TRANSPLANTATION RÉNALE ABO-INCOMPATIBLECharlotte Laurent

16/12/2014

Pourquoi ?

2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012

5942 6157 6481 68697585

8436 8942

2489 2688 2708 2604 2617 2684

Nb d'inscrit au 1er janvier Reins greffés

Don vivant « simple » insuffisant :• don croisé• don HLA incompatible• don ABO incompatible

Un peu d’histoire…

Pas de mort encéphalique pour shintoisme

30% des DV = ABOi

1955 : Hume et alNéphrectomie J17

1980 : Alexandre et al26 patients (EP et splénectomie)Survie à 2 ans entre 50 et 88%

> 1980 2007 : Tyden et al.

60 TR ABOi97% survie à 5 ans, idem ABO cRituximab

Muramatsu et al. WJT 2014

Groupe sanguin = expression d’un antigène à la surface cellulaire

Polysaccharides à faible polymorphisme exprimés sur les érythrocytes et les cellules endothéliales

Groupe O = Pas d’Ag

• 2 sous types A1 et A2• A2 = 20% chez sujets blancs

vs 0,15% chez asiatiques• Expression minime de A2

Groupe A = Ag AGroupe B = Ag B

Rh, Kell, Duffy n’impactent pas la survie du greffon rénal car ne sont pas exprimés sur endothélium

Rostaing et al. Néphrologie et thérapeutique 2014

Règles de compatibilités

Muramatsu et al. WJT 2014

Anticorps « anti groupe »IgM (pentamère) = Titre NaCl (Ac hémagglutinant)Ac réguliers car présents naturellement en dehors de toute immunisation

IgG (monomère) = Titre IAT (= coombs indirect ; antiglobuline pour lier les complexes immuns)Ac immuns ou irréguliers car sont acquis secondairement.

Le taux d’anticorps est exprimé sous forme d’un titre, qui est la

dilution maximale du sérum du receveur provoquant

l’agglutination

Donc plus le titre est important, plus on a eu besoin de diluer le sérum car beaucoup d’ac circulant au départ +++Ex : 1/32 > 1/8

1ère étape : comment arrêter production d’anticorps ?

Tanabe et al. Contrib nephrol 2009

Groupe ABO incompatible : Janvier 2001 => Décembre 2004. 46 patients• Plasmaphérèse double filtration + splénectomie.• Survie greffon à 3 ans = 93,5%Janvier 2005 => Décembre 2006 . 24 patients• Plasmaphérèse double filtration + ritux 375 mg/m²• Survie greffon à 3 ans = 95,8%

Groupe ABO compatible : 55 patients. survie greffon à 3 ans = 98,2%

Survie greffon et patients similaires dans les 3 groupes

Quelle dose de rituximab ?Entre avril 2009 et février 201215 patients (haut risque immunologique) : Rituximab 375 mg/m² 30 j avant TR

• AB vers O• Retransplantation• PRA > 50%

17 patients à faible risque immunologique : Rituximab 100 mg/m²

Pas de différence entre infection, saignement et rejet humoral mais peu de recul (1 an)

Chung et al. renal fail 2012

Discuter posologie plus faible quand faible risque immunologique ?

Standard : Compensé par PFC++ ou albumineInconvénient = • Non sélectif• Risque infectieux • Risque hémorragique

Double filtrationFiltration du plasmapour séparation semi sélective des Ig. Inconvénient = • perte d’albumine• Perte de fibrinogène risque

hémorragique

2è étape : Epuration des anticorpsImmunoadsorption

IA spécifique d’antigèneGlycosorb =Recouverte d’ag spé des groupes sanguins A ou BNon réutilisable

IA non spécifique d’antigèneImmunosorba/globaffin =protéine A ou prot synthétiqueIdéale pour adsorber les IgGRéutilisableMauvaise déplétion en IgM

IA spécifique d’antigèneThérasorb =Recouverte Ig de mouton anti humaineDéplète toutes les Ig

Plasmaphérèse

Quelle IA choisir ? Plutôt IA sélective

8 patients Glycosorb comparés à • 10 ac Prot A (staph)

Immunosorba• 10 ac Prot synthétique GAM

146 Globaffin• 10 ac Ac anti Ig de mouton =

Thérasorb

IA sélective déplète : • Mieux en IgM et IgG3 (mieux pour agglutinines)• Mais moins bien en IgG (préservation des IgG

« non cibles »)

Wahrmann et al. NDT 2012

Exemple de traitement d’induction et de maintenance

Rostaing et al. Néphrologie et thérapeutique 2014

Taux d’Ac J0 le plus bas possible mais pas de CI avérée. Taux couramment utilisé avant TR entre ¼ et 1/32 en fct des protocoles

Quel taux avant protocole de désimmunisation ?

Faut-il retirer les anticorps pour tout le monde ?

Etude rétrospectiveUtilisant UNOSGreffe entre 1997 et 20071606 greffes de donneur A2 85% de greffe ABOc

Greffe A2 incompatible :Pas de différence significative pour survie greffon.Diminution du temps d’attente sur la liste.Survie greffon identique ABOc

Incompatible A2

Compatible 0

Grpe 0 337 j 684 j

Grpe B 542 j 734 j

Redfield and al. Clinical Transplantation 2012

Durée sur liste d’attente

Pas d’IA ou Ritux pour donneur A2 titre faible ?

+ de donneur DCD en ABOc

Intérêt du dosage du taux d’anticorps après greffe. Surveillance jusqu’à quand ?

Tobian et al. AJT 2010

AMR Non AMR p

Patients 7 39

Splénectomie 4 (57,1%) 7 (17,9%) P = 0,046

Rituximab 1 (14,3%) 8 (20,3%) P = 0,7

Splénectomie + anti cd20 0 2 (5,1%) P = 0,78

Ni splénectomie ni anti cd 20 2 (28,6%) 22 (58,4%) P = 0,23

Tx ac avant TR 1/128 1/64 P = 0,52

Tx ac 1-2 semaines après TR 1/64 1/16 P = 0,046

Tx ac 3-6 mois après TR 1/16 1/8 0,20

• Période critique = 3 premières semaines• Biopsie doit être « facile » surtout si taux d’anticorps est élevé• Après ?

Controversé…

Un risque immunologique en 3 temps

Takahashi and al. Transplant reviews 2013

494 patients étudiés entre 1989 et 200114 rejets aigus tous avant le 21è jour de la greffe

Accomodation = Production d’anticorps sans induire de lésions

spécifiques sur le greffon

SHR 2.34, 95% CI 1.43–3.84 p=0.001

Survie greffon à long terme similaire à ABOc ?

SHR1.28, 95% CI 0.99–1.54 p=0.058

Montgomery et al. Transplantation 2012

738 TR DV ABOi Matchés avec 77450 TR DV ABOc

280 centres

Registre SRTR

TR entre 1995 et 2010

15 premiers jours déterminent le pronostic

Plus d’infections ?

Monocentrique68 patients (21 ABOi et 47 ABOc)DV entre juin 2007 et décembre 2009Suivi 16,9 mois

Habicht et al. NDT 2011

Plus d’infection si Ritux ?Mais Controversé

Mais pas plus de cancers ?318 TR DV ABOi vs 37643 TR ABOcRegistre SRTR 1987- 2008Création d’une cohorte contrôle matchée 5 pour 1 avec ABOi

7 cancers identifiés chez ABOi :Lymphome non hodgkinienCarcinome de Merckel)Adénocarcinome gastriqueCHCCancer papillaire de la thyroïdeCancer pancréatiqueCancer testiculaire

Virus induit

Délai de survenue = 0,9 - 9,2 ans (médiane = 3,6 ans)

Hall et al. Transplantation 2013

RR = 0.99 IC =(0.38-2.23)

Combien ça coûte ?

Coût estimé sur 20 ans TR ABOi = 315 600 $

Stegall et al. Transplantation 2006

Coût à 90 jours

TR ABOi = 90 300 $

TR ABOc = 52 500 $

15% moins que dialyse

Conclusion• Greffe à haut risque

immunologique• Plus de rejets aigus• Immunosuppression

haute• Plus d’infections virales• Plus coûteuse

• Réduit durée d’attente• Augmente pool de

donneurs• Améliore le pronostic

des patients• Survie greffon et

patients similaire à ABOc ?

Suivi du taux d’anticorps rigoureuxPériode à risque = 3 premières semaines

Avoir la biopsie facile