@ Masson, Paris. CONGRES Ann Fr Anesth R~anim, 8 : 25A-27A, 1989

SI MINAIRE D'ALLERGO-AN ESTHI SIE Nancy, 5 septembre 1989

Actualit6s en allergo-anesth6sie Compte rendu par D.A. Moneret-Vautrin et M.C. Laxenaire

Un srminaire d'allergo-anesthrsie, consacr6 /t l 'rvalua- tion des tests de diagnostic des rractions anaphylactoides peranesthrsiques, s'est tenu le 5 septembre 1989 Nancy, organis6 par D.A. MONERET-VAurVaN (immu- noallergologie), avec la collabortation de M.C. LAXE- NAmE (anesthrsie-rranimation) et de J.P. NICOLAS (bio- chimie), sous la prrsidence de P. NEarER (pharmacolo- gue reprrsentant le centre de pharmacovigilance de Nancy), et de B. DAVID (immunoallergologue de l'Insti- tut Pasteur). Le srminaire a rruni 140 participants de trois horizons diffrrents : immunoallergologues, anesthr- sistes et biologistes. Les points abordrs ont 6t6 successi- vement les aspects 6pidrmiologiques actuels en France, l 'rvaluation rigoureuse de la fiabilit6 des moyens de diagnostic, in vivo et in vitro, enfin les possibilitrs actueiles de bilan prrdictif.

En 1989, treize CHU font 6tat d'une consultation d'allergoanesthrsie recevant au moins un patient par semaine, pour bilan d'une rraction anaphylactoide sur- venue en cours d'anesthrsie. Ce son t : Angers, Besan- qon, Brest, Caen, Grenoble, Lille, Lyon, Marseille, Montpellier, Nancy, Paris, Strasbourg et Toulouse.

Pourtant, peu de centres de pharmacovigilance (2 sur 28, dont Nancy surtout) sont informrs des accidents peranesthrsiques. Ils reqoivent cependant des demandes d'information sur les accidents rrpertori~s, leur frr- quence, et sur les moyens de diagnostic h envisager. Ces demandes ne peuvent 6tre satisfaites que grfice ~ des banques de donnres fournies par les drclarations d'acci- dents. C'est dire qu'une collaboration pharmacologues- allergologues et pharmacologues-anesthrsistes est indis- pensable. I1 faut considrrer, de surcroit, que ces acci- dents anaphylactoides lirs fi l 'anesthrsie constituent la part la plus frrquente et la plus grave (chiffres rapportrs par type de mrdicaments) de l 'ensemble de la pathoio- gie iatrog~,ne...

Une 6tude r~trospective, fondre sur les rapports de 19 CHU, rapportant leur exprrience de 1980 "~ 1989, a 6t6 prrsentre par M.C. LAXENAIRE : cette 6tude chiffre I'incidence des chocs "~ 1/3 400 A G , avec une mortalit6 de 2,6 % (1 mort pour 140 000 AG). Comptc tcnu des biais probables de l ' r tude, le chiffre rrel de 1 choc/ 5 000 A G parait done raisonnable. Les femmes sont 4 fois plus touchres que les hommes, avec actucllcmcnt un drplacement de la tranche d'hge de prrdilection de 20-30 ans vers 30-45 ans (par rapport aux statistiques 6tablies il y a 10 ans). L'atopie semble reprrsentcr un risque significatif alors que les antrcrdents d'allergie mrdicamenteusc ont une responsabilit6 plus discutre.

Dans la r~parlition des signes cliniques, il faut rctcnir que, dans les cas d'anaphylaxie vraie, la fr~quence des

signes cardiovasculaires (collapsus) est suprrieure h ce qui se produit en cas d'histaminolibrration non sprcifi- que (65,2 % vs 35 %), h l 'oppos6 des signcs cutanrs (60,4 % vs 75,4 %). Cependant, des chocs complets sont possibles en cas d'histaminolibrration non sprcifi- que (17,5 %). Le bronchospasme est prrsen~ dans les deux situations, dans 40 % des cas. S'il existe globale- ment 7,7 % d 'arrr t cardiaquc et si la tachycardie est habituelle, il faut noter que la bradycardie est rapportre dans 3 ,1% des cas.

L'amfliorat ion des moyens de diagnostic a rendu plus frrquent le diagnostic d'anaphylaxie lgE-d rpendan te : 64,7 % des cas. L'histaminolibrration non sprcifique reprrsente 19,5 % et il existe 15,8 % d'accidents d ' r t io- logie indrterminre. Parmi les substances incriminres, les curarisants de synth~.se sont au premier plan ( 8 1 % ) , puis viennent les hypnotiques (9 %), les morphiniques (2,6 %), les benzodiazrpines (1,9 %), les anesthrsiques locaux (0,6 %) et les neuroleptiques (0,4 %). De faqon plus rare interviennent d'autres substances: antibioti- ques utilisrs en cours ou en fin d'intervention, latex et oxyde d'rthyl~ne. Les cas de sensibilisation h ces deux derni~res substances se multiplient, le latex 6tant incri- rain6 en particulier dans des chocs retardrs, survenant 1/2 heure ~t 1 heure apr~s l'induction. Tous les myore- laxants sont sensibilisants. Si le suxamrthonium semblait l '~tre plus que les autres, le vrcuronium que l 'on consi- drrai t jusqu'alors comme peu sensibilisant, est de plus en plus souvent impliqu6 et occupe actuellement ia seconde place dans la frrquence des accidents d 'anaphy- laxie. Les frrquences relatives des accidents anaphylacti- ques aux diffrrents myorelaxants paraissent bien drpen- dre des frrquences respectives d'utilisation, comme l'a analys6 M.C. LAXEN~RE ~ partir des disparit~s rrgio- hales. L'anaphylaxie croisre est la r~gle dans plus de 85 % des cas, si bien que son 6tude devient systrmati- que dans le but d'individualiser le curarisant de synth~se qui pourrait ultrrieurement ~tre utilisr.

Les applications actuelles des tests cutan~s ont 6t6 prrsentres par D.A. MONERET-VAUTRIN. L'excellente sprcificit6 des prick-tests, leur exccllente sensibilit6 prouvre par la corrrlation quasi totale avec les intrader- morractions (IDR) en cas d'anaphylaxie ~t un myore- laxant, conduisent ~ l e s proposer pour le diagnostic de la sensibilisation IgE-drpendante aux myorelaxants. Deux cas de drtection par des prick-tests prrdictifs ont 6t6 rapportrs chez des sujets h risque, cumulant atopie, antrcrdents d'utilisation de curarisants de synth~se et allergie mrdicamenteuse. En revanche il a 6t6 soulign6 que les prick-tests sont moins fiables que les IDR pour l 'exploration de la rractivit6 croisre, par les 6quipes de

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Strasbourg et Nancy. I1 est done obligatoire, Iorsqu'on r6alise des prick-tests pr6dictifs, de tester tous les myo- relaxants disponibles, et non le seul que l'anesth6siste se propose d'utiliser. En cas de positivit6 d'un seul test, il est n6cessaire de pratiquer des IDR pour rechercher i 'extension r6elle de la r6activit6 crois6e.

Les tests cutan6s d6montrent le pontage des IgE sp6- cifiques cellulaires entralnant la lib6ration d'histamine. Ils sont un excellent moyen d'6tude de l'inhibition du pontage par hapt~ne monovalent. Les premiers r6sultats obtenus avcc le ti6monium par l '6quipe de Nancy, per- mettent d'envisager favorablement cettc voie de recherche, dont l 'application pratique serait de premi/~re importance.

I1 a 6t6 soulign6 que les anesth6siques et autres subs- tances que les curarisants de synth~se donnent des r6sul- tats al6atoires en tests cutan6s. Ceux-ci m6ritent d'6tre pratiqu6s mais leur n6gativit6 n'exclut jamais la respon- sabilit6 de ces m6dicaments.

Les examens de laboratoire ont pris un grand essor depuis ia mise en 6vidence en 1983 des IgE sp6cifiques aux curarisants. Lt.s tests radioimmunologiques (TRI) applicables aux s6rums, utilisent le principe du RAST (Radio Allergo Sorbent Test). Deux types de TRI sont pratiqu6s : le RAST ~ l'aleuronium et h la choline (mis au point par Pharmacia) et le TRI avec un analogue de la choline r6alisant une ,~ brosse hapt6nique >~ ~ i'ion ammonium quaternaire (TRI au s6pharose-ammonium quaternaire ou TRI au SAO mis au point par J.L. GUI~ANT, Nancy). La sp6cificit6 et la sensibilit6 de ces techniques atteignent plus de 85 %. Les RAST Pharma- cia auraient u n e sensibilit6 discr~tement sup6rieure au TRI au SAQ, au moins en ce qui concerne le diagnostic de l 'anaphylaxie h la succinylcholine et h l 'alcuronium. II a 6t6 sugg6r6 que le TRI au SAQ donnerait par contre des r6sultats sup6rieurs en cas d'anaphylaxie aux autres myorelaxants. La sp6cificit6 de ces techniques est con- fort6e par les 6preuves d'inhibition aux myorelaxants, toujours positives, avec des profils variables pour cha- que s6rum. C'est pourquoi, ces 6preuves d'inhibition ne d6bouchent pas sur l 'application pratique de s61eetion d'un myorelaxant inoffensif.

L'histaminolib~ration leucocytaire (HLL) par la techni- que Immunotech a une sensibilit6 moindre, variant selon les pr6sentateurs de 55 % .h 80 %. Elle paralt tr~s bien adapt6e au d6pistage pr6dictif d 'emploi sans nocivit6 d'un myorelaxant, en cas d'anaphylaxie h u n autre.

Les progr~s attendus dans ces techniques radioimmu- nologiques sont techniques et concernent la pr6sentation de l'allerg~ne, c'est-'~-dire du m6dicament. Celui-ci est 1i6 soit ~t un support solide (pour I 'HLL, communication de MOREL et coll., de Marseille) soit 1i6 de fa~on non covalente au support s6pharose.

L'avenir des tests radioimmunologiques comporte aussi les possibilit6s d'6tude des IgE sp~cifiques aux m6dicaments. J.L. GUI~ANT a pr6sent6 des r6sultats por- tant sur la caract6risation du point iso61ectrique des IgE, indiquant une h6t6rog6n6it6 des IgE dans les s6rums des patientes sensibilis6es aux myorelaxants. I1 existe 6gale- ment une h6t6rog6n6it6 des 6pitopes : selon les s6rums, les sites anticorps des IgE sp6cifiques seraient plus ou moins 6troitement congruents de l 'ion ammonium qua- ternaire seul, ou d'une conformation 6tendue h une pattie de la mol6cule du curarisant concern6. I1 a 6t6 fait 6tat de la raise au point d'un TRI au propofol, ayant permis de d6tecter les quatre premiers cas d'ana-

phylaxie IgE-d6pendante ~ cette substance (J.L. GUI~ANT. Nancy).

H. G~;RARO a rappel6 les bases thEoriques de la d6gra- nulation lgE-d6pendante des basophiles, les difficult6s techniques et le peu de sensibilit6 du test de d6granula- tion des basophiles humains (TDBH) : 26 % dans le cas des myorelaxants, probablement moins pour les autres m6dicaments. I1 reste int6ressant, en l'absence de tests radioimmunologiques. Sa positivit6 peut conduire h des tests plus approfondis, utilisant la sensibilisation passive de basophiles de sujets sains, appliqu6s ~ la comparai- son du s6rum natif et du s6rum chauff6 2 heures a 56 ~ la disparition de la d~granulation avec le s6rum chauff6 6tant un argument tr~s solide d'une d6granula- tion IgE-d6pendante. I1 pourra 6ventuellement b6n6fi- cier des progr/~s que d'autres techniques envisagent, dans la pr6sentation de l'allerg~ne m6dicamcnteux.

J.P. GRILLIAT montrait enfin qu'une hyperadr6nergie, appr6ci6e par le test h l ' lsuprel, est significativement plus fr6quente chez lcs sujets ayant pr6sent6 des r6ac- tions lors d'anesth6sies locales, que chez les patients ayant fait un choc lors d'anesth6sies g6n6rales. Dans ce dernier groupe, l 'hyperadr6nergie parait plus fr6quente lorsque le m6canisme du choc est l 'histaminolib6ration non sp6cifique.

Les communications libres sur le th6me ont rapport6 I ' importante exp6rience des 6quipes de Marseille (D ~ MOREl, et coll.), Caen (D r LAROC~E et coll.), Lyon (D r GtrILLOUX et pr MO~N), et du pr E.S.K. AssEra (Londres). La proposition de suivre la remont6e du taux de l'histamine totale sanguine dans les jours suivant le choc, par i'6quipe de Caen, est importante, car elle est plus praticable par I'anesth6siste en dehors de la p6riode d'urgence, que ie dosage d'histamine plasmatique qui doit 6tre r6alis6 le plus vite possible apr~s les premiers signes du choc. Cette technique apporterait des 616ments tr~s utiles de d6cision, en cas de probl6me m6dicol6gal (suscit6 par des complications graves avec s6quelles d6fi- nitives, ou en cas de d6c~s apr~s choe). Le D r WILt~ (Sheffield) a mentionn6 le dosage de l 'histaminurie et de l'activit6 tryptase s6rique, ainsi qne celui des anaphyla- toxines C3a et Csa pour 6claircir la pathog6nie de cer- tains chocs. Le D r GtrMOWSKI (Gen~ve) a rapport6 les r6sultats d'une enqu~te r6trospective de grande ampleur sur les accidents aux anesth6siques locaux, en soulignant d'une part la multiplicit6 des 6tiopathog6nies des acci- dents cliniques, et d 'autre part I'incidence croissante de l'hypersensibilit6 vraie h la lignocai'ne, mise en relation avec la commercialisation en Suisse de nouvelles formes de lignocai'ne: pastilles, pommades, comprim6s, lo- tions...

Sous la pr6sidence des Professeurs DAVID, DRY et Mor~n, les tables rondes r6unissant les principaux experts ont essay6 de d6gager un consensus sur la d~marehe ~ sulvre pour ie diagnostic et la prevention des accidents poranesth~siques. Les tests cutan6s remportent indiscutablement la palme d'or, pour leur fiabilit6 diag- nostique et certains (pr DRy, H6pital Rotschild, Paris) vont jusqu'/~ ne plus preserire d'examens de labora- toire... Le probl~me des bilans pr6dictifs a 6t6 d6battu. Pour les curares, des prick-tests cutan6s n6gatifs avec t o u s l e s curarisants ont une valeur pr6dictive n6gative. La question se pose d'en 61argir la r6alisation en clien- tele allergologique chez les sujets h risque ou m~me chez tout sujet devant subir une anesth6sie avec utilisa- tion de curarisant, puisque 25 % des chocs surviennent sans terrain particulieL ni m6me sans utilisation ant6-

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rieure de curarisant de synth6se. Le Professeur DRY a soulign6 qu'un bilan n6gatif, r6alis6 Iongtemps avant une anesth6sie g6n6rale, pourrait induire une fausse s6curit6 dans la mesure oO une sensibilisation pourrait se pro- duire entre temps. La signification d'un test cutan6 positif ~ un myorelaxant a 6galement 6t6 discut6e. On sait en effet que toute sensibilisation latente n'expose pas forc6ment "/l une r6action clinique ; il a toutefois 6t6 rappel6 que l'on dispose de chiffres, en mati6re d'aller- gie aux hym6nopt~res ou :~ la chymopapaine, et que le risque de r6action clinique avoisinerait 40 %... La posi- tivit6 d'un prick-test indique la n6cessit6 de r6aliser des IDR et 6ventuellement des examens biologiques (RAST ou TRI au SAQ).

I1 n'est pas conseill6 de r6aliser syst6matiquement des IDR ~ titre pr6dictif du fait de leur mise en oeuvre assez d61icate et peu accessible aux anesth6sistes, et du fait du risque th6orique de sensibilisation. En cas d'anaphylaxie

un curarisant de synth~se, les IDR sont indispensables

pour 6valuer la r6activit6 crois6e ; certains proposent d'y associer I'HLL. Pour les autres m6dicaments que les myorelaxants, il est rappel6 que la sensibilit6 des tests cutan6s reste inconnue. En cons6quence, ils n 'ont pas de valeur prfdictive n6gative. En l'absence de tests radioimmunologiques s6riques, les TDBH et I'HLL ont une place croissante.

II a 6t6 recommand6 unc d6marche structur6e devant tout accident de type anaphylactoi'de en cours d'anesth6- sie g6n6rale : information du centre de pharmacovigi- lance r6gional, recueil d6taill6 des donn6es (chronologie des injections, nature des produits, chronologie des sympt6mes), enqu~te immunoallergologique approfondie dans un d61ai d'au moins 6 semaines apr6s le choc, compl6t6e 6ventuellement par un second bilan quelques mois plus tard. Une 6troite collaboration entre anesth6- sistes, immunoallergologues, biologistes et centres de pharmacovigilance, doit se d6velopper sur les bases actuelles d6jb. solides.

LIVRES RE(~US

Kin~sith~rapie respiratoire de I'enfant du pr~matur~ au petit enfant. C. Vine;on, C. Fausser. Collection de Kin#sith~rapie P#diatrique n ~ 1, Masson, Paris, 1989, 160 p. Prix 148 FF.

Dictionnaire des urgences m/'dicales de I'adulte. A. Cenac. E Dournon ct L. Bars. Masson, Paris, 1989, 2 c 6dition, 416 p. Prix 198 FF.

Techniques de R~animation. F. Lemaire. Collection Abr~g~s de M~decine, Masson, 1989, Paris, 400 p. Prix 148 FF.

Chirurgie digestive et r6animation. J. Belghiti. Collection d'Anesth~siologie et de R#animation, n ~ 16, publi6e sous la direction de F Lemaire et JM Desmonts. Masson, 1989, Paris, 240 p. Prix 790 FF.