Sexe, environnement et procréation: la reproduction humaine · 2017-09-14 · d’une génération à l’autre UniverCité Ouverte 14 septembre 2017 Sexe, environnement et procréation:

d’une génération à l’autre

UniverCité Ouverte 14 septembre 2017

Sexe, environnement et procréation:

la reproduction humaine

Marie-Justine GUERQUIN

Maître de Conférences Paris Diderot

Laboratoire de Développement des gonades

CEA-Inserm-Paris7/11, Fontenay-Aux-Roses

La fécondation

fécondation

https://embryology.med.unsw.edu.au/embryology/index.php/Embryonic_Development

ovocyte spermatozoide

La fécondation

7 SG

10 SG

SG: semaine de gestation

4 SG

Post-natal

5 jours

2 jours

https://embryology.med.unsw.edu.au/embryology/index.php/Embryonic_Development

testicule ovaire

La fécondation rencontre improbable

Fécondation interne qui requiert:

1- formation et maturation des gamètes

2- mécanismes comportementaux

Organes essentiels: les gonades, le cerveau

uterus

testicule

ovaire

1- production des gamètes

gamétogenèse

2- production d’hormones

stéroïdogenèse

Les gonades mâles et femelles fonctions

Gamétogenèse rôle

Formation de gamètes matures haploïdes à partir de cellules souches diploïdes



cellule germinale indifférenciée

(souche, pluripotente)

≃200 µm

≃20 µm

ovocyte

noyau

cytoplasme

zone pellucide

spermatozoïde

noyau flagelle

DIFFERENCIATION

mobilité

reconnaissance

pénétration

réserves

barrière

1



cellule germinale souche

(diploïde)

ovocyte

(haploïde)

spermatozoïde

(haploïde)

MEIOSE Réduction de moitié des chromosomes

2

X

1 2 3 4 5

6 7 8 9 10 11 12

13 14 15 16 17 18

19 20 21 22

- 22 paires d’autosomes

- 1 paire de gonosomes X

2n chromosomes

- 22 paires d’autosomes

- 1 paire de gonosomes XY

2n chromosomes

YX

1 2 3 4 5

6 7 8 9 10 11 12

13 14 15 16 17 18

19 20 21 22

19

1 2 3 4 5

6 7 8 9 10 11 12

13 14 15 16 17 18

20 21 22

n chromosome

X

1 2 3 4 5

6 7 8 9 10 11 12

13 14 15 16 17 18

19 20 21 22

n chromosome

- 22 autosomes

- 1 gonosome X

- 22 autosomes

- 1 gonosome X ou Y

Gamétogenèse les gonades

Gamétogenèse réalisée dans les gonades fœtales et adultes

ovaire testicule

Différences femelles et mâles: ovogenèse spermatogenèse

- type de gamètes ovocytes spermatozoïdes

- nombre total de gamètes 400 (max) 4 000 000 000 000 (moy)

- production discontinue (cyclique) continue

- fenêtre de production de 12 à 55 ans (max) de 12 ans jusqu’à la mort



ovaire testicule






► dépend de la présence/absence de cellules souches

Gamétogenèse cinétique

Plusieurs étapes:

1- migration des cellules germinales dans les gonades

2- multiplication cellulaire (prolifération)

3- méiose (réduction du nombre de chromosomes)

4- différenciation cellulaire/ acquisition de compétences

division asymétrique cellule souche


Plusieurs étapes:






prolifération


Plusieurs étapes:






prolifération

méiose

x2 divisions 1 division

2 cellules


Plusieurs étapes:






prolifération

méiose

différenciation


2 cellules


Plusieurs étapes:






prolifération

méiose

différenciation

X


2 cellules


Plusieurs étapes:






prolifération

méiose

différenciation

X


2 cellules


Plusieurs étapes:






x2 divisions

prolifération

méiose

différenciation

1 division

1 cellule

1 division

2 cellules



x2 divisions

prolifération

méiose

différenciation

vie fœtale

adulte


division asymétrique

x2 divisions

prolifération

méiose

différenciation

vie fœtale

adulte

adulte

? vie

fœtale



x2 divisions

prolifération

méiose

différenciation

vie fœtale

adulte

adulte

vie

fœtale prolifération



ovaire testicule






► dépend de la synthèse d’hormones: dialogue cerveau-gonades (stéroïdogenèse)

Stéroïdogenèse dialogue cerveau-gonade

ovaire testicule

hypothalamus

hypophyse

LH

FSH


ovaire testicule

hypothalamus

hypophyse

LH

FSH

testosterone

+ autres X

X

X


ovaire testicule

hypothalamus

hypophyse

LH

FSH

testosterone

+ autres

oestrogènes

progesterone

+ autres

X

X

X

X

X

X

X

Stéroïdogenèse chez l’homme

testicule

LH

FSH

testosterone

+ autres X

X

X


hypothalamus

GnRH

hypophyse


hypothalamus

GnRH

hypophyse

Cellules de Sertoli

Cellules germinales

Cellules myoïdes

Cellules de leydig

tubes séminifères

LH

FSH


GnRH

Cellules de Sertoli

Cellules germinales

Cellules myoïdes

Cellules de leydig

tubes séminifères

LH

FSH

Organes génitaux

Tractus génital

Muscles

Bulbes pileux

SNC

testosterone


Cellules de Sertoli

Cellules germinales

Cellules myoïdes

Cellules de leydig

tubes séminifères

LH

FSH

Organes génitaux

Tractus génital

Muscles

Bulbes pileux

SNC

testosterone


Cellules de Sertoli

Cellules germinales

Cellules myoïdes

Cellules de leydig

tubes séminifères

LH

FSH

Inhibine (-)

Organes génitaux

Tractus génital

Muscles

Bulbes pileux

SNC

testosterone


Particularités masculines:

1-production continue de LH/FSH et testostérone

2-de la puberté jusqu’à la mort de l’individu

20 40 60 80 0

Testo

sté

rone

Âge de l’individu (année) Andropause?

Stéroïdogenèse chez la femme

ovaire

hypothalamus

hypophyse

LH

FSH

oestrogènes

progesterone

+ autres

X

X

X

X


Menstruations 28 14

1 5 10 15 20 25 30 J ours

Endomètre

Myomètre

LH FSH

œstrogènes

progesterone

1 5 10 15 20 25 30 J ours

1 5 10 15 20 25 30 J ours

1 5 10 15 20 25 30 J ours

GnRH

FSH sélection

croissance folliculaire


Menstruations 28 14

1 5 10 15 20 25 30 J ours

Endomètre

Myomètre

LH FSH

œstrogènes

progesterone

1 5 10 15 20 25 30 J ours

1 5 10 15 20 25 30 J ours

1 5 10 15 20 25 30 J ours

GnRH

FSH

organes génitaux

tractus génital

sein

os

SNC

Œstrogènes

(E2)


Menstruations 28 14

1 5 10 15 20 25 30 J ours

Endomètre

Myomètre

LH FSH

œstrogènes

progesterone

1 5 10 15 20 25 30 J ours

1 5 10 15 20 25 30 J ours

1 5 10 15 20 25 30 J ours

GnRH

FSH

Œstrogènes

(E2) organes génitaux

tractus génital

sein

os

SNC

E2


Menstruations 28 14

1 5 10 15 20 25 30 J ours

Endomètre

Myomètre

LH FSH

œstrogènes

progesterone

1 5 10 15 20 25 30 J ours

1 5 10 15 20 25 30 J ours

1 5 10 15 20 25 30 J ours

GnRH

FSH LH E2

ovulation


Menstruations 28 14

1 5 10 15 20 25 30 J ours

Endomètre

Myomètre

LH FSH

œstrogènes

progesterone

1 5 10 15 20 25 30 J ours

1 5 10 15 20 25 30 J ours

1 5 10 15 20 25 30 J ours

GnRH

FSH LH E2

corps jaune


Menstruations 28 14

1 5 10 15 20 25 30 J ours

Endomètre

Myomètre

LH FSH

œstrogènes

progesterone

1 5 10 15 20 25 30 J ours

1 5 10 15 20 25 30 J ours

1 5 10 15 20 25 30 J ours

GnRH

FSH LH E2

corps jaune

progesterone

(P)

organes génitaux

tractus génital

sein

SNC


Menstruations 28 14

1 5 10 15 20 25 30 J ours

Endomètre

Myomètre

LH FSH

œstrogènes

progesterone

1 5 10 15 20 25 30 J ours

1 5 10 15 20 25 30 J ours

1 5 10 15 20 25 30 J ours

corps jaune

P

(-)


LH

FSH P (-)

E2 (+/-)

Particularités féminines:

1-production cyclique de LH/FSH, œstrogènes et progestérone

2-de la puberté jusqu’à la ménopause


LH

FSH P (-)

E2 (+/-)

Particularités féminines:

1-production cyclique de LH/FSH, œstrogènes et progestérone

2-de la puberté jusqu’à la ménopause

3-régulation fine! Cf grain de sable

Anxiété, fatigue, stress (dérèglement hormonal, photopériode…)…

Stéroïdogenèse la fécondation

préalable essentiel: choix du partenaire

1- Attractivité (olfaction/vision)

2- Phase appétitive (motivation sexuelle)

3- Phase consommatoire (copulation/éjaculation)

Ampoule

tubaire


1 5 10 15 20 25 30 J ours

période propice

à la fécondation





Ampoule

tubaire

A- ovocyte (n=1-2 ovocytes)


1 5 10 15 20 25 30 J ours

période propice

à la fécondation





Ampoule

tubaire


B- Spermatozoïdes (n=1-3.108 spermatozoïdes)

- filtration (glaire cervicale)

- acquisition du pouvoir fécondant (mobilité, reconnaissance de l’ovocyte)

10-30 minutes pour atteindre l’ovocyte


1 5 10 15 20 25 30 J ours

période propice

à la fécondation






B- Spermatozoïdes (n=1-3.108 spermatozoïdes)

- filtration (glaire cervicale)

- acquisition du pouvoir fécondant (mobilité, reconnaissance de l’ovocyte)

10-30 minutes pour atteindre l’ovocyte

ovocyte

spermatozoïde

reconnaissance réaction acrosomique fixation transfert nucléaire

fertilité définition

-Fécondabilité: probabilité mensuelle de survenue d’une grossesse sans contraception

femme jeune (<30 ans): 20-25%, décroit avec l’âge

1946 1954 1962 1970 1978 1986 1994 2002 2010 2016

0

10

20

30

40

50

60

15-29 ans

30-50 ans

Ta

ux d

e fé

co

nd

ité

-Taux de fécondité: nombre d’enfants pour 100 femmes

-Paramètres mesurés

1- caractéristiques spermatiques

2- volume testiculaire

3- survenue de la puberté

4- caractéristiques hormonales

1- cyclicité menstruelle

2- caractéristiques hormonales

3- survenue de la puberté

4- ovaires polykystiques

endométriose, fibromes…

https://www.insee.fr/fr/statistiques/1892259?sommaire=1912926

fertilité masculine constats

1960 1970 1980 1990 2000 2005

x1

06 p

ar

ml d

e s

pe

rme

150

100

50

0

200 Nombre de spermatozoïdes

Incid

en

ce a

justé

e à

l’â

ge

(pa

r 1

0 0

00

)

1973 1977 1981 1985 1989 1993 1997

Cancers testiculaires

3,5

4,0

4,5

5,0

5,5

6,0 p

ar

1 0

00

na

issan

ces

3,5

3,0

2,5

2,0

4,0

1970 1980 1990 2000 2010

Hypospadias

pa

r 1

00

0 n

ais

san

ces

3,5

3,0

2,5

2,0

4,0

1970 1980 1990 2000 2010

Cryptorchidie

Suzan F. et al. BEH (2012)

Toppari et al.Human Reprod Update (2001)

Sharpe & Irvine. Mol cell Endocrinol (2004)

Rolland et al Human Reprod (2012)

Constats: altération au cours du temps des paramètres masculins

► Syndrome de dysgénésie testiculaire: cause environnementale Skakkebaek, Human Reprod, (2001)

fertilité masculine TDS

Hypothèse du syndrome de dysgénésie testiculaire

cancers

testiculaires

qualité

spermatique

cause environnementale

cryptorchidie

hypospadias

développement du testicule



cancers

testiculaires

qualité

spermatique


cryptorchidie

hypospadias

développement de la gonade

Pendant la vie fœtale, mise en place des fonctions testiculaires:

1- steroïdogenèse (testostérone)

2- gamétogenèse (prolifération des cellules germinales)

SrY

gonade fœtale de souris

Cellule de Leydig (testostérone)

Cellule germinale

Y X

fertilité masculine problème de masculinisation

Futura Sciences photo © Thierry Berrod

renflement labio-scrotal

Pli uro-génital

tubercule génital

grande lèvre petite lèvre

clitoris

orifice vaginal

7 SG

10 SG




Pli uro-génital

tubercule génital 7 SG

10 SG

cellule de Leydig testostérone

Insl3

Cas normal




Pli uro-génital

tubercule génital

cellule de Leydig testostérone

Insl3

Défaut de masculinisation

?

?



cancers

testiculaires

qualité

spermatique


cryptorchidie

hypospadias


Pendant la vie fœtale, mise en place des fonctions testiculaires:

1- steroïdogenèse (testostérone)

2- gamétogenèse (prolifération des cellules germinales)

SrY

gonade fœtale de souris

Cellule de Leydig (testostérone)

Cellule germinale

Y X

fertilité masculine cancers testiculaires


x2 divisions

prolifération

méiose

différenciation

adulte

vie

fœtale

prolifération

Cas normal

fertilité masculine cancers testiculaires


x2 divisions

prolifération

méiose

différenciation

adulte

vie

fœtale

prolifération

Cancer testiculaire (origine germinale)

Cause

environnementale



cancers

testiculaires

qualité

spermatique


cryptorchidie

hypospadias


Et la femme?

fertilité féminine constats

Peter von Theobald et al. BMRI (2016)

Webster A and Schuh M, Cellpress (2017)

Gaudineau A, et al. Gyn.Obst (2010)

Fernandez H et al. Gyn.Obst et biol reprod (2014)

Endométriose

2008

2012

+6,9%

aneuploidie trisomie/monosomie

1940 1960 1980 2000 2002 2006

14

13

12

Premières règles 15 Ovaire polykystiques (PCOS) (endocrinopathie)

âge

touche 4 à 6 % des femmes

Fibromes utérins (tumeurs bénignes)

touche 8 % des femmes

touche 0,9 % des femmes

Insuffisance ovarienne

prématurée

touche 1-3 % des femmes

20% des ovocytes (35 ans) 60% des ovocytes (46 ans)

problèmes: données limitées concernant l’évolution temporelle de ces pathologies

Depuis 2011: Caractérisation du Syndrôme de dysgénésie ovarienne

G.M. Buck Louis, et al. JDOHD (2011)

fertilité féminine ODS


développement de l’ovaire

formation des follicules primordiaux




méiose

formation des follicules primordiaux




méiose

cancers PCOS ménopause précoce aneuploïdie puberté précoce

hypofertilité fausse couche anovulation

Syndrôme de dysgénésie ovarienne

fertilité TDS, ODS et perturbation endocrine

développement des gonades

Syndrôme de

dysgénésie ovarienne

Syndrôme de

dysgénésie testiculaire


Perturbateurs endocriniens


Syndrôme de


Syndrôme de


Les perturbateurs endocriniens (OMS 2002)

substances exogènes (naturels ou synthétiques ) susceptibles de modifier la sécrétion, l’action ou le

devenir des hormones et induisant des effets nocifs sur la santé d’un organisme intact, de ses

descendants ou sous-populations.

PE naturels: génistéine (soja), coumestrol (luzerne)…

PE synthétiques: Phtalates (plastiques), Bisphénols (résines époxy…)…

fertilité masculine TDS et perturbateurs endocriniens

estradiol phtalates bisphenol A genisteine




Syndrôme de


Syndrôme de


nombreuses données toxicologiques (cellules, modèles animaux ou expérimentaux)

Bisphénols

Phtalates

Métaux lourds

PCB

Retardateurs de flamme

Parabènes

Composés perfluorés

….

Action avérée sur une ou l’ensemble des pathologies associées

Expertise collective de l’INSERM, (2011)




Syndrôme de


Syndrôme de



Bisphénols

Phtalates

Métaux lourds

PCB

Retardateurs de flamme

Parabènes

Composés perfluorés

….

Exemple: exposition au DBP chez la ratte gestante

Poids testiculaire %

du

co

ntr

ole

1,50 1,25

1,00

0,00

1,75

0,75

0,50 0,25

CTL DBP

** 60

0

80

40

20

CTL DBP

**

100

1,5

0

2,0

1,0

0,5

CTL DBP

2,5

mm

Testostérone Distance ano-génitale

Kleymenova et al 2005 HM Scott et al 2007

Adulte mâle




Syndrôme de


Syndrôme de



Mécanismes évidents:

-perturbation endocrine

-stress oxydatif

-génotoxicité

-dérégulations épigénétiques…




Syndrôme de


Syndrôme de



Mécanismes évidents:

-perturbation endocrine

-stress oxydatif

-génotoxicité

-dérégulations épigénétiques…

MAIS CHEZ L’HOMME…


Jérôme Bosch, Le jardin des délices

Multiplicité d’expositions !

►Corrélation entre exposition et pathologies difficiles à mettre en évidence

Le DES l’évidence…

Impact du Distilbène sur la reproduction

Xenoestrogène utilisé pendant la grossesse (anti-abortif?)

200 000 femmes concernées (interdit en 1977)

Problèmes développementaux importants

filles: cancer du vagin et du sein, malformations utérines …

garçons: hypotrophie testiculaire, diminution de la production

spermatique, cancer testiculaire, cryptorchidie et hypospadias…

Evidence: Impact de xenoestrogènes sur la fertilité,

Quid d’autres xenoestrogènes ou d’autres perturbateurs endocriniens?

Gill et al 1979

Newbold et al 1995

Strohsnitter et al. 2001

Titus-Ernstoff et al 2010

Etats des connaissances Résumé non exhaustifs

Danger identifié Danger peu probable Risque avéré

- Sous-produits de chloration - DES

- Pesticides organochlorés

- Ethers de glycol

- Chaleur

- Rayonnements ionisants

- Plombs

- Tabagisme/ Alcool

- Obésité…

- Phtalates

- Pesticides

- BPA

- Composé perfluorés

- Retardateurs de flamme…

D’après une présentation de R. Slama ( 2012)

Conclusions

• Reproduction humaine

► mécanisme physiologique très contrôlé

• Pathologies de la reproduction

► conséquence sur la fertilité de l’individu

► enjeu sociétal

► en hausse depuis plusieurs décennies dans les pays industrialisés

► causes multiples mais corrélées à une exposition aux polluants

Conclusions

• Reproduction humaine

► mécanisme physiologique très contrôlé

• Pathologies de la reproduction

► conséquence sur la fertilité de l’individu

► enjeu sociétal

► en hausse depuis plusieurs décennies dans les pays industrialisés

► causes multiples mais corrélées à une exposition aux polluants

• Importance de la recherche publique sur des modèles expérimentaux

Recherches en cours dans le laboratoire sur la reproduction mâle et femelle (LDG)

-substituts du bisphénols sur la reproduction mâle et femelle (souris, humain)

-Effets mixtures: a- BPA et rayonnements ionisants à faibles doses (souris, humain)

b- BPA et Phtalates (humain)

MERCI DE VOTRE ATTENTION!

Laboratoire de Développement des gonades Bibliographie

Support de présentation Hill, M.A. https://embryology.med.unsw.edu.au/embryology/index.php/Embryonic_Development

INSEE (fécondité) https://www.insee.fr/fr/statistiques/1892259?sommaire=1912926

présentation de R. Slama ( 2012)


Servier Medical Art

Articles scientifiques Suzan F. et al. BEH (2012)

Toppari et al.Human Reprod Update (2001)

Sharpe & Irvine. Mol cell Endocrinol (2004)

Rolland et al Human Reprod (2012)

Skakkebaek Human Reprod, (2001)

Gill et al (1979)

Newbold et al (1995)

Strohsnitter et al. (2001)

Titus-Ernstoff et al (2010)

Kleymenova et al (2005)

HM Scott et al (2007)

Expertise collective de l’INSERM (2011)

http://france.edf.com/france-45634.html

Documents

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