa) non traites, droite, souris traites par un bactriophage

et de les rendre ainsi plus sensibles. Cette possibilit de faire voluer les cocktails de phages offrirait un accs un traitement plus individualis, dans un laps de temps trs court. Mais pour linstant, la priorit pour les chercheurs est dvaluer le traitement directement sur les malades. Selon Laurent Debarbieux, les essais sur les patients atteints de mucoviscidose sont prvus dici un deux ans.

Quelle place en clinique ?Actuellement, les recherches les plus avances sont menes par la start-up Pherecydes Pharma, qui a lanc le projet Phagoburn. Dot dun budget de 5millions deuros, cet essai sur la phagothrapie sera le premier franchir le cap des tests cliniques. Objectif: valuer lefficacit et linnocuit de phages sur les grands brls, dans le traitement des infections cutanes provoques par les bactries Escheri-chia coli et Pseudomonas aeruginosa. Une dizaine de centres en France, en Belgique et en Suisse sont impliqus pour

inclure, au total, 220 patients. Les essais cliniques devraient tre lancs dici lt, le temps de finaliser les aspects rglemen-taires pharmaceutiques lis la validation de la production des deux cocktails de phages, prvoit Jrme Gabard, prsident de la socit. Plu-

sieurs centaines de tests de qualit ont t ncessaires pour approuver les deux mlanges contenant respecti vement 12 et 13phages. Car, si ces derniers sont dsormais consi-drs comme un mdicament par lAgence europenne du mdicament, ils nen restent pas moins des particules proches du vivant, pour lesquelles il a fallu laborer, en accord avec les agences rglementaires, des critres dras-tiques de scurit et de qualit. En cas de rsultats favorables lors de ces essais, les patients pourraient accder la thrapie partir de2017, par le biais dune autorisation tempo raire dutilisation (ATU)(L), se rjouit Jrme Gabard.Enfin, une fois la phagothrapie valide chez lhomme, il restera savoir quelle place lui attribuer dans la pratique clinique. Selon Laurent Debarbieux, les phages peuvent tre envisags en association avec les antibiotiques et, terme, remplacer certains dentre eux. Ils seraient galement utiles en prvention, en limitant, par exemple, le nombre de germes prsents dans les voies ariennes des patients admis en ranimation. Cela permettrait de rduire le risque de pneumonie. Dautres recherches sont toutefois ncessaires pour dterminer et valuer les diffrentes stratgies thrapeutiques. Dici l, les tudes devraient encore se multiplier pour explorer le potentiel de cette thrapie. Majoritaires parmi les infections rsistantes contractes lhpital, les infections urinaires sont en ligne de mire. Tout comme les infections osto-articulaires staphylocoque dor (Staphylococcus aureus), une bactrie devenue tellement rsistante que, dans les cas les plus graves, lamputation est prsente comme lunique moyen de sen dbarrasser. Mais la rhabilitation des phages pourrait bien changer la donne. n Vincent Richeux

LATUDlivre par lANSM, elle permet lutilisation exceptionnelle dun mdicament ne bnficiant pas encore dune autorisation de mise sur le march et ne faisant pas lobjet dun essai clinique.

laurent Debarbieux : Institut Pasteur, unit de Biologie molculaire du gne chez les extrmophiles (BMGE)

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Avec traitement

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lAbORAtOIRE p4 DE lyONDans lombre dEbolaDepuis le dbut de lpidmie dEbola en Afrique, les quipes du laboratoire P4 Inserm-Jean-Mrieux, de Lyon, sont sur le pont. Dabord en premire ligne pour le diagnostic, et maintenant pour le dveloppement de traitements. Tour dhorizon du quotidien de ces travailleurs de lombre, qui ont vcu nuit et jour avec lun des virus les plus dangereux au monde.

www.inserm.fr8

Le vendredi 21 mars 2014, Lyon, le l a b o r at o i r e P 4 Inserm-Jean-Mrieux confirme que le virus qui svit en Guine depuis dcembre est Ebola, souche Zare. Sur le moment, nous avons t surpris du rsultat car la fivre Ebola touche habituellement lAfrique centrale, se souvient Anne, ingnieure dtudes dans lquipe Diagnostic et formation, dite quipe in vitro car charge de lexprimentation cellulaire. Mais nous navons pas eu le temps de nous poser

des questions car tout est all trs vite. Ds le week-end, les chantillons affluent. Et le mardi suivant, Stphane, galement ingnieur dtudes et charg du diagnostic, part en Guine. Bilan: toutes les quipes Inserm du P4 auront t sur le pied de guerre jusque fin fvrier2015, date du dernier coup de feu et de larrive du dernier chantillon, prcise Stphanie, assistante-ingnieure dans la mme quipe. Aujourdhui donc, le P4 a repris un rythme normal. Enfin, presque normal, car suite lpidmie, le laboratoire est impliqu dans une dizaine de projets de recherche pour lesquels cest au tour de lquipe Exprimentation animale, dite in vivo, qui mne tous les travaux impliquant des animaux, dtre particulirement sollicite. Autrement dit, laventure continue avec un enthousiasme qui force le respect.Et pour cause: les dix ingnieurs et techniciens Inserm du P4 voluent quotidiennement dans un milieu ultra dangereux qui demande une scurit maximale et donc une attention de tous les instants. Pour mesurer

Christophe, de lquipe Scurit, communique depuis la coursive avec les techniciens et ingnieurs prsents dans la zone P4.

le laboratoire p4La gestion du laboratoire P4 de Lyon, cr en 1999 par la Fondation Mrieux, a t confie lInserm en 2004. Cest une infrastructure de recherche, de 200 m2, ouverte la communaut scientifique nationale et internationale, publique et prive. Actuellement, elle accueille une quarantaine de projets. Cest le laboratoire P4 europen qui a la plus grande capacit pour lexprimentation animale et le seul pouvoir travailler avec des primates non humains. Il peut accueillir tous les virus pathognes de classe 4, savoir Ebola, Marburg, Lassa, Junin, Machupo, Guanarito, Sabia, Crime-Congo, Nipah et Hendra. Une extension, de 200 m2 aussi, a t construite juste ct du btiment original. Elle permettra de travailler galement sur des bactries hautement pathognes, comme, par exemple, celle de la tuberculose multirsistante.

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LEncphaliteInflammation du cerveau, dorigine infectieuse, bactrienne, virale ou encore parasitaire

le niveau dexigence attendu, il suffit de lire la dfinition des agents pathognes pris en charge : [Ce sont] des microorganismes hautement pathognes caractriss par un taux de mortalit trs lev, labsence doutils prophylactiques ou thrapeutiques pour sen protger et leur facilit de transmission. [En outre,]les seuls agents connus ce jour [qui rpondent cette dfinition] sont tous des virus responsables de fivres hmorragiques ou dencphalites(L). Des rgles de scurit drastiques sont donc essentielles.Tout dabord, ne peuvent travailler dans le P4 que les personnes qui ont reu une formation aux rgles de scurit, de trois semaines pour la partie exprimentation cellulaire, et de six mois pour celle rserve lexprimentation animale. Ct tenue, chaque personne est quipe dun scaphandre parfaitement hermtique, fait sur mesure, et de trois paires de gants quand il sagit des quipes in vitro et de cinq pour cellesin vivo. cela sajoutent un casque et un micro, relis avec les autres personnes prsentes dans les salles, et surtout au poste de garde. Dans celui-ci, un gardien regarde les images transmises par les camras qui filment les moindres recoins du laboratoire, et coute toutes les conversations, le tout sans interruption. En cas de problme, il doit avertir la personne charge de la bioscurit. Lattention est telle, aussi bien dehors que dedans, que les gardiens changent toutes les heures, et que chaque chercheur ne passe pas plus de quatre heures par jour dans le laboratoire. Les rgles pour y pntrer sont aussi trs strictes. Avant et aprs chaque entre, un membre de lquipe de scurit vrifie les quipements. Et ce dernier reste dans la coursive quand les chercheurs entrent dans le laboratoire, toujours aminima en binme. Cette procdure est valable 24heures sur 24, 7jours sur 7, ce qui, lors de lpidmie Ebola, a demand une incroyable disponibilit de tous les membres du laboratoire, dautant plus que les autres activits ont continu.

la confrontation avec la ralitDurant la criseEbola, lquipe in vitro, charge du diagnostic puis du suivi des malades, est en premire ligne. Elle a vu sa charge de travail bondir dun coup. Alors quen gnral nous analysons 5 10chantillons de sang par an, durant cette pidmie, nous en avons reu une centaine, illustre Stphane. Et, bien sr, ces chantillons narrivaient pas toujours aux heures de bureau! Comme un fait exprs, ctait souvent le vendredi soir et le week-end, souligne, avec auto-drision, Stphanie. Non seulement donc les trois personnes dastreinte devaient rester, voire revenir en urgence, pour faire entrer lchantillon dans le laboratoire, mais il fallait aussi effectuer le diagnostic dans la foule. Pour tre honnte, jusque-l, les astreintes ntaient pas trs contraignantes, mais avec Ebola, elles sont devenues bien relles, reconnat-elle. Heureusement, nous avons t pauls par lensemble du laboratoire.

Une aide dautant plus prcieuse que, devant lampleur de lpidmie, la Commission europenne a dploy sur place des laboratoires itinrants. Anne et Stphane se sont donc rendus en Guine en alternance pour trois

sjours de trois semaines en mars, avril et aot. Une exprience enrichissante plus dun titre. Travailler avec des techniciens venus dautres laboratoires europens sest rvl assez facile. Le souci de la scurit tant le mme dans tous les laboratoiresP4, nous avons pris nos marques assez vite, reconnat Stphane. Parailleurs, nous avons tabli un lien direct avec ce que nous

Travailler avec les techniciens dautres labos europens a t assez facile

Dans les sacs orange, sont stocks les scaphandres faits sur mesure pour les personnes habilites pntrer dans la zone P4.

Entirement quip, lingnieur sapprte entrer dans la zone de travail P4.

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faisions. Un sentiment que confirme Anne: Le diagnostic de terrain a videmment quelque chose de plus concret que celui que nous effectuons dhabitude.

lexprience acquiseDes laboratoires itinrants sous tente, quips des fameusesP4 botes gants identiques celles du site lyonnais, stant installs sur le terrain, cest sous ces isolateurs hermtiques que les chercheurs posaient le premier diagnostic: le malade est-il ou non contamin par Ebola ? Puis les chantillons positifs taient envoys aux quipes restes Lyon, qui affinaient les analyses pour dterminer notamment la souche du virus et suivaient son volution chez les malades que leurs collgues avaient sous les yeux. En outre, la mdiatisation de lpidmie a aussi contribu cette sensation de faire un travail plus concret, moins confidentiel, mettant parfois les chercheurs dans des situations inconfortables ou cocasses. En effet, part lassistant-ingnieur, Damien, le plus jeune du groupe qui venait tout juste darriver et soutenu par sa famille dans [sa] dcision de travailler au P4 , lentourage du reste de lquipe tait plus modr. Lpidmie a raviv leurs craintes. Du coup, jvitais de trop en parler

et mme de suivre les informations diffuses dans les mdias, pas toujours fiables, se souvient Stphanie. Et cest peu de le dire! Aprs mon sjour en Guine, des gens me demandaient si cela faisait bien 21jours [le temps dincubation du virus, ndlr] que jtais rentre, alors mme que je navais couru aucun risque, sexclame Anne avec le sourire. Quant aux mdias, une tl a annonc le diagnostic de linfirmire de Mdecins sans frontires,

infecte au cours dune mission au Liberia, ainsi que son nom et son prnom, alors que nous navions mme pas reu son prlvement,

anonyme de surcrot! Aujourdhui, mme sil reste des foyers infectieux, lpidmie est endigue. Lquipe in vitro souffle enfin aprs une anne de folie. Pour autant, elle ne regrette pas son investissement. Grce cette pidmie, nous avons acquis un rfrentiel pour

Les chercheurs travaillent sur des postes de

scurit microbiologique.

Les analyses dchantillons

sont faites sous isolateur

au centre de traitement Ebola

(Guckdou, Guine)

Lpidmie a raviv les craintes de lentourage

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grer lurgence, conclut Stphane. En outre, nous sommes maintenant partenaires de projets que nous suivons de bout en bout. Par exemple, dans les mois venir, nous allons retourner sur le terrain pour former les gens sur place grce un laboratoire mobile en dur.

Un travail dquipeUn enthousiasme que partage lquipe in vivo qui, aprs avoir aid leurs confrres pendant la crise lors des astreintes, est ravie dtre au cur des projets de laprs-Ebola. Or, mme sil nest pas question durgence, le travail est aussi contraignant, dautant plus que le P4 est le seul laboratoire europen pouvoir accueillir des primates non humains. De fait, les tudes menes avec ces animaux demandent une trs grande disponibilit et une attention de tous les instants. La prparation en amont est longue, car il faut notamment acclimater les animaux, explique Frdric, ingnieur dtudes et responsable de lquipe in vivo. En outre, il faut sen occuper tous les jours, week-ends compris. Puis, pour les traiter ou faire des prlvements, les oprations sont complexes, car il sagit de manipuler des seringues remplies de virus ou de sang contamin, des animaux malades quil faut au pralable anesthsier, etc. Le danger est donc partout. Cest pourquoi nous travaillons toujours par deux, et la confiance est aussi trs importante, souligne Audrey, technicienne. Dailleurs, si javais un diffrend avec quelquun, je ne rentrerais pas dans le P4 avec lui. Autre preuve du danger: les prlvements sont grs uniquement par deux personnes. Comme l'explique l'une d'elles, nous sommes charges de les tiqueter, de les mettre dans un conglateur particulier que seules cinq personnes sont habilites manipuler, puis de les transfrer dans un conglateur "tampon" pour

utilisation postrieure lorsque le reste de lquipe en a besoin. Et, une fois ltude termine, il faut compter une semaine pour nettoyer,du sol au plafond, la totalit de la zone rserve lexprimentation animale. Or, en la matire, lquipe est unanime: On dteste le mnage!

et maintenant, les projetsLes grandes lignes du travail de lquipe in vivo tant poses, il faut ajouter que certains projets sont plus contraignants que dautres. Si ltude de lhistoire naturelle de la souche(L) qui a svi lors de lpidmie, appele Guine 2014, demande une grande disponibilit, cest encore

plus vrai pour le projet europen R E A C T I O N . Coordonn par le P4, celui-ci a pour but dvaluer lefficacit de lantiviral favipiravir sur la fivre Ebola. Le traitement devant tre inject aux singes toutes les 12heures pendant 21jours daffile, deux quipes de trois personnes se succdent

de jour comme de nuit. Depuis son lancement en novembre 2014, nous en sommes la troisime salve dessais, pointe Frdric. Et a ne va pas sarrter! Or, ces projets, il faut ajouter des tudes pour le dveloppement de vaccins -notamment EBOVAC2

port par Rodolphe Thibaut* de lInserm -, dimmunothrapie, dantiviraux, et la mise au point de diagnostics standardiss. Au total, suite lpidmie, nous sommes impliqus dans une dizaine de projets dont six avec des primates non humains, les autres tant mens chez des rongeurs, complte lingnieur. Force est de constater que lactivit de lquipe in vivo nest pas prte de se tarir. Elle va dailleurs stoffer avec deux assistants-ingnieurs de plus dans les semaines venir.Pas de doute, au-del des nuits blanches, des week-ends en famille ou entre amis annuls, des vacances raccourcies, lpidmie Ebola aura permis aux quipes Inserm du P4 dclairer dun jour nouveau leur travail, qui se fait souvent dans lombre. n Franoise Dupuy Maury

Avant dentrer dans le P4, tout le matriel est minutieusement prpar. Chaque entre et sortie prenant une demi-heure, pas question doublier quelque chose dehors.

En raison du danger, nous travaillons par deux, et la confiance aussi est trs importante

Les chantillons sont stocks dans des conglateurs dont l'accs est limit aux seules personnes habilites.

LHistoire naturelle de la souchetude exprimentale de lvolution dune souche de virus chez le singe, depuis linjection jusquau dcs en quelques jours.

rodolphe thibaut : CIC1401 Inserm - Universit Bordeaux-Segalen

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ttes chercheuses

N 25 mai - juiN 201518 18

AuStRAlIE

Chez les patients souffrant de la maladie dAlzheimer, des peptides (L) saccumulent progressivement dans le cerveau pour former des plaques amylodes (L). Les dtruire ncessite de passer travers la barrire hmato-encphalique (BHE), une couche de cellules qui tapisse les vaisseaux sanguins du cerveau et le protge de toute agression. Lquipe de Gerhard Leinenga, de luniversit du Queensland de Brisbane, a russi faire rgresser ces plaques in vivo chez des souris modles de la maladie, grce linjection par intraveineuse de microbulles et lapplication dondes ultrasonores la surface de leur cerveau. Les vibrations ainsi gnres de ces microbulles crent des petites ouvertures temporaires dans la BHE. Aprs 6 semaines de

traitement, les souris prsentaient une diminution du nombre de plaques de 52 % par rapport au groupe tmoin, due leur digestion par les cellules microgliales (L). De plus, la rgression des plaques saccompagne dune diminution des troubles de la mmoire. Mme si de nombreux travaux sont indispensables avant de lappliquer lhomme, cette mthode non invasive comporte un potentiel thrapeutique trs prometteur.

G. Leinenga et J. Gtz, Sciences Translational Medicine, mars 2015, 7 (278) : 382-7

EtAtS-uNIS

cANADA

ISRAEl

obsit, la mitochondrie, sige dun peptide cl

Lexpression du gnome de la mitochondrie, un organite (L) cellulaire responsable de la production dnergie et du fonctionnement des cycles mtaboliques, est trs complexe et lensemble des protines transcrites nest pas encore connu. Cest dans cette qute que Changhan Lee et ses collgues de luniversit de Californie du Sud, Los Angeles, viennent didentifier un peptide (L) de 16 acides amins stimulant, in vitro, le mtabolisme du glucose et des acides gras. En injectant ce peptide mitochondrial des souris soumises un rgime alimentaire riche en gras pendant trois semaines, les chercheurs ont constat quelles prenaient moins de poids que le groupe tmoin. Les causes ? Le peptide augmente trois paramtres mtaboliques dans le muscle : la dpense nergtique de base, lutilisation du

glucose dans le sang et la sensibilit linsuline. Une autre exprience a dmontr que linjection de ce peptide restaure la sensibilit du muscle murin linsuline qui tend dcliner en vieillissant. Cette dcouverte permet denvisager lutilisation future de ce dernier pour lutter contre lapparition du diabte de type 2 et lobsit.

C. Lee et al. Cell Metabolism, 3 mars 2015 ; 21 : 443-54

des antI-InflaMMatoIres

Contre la dpressIon ?

Avec une consommation mondiale danti-dpresseurs qui a doubl entre 2000 et 2011, mieux comprendre les causes multiples de la dpression devient un enjeu majeur pour la recherche. Une tude indite mene par Elaine Setiawan, du Centre daddiction et de sant mentale de Toronto, montre que des patients atteints de dpression prsentent un taux de protine inflammatoire dans leur cerveau 30 % plus lev que des personnes en bonne sant. Ces rsultats pourraient expliquer le bnfice du couplage thrapeutique antidpresseur/anti-inflammatoire observ chez certains dpressifs.

E. Setiawan et al. JAMA Psychiatry, 1er mars 2015 ; 72 (3) : 268-75

Utilise couramment pour saluer ou exprimer un accord, la poigne de main serait aussi un moyen de collecter des informations olfactives sur son congnre. En filmant le comportement de 271 bnvoles reus par un exprimentateur, lquipe dIdan Frumin de lInstitut Weizmann

des sciences,

Rehovot, sest aperu que ceux qui venaient dchanger une poigne de main sentaient leur main droite deux fois plus souvent que ceux ayant t accueillis sans contact physique. Pour les chercheurs, ces donnes viennent renforcer lide que les changes de signaux chimiques jouent un rle dans nos

interactions sociales.

Page ralise par Julie Paysant

la poigne de main : le flair des humains

LPeptideEnchanement de quelques dizaines dacides amins

LPlaque amylodeAccumulation de rsidus peptidiques du prcurseur de lamylode

LCellule microglialeCellule immunitaire du cerveau

Lanalyse du gant a rvl des molcules chimiques impliques dans la signalisation sociale chez les chiens, les rats ou encore les insectes.

droite, cerveau trait par ultrasons : les plaques amylodes (en rouge) ont diminu.

Maladie dalzheimer : des ultrasons pour restaurer la mmoire

LOrganiteStructure contenue dans le cytoplasme de la cellule

LPeptideEnchanement de quelques dizaines dacides amins

I. Frumin et al. eLife, 3 mars 2015 (en ligne) doi : 10.7554/eLife.05154.

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la une dcouvertes ttes chercheuses regards sur le monde cliniquement vtre Grand anGle mdecine Gnrale entreprendre opinions stratGies Bloc-notes

mai - juin 2015 n 25 19 19

EtAtS-uNIS

lE pOINt AvEcBernard BgaudDirecteur de lunit 657 Inserm/Universit Bordeaux-Segalen, Pharmaco-pidmiologie et valuation de limpact des produits de sant sur les populations

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Science&Sant : Chez les patients risque lev, lefficacit du traitement par statines en prvention primaire se confirme. Quen pensez-vous ?Bernard Bgaud : On le savait dj: le bnfice des statines en prvention primaire dpend du niveau de risque cardiovasculaire initial. Plus celui-ci est important, plus le bnfice sera lev. Et cest ce que lon retrouve ici. On retombe sur un ordre de grandeur connu, savoir 20% pour les catgories faible risque et jusqu 48% pour les sujets haut risque. Reste que le test gntique est une approche intressante. Il est certainement plus prcis que le Heart score(L) utilis aujourdhui.

S&S : Doit-on sattendre alors voir le test gntique se gnraliser ? B. B. : En France, 6,4millions de personnes suivent un traitement base de statines. cette chelle, cest difficile de gnraliser

le test gntique. Ainsi, il existe un test pour dtecter la mutation de Leiden qui multiplie par cinq le risque daccident thromboembolique (L). Mais rien nest fait. Pourquoi? Car sa mise en place cote trop cher, environ 100euros par personne. Pourtant 10 000patients dcdent chaque anne dembolie pulmonaire (L).

S&S : Quelles retombes peut-on donc attendre de cette tude?B. B. : Cest une tude tiologique(L) avant tout. Mais les retombes pratiques du versant gntique, je ne les vois pas. On peut regretter que les chercheurs naient pas compar le Heart score et le score de risque gntique par exemple. Avec des mthodes de rgression(L), ils auraient pu affiner le Heart score. Dautant que pour les mdecins, lusage de cet outil de calcul est bien plus commode que le test gntique.

S&S : Finalement limiter les prescriptions, cest une chose mais ce sont les effets secondaires des statines qui sont lorigine du dbat ?B. B. : Cest vrai, nos connaissances sur les effets secondaires des statines sont assez limites. Il faudrait mener une tude globale et aller au-del de lanalyse des risques cardiovascu-laires. Com-ment peut-on a d m e t t r e quune subs-tance comme les statines, un inhibiteur du cholestrol - prcurseur des hormones s t r o d e s comme les h o r m o n e s

sexuelles ou la vitamine D - naurait aucune consquence sur les mca-nismes endocriniens ? Plusieurs millions de personnes en prennent chaque jour, cest une question quil serait, en effet, temps de se poser.n Propos recueillis par Karl Pouillot

Maladies cardiovasculairesUn test gntique pour la prescription des statines ?Si aujourdhui lintrt des statines en prvention secondaire (L), chez des patients ayant dj eu un accident cardiovasculaire, est

clairement tabli, lusage en prvention primaire (L) de ces mdicaments anti-cholestrol fait encore dbat. Les potentiels effets secondaires (diabte, atteintes hpatiques) soulvent, en effet, la question du rapport risque/bnfice. Pour lquipe amricaine de lUniversit de Washington, il tait donc indispensable didentifier les patients pour lesquels le traitement prsente un vritable intrt. Et le test gntique pourrait devenir, selon les chercheurs, un outil daide la prescription. En effet, le dpistage des marqueurs gntiques associs au risque cardiovasculaire permet de prdire de manire prcise le niveau de risque des patients : plus celui-ci est lev chez les patients, plus le traitement par statines sera efficace.

J.L. Mega et al. The Lancet, 4 mars 2015 ; doi : 10.1016/S0140-6736(14)61730-X

Nos connaissances sur les effets secondaires des statines sont limites

cANADA

Un caillot sanguin provoque une thrombose dans une artre coronaire.

LPrvention secondaireElle vise rduire la gravit, les complications et les squelles, dun problme de sant.

LPrvention primaireElle vise rduire le risque dapparition dun problme de sant.

LHeart scoreOutil de calcul du risque cardiovasculaire fond sur plusieurs critres, notamment le sexe, lge ou encore le taux de cholestrol total

LAccident thromboemboliqueRsulte de lobstruction dun vaisseau sanguin par un caillot.

LEmbolie pulmonaireSurvient quand un caillot obstrue une artre pulmonaire.

Ltude tiologiquetude des causes et des facteurs dune maladie

LRgressionMthodes statistiques utilises pour analyser la relation dune variable par rapport une ou plusieurs autres.

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regards sur le monde

N 25 mai - juiN 201520 20

Stnose aortiqueVers une amlioration du pronostic

thromboembolie veineuseUne nouvelle pathologie nosocomiale ?

Entre 2005 et 2011, la thromboembolie veineuse (TEV) obstruction dune veine par un caillot sanguin reprsentait plus de 860 000 sjours lhpital en France. Catherine Quantin * et son quipe dijonnaise, en collaboration avec Francois-Andr Allaert, vice-prsident de la Socit franaise de

phlbologie, ont utilis ces donnes pour mener bien une tude statistique. Leur objectif : valuer la prvalence de la TEV dans la population et dterminer la proportion de celles qui apparaissent aprs un sjour lhpital. Rsultat : dans 40 % des cas, cette pathologie est la raison premire dadmission, alors que pour les 60 % restants, elle apparat au cours du sjour lhpital. Alors que lincidence globale est de 189 pour 100 000 habitants, la mortalit est plus leve pour les TEV qui surviennent aprs une hospitalisation. Ces observations sont alarmantes et posent des questions sur la prvention mise en place. J. F.

catherine quantin : unit 866 Inserm/cole pratique des hautes tudes Universit de Bourgogne, Lipides-nutrition-cancer

F.-A. Allaert et al. Phlebology, 9 mars 2015 (en ligne) doi : 10.1177/0268355515575592

oBsttrIQUeembryons altrs, taux de natalit conservDepuis 2005, le transfert dun seul embryon rcemment fcond in vitro est une technique de routine qui rduit les risques de grossesse multiple. Lorsque limplantation dans lutrus choue, les mdecins utilisent les embryons supplmentaires disponibles pralablement congels. Problme : le processus de conglation/dconglation endommage tout ou partie des cellules de certains embryons. Cependant, daucuns ne perdent quune ou deux cellules. Quel est limpact dune telle altration sur le taux de natalit ? Charlotte Dupont * et Christophe Sifer *, mdecins lhpital de Bondy, ont pu rpondre cette question en incluant 120 couples chez lesquels un seul embryon dcongel tait transfr en bon (intact) ou mauvais (perte cellulaire) tat. En fait, la qualit des embryons naffecte en rien leur capacit simplanter dans lutrus et ne modifie pas le nombre de naissances vivantes. Ces rsultats sont donc fort bien accueillis par les futurs parents. Ces observations sont dautant plus encourageantes que, depuis 2011, la vitrification une technique de conglation rapide et moins dangereuse pour les embryons est autorise en France. J. F.

charlotte Dupont, christophe sifer : unit 557 Inserm/Inra/Cnam Universit Paris 13-Descartes, pidmiologie nutritionnelle

C. Dupont et al. European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology, 19 fvrier 2015 (en ligne) doi : 10.1016/j.ejogrb.2015.02.025

Implant cochlaire Un pied de nez aux pertes cognitives !La perte daudition svre lie lge est un facteur connu pour altrer les capacits cognitives telles que la mmoire, lattention ou le langage. Lisolement social qui en dcoule accentue ces modifications. Lorsque la surdit ne peut pas tre compense par des prothses auditives puissantes, limplantation cochlaire est propose aux patients. Cette technique plus invasive permet de stimuler directement et lectriquement le nerf auditif. Afin de connatre limpact dune telle opration sur les amliorations cognitives de ces personnes ges, Isabelle Mosnier *, oto-rhino-laryngologiste, lhpital de la Piti-Salptrire, et ses collaborateurs ont men une

tude multicentrique auprs de 94 patients gs de 65 ans et plus. Rsultats ? Ds 6 mois aprs limplantation et la rducation orthophonique, la perception du langage et la qualit de vie des patients se sont nettement amliores. Un an aprs, les fonctions cognitives progressent aussi. Ces rsultats sont dautant plus encourageants que la population ne cesse de vieillir. Cependant, dautres tudes seront ncessaires pour connatre linfluence plus long terme de ces implants. J. F.

isabelle Mosnier : unit 1159 Inserm Universit Pierre-et-Marie-Curie, Rhabilitation chirurgicale mini-invasive et robotise de laudition, unit Otologie, implants auditifs et chirurgie de la base du crne

I. Mosnier et al. Jama Otolaryngology-Head & Neck Surgery, 12 mars 2015 (en ligne) doi : 10.1001/jamaoto.2015.129

Veine de la jambe bloque par un caillot (orange) en image de synthse

Quand la valve est calcifie, le passage du sang est limit.

Julien Magne * et ses collaborateurs du service de cardiologie du CHU de Limoges ont tudi, chez 768 patients souffrant de stnose aortique (L) svre et conservant un cur performant, limportance de la mesure du dbit cardiaque dans la prdiction du pronostic long terme. Comment ? En analysant chez ces derniers les donnes de cathtrisme cardiaque, une technique visant valuer la pression dans les cavits du cur. Les observations montrent que, chez ces patients, un faible dbit sanguin (< 35 ml/m) est associ de faon significative un faible taux de survie long terme. Ce phnomne pourrait donc tre un nouveau marqueur efficace dans le rtrcissement aortique et il devra systmatiquement tre pris en compte pour amliorer la prise en charge et adapter le pronostic. J. F.

Julien Magne : unit 1094 Inserm/CHU Limoges Universit de Limoges, Neuropidmiologie tropicale

J. Magne, D. Mohty, C. Boulogne et al. Heart, 9 mars 2015 (en ligne) doi : 10.1136/heartjnl-2014-306953

LStnose aortiqueRtrcissement de louverture de la valve aortique du cur

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Un implant cochlaire

va tre pos chez un patient.

Valve calcifie

Valve normale

la une dcouvertes ttes chercheuses regards sur le monde Cliniquement vtre grand angle mdecine gnrale entreprendre opinions stratgies Bloc-notes

mai - juin 2015 n 25 21 21

hypERtENSION

Trop de pilules nuisent la sant

LPASPression sanguine maximale mesure au moment de la contraction du cur

athanase Bntos : unit 1116 Inserm Universit de Lorraine, Dfaillance cardiovasculaire aigu et chronique

A. Bntos et al. Jama Internal Medicine, 16 fvrier 2015 doi : 10.1001/jamainternmed.2014.8012

Augmenter lesprance de vie et rduire les risques cardiovasculaires, cest la promesse des mdicaments antihypertenseurs. condition dtre utiliss bon escient, comme nimporte quel traitement. Pour vrifier si cela tait bien le cas, ltude PARTAGE mene par Athanase Bntos *, et parue en fvrier dernier, a suivi pendant deux ans 1 127 patients dune moyenne dge de 88ans au dbut de ltude. Elle sest droule en France et en Italie dans 72tablissements dhbergement des personnes ges et dpendantes (EHPAD), entre 2007 et 2010 - un an pour le recrutement et deux ans de suivi.Les mesures de tension, effectues par les patients eux-mmes assists dun membre du personnel, ont t prises 3fois le matin et 3fois le soir pendant trois jours conscutifs, soit 18relevs par participant. La pression artrielle systolique (PAS)(L) a t mesure en millimtres de mercure (mmHg). En Europe, commente Athanase Bntos, il est jug ncessaire, partir de 80ans, de traiter une PAS suprieure 160mmHg avec lobjectif de labaisser 140-150. Celle des patients tait certes de 140 en moyenne, mais un tiers dentre eux tait moins de 130, ce qui est anormalement bas pour cet ge. Pourquoi une pression artrielle aussi basse? Parce que 70% taient justement traits pour lhypertension et quils recevaient un nombre important de mdicaments : en moyenne 2,2antihypertenseurs sur un total de 7,1 mdicaments par jour. Une tension basse aurait d tre synonyme deffet protecteur vis--vis des maladies cardiovasculaires mais elle sest rvle, au contraire, tre une cause de mortalit.En raison de leur ge avanc, 20% des participants ltude sont dcds au terme des deux ans de suivi. En cherchant sil existait des critres communs ces dcs, lquipe dAthanase Bntos a identifi deux facteurs de risques : une PAS infrieure 130mmHg et la prescription dau moins deux traitements hypertenseurs. Avoir lun ou lautre navait aucune incidence, mais cumuler les deux facteurs de risques faisait passer la mortalit de 20% 32%.

Faut-il incriminer un surdosage dantihypertenseurs? Ou plutt une multiplication des diffrents mdicaments qui aurait augment les risques dinteraction mdicamenteuse ? Nous lignorons encore, admet Athanase Bntos. Cest une tude

dobservation, nous ne pouvons pas aller plus loin dans lanalyse de la posologie. Nous avons propos des modles dintervention pour diminuer les traitements, il serait par

consquent prmatur de donner une recommandation forte. Pourtant, parmi les plus de 80ans, 70 % reoivent des antihypertenseurs. Donc la question se pose: est-ce quils ne sont pas en surtraitement? Pour le chercheur, il parat actuellement logique de rduire le nombre dantihypertenseurs chez les sujets fragiles dont la PAS est infrieure 130mmHg.Une proposition dautant plus importante que, jusqu prsent, les mdecins gnralistes ne disposent daucune recommandation lorsque la tension descend en dessous des 140mmHg conseills. n tienne Ledolley

Parmi les plus de 80ans, 70 % reoivent des antihypertenseurs

Les maladies cardiovasculaires sont la premire cause de mortalit en France, ce qui fait du traitement de lhypertension artrielle chez les personnes ges une priorit. Pourtant une tude rcente nuance ces bnfices : et si son traitement tait la cause de certains dcs ?

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N 25 mai - juiN 201522 22

CanCers de l'enfantCanCers de l'enfantLes promesses de la recherche

la une dcouvertes ttes chercheuses regards sur le monde cliniquement vtre Grand anGle mdecine gnrale entreprendre opinions stratgies Bloc-notes

mai - juin 2015 n 25 23 23

Gustave-Roussy, une enseignante darts plastiques

donne un cours une adolescente.

Comme les autres jeunes malades de laile

baptise La Mer , elle reoit des

chimiothrapies haute dose et son

systme immunitaire est fragilis,

la contraignant rester dans sa chambre.

Chaque anne, 2 500 nouveaux cas de cancers sont diagnostiqus chez les enfants et les adolescents de moins de 19 ans. Ceux-ci sont considrs comme des maladies rares, souvent trs diffrents des cancers touchant les adultes. Pour

mieux comprendre leurs mcanismes et mettre au point des traitements, la recherche mne des travaux spcifiques. La prise en charge des jeunes malades sadapte, elle aussi, aux besoins de ces patients.

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N 25 mai - juiN 201524 24

Les cancers pdiatriquessi diffrents de ceux des adultesParce quils sont rares et trs divers, les cancers pdiatriques restent mal connus. Combien de jeunes touchent-ils ? Quel est le taux de survie ? Quels tissus affectent-ils et pourquoi ? Voici en 7 points les spcificits de ces pathologies juvniles.

1. Ce sont des maladies rares

Daprs une tude publie en2010 par une quipe de chercheurs de lInserm, dirige par Jacqueline

Clavel *, un enfant sur 440 est susceptible de dvelopper un cancer avant lge de 15 ans, et un adolescent sur 1 000 entre 15 et 18ans. Comme pour beaucoup de pathologies qui touchent les enfants, les cancers constituent un ensemble de maladies rares, commente Natalie Hoog Labouret, respons able de la mission Mdicaments de lInstitut national du cancer (INCa). Premire cause de dcs par maladie chez lenfant et ladolescent, les cancers constituent la deuxime cause de mortalit entre 1 et 14ans, derrire les accidents de la vie courante, et la troisime cause chez les 15-18ans, aprs les accidents et les suicides. Dans

LSystme nerveux centralEnsemble compos du cerveau et de la moelle pinire

LCarcinomeCancer dvelopp partir dun tissu pithlial, comme la peau ou les muqueuses

LLymphocytesCellules jouant un rle dans les rponses immunitaires

Jacqueline clavel : unit 1018 Inserm/Universit Versailles-Saint-Quentin-en-Yvelines Universit Paris-Sud 11, Centre de recherche en pidmiologie et sant des populations

B. Lacour et al. Bulletin pidmiologique hebdomadaire, 28 dcembre 2010

www.e-cancer.frwww.insee.fr8

leurs travaux, les scientifiques, qui ont tudi lincidence des cancers sur la priode 2000-2004, notent une hausse par rapport la priode 1990-1999. Lexplication? Mme sils ncartent pas formellement une relle augmentation des cas, ils estiment que la concentration des lieux de prise en charge, le programme de mdicalisation des systmes d'information (PMSI) et linformatisation de nombreuses sources dinformation ont facilit lenregistrement des cas et pourrait expliquer cette apparente hausse, notamment en ce qui concerne les tumeurs du systme nerveux central(L).

2. Ils sont une multitude

Il existe plus de soixante types de cancers pdiatriques,

qui nont pas du tout la mme rpartition que les cancers des adultes. Ainsi, chez les enfants de moins de 15ans, les carcinomes(L) sont extrmement rares et les tumeurs embryonnaires touchent plusieurs organes: tissu neuro-pithlial (mdulloblastomes), crte neurale (neuroblastomes), tissu rnal (nphroblastomes), rtine (rtinoblastomes) Les leucmies, prpondrantes (29% des cas), touchent majoritairement les prcurseurs des lymphocytesB(L). Elles sont suivies des tumeurs du systme nerveux central (24%), et des lymphomes (11%), qui affectent, dans les ganglions, les cellules du systme immunitaire. ladolescence, entre 15 et 18ans, les lymphomes prdominent (29%), majoritairement ceux de Hodgkin (22%). Viennent ensuite les leucmies aigus (12%), les cancers de la thyrode (9%), les tumeurs germinales gonadiques, qui se dveloppent dans les ovaires ou les testicules (9%), les tumeurs du systme nerveux central (8%), puis les tumeurs osseuses (8%).

FRQUENCE COMPARE DES PRINCIPAUx CANCERS CHEz LES ENFANTS ET LES ADOLESCENTS0 10 20 30 40

Adolescents15 - 19 ans

Enfants0 - 14 ans

0,2

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1

0,9

0,7

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1,3

8,4

10,6

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11,9

28,7

23,3

22,9

2,9

0

12,7

7,6

6,2

10

3,1

3,9

4,8

Autres

Mlanomes malins

Tumeurs germinales

Tumeurs hpatiques

Lymphomes

Leucmies

Tumeurs rnales

Rtinoblastomes

Tumeursmalignes osseusesSarcomes des tissusmous et extra-osseux

Tumeurs du systmenerveux sympathique

Tumeurs du systmenerveux central

Le premier service doncologie pdiatrique a t cr lInstitut Gustave-Roussy fin des annes 1940

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les recenser pour mieux les tudierEn France, les enfants atteints de cancers sont traits au sein dune des trentaines dquipes runies au sein de la Socit franaise de lutte contre les cancers et leucmies de lenfant et de ladolescent (SFCE). Ces enfants sont recenss par le Registre national des cancers de lenfant qui regroupe le Registre national des hmopathies malignes de lenfant, lunit pidmiologie environnementale des cancers de lInserm * et le Registre national des tumeurs solides de lenfant. Ils enregistrent la nature histologique des tumeurs, le type de tissu affect, la prise en charge, la survie des sujets, etc. Ces donnes permettent dassurer le suivi de lincidence et de la survie des diffrents types de cancers et de dtecter ainsi dventuelles tendances dans leur survenue. Elles permettent aussi de lancer des recherches sur les facteurs de risques au travers denqutes pidmiologiques. Depuis 2011, les cancers des adolescents sont maintenant inclus dans ces registres. Ils taient aussi rpertoris dans ceux du rseau Francim (France-cancer-incidence et mortalit).

unit 1018 : Inserm/Universit Versailles-Saint-Qu