sous l’égide du Laboratoire Servier

6ème Congrès de la SAMEV

Hilton, 23 –24 et 25 Avril 2015

Professeur Fifi OTMANI

Médecine Interne, CHU Mustapha

INTRODUCTION

Insuffisance veineuse chronique (IVC) : Pathologie fréquente : 50% de la population active souffre d’IVC

Symptômes précoces bénins mais en l’absence de soins

complications parfois sérieuses …

L’INSUFFISANCE VEINEUSE : UNE MALADIE À PART ENTIÈRE

À NE PAS PRENDRE À LA LÉGÈRE !

La maladie veineuse chronique, une pathologie du « retour

veineux »

50% de la population active souffre d’IVC

Facteurs de risque: souvent affectés par des facteurs

déclenchants ou aggravants

Facteurs de risque classiques

- Sexe féminin : en proportion 2/8 / masculin ( du fait de l'imprégnation par les

hormones, grossesse, contraception orale…).

- Antécédents familiaux : L'hérédité : Rôle très important. C’est un facteur

déterminant .Il existe des familles de variqueux ce qui pose le problème de la

prévention. 2 parents => enfants 90% .Prédisposition génétique certaine.

- Altérations morphologiques de l’extrémité : Pied plat .

- Les facteurs déclenchants ou aggravants sont :

- L’obésité La grossesse L’âge : Pas uniquement le sujet âgé .

- La sédentarité et la constipation., activités sportives à risque , port de vêtements

serrés.,

- Le rôle de la position : Profession en position debout immobile favorise l'apparition

des varices.( orthostatisme prolongé) , Régime pauvre en fibres.

- L'exposition prolongée à des sources de chaleur

(chauffage au sol, bains chauds, sauna) et au soleil sont également un facteurs de

risques.

- Tabagisme ( plus de varices chez les fumeurs ) …???

- Thrombose veineuse .

L’insuffisance veineuse chronique, une pathologie

évolutive

La Clinique = StaseLa plainte du patient /évolution de la maladie veineuse

Variabilité d’un sujet à l’autre .

Variabilité en fonction de l’évolutivité .

Savoir rattacher cette plainte à la maladie veineuse : Apport de l’examen

clinique ( Tests phlébologiques : Schwartz, Trendelenburg) , Examen

vasculaire , statique plantaire.

Variabilité en fonction des examens para clinique

( Doppler de Poche ou Echo-Doppler pulsé).

Evolutivité dans le temps.

Clinique: Les signes fonctionnels sont :

Les lourdeurs, les crampes nocturnes, les douleurs, les prurits, les

paresthésies ou impatiences, Syndrome des jambes sans repos dans lequel la stase veineuse de repos est mal tolérée et réclame la pompe musculaire , oedème vespéral malléolaire.

C'est la lourdeur de jambe = un des premiers signes fonctionnels.

Symptôme banal non spécifique mais justifiant plus de 10 % des motifs de

consultation en pratique médicale courante.

Leurs caractéristiques essentielles dans l’IVC

- L'augmentation progressive de ces symptômes au fil de la journée .

- La disparition de ces symptômes le matin au réveil ,

- La disparition pendant la marche.

Examen clinique basé sur la CEAP

Varices ,Affections veineuses chroniques une classification : La CEAP

C0 : Pas de signe clinique ou palpable de la

maladie veineuse

C1 : Télangiectasies ou veines réticulaires

C2 : Veines variqueuses. Elles se différencient

des veines réticulaires

par leur diamètre > 3 mm

C3 : Oedème

C4 : Altérations cutanées ou du tissu cellulaire

sous cutanée liées à une maladie veineuse

chronique. Cette classe est divisée en 2

parties afin de mieux différencier la sévérité de

la maladie veineuse.

- C4a : pigmentation et ou eczéma veineux

- C4b : hypodermite scléreuse et ou atrophie

blanche

C5 : Ulcère cicatrisé

C6 : Ulcère non cicatrisé

Chaque classe doit être complétée par (A) pour Asymptomatique et (S) pour Symptomatique

C1

C2

C3 C4

C5

C6

Les veines, garantes du retour du sang vers le cœur

Après le parcours du sang dans les artères

et les capillaires le retour veineux (RV)est

assuré par le massage des veines lors des

contractions musculaires de la plante du

pied, du mollet, de la cuisse, lors de la

marche.

Ce mécanisme de RV est complété par

l’action des valvules, véritables clapets anti-

reflux disposés à l’intérieur de toutes les

veines.

L’IVC trouve son origine dans une

insuffisance d’activité musculaire, une

détérioration des valvules veineuses et/ou

une perte de tonicité de la paroi des

veines.

La pression intraveineuse est élevée,

à l’origine des symptômes (lourdeur,

œdème) soit directement par dilatation

des veines, soit indirectement par

l’inflammation de la paroi veineuse.

Ces mécanismes sont liés par la

présence de varices on parle alors

d’insuffisance veineuse superficielle, ou

de séquelles de phlébite , on parlera

d’insuffisance veineuse profonde.

L’essentiel de la physiologie veineuse normale

Stimulation récepteurs α adrénergiques

sur les CML de la média des vaisseaux

NORAD libérée + Récepteurs α post synaptiques

Création d’une tension au niveau vaisseau

veineux

↓

Tonus veineux maintenu

Les valvules situées dans la lumière des vaisseaux

veineux sont responsables en s’ouvrant et se

refermant de façon alternative du flux

unidirectionnel jusqu’au cœur .Elles sont

synchronisées grâce à la pulsion veineuse et à

l’action d’une pompe musculaire .

EFFETS CELLULAIRES: ACTIVATION/ADHESION DES LEUCOCYTES

Pas de stase capillaire Stase capillaire

Pas d’adhésion leucocytaire Activation et adhesion leucocytaire

Courtesy of A. Comerota

L’ activation, puis l’adhésion des leucocytes liées à la stase capillaire…

…initient une infiltration des leucocytes

dans les tissus où ils produisent des protéases

↑cytokines, synthèse anormalementélevée de proteases

EFFETS CELLULAIRES ET MOLECULAIRES: REACTION INFLAMMATOIRE

Que va-t-il se passer en cas d’IVC ?

Le mot capital et indispensable pour

comprendre la pathologie veineuse est

le mot reflux.

La conséquence de l'inversion du sens

de progression du sang sera une

stagnation de celui-ci entrainant une

surcharge capillaire, qui conduira à des

désordres tissulaires de nature

inflammatoire.

Au niveau de la valve et de la paroi veineuse:

Tonus veineux réduit , activité des valvules diminuée , le RV décroit prov une

HTV avec destruction de l’endothélium et des troubles microcirculatoires .

Bergan JJ et al.

N Engl J Med. 2006; 355:488-498.

Direction du flux

Mechanisms of onset of CVI

Normal vein wall

Vein wall remodeling

HypoxiaHyperpression

TIMP/MMP PGF2 bFGF

Hypertrophic segment Atrophic segment

Pathophysiology ?

Endothelium

Media

PMN adhesion

Proteases Free radicals

Elastic fibers fragmentation

Extra cellular matrix accumulation

Thickening and dedifferenciation of SMC

Elastic fibers fragmentation

Decrease in extracellular matrix

SMC rarefaction

TGF1

bFGF

?

Courtesy Schmid Schönbein G

L’ augmentation de la perméabilité capillaire

et de l’extravasation plasmatique dans le compartiment extra-vasc s’acc

de l’agrégabilité des GR , activation coag , inflam locale, hypoxie et

destruction de certains tissus.

Schmid-Schönbein G N

The Vein Book 2007 Academic Press

Oedème

Pigmentation

Débordement des vaisseaux lymphatiques

Schmid-Schönbein G N

The Vein Book 2007 Academic Press

MALADIE VEINEUSE CHRONIQUE PRIMITIVE (MVCP)

Pitting edema

(Lymphedema)

Courtesy of ELEBOR

Physiopathologie dans l’IVC versus CEAP

La fragilité constitutionnelle pariétale de la veine.

Les valves deviennent inccontinentes et les veines variqueuses

( C1,C2 de la CEAP)

L’orthostatisme favorise l’augmentation de la pression veineuse

qui a un rôle dans la génèse des symptômes

L’augmentation de la pression veineuse dans les capillaires veineux

est responsable de l’œdème ( C3 de la CEAP)

Cette augmentation de la pression veineuse en orthostatisme non

corrigée par l’orthodynamisme , étant chronique , entraine une

souffrance tissulaire et des lésions endothéliales aboutissant aux

troubles trophiques ( C4,C5,C6 de la CEAP).

Les objectifs du traitement

Répondre à la demande du patient qu’elle soit formulée clairement

ou non .

Restaurer une hémodynamique satisfaisante.

Eviter l’aggravation de la maladie ou la survenue de complications.

La plupart des veinotoniques agissent uniquement en renforçant la

paroi des vaisseaux, leur rôle est très discuté dans le traitement de

l’IVC .

Quelle est leur place véritable ???

Principes Thérapeutiques de l’IVC des MI Les moyens thérapeutiques sont très diversifiées .

1-Mésures hygiéno-diététiques: Changement de mode de vie +++

a- Alimentation : Régime pauvre en graisses et en sucre , riche en fibres.

Maigrir si excès de poids,.

b- Exercice

- Il est important de faire des exercices qui activent la circulation sanguine

dans les jambes. La marche, la natation et le vélo ( les + indiqués).

-

c- Mesures diverses

Surélever ses jambes.

Eviter douches et bains très chauds, saunas, bains de soleil , épilations à

la cire chaude.

Eviter vêtements trop serrés ( gaines, jeans étroits).

Porter des chaussures à petits talons.

( Pas trop hautes ni trop plates )

Ne pas rester trop longtemps dans une même position, surtout si l'on se tient

debout.

Éviter les positions qui nuisent

à la circulation sanguine des jambes.

• -.

• 2-Traitements médicaux

• a- Contention élastique

• b- Médication

- Anti-inflammatoires. Ils servent à soulager en cas de phlébite superficielle.

- Médicaments veinotoniques. Appelés phlébotoniques , <<Véritables

antalgiques des veines >> : servent à renforcer et assouplir la paroi des

veines. Ils permettraient ainsi de soulager certains symptômes. Véritables

médicaments de la veine , AAM par l’AFFSAPS .

Prescrits par les médecins, mais aussi appréciés par les patients car

améliorent leur confort de vie.

• c- Sclérothérapie.

• 3- Chirurgie veineuse .

La majorité des médicaments veino-actifs sont extraits de plantes puis purifiés ; ce

sont des α-benzopyrones, des flavonoïdes (γ-benzo-pyrones), des saponines, des

anthocyanosides et des proanthocyanidines. Il existe également des médicaments

veino-actifs synthétiques, tel que le dobésilate de calcium, membre de la famille des

hydroquinones.

FFPM ( fraction flavonoïque purifiée

micronisée Daflon®) +++:

.

Micronisation de FFPM = 30%

d’efficacité en plus Garner RC. J Pharm Sci. 2002;91:32-40.

EFFICACITE PROUVEE ET RECONNUE

EFFET VASCULOPROTECTEUR

Action sur le tonus veineux:

Augmente le tonus veineux, et provoque lib

noradrenaline stockée dans les terminaisons

nerveuses

Action sur les capillaires:augmente la résistance capillaire

Renforcement endothélial vasc., => diminution

extravasation plasmatique du compartiment extra-

vasc, diminution de l’œdème et normalisation des

paramètres rhéologiques.

Action sur le système lymphatique:

facilite le drainage du fluide lymphatique

(pour le FFPM et le calcium dobesilate seulement)

FFPM=Recommandé quelque soit le stade de la

maladie veineuse .

Elque

Action sur l’inflammation (FFPM seulement)

VLA-4

CD11b/CD18

VCAM-1 E-selectin ICAM-1

FFMP

L-selectin

Leucocytes activés

Inflammation Des capillaires et de la paroi

Médiateurs inflammatoiresbradykinine, PGE2, NO,…et protéases

Remodelage des valves et de la paroi

Augmentation de la pression veineuseambulatoire

FFMP

Groupe chimique

Substance Tonus veineux Perméabilité capillaire

Réseau lymphatique

Valve veineuse

benzopyrones

FFPM

+(Activité

noradrénergique)

+(Réduit la

perméabilité)

+(Augmente le

nombre de vaisseaux

fonctionnels)

+(Protège les structures

par inhibition de l’activation

leucocytaire)

Diosmine

Rutine et rutosides

Saponines

Ruscus (extraits)

(1-récepteurs

adrenergiques)

Escine

Autres extraitsAnthocyanes,

proanthocyanidines ,

Ginkgo

Produits

synthétiques

Calcium dobesilate

Benzarone, naphtazoneAdapté de Nicolaides AN et al. Int Angiol 2008;27: 15-16.

Mode d’action des veinoactifsFFPM = Action complète

* Sur le système veineux : renforce tonus veineux , améliore hémodynamique

* Sur la microcirculation : protège microcirculation par augmentation résistance

capillaire réduisant les oedèmes , l’inflammation et guérit les ulcères

* Sur le système lymphatique : en améliorant le drainage réduisant les oedèmes.

Indications

Traitement de l’œdème et des symptômes d’origine

veineuse 1

En association avec la sclérotherapie, ou la chirurgie. 2-4

Traitement adjuvant de cicatrisation de l’ulcère veineux. 5

Amélioration du syndrome de congestion pelvienne. 6

1. Lyseng-Williamson K et al. Drugs 2003;63:71-100.2. Veverkova L et al. Phlebolymphology 2006; 13:195-201.3. Pokrovsky AV et al. Angiol Sosus Khir. 2007; 13: 47-55.4. Cazaubon M et al. Angiologie 2011; 15: 554-560.5. Coleridge-Smith P et al. Eur J Vasc Endovasc Surg. 2005;30:198-208.6. Simsek M et al. Clin Exp Obstet Gynecol 2007; 34:96-98.

Recommandations en fonction du système GRADEIndication Traitement venoactif Niveau de

recommandation

Niveau de

preuve

Code

Symptomes et oedème

veineux (C0s to C6s patients)

• FFPM

•Calcium dob.

•Rutines

•Vitis vinifera

• Marron d’Inde

• Ruscus (extraits)

•Forte

•Faible

•Faible

•Faible

•Faible

•Faible

•Modérée

•Modérée

•Modérée

•Modérée

•Faible

•Faible

1B

2B

2B

2B

2C

2C

Traitement adjuvant des

ulcères veineux primaires

(Coleridge Smith, 2009)

• FFPM • Forte •Modérée 1B

Perrin M, Ramelet AA. Eur J Vasc Endovasc Surg. 2011;41(1):117-125Perrin M, Ramelet AA. In:The Vein Book. 2nd ed. USA: Oxford University Press; 2014: 514-527. Nicolaides et al. Int Angiol 2014. In press

Trois études pour prouver l’efficacité de la fraction flavonoide purifiée micronisée ( FFPM).

RELIEF STUDY (n=5052; 22 pays)

2ème étude : Méta-analyse de la thérapie adjuvante avec la fraction flavonoïde purifiée micronisée.

P.Coleridge-Smith and A.A.Ramelet

Eur .J.Vasc.Endovasc .Surg ( 2005)

Méta-analyse FFPM dans le traitement de l’ulcère veineux

FFPM : une augmentation significative du taux

de cicatrisation des ulcères veineuxRamelet A A : Intérêt thérapeutique de Daflon 500 dans la prise en charge de l’ulcère de jambe d’origine veineuse : Résultats préliminaires d’une méta-analyse .Communication lors du XVe

Congrès Mondial de l’Union Internationale de Phlébologie

FFPM :Une accélération du délai de

cicatrisation des ulcères veineuxRamelet AA: Intérêt thérapeutique du Daflon 500 dans la prise en charge de l’ulcère de jambe d’origine veineuse : Résultats préliminaires d’une méta-analyse .Communication lors

du XVe congrès Mondial de l’Union Internationale de Phlébologie.

FFPM : une action anti-oedémateuse

objectivée par volumétrie

FFPM : une efficacité qui se renforce avec le

temps

FFPM : une efficacité qui se renforce avec le

temps

Correction d’un Reflux transitoire de la veine grande Saphène

par FFPM chez des patients présentant des symptômes d’IVC

sans signes cliniques (C0s)

(Tsoukanov Yu et al . (Omsk, Russie )

Reprinted from Phlebolymphology 2015; 22(1) : 3-11

Objectif : Evaluer l’efficacité de FFPM ( Daflon ® 500 ) sur le reflux transitoire, chez des patientes

présentant des symptômes d’insuffisance veineuse chronique, sans signes Cliniques: C0S selon la

classification CEAP.

Méthodologie 1:

- Etude menée en ouvert.

-Critères d’inclusion :41 Patientes entre 21-57 ans souffrant de lourdeur au

niveau des MI , douleur, crampes, en fin de journée, soulagées après repos.

02 scanners Duplex ont été effectués chez ces patientes, en position debout,

le Matin avant 10h et le Soir après une activité physique normale (Apres

18h).

15 patientes n’avaient pas de reflux ni le matin, ni le soir, et 26 n’avaient pas

de reflux le matin, mais avait un reflux le soir

Les patientes présentant un reflux le soir ont reçu Daflon 500, 2 cp/J, en

une seule prise le matin, pendant 2 mois.

Un autre Scanner de contrôle a été réalisé à la fin des 2 mois de traitement.

Patientes n’avaient pas le droit de porter des bas de contention pendant

toute la durée de l’étude.

-Critères d’évaluation :

Persistance du Reflux, après 2mois de traitement par Daflon 500,

évaluée par Scanner Duplex.

Intensité des symptômes de l’IVC : Lourdeur, douleur, crampes,

mesurée par une échelle visuelle .

Qualité de vie des patientes, évaluée par l’échelle CIVIQ.

:

Méthodologie 2

Effet de FFPM sur le reflux : 22 patientes / 26 n’avaient plus de

reflux le soir, FFMP réduit donc le reflux chez 85% des patientes, et

réduit le diamètre veineux.

Résultats: :

Effet de FFPM sur les symptômes d’IVC :

Amélioration significative des symptômes liés à l’IVC après 2 mois de traitement par Daflon 500 (2cp/j).

Effet de FFPM sur la qualité de vie : Une amélioration significative

de la qualité de vie des patientes souffrant de symptômes d’IVC a

été constatée après 2mois de traitement par Daflon 500.

Conclusion de l’étude : FFPM

- Phlébotrope qui élimine le reflux veineux, préserve la paroi veineuse

et les valves et retarde leur détérioration .

- Avec une puissante action anti-inflammatoire et veinoprotectrice:

soulage les symptômes de l’IVC et préserve la structure des valves

et des parois veineuses.

- Améliore la qualité de vie des patientes souffrant d’IVC.

Evaluation récente des veinoactifs

RevuesOuvrage

Perrin M, Ramelet AA. Chapter 61. In: BerganJJ, Bunke N eds. The Vein Book. 2nd ed. USA: Oxford University Press; 2014: 514-527.

Perrin M, Ramelet AA: Pharmacologicaltreatment of primarychronic venousdisease: Rationale, results and unansweredquestions. Eur J VascEndovasc Surg 2011; 41:117-125

Gohel MS, Davies AH: Pharmacologicalagents in the treatment of venousdisease: An update of the availableevidence. Curr VascPharmacol 2009;7:303-30

Nicolaides A and the consensus group. Management of Chronic Venous Disorders of the Lower Limbs. Guidelines According to Scientific Evidence. Int Angiol. In press

Perrin M, Bouskela E and the UIP consensus group. Effect of venoactivedrugs on venous tone, flow and the microcirculation. IntAngiol. In press

Guidelines

Conclusion

AVChs: Impact socioéconomique considérable ,altération de la qualité de

vie.

Nécessité d’un diagnostic et d’un traitement bien codifié.

Les veinotoniques peuvent être la seule alternative lorsque les patients ne

peuvent pas se conformer à la thérapie de compression

Chez les patients présentant des complications CV , les veinotoniques

peuvent être utilisés associés à la sclérothérapie , la chirurgie et / ou la

compression élastique.

Bon traitement adjuvant chez les patients porteurs d’ulcères veineux

actifs notamment les énormes ulcères chroniques .