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FGSM2 - Formation Générale aux Soins Médicaux de niveau 2 MED0306- Immunologie Générale et Immuno-intervention Delphine GUISTI correctrice : GEOFFRIN Juliette BOURTEMBOURG Rose et ACHAJI Lara Le 25/10/2021

E-learning n°4 : Hypersensibilités

Séquence 1 : Généralités, classifications

A) Concept d’hypersensibilité

Hypersensibilité

Définition

- Réaction de l’organisme excessive ou aberrante : ▪ Vis-à-vis d’antigènes étrangers (infectieux ou non). ▪ Vis-à-vis d’antigène du soi (autologue) : par défaut de tolérance au soi.

- Normalement, vis-à-vis des antigènes étrangers (ex : de l’environnement), le système immunitaire ne devrait pas réagir sans signaux de danger/pathogène.

▪ Mais chez certaines personnes, il y a des réactions d’hypersensibilité qui sont des réactions excessives ou aberrantes.

Deux types d’hypersensibilité

- Allergie : réaction d’hypersensibilité médiée par une réaction immune adaptative spécifique de l’antigène : c’est-à-dire que l’Ag va être reconnu soit par les lymphocytes (via leur BCR ou TCR) soit par des immunoglobulines. Donc l’allergie est un mécanisme qui implique le système immunitaire.

- Intolérance : réaction d’hypersensibilité médiée par une activation aspécifique des cellules de l’immunité innée ou d’autres mécanismes toxiques, enzymatiques ou pharmacologiques : → Certains médicaments ou aliments peuvent ne pas être tolérés par absence d’une

enzyme qui permet la catabolisation de ce médicament/cet aliment.

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Nouvelle

classification de Johansson (de

2001)

- Réalisée par les allergologues EEACI. - Distingue plusieurs sous-classes d’hypersensibilités : ▪ On a vu qu’il y a : l’allergie et l’intolérance :

o L’allergie est donc due à une reconnaissance spécifique de l’antigène par le système immunitaire adaptatif : ➢ Les réactions d’hypersensibilité qui sont dépendantes d’une réaction à IgE

(appelée « l’allergie IgE médiée ») : c’est l’hypersensibilité de type I immédiate : - Réactions atopiques (rhinites, asthme, urticaire, dermatite atopique). - Réactions non-atopiques (venins, médicaments).

➢ Les réactions d’hypersensibilité qui sont indépendantes des IgE.

- Les réactions d’hypersensibilités non IgE dépendantes. Elles sont moins immédiates, un peu plus retardées et peuvent être médiées par des LyT ou des éosinophiles : c’est l’hypersensibilité de type IV (l’ancienne classification de Gell et Coombs). Ces réactions peuvent être également médiées par la présence d’immunoglobulines (IgG ou d’autres classes d’Ig (/!\ : pas IgE)) : c’est l’hypersensibilité de classe I et III lorsque la réaction est due à la présence d’Ac de type IgG.

o L’intolérance est une activation : soit de cellules de l’immunité innée, soit de

mécanismes non-immuns.

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B) Généralités : Hypersensibilité immédiate = Allergie médiée par les IgE

Réactions d’hypersensibilité immédiate = mécanismes allergiques et IgE médié

Selon l’ancienne classification de Gell

et Coombs

- C’est la réaction de type I.

Définition

- Réactions anormales (comme toute hypersensibilité), excessives de notre organisme vis-à-vis d’un agent antigène (allergène) auquel il est particulièrement sensible. Cet antigène, dans l’environnement, est normalement inoffensif. - L’allergie concerne tout de même une grande partie de la population : 25-30% (qui a une allergie) en augmentation constante.

Se déclarent par grand polymorphisme

- Plusieurs organes cibles (voie d’induction de l’allergène) pouvant être atteints → manifestations cliniques variées.

Se manifestent par :

- Atteinte ORL : rhinite / sinusite allergique : ▪ Augmentation de la sécrétion du mucus. ▪ Inflammation des voies respiratoires supérieures et des sinus.

- Allergies alimentaires : touche le tractus digestif : ▪ Augmentation du péristaltisme due à la contraction des muscles intestinaux

(diarrhées, vomissements). - Asthme bronchique : touche la muqueuse bronchique : ▪ Obstruction provoquée par l’hyperréactivité des muscles bronchiques. ▪ Inflammation et lésions tissulaires (provoquée par la phase tardive de la

réaction). - Anaphylaxie : réaction grave de l’hypersensibilité immédiate : ▪ Chute brutale de la pression artérielle (choc) provoquée par une

vasodilatation. ▪ Œdèmes laryngés qui sont graves et à risque d’étouffement ainsi qu’une

bronchoconstriction.

Nombreux allergènes pouvant être

impliqués

- Avec des propriétés physicochimiques variées : ▪ Taille. ▪ Solubilité. ▪ Stabilité, activité biochimique.

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Allergies liées à de nombreux facteurs environnementaux

- Tabagisme, infections, polluants : la pollution est un facteur impactant fortement l’allergie. → On observe beaucoup plus de sujets allergiques dans des pays développés

(Amérique, Europe) que dans les pays du Sud de l’hémisphère.

→ Malgré un polymorphisme important (organes cibles, propriétés physicochimiques de l’allergène et les facteurs environnementaux) des maladies allergiques, elles vont toutes se ressembler par leur physiopathologie, car les cellules impliquées dans les mécanismes physiopathologiques sont toujours constantes.

C) L’atopie

Manifestation d’hypersensibilité immédiate : survient sur un terrain atopique

Un sujet atopique :

- Un sujet présentant une prédisposition génétique à produire des immunoglobulines de type IgE en grande quantité, avec ou sans symptômes associés. - Cette atopie sera dictée par des facteurs génétiques ET environnementaux.

→ Il y a donc la création d’un terrain, puis des facteurs (dits « facteurs déclenchants » : tabac, infections virales, exposition à certains allergènes, polluants, ...) vont déclencher la réaction d’hypersensibilité qui sera symptomatique.

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D) La sensibilisation

Distinguer les personnes atopiques avec ou sans symptômes :

On parlera

« d’allergie » et de « sensibilisation »

- Un sujet dit « sensibilisé » : sujet possédant des IgE spécifiques ou un test cutané positif (test diagnostique d’hypersensibilité +) mais ASYMPTOMATIQUE (cercle intermédiaire « non allergiques mais sensibilisés »). - Un sujet possédant à la fois : tests biologiques positifs, présence d’IgE spécifiques ou test cutané positif et SYMPTOMATIQUE personne allergique.

Donc l’allergie c’est : présence d’IgE spécifiques + symptômes.

E) Les allergènes

Allergie = réaction excessive de l’organisme vis-à-vis d’allergènes

Allergène =

Antigène (Ag) induisant une réponse IgE

- Les allergènes sont très variés et l’ensemble des facteurs : ▪ Liés à l’Ag lui-même (biochimie, ex : classe chimique). ▪ Liés à l’hôte (génétique, terrain atopique). ▪ Environnementaux (écologie et mode de vie).

→ Vont faire qu’un antigène sera un allergène.

Toutes les molécules de

l’environnement : pas forcément des allergènes

- Un Ag qui va potentiellement être allergénique est un Ag qui va induire des réponses IgE et la propension à provoquer ces réponses augmente avec sa capacité à :

▪ Traverser les barrières épithéliales. ▪ Persister dans l’organisme / le milieu intérieur. ▪ Être présenté par les CPAg (cellules présentatrices d’Ag). ▪ Agréger les IgE portées par les mastocytes et les basophiles.

Bilan et transition

- Dans la séquence 2 : nous allons voir la physiopathologie de l’hypersensibilité immédiate qui est constituée de deux phases : ▪ Phase de sensibilisation :

o Cliniquement asymptomatique / muette. o Synthèse des IgE spécifiques. o Caractérisée par la présentation des Ag aux lymphocytes et la production de plasmocytes

sécrétant des IgE spécifiques.

▪ Phase effectrice, dite de révélation : lors d’un deuxième contact avec l’Ag :

o Symptomatique. o Liée à l’activation, par l’allergène, des cellules porteuses des IgE à leur surface (mastocytes).

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Séquence 2 : Physiopathologies des hypersensibilités immédiates = hypersensibilités de type I

L’hypersensibilité est composée de deux phases

1ère phase : Phase de

sensibilisation

- Asymptomatique. - Un premier contact avec l’allergène va être pris en charge par une cellule présentatrice d’antigène CPAg (exemple : une cellule dendritique va phagocyter cet antigène, l’apprêter puis le présenter à un lymphocyte T naïf qui sera être activé et permettra l’activation de lymphocytes B naïfs. Ces LB se différencieront en plasmocytes, qui sécrèteront des IgE). - Une fois produites, ces IgE ne restent pas dans la circulation sanguine : elles sont principalement tissulaires car elles ont une affinité très importante pour un certain type de récepteurs qui se trouve sur les mastocytes : les RFcεI. - Le RFcεI est le récepteur (R) pour le Fragment constant (Fc) pour les IgE (ε) de type 1 (I). Rappel : les mastocytes sont des cellules uniquement tissulaires. - Une fois les IgE fixées sur le mastocyte, elles attendent leur allergène.

2ème phase : Phase effectrice

- Lors d’un nouveau contact avec l’antigène. - C’est à ce moment-là seulement il y aura des symptômes. - Les IgE, au niveau de la membrane des mastocytes, vont s’agréger et activer le mastocyte. - L’activation mastocytaire est responsable de la phase effectrice de l’hypersensibilité immédiate. → S’il y a une cellule à bien retenir dans l’hypersensibilité immédiate, c’est le MASTOCYTE.

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A) Phase de sensibilisation

Présentation antigénique

Phase d’activation lymphocytaire, comme pour des infections bactériennes par exemple

1) Phagocytose - Phagocytose d’un élément étranger par les CPAg, notamment par les cellules dendritiques.

2) Apprêtement de l’antigène

- Les CPAg vont couper l’Ag en petits peptides de quelques acides aminés. - Elles vont exprimer ces séquences peptidiques antigéniques au niveau de leurs molécules CMH de classe II.

3) Migration des CPAg - La cellule dendritique doit quitter les tissus, prendre la circulation lymphatique et migrer vers les organes lymphoïdes secondaires.

4) Présentation de l’antigène

- Dans les ganglions lymphatiques, la CPAg présente l’antigène aux lymphocytes, qui sont les acteurs de l’immunité adaptative.

Réponse immune adaptative (rappel)

2 types de réponses - Réponse cellulaire. - Réponse humorale : va se produire dans la réaction d’hypersensibilité immédiate.

Réponse immune humorale :

Production d’anticorps

- Lorsqu’un antigène pénètre dans l’organisme, qu’il est pris en charge par la CPAg et qu’il est présenté aux lymphocytes T, il va induire la production d’anticorps. - Il faut qu’un LT helper soit activé par la CPAg et que ce lymphocyte T auxiliaire envoi des signaux de prolifération au lymphocyte B naïf qui porte le BCR spécifique de l’antigène. - Le lymphocyte B se différencie ensuite en clones, qui se différencieront en cellules mémoires ou en cellules effectrices sécrétant les anticorps : les plasmocytes.

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Modifications des Ig après contact avec l’antigène

Lors d’un 1er contact avec l’Ag

- Les plasmocytes sécrètent des IgM. - Certains mécanismes permettent de changer la classe de l’Ig.

Lorsqu’il y a une coopération LT-LB

- Formation d’un centre germinatif avec : ▪ La zone sombre : prolifération clonale, où le LB naïf se multiplie et donne

des cellules filles qui ont la même spécificité que lui pour l’antigène, mais il peut y avoir des mutations, avec des clones qui auront une meilleure ou une moins bonne affinité (ils seront sélectionnés dans la zone claire).

▪ La zone claire : nouveau contact entre les cellules filles et les cellules dendritiques, qui exposent l’Ag aux LB : sélection des LB qui ont une bonne affinité pour l’Ag. Ces LB, ayant subis des mutations hypersomatiques, vont coopérer avec les LT folliculaires, qui vont envoyer des signaux aux LB pour qu’ils changent la classe des Ig : il s’agit de la commutation de classe ou switch isotypique. Ainsi, les LB pourront produire soit des IgA, des IgG ou des IgE. Les LB ayant subis une perte d’affinité seront délaissés et mourront par apoptose.

▪ La zone du manteau : différenciation entre cellules mémoires et plasmocytes.

Réponse immune humorale : production anormale d’anticorps isotype E

Production préférentielle d’IgE par les plasmocytes

- Plasmocytes situés : ▪ Soit dans les ganglions lymphatiques qui drainent le site de pénétration. ▪ Soit dans les sites de réaction allergique.

- Production d’IgE due à des cytokines : ▪ Environnement particulièrement riche en IL-4, IL-5 et IL-13, qui sont des

cytokines de type Th2. On aura une hyperpolarisation des LT naïf en LTh2. ▪ Déficit en cytokines régulatrices : IL-10 et TGF-β. Il y aura peu de LT

régulateurs. → Cet environnement particulier va permettre le switch isotypique préférentiel vers des IgE plutôt que vers des IgG.

Caractéristiques différenciant les IgE

des autres Ig

- Un domaine supplémentaire sur la chaîne lourde : un domaine constant de plus. - N’activent pas le complément. - Ne traversent pas la barrière foteo-placentaire.

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Réponse immune humorale : les IgE et leurs récepteurs

Une fois produites, les IgE vont se fixer sur leurs récepteurs cellulaires.

Un récepteur de haute affinité : le FcεRI

- Uniquement sur les mastocytes et les basophiles (physiologiquement).

- Tous les mastocytes portent ce récepteur, ce qui explique la forte concentration et la forte attractivité des IgE pour les mastocytes.

Un récepteur de faible affinité : le FcεRII

- Aussi appelé CD23. - Ne peut lier les IgE que si elles sont déjà en complexe immun, couplées avec l’allergène dont elles sont spécifiques. - Exprimé par de nombreux types cellulaires : ▪ LT, LB. ▪ Monocytes, macrophages. ▪ Eosinophiles. ▪ Cellules de Langerhans. → Bien que ce récepteur soit de faible affinité, le fait qu’il soit exprimé par de nombreuses cellules (plus nombreuses que les mastocytes) va avoir un rôle de régulation et d’inhibition de la réaction d’hypersensibilité immédiate.

- Les IgE captées par les FcεRII ne pourront pas être disponibles pour les mastocytes et donc ne pourront pas engendrer d’activation mastocytaire.

Caractéristiques des IgE

- Demi-vie dans le sérum : courte (2-3 jours) : elles vont tout de suite se fixer au niveau des FcεRI. - Concentration extrêmement faible dans le sang : ▪ 100ng/Ml. ▪ Nulle à la naissance.

- On les retrouve dans les tissus à la surface des mastocytes. - Ainsi fixées sur les FcεRI des mastocytes dans les tissus, leur durée de vie est de plusieurs semaines.

Résumé FcεRII

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BILAN : Phase de sensibilisation

1er contact avec un

allergène :

- Capture de l’allergène par la CPA, qui le présente aux LT. - Les LT, initialement naïfs, vont se polariser en LTh2 grâce à un environnement cytokiniques riche en IL-4, IL-5 et IL-13. - Ces LTh2 vont activés les LB et induire une commutation isotypique préférentielle vers les IgE. - Les IgE vont se fixer en priorité sur leurs récepteurs de haute affinité (mastocytes, basophiles). - En deuxième intention, elles se fixent sur les récepteurs de basse affinité (éosinophiles, LB, LT, …) seulement une fois qu’elles ont capté leur antigène.

→ A la fin de la phase de sensibilisation, les IgE sont à la surface des mastocytes. Lors d’un nouveau contact avec l’allergène, il va y avoir une activation mastocytaire médiée par les IgE. Il ne peut y avoir d’allergie qu’après un second contact avec l’allergène. Il n’y a pas d’allergie s’il n’y a jamais eu de contact avec l’antigène auparavant.

B) Phase effectrice

Déroulement de la phase effectrice

1) Réaction immédiate

- Moins de 1h après le 2ème contact avec l’allergène. - Activation mastocytaire : envoie de signaux qui recruteront et activeront d’autres cellules, pourvoyeurs de réaction retardée.

2) Réaction retardée

- Eosinophiles. - Neutrophiles. - Lymphocytes. → Action dans un délai de 1 à 24h.

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1) Réaction immédiate

Médiée par principalement par les mastocytes.

Après la phase de sensibilisation

- Après nouveau contact avec le même allergène.

Allergène

- Reconnu par les IgE portées par les FcεRI des mastocytes/basophiles. Rappel : un basophile est une cellule sanguine qui se différencie en mastocyte quand elle passe les tissus. - Lorsqu’il est reconnu par les IgE, celles-ci se rapprochent à la surface du mastocyte et vont être pontées par l’allergène. - Activation en cascade de ces cellules. - Cela nécessite que l’allergène soit multivalent, permettant de relier entre elles deux molécules d’IgE.

FcεRI

- Couplé à des motifs ITAM (Immunoreceptor tyrosine-based activating motif) qui sont des motifs activateurs couplés à des tyrosines kinases. - Lorsqu’il y a un pontage des IgE à la surface des mastocytes, les motifs ITAM sont activés et vont activer les tyrosines kinases. - On va avoir un signal d’activation par la voie de la protéine kinase C : → Exocytose du contenu granulaire dans le milieu extracellulaire.

Libération de médiateurs préformés

- Cette première dégranulation des mastocytes permet la libération de tous les médiateurs préformés, présents dans les granules cytoplasmiques du mastocyte. - Dans ces granules, on retrouve : ▪ Amines vasoactives (histamine +++). ▪ Protéases (tryptase +++ : spécifique des mastocytes, très bon reflet de

l’activation mastocytaire) : ➢ Initient l’inflammation et peuvent provoquer des lésions des tissus

locaux. Rappel : l’histamine à un effet de vasodilatation qui permet la rougeur et l’œdème au niveau du site de libération.

L’histamine

- Agent-vasoactif. - Provoque une bronchoconstriction des muscles lisses. - Induit un prurit par activation de nerfs sensitifs. - Possède une action pro inflammatoire : recrute et active d’autres cellules inflammatoires : ▪ Neutrophiles. ▪ Eosinophiles.

→ Cellules responsables de la phase tardive de la phase effectrice. - La fixation de l’histamine sur ses récepteurs cellulaires induits les premiers symptômes de l’allergie.

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2) Maintien des effets immédiats - libération de médiateurs lipidiques néoformés

Après la réaction immédiate, on a une phase de maintien des effets immédiats, grâce aux des médiateurs inflammatoires que sont les médiateurs lipidiques.

Médiateurs lipidiques

- Formés par la dégradation des mastocytes à partir des phospholipides contenus dans la membrane des granules. - Les phospholipides vont être métabolisés par une enzyme : la phospholipase A2. - Cette enzyme libère de l’acide arachidonique, qui servira à la synthèse de médiateurs inflammatoires : ▪ Prostaglandines : responsables de dilatation vasculaire. ▪ Leucotriènes : bronchoconstriction des muscles lisses.

- Ces médiateurs ont une forte possibilité de chémo-attraction au niveau des leucocytes. - Ce sont des agents bronchoconstricteurs

Exemple : asthme - Thérapie ciblant les leucotriènes.

3) Libération de cytokines synthétisées de novo : initiation de la phase tardive

Lorsque le mastocyte est activé par le pontage des IgE et active la voie de la protéine kinase C, on va avoir, 12 à 24h plus tard, la libération de médiateur transcrits, synthétisés de novo : ▪ Cytokines. ▪ Facteurs de croissance.

Production d’agents pro-inflammatoires par les mastocytes

- Agents pro-inflammatoires : ▪ IL-1. ▪ TNF-α. ▪ IL-6.

- Cytokines impliquées dans l’orientation des réponses T : ▪ Cytokines de type Th2 :

o IL-10. o IL-4. o IL-5 : recrute, active et augmente la survie des polynucléaires

éosinophiles.

o IL-13. - Autre facteurs de croissance : ▪ Stern Cell Factor : facteur de croissance du mastocyte. ▪ GM-CSF (facteur de croissance de la lignée myéloïde) :

→ Permettent la survie d’autres cellules inflammatoires au niveau du foyer de reconnaissance de l’allergène.

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4) Phase tardive

Ces cytokines synthétisées par le

mastocyte

- Vont recruter d’autres cellules de l’immunité innée : ▪ Eosinophiles Contiennent eux aussi des granules dans leur cytoplasme ▪ Neutrophiles avec des protéases, enzymes endommageant les tissus.

▪ LTh2 : contiennent des cytokines pouvant exacerber la réaction en produisant d’avantage de cytokines inflammatoires et pro-allergisantes. → Cellules responsables des symptômes de la phase tardive.

Eosinophile mature activé

- Il est pathologique. - Contient dans ses granules denses : ▪ Des protéines cytotoxiques (MBP, ECP, EDN, EPO).

o Protéines basiques agissant sur l’épithélium : dommage tissulaires. o Hyperactivité des muscles bronchiques. o Effet histamino-libérateur sur les mastocytes.

▪ Des cytokines et des chimiokines : o IL-2, 5, 5, 6. o Eotaxine. o RANTES. o GM-CSF. o TNF-α …

- Production de radicaux libres. - Riche source de leucotriènes (LTC4) : ▪ Contraction du muscle lisse. ▪ Recrutement d’autres éosinophiles.

Autres cellules impliquées

- Les polynucléaires neutrophiles PNN contenant : ▪ Protéases. ▪ Cytokines. ▪ Chimiokines. ▪ Radicaux libres.

- Les macrophages contenant : ▪ Protéases. ▪ Cytokines. ▪ Chimiokines. ▪ Radicaux livres. ▪ Facteurs de croissance.

- Des fibroblastes contenant : ▪ Collagène.

- Autres cellules.

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BILAN : Phase effectrice

Lors d’un

deuxième contact avec l’allergène

- L’allergène vient ponter deux molécules d’IgE qui sont fixées au RFcεI des mastocytes. - Phase immédiate : exocytose des médiateurs préformés avec libération d’histamine et de tryptase, à l’origine de vasodilatation et de contraction des muscles lisses. - Phase tardive : 30min à quelques heures après, synthèse de leucotriènes (provenant de phospholipides membranaires des granules) et sécrétion tardive de cytokines néoformées. Il faut plusieurs heures avant que le mastocyte activé puisse synthétiser ces cytokines. Ce sont ces cytokines qui vont aller recruter les cellules de l’immunité innée comme les polynucléaires éosinophiles et les lymphocytes, responsables d’une inflammation plus chronique au niveau du site inflammatoire.

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BILAN : HYPERSENSIBILITE DE TYPE I

Allergie IgE-médiée

- On parle d’allergie quand il y a à la fois la présence de symptômes cliniques ET d’IgE spécifiques.

- Les IgE spécifiques vont documenter le mécanisme immunologique des symptômes - 2 phases : ▪ Phase de sensibilisation cliniquement asymptomatique :

o Activation des LB. o Production des IgE (=anticorps).

▪ Phase effectrice symptomatique en cas de 2ème contact avec l’allergène : o Phase immédiate : pontage des IgE spécifiques à la surface des

mastocytes et exocytose immédiate des médiateurs préformés (histamine, tryptase).

o Phase tardive : synthèse de leucotriènes (= médiateurs inflammatoires) et de cytokines engendrant une bronchoconstriction et activation d’autres cellules de l’immunité innée, recrutées sur le site en plusieurs heures (PNN, PNE et LTh2) entretiennent une inflammation chronique au niveau du site de reconnaissance de l’allergène.

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Séquence 3 : Hypersensibilités non IgE-médiées

Rappels

Hypersensibilité - Réaction excessive de l’organisme qui est due à une reconnaissance spécifique par l’immunité adaptative, que l’on nomme : allergie.

Dans l’allergie, il y a :

- Réactions d’hypersensibilité immédiate IgE médiées (type I). - Réactions qui ne seront pas médiées par les IgE mais qui impliquent une reconnaissance spécifique de l’Ag soit par des IgG soit par les lymphocytes T (type II, III, IV).

→ Nous allons voir les réactions d’hypersensibilité de type II, III et IV.

A) Hypersensibilités médiées par les IgG : type II et III

1) Les réactions d’hypersensibilité type II

Selon l’ancienne classification de Gell

et Coombs

- La réaction de type II est une hypersensibilité causée par des anticorps non-IgE (IgM ou IgG) reconnaissant des Ag à la surface d’une cellule ou des Ag extra-cellulaires.

Recrutement par les anticorps

- Ces anticorps vont recruter des leucocytes ou des molécules du complément grâce à leur fragment constant (Fc). → C’est cette reconnaissance (par le complément ou les cellules de l’immunité innée) qui va donner lieu à des symptômes.

- Les réactions d’hypersensibilités de type II sont induites par des anticorps qui possède une chaîne lourde

différente de la chaîne (c’est-à-dire différents des IgE) : ▪ IgG. ▪ IgM.

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Lorsqu’une Ig reconnait un Ag, elle va induire des lésions par l’activation d’autres mécanismes (non pas par la reconnaissance antigénique elle-même) selon 3 mécanismes.

1er mécanisme possible : activation

du complément

- Lyse de la cible par le complément avec la création de pores dans la membrane de la cellule (CDCC).

Schéma : - Les IgG (en noir) fixées à la membrane de la cellule, vont activer le complément par la voie classique. - Elles sont reconnues par la fraction C1q du complément qui va activer C1r → C1s →

C4 et C2 et qui vont créer une C3 convertase classique étant pourvoyeuse de plusieurs fragments de C3b activés allant se fixer sur la cellule cible afin de l’opsoniser. - Une fois la cellule cible opsonisée, le C3b peut activer à son tour des molécules de C5 qui vont activer C6, C7, C8, puis C9 pour former un complexe d’attaque membranaire (MAC) créant un pore dans la membrane de la cellule.

→ L’activation du complément par les Ac provoque donc la formation d’un complexe d’attaque membranaire induisant la lyse de la cible.

Pour rappel : le complément ne peut être activés que par les IgG1, IgG2, IgG3 et IgM (non pas par : IgA, IgE, IgG4).

2ème

mécanisme possible : destruction par

cytotoxicité dépendante des

anticorps

ADCC : Cytotoxicité dépendante des anticorps : - Mécanisme cytotoxique impliquant des cellules (cellules Natural Killer (NK), macrophages, polynucléaires neutrophiles (PNN), éosinophiles) qui portent des récepteurs pour le fragment Fc des IgG à leur surface.

- A l’issu de cette reconnaissance, les cellules vont lyser la cellule cible en envoyant :

▪ Enzymes (ex : perforines). ▪ TNF (Tumor Necrosis Factor).

Cytotoxicité = toxicité vis-à-vis des cellules = lyse cellulaire.

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3ème

mécanisme possible : opsonisation et facilitation de la

phagocytose

Lorsqu’un Ac se fixe à une cible, le fragment Fc est reconnu par son récepteur présent à la surface des cellules phagocytaires (PNN, monocyte/macrophage).

Bilan

Ces 3 mécanismes peuvent induire des signes cliniques variés en fonction de la cible sur laquelle se sont fixés les Ac.

- Si la cible :

▪ Globules rouges → Hémolyse avec une anémie. ▪ Plaquettes → Thrombopénie.

▪ Polynucléaires neutrophiles → Neutropénie.

- On observe souvent ces réactions d’hypersensibilité de type II après une réaction médicamenteuse : cytopénies médicamenteuses.

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2) Les réactions d’hypersensibilité type III

Selon l’ancienne

classification de Gell et Coombs

- La réaction de type III est une hypersensibilité due à la formation de complexes immuns par des Ac de type IgG ou IgM :

→ C’est la présence de complexes immuns dans la circulation qui va engendrer des lésions tissulaires.

Complexes immuns

- Réaction des anticorps avec des antigènes. - Généralement, ils sont facilement éliminés grâce à l’intervention des cellules phagocytaires et l’activation du complément qui permettent de supprimer l’Ag de la circulation.

/!\ Problème : les grandes quantités de complexes immuns forment de grands réseaux pouvant s’accumuler au niveau des vaisseaux et produisant des lésions tissulaires (appelées : lésions d’hypersensibilité de type III).

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Réactions d’hypersensibilités induites par des complexes immuns présents dans la circulation (type III)

Phase I - Formation des complexes immuns (AC reconnaissant les Ag dans la circulation sanguine).

Phase II - Dépôt des complexes immuns au niveau de l’endothélium et activation : ▪ Du complément par les IgG. ▪ Des cellules phagocytaires (ex : PNN).

Phase III

- Cascade d’activations aboutissant à une inflammation qui conduit les PNN à se dégranuler et à envoyer des protéases qui seront nocives pour l’endothélium des vaisseaux, provoquant : une vascularite. → Cette vascularite va conduire à la nécrose des vaisseaux.

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B) Hypersensibilité retardée : type IV

1) Les réactions d’hypersensibilité retardée de type IV médiée par les cellules T

- L’hypersensibilité de type IV est due à une reconnaissance antigénique par les lymphocytes T. - Seule réaction d’hypersensibilité initiée par des cellules et non par des anticorps. - Les premières cellules sont les lymphocytes T, d’où le délai de réaction. Il faut attendre 48h avant la déclaration des premiers symptômes.

Déroulement de la réaction

1) Lymphocytes T stimulés sécrètent des cytokines : IFN / TNF. 2) Les cytokines induisent un afflux local de macrophages et leur activation. 3) En retour, ces macrophages vont eux-mêmes activer des lymphocytes permettant

un recrutement et une hyper-activation de phagocytes et de lymphocytes T au niveau du foyer inflammatoire.

→ Le pic de la réponse survient généralement après 48h à 72h.

Cette réaction d’hypersensibilité de type IV peut être observée lors d’une injection intradermique de tuberculine (extrait inoffensif du Mycobacterium Bovis ressemblant au Mycobactérium Tuberculosis). → Cet Ag provoque donc une réaction de type IV et conduit à la formation d’une papule qui sera visible et mesurable 48h après l’injection, au niveau du derme de la tuberculine.

CONCLUSION GLOBALE

L’hypersensibilité

- Réponse immunitaire excessive responsable de lésions tissulaires. Ces réactions sont des réponses non-contrôlées ou anormales vis-à-vis : ▪ Un Ag extérieur (ex : allergène). ▪ Un auto-Ag : déclenchement les mécanismes conduisant à une maladie auto-

immune.

Ces hypersensibilités sont classées en

fonction du mécanisme

responsable des lésions tissulaires

- Hypersensibilité immédiate médiée par les IgE : type I. - Hypersensibilité médiée par les anticorps (type IgG ou IgM) :

▪ Type II → IgG vont activer des mécanismes de cytotoxicité dépendante du complément ou des cellules de l’immunité innée.

▪ Type III → maladie des complexes immuns précipitant au niveau des vaisseaux vont activer le complément et les PNN qui va engendrer une vascularite.

- Hypersensibilité retardée médiée par les lymphocytes T : type IV.

Réponse cellulaire engendrée par un lymphocyte T qui s’active après une reconnaissance antigénique, puis permet le recrutement et l’activation de macrophages au niveau du foyer.

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Questions e-learning

Q1 : Concernant l’hypersensibilité immédiate (HSI), indiquez-la ou les réponse(s) exacte(s) :

A) Les IgE se fixent aux mastocytes sur les récepteurs FcεRI

B) Les polynucléaires éosinophiles relarguent de l’histamine et de la tryptase en grande quantité, ce qui provoque une augmentation de la perméabilité vasculaire

C) Le mastocyte relargue des protéines basiques comme la myéloperoxydase

D) Les polynucléaires éosinophiles sont responsables de la phase immédiate de la phase effectrice

E) Le récepteur exprimé constitutivement par les mastocytes pour les IgE est de faible affinité

Q2 : Concernant la réaction d’hypersensibilité immédiate, indiquez-la ou les réponse(s) exacte(s) :

A) Les mastocytes libèrent des cytokines lors de la phase effectrice tardive

B) Les macrophages libèrent de l’histamine suite au pontage de deux IgE à leur surface par un allergène

C) Les polynucléaires possèdent un récepteur de haute affinité pour les IgE

D) La phase effectrice débute par une dégranulation des polynucléaires neutrophiles

E) Elle est précédée par une sensibilisation des lymphocytes à un allergène

Q3 : Les réactions d’hypersensibilité (HS) de type II médiées par les anticorps...

A) Peuvent être responsable d’anémies hémolytiques du nouveau-né en cas d’incompatibilité rhésus de la

femme et de l’enfant

B) Peuvent provoquer la lyse de tissus ou de cellules

C) Sont dues à une activation des cellules immunes par les fragments constants des immunoglobulines

D) Impliquent les lymphocytes T CD8 cytotoxiques principalement

E) Peuvent impliquer une activation du complément

Réponses Q1 : A Q2 : AE Q3 : ABCE

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Annales

Q36 : Concernant les réactions d'hypersensibilité immédiate, quelle(s) est (sont) la (les) proposition(s) exacte(s)?

A) les immunoglobulines (Ig) impliquées sont des IgE spécifiques

B) les mastocytes sont les principaux acteurs cellulaires de la phase effectrice immédiate

C) les polynucléaires éosinophiles sont responsables de lésions tissulaires

D) l'histamine est un médiateur vaso-actif

E) la tryptase est un marqueur d'activation des lymphocytes

Q37 : Concernant la physiopathologie de l’hypersensibilité de type immédiate, quelle(s) est(sont) la (les) proposition(s) exacte(s) ?

A) il existe deux phases lors d’une réaction d’hypersensibilité de type I

B) les polynucléaires neutrophiles sont recrutés durant la phase de sensibilisation

C) les immunoglobulines spécifiques de l’allergène sont produites après activation des lymphocytes B dans un environnement riche en interleukine IL-4

D) les IgE ont une demi-vie sérique de 30 jours

E) les éosinophiles expriment le récepteur de haute affinité pour les IgE

Réponses Q36 : ABCD Q37 : AC