Séance de biblio19 mars 2014

Maria NACHURYCharlotte VANVEUREN

Feagan et al, Gastroenterology 2014

Introduction

• La corticothérapie reste le traitement de première intention pour la maladie de Crohn en pratique clinique. Malgré son efficacité, elle montre de nombreuses limites :

– Echec dans 40 % des cas– Corticodépendance fréquente– Nombreux effets indésirables surtout après une utilisation prolongée

• Les immunosuppresseurs et les anti-TNF sont efficaces en cas de corticorésistance ou de corticodépendance. Ces traitements permettent d’induire et de maintenir une rémission sur le long terme dans moins de 50 % des cas.

Meilleures approches nécessaires

Introduction

• La bithérapie par IMUREL + REMICADE a montré son efficacité chez les patients corticodépendants

• Le traitement combiné par Méthotrexate + anti-TNF a prouvé sa supériorité

comparé à la monothérapie dans les arthrites rhumatoïdes

OBJECTIF DE L’ETUDE :

Evaluer l’efficacité du traitement par Méthotrexate + Infliximab vs Infliximab seul dans le traitement des patients suivis pour une maladie de Crohn avec introduction récente d’une corticothérapie

• Etude : – Multicentrique : 15 centres Canadiens– Réalisée entre Décembre 2005 et Février 2008– Randomisée, en double aveugle

Matériel et Méthodes

Critères d’inclusion : Patients suivis pour une maladie de Crohn

Corticoïdes (entre 15 et 40 mg/jour) introduits dans les 6 semaines avant l’inclusion pour une maladie active

Critères d’exclusions : Méthotrexate dans les 6 mois

Echec du méthotrexate

ATCD de traitement par Rémicade

Risque élevé de toxicité du méthotrexate ou du Rémicade

Sténose iléale / syndrome occlusif

Azathioprine / 6-mercaptopurine dans les 6 semaines

Indication chirurgicale d’emblée

Grêle court

Résection chirurgicale dans les 6 mois

Infection sévère dans les 6 mois

Grossesse

Allergie

• Décroissance des corticoïdes :– A partir de J7 après la randomisation– Pour les patients traités par corticoïdes à plus de 20mg/jour, diminution de la

posologie journalière de 5mg par semaine jusqu’à la dose de 20mg/jour– Pour les patients traités par corticoïdes à 20 mg/jour ou moins, diminution de 2.5

mg par semaine de la dose journalière– Il était exigé que tous les patients est cessé les corticoïdes à la semaine 14

• Evaluation de l’efficacité et de la tolérance des traitements : – Les patients ont été examinés à S1, 3, 7, 14, 22, 30, 38, 46 et 50– Evaluation de l’activité par le CDAI (activité significative si >150, rémission si <

150) – Bilan hépatique + NFS + Infliximabémie et Ac anti-Infliximab avant la perfusion– Score SF-36 pour évaluer la qualité de vie des patients à S14, 30, 60

Matériel et Méthodes

Patients randomisés à l’inclusion en deux groupes

Matériel et Méthodes

Infliximab + Méthotrexate (+acide folique)

Infliximab + Placébo (+acide folique)

- Le traitement par Méthotrexate a été augmenté progressivement :

- 10 mg par semaine

- 20 mg par semaine à S3

- 25 mg à S5

- Tous les patients ont reçu de l’Infliximab 5mg/kg à S1, 3, 7, 14, 22, 30, 38, 46

- Suivis jusqu’à 50 semaines après la randomisation

• En cas de leucopénie < 3000. 10^9, la posologie des traitements était divisée par deux

• Si leucopénie plus grave : traitement interrompu pendant une semaine puis de nouveau instauré à des posologies plus faibles une fois le bilan normalisé

• Même adaptation an cas d’anomalie du bilan hépatique

• Adaptation des posologies réalisées dans les deux groupes

Matériel et Méthodes

• Critère de jugement principal :– Délai jusqu’à l’échec du traitement défini par :

• Impossibilité d’obtenir une rémission avec arrêt des corticoïdes à S14 (rémission = CDAI<150)

• Impossibilité de maintenir une rémission jusqu’à S50– Rechute définie par :

» un score CDAIS > 150» une augmentation > 70 points après S14» nécessité d’un autre traitement ou d’une chirurgie

• Critères de jugement secondaire : – Le taux de patient ayant achevé leur traitement avec succès, défini par:

• Rémission avec arrêt des corticoïdes à S14• Maintien de la rémission jusqu’à S50

– Survenue d’effets indésirables– Présence d’ Ac anti-Infliximab et Infliximabémie– Score CDAI et SF-36– CRP

Matériel et Méthodes

Résultats132 patients évalués 126 inclus 63 dans chaque groupe

variables inclues dans l’analyse multivariée

Résultats

Délai jusqu’à l’échec du traitement :

Pas de différence significative entre les deux groupes :

- Taux d’échec à S50 30.6% dans le groupe combiné vs 29.8 % dans le groupe Infliximab + Placébo HZ : 1.16 IDC 95% (0.62-2.17)

Confirmé en analyse multivariée :

- HZ : 1.35 IDC 95% (0.68-2.67)

Résultats

- Taux plus faible d’échecs de traitement mais sans différence significative entre les deux groupes

- Pas de différence significative entre les deux groupes

• Critères de jugement secondaire :

– A S14 : 76 % des patients étaient en rémission sans corticoïde dans le groupe Méthotrexate + Infliximab vs 78% dans le groupe Infliximab + placebo, p=0.83

– A S50 : 56 % des patients dans le groupe Méthotrextae + Infliximab étaient en rémission vs 57% dans le groupe Infliximab + Placébo, p=0.86

– Pas de différence significative concernant le CDAI, le SF36 et la CRP

Résultats

• Infliximabémie et Ac anti-infliximab :– Les patients bénéficiant d’un traitement par Méthotrexate avaient moins de

risque de développer des Ac anti-Inliximab (4%) vs les patients avec Infliximab seul (20%), p=0.01

– Le taux d’infliximabémie était plus élevé dans le groupe Méthotrexate + Infliximab (6.35 µg/ml) vs Infliximab seul (3.75µg/ml) p=0.08

Résultats

• TOLERANCE :- Pas de différence significative entre les deux groupes

• Pas de différence significative entre le groupe Méthotrexate + Infliximab vs Infliximab + placébo pour induire et maintenir une rémission chez les patients atteint de maladie de Crohn avec introduction récente de corticoïdes

• Cette étude confirme l’efficacité du Méthotrexate pour diminuer le risque de formation d’Ac anti-Infliximab

Discussion

Points forts :

• Etude multicentrique,

• Randomisée,

• En double aveugle

Discussion

Points faibles :

• Absence de troisième bras : corticoïdes seuls possible interaction corticoïdes + Infliximab masquant le bénéfice de la combinaison Méthotrexate + Infliximab

•Absence de contrôle endoscopique

Etudes ultérieures nécessaires pour confirmer ces résultats

Séance de biblio19 mars 2014

Maria NACHURYCharlotte VANVEUREN

Feagan et al, Gastroenterology 2014