St té i thé ti d Stratégies thérapeutiques dans l’hépatite chronique Bp q

Stanislas PolUnité d’Hépatologie & Inserm U-1016Hôpital Cochin, Paris, Francep

Paris, le 15.10.2010

Epidémiologie du VHB

370.000.000 de porteurs chroniques du VHB

Epidémiologie du VHB en FrancePrévalence en France 0,68 % Ag HBs+

300 000 porteurs

Rapport INVS 2005 : Estimation du taux de prévalence du portage de l’AgHBs en France (2003-2004)

Histoire naturelle du VHB

70% i

Histoire naturelle du VHB

Contage 70% asymptomatique30% symptomatique

1% fulminante TH

Hépatite aigüe

IgM anti-HBc1% fulminante THg(Ag HBs+)

Pas de traitement antiviral au stade aigu de l’infectionsauf: dans les formes sévèressauf: - dans les formes sévères

- dans les formes prolongées: persistance del’ADN viral B 3 mois après le diagnostic (?)l ADN viral B 3 mois après le diagnostic (?)

Histoire naturelle du VHB

70% i

Histoire naturelle du VHB

Contage 70% asymptomatique30% symptomatique

1% fulminante TH90 95%

Hépatite aigüe

1% fulminante TH90-95%

A HBGuérison Ag HBs-AntiHBs+ & HBc+

Histoire naturelle du VHB

70% i

Histoire naturelle du VHB

Contage 70% asymptomatique30% symptomatique

1% fulminante TH90 95% 5 10%

Hépatite aigüe

1% fulminante TH90-95% 5-10%

A HB

Ag HBs+(> 6 mois)

Guérison Infection chroniqueAg HBs-AntiHBs+ & HBc+

( 6 mois)

Histoire naturelle du VHB

70% i

Histoire naturelle du VHB

Contage 70% asymptomatique30% symptomatique

1% fulminante TH90 95% 5 10%

Hépatite aigüe

1% fulminante TH90-95% 5-10%

A HB

Ag HBs+

Guérison Infection chronique

70%

Ag HBs-AntiHBs+ & HBc+

30%

70%Hépatite chronique ADN VHB++

ALT aN (75%) ADN VHB+/-

Portage inactifCirrhose20%

CHC

ALT aN (75%) ADN VHB+/ALT N (85%)

Portage inactif20% (3-5%/an)

108

Charges virales élevéesCharges virales élevéesUI/mLUI/mL Histoire du VHB chronique

>100 000 000Ag HBs+

107

Charges virales élevéesCharges virales élevées>100.000.000 HBe+

Ag HBs+106

Charges virales intermédiairesCharges virales intermédiaires

Ag HBsHBe+

105 Ag HBs+Anti-HBe+

103

104

Ch i l f iblCh i l f ibl

20.000

<2000 Ag HBs+

102

103 Charges virales faiblesCharges virales faibles2000 gAnti-HBe+

10

10

Ch i l i dét t blCh i l i dét t bl

<12 Ag HBs+Anti-HBe+

1

Charges virales indétectablesCharges virales indétectablesAg HBs-

ImmunoImmuno--108 Charges virales élevéesCharges virales élevéesUI/mLUI/mL Histoire du VHB chronique

>100 000 000 ImmunoImmuno--tolérancetolérance107

>100.000.000

106

Charges virales intermédiairesCharges virales intermédiairesImmunoImmuno--éliminationélimination

105

103

104

Ch i l f iblCh i l f ibl

20.000

<2000

Portage inactifPortage inactif102

103 Charges virales faiblesCharges virales faibles2000

10

10

Ch i l i dét t blCh i l i dét t bl

<12

GuérisonGuérison1

Charges virales indétectablesCharges virales indétectables

ImmunoImmuno--tolérance tolérance : : ALT et foie NxALT et foie NxA HB +A HB +

108UI/mlUI/ml

Ag HBe+Ag HBe+

HépatocyteHépatocyte107

p yp yNon infecté Non infecté 106

HBc/e AgHBc/e Ag105

VHBVHB103

104

VHBVHB

102

103

10

10

Hépatocyte infectéHépatocyte infecté1

ImmunoImmuno--tolérance tolérance : : ALT et foie NxALT et foie NxA HB +A HB +

108UI/mlUI/ml

Ag HBe+Ag HBe+

HépatocyteHépatocyte107

p yp yNon infecté Non infecté 106

Pas de traitement

HBc/e AgHBc/e Ag105 antiviral

VHBVHB103

104

VHBVHB

102

103

10

10

Hépatocyte infectéHépatocyte infecté1

108UI/mlUI/ml

HépatocyteHépatocyte107

HBs AgHBs Ag

p yp ynon infecténon infecté

106

gg

105

Hépatocyte infectéHépatocyte infecté104

Portage inactifPortage inactifHépatocyte infectéHépatocyte infecté

•• «« Portage sain »Portage sain »•• Arrêt de réplicationArrêt de réplication

103

pp•• RéactivationRéactivation

10

102

Lok et al. Gastroenterology 2001; 120:1828Lok et al. Gastroenterology 2001; 120:1828--53531

10

108UI/mlUI/ml

HépatocyteHépatocyte107

Pas de traitementantiviral

HBs AgHBs Ag

p yp ynon infecténon infecté

106

gg

105

Hépatocyte infectéHépatocyte infecté104

Portage inactifPortage inactifHépatocyte infectéHépatocyte infecté

•• «« Portage sain »Portage sain »•• Arrêt de réplicationArrêt de réplication

103

pp•• RéactivationRéactivation

10

102

Lok et al. Gastroenterology 2001; 120:1828Lok et al. Gastroenterology 2001; 120:1828--53531

10

108UI/mlUI/ml ImmunoImmuno--élimination élimination :: hépatite chroniquehépatite chronique

107

ALT élevéesALT élevéesinflammationinflammationfib / i hfib / i h

CTLCTLHépatocyteHépatocyte106

fibrose/cirrhosefibrose/cirrhose

CTLCTL

FasFasperforineperforine

Non infecté Non infecté 105

HBVHBV

FasFasHBc/e AgHBc/e Ag104

HLAIHLAI

103

HLAIHLAI

10

102

Hépatocyte infectéHépatocyte infecté1

10

108UI/mlUI/ml ImmunoImmuno--élimination élimination : : hépatite chroniquehépatite chronique

107

ALT élevéesALT élevéesinflammationinflammationfib / i hfib / i h

CTLCTLHépatocyteHépatocyte106

fibrose/cirrhosefibrose/cirrhose

CTLCTL

FasFasperforineperforine

Non infecté Non infecté 105

HBVHBV

FasFasHBc/e AgHBc/e Ag104

HLAIHLAI

103

HLAIHLAI

10

102

Discuter traitementHépatocyte infectéHépatocyte infecté

1

10 Discuter traitementantiviral

ImmunotoléranceImmunotolérance108 Charges virales élevéesCharges virales élevéesUI/mlUI/ml

Pas de Tt ImmunotoléranceImmunotolérance107

Rupture deRupture de

Pas de Tt

106

Charges virales intermédiairesCharges virales intermédiaires

pptolérancetoléranceTraitement antiviral

RéactivationRéactivationImmunoéliminationImmunoélimination105

Portage inactifPortage inactif103

104

102

103

Charges virales faiblesCharges virales faiblesArrêt de replicationArrêt de replicationInfectionInfection

ll

10

10

Ch i l i dét t blCh i l i dét t bl

ppocculteocculte Pas de Tt

P d Tt«« GuérisonGuérison »»1

Charges virales indétectablesCharges virales indétectablesPas de Tt

Influence de la réplication sur la morbidité

All participants (N=3,582)

36.2%.4

e

Baseline HBV DNA Level (copies/mL)≥106

105 <106

23 5%

.3

ncid

enc

rhos

is

105–<106

104–<105

300–<10423.5%

.2

ulat

ive

ILi

ver C

irr <300

9.8%5.9%4.5%

.1

Cum

L

00 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13

Year of Follow-upREVEAL HBV St d

Iloeje UH, et al. Gastroenterol. 2006; 130:678–686

Year of Follow-upREVEAL – HBV Study

Bénéfices associés à la virosuppression

Randomized study of lam. vs placebo in 651 patients with HBV-related severe fibrosis (Ishak 4)

virosuppression

Placebo21 % %

p = 0 047

10 %5 %

ITT disease progression Hepatocellular carcinoma

1 y 2 y 3 y

p = 0.001 9 %

1y 2 y 3 y

PlaceboLAM

p = 0.047

LAM

1 y 2 y 3 y 1y 2 y 3 y

ITT disease progression

Placebo21 %

13 %YMDD

5 %

3 %YMDD

Wild HBV

Placebo n = 215YMDD n = 209 (49 %)Wild type n = 221

1 y 2 y 3 y

Wild HBV

YF Liaw et al, N Engl J Med 2005

Le traitement antiviral B réduit le risquede CHC

Mét l d 12 ét d IFN t 4 ét d d’ l

Nombre de CHC RR IC 95 % p

Méta-analyse de 12 études IFN et 4 études d’analogues

IFN PBO

Population totale 59/1292 131/1450 0,66 0,48-0,89 0,006

Cirrhotique 28/241 102/475 0 51 0 35-0 74 0 001Cirrhotique 28/241 102/475 0,51 0,35-0,74 0,001

Analogues PBO

Population totale 31/1125 117/898 0,22 0,09-0,53 0,0008p

Cirrhotique 17/436 71/317 0,17 0,04-0,79 0,02

Non cirrhotique 9/488 31/386 0,21 0,10-0,47 0,0001

Sans résistance 9/313 31/410 0,36 0,17-0,77 0,009

AgHBe+ 9/445 34/344 0,20 0,09-0,45 < 0,0001

Sung et al; Aliment Pharmacol Ther 2008

Histoire naturelle des hépatites viralesp

foiefoiefoie foie normalnormal

hép. chroniquehép. chronique Traiter les maladies i ifi ti« significatives »

avec une réplicationi l

cirrhosecirrhosevirale

carcinomecarcinomedécompensationdécompensation hépatocellulairehépatocellulairedécompensationdécompensationdécèsdécès

Indications thérapeutiques p qau cours du VHB chronique

Obtenir un bénéfice clinique par une viro-suppression optimale

- au cours des hépatopathies au moins A2 F2

- et/ou aux transaminases élevées

- et/ou ayant une charge virale > 2000 UI/mL

* CPG EASL 2009

Tests non invasifs de fibrosed h

PBH FIB 4/Shasta/Fibrometre/Hepascore

au cours du VHB chroniquePBH FIB-4/Shasta/Fibrometre/Hepascore …

AST

ALTPlaquette xFIB-4 = AGE x

UI / L

Fib t tElastometrie

q

AnnéesUI / L

109 / L

Fibrotest

H. Fontaine et al (HAS). GCB 2007/2009

Choix du traitement antiviral B

• Interferon standard Traitements de durée

• Interferon pégylé - limitée

• Lamivudine - indéfinie maisLamivudine indéfinie mais

• Adefovir - souvent définitive

• Entecavir

T lbi di• Telbivudine

• TenofovirTenofovir

• Association

Efficacité d’un an de traitement antiviral BAg HBe+Ag HBe+

Efficacité d’un an de traitement antiviral B

Ag HBe -dp

oint

pa

tient

s / e

nd%

of p

Efficacité du Ténofovir dans la vraie vieselon le profil de résistance initiale

110 patients* with prior treatment failure to ADVADV experienced

selon le profil de résistance initiale

++

1.00.90.8co

pies

/mL

ADV experienced, no ADV resistance

- HBV DNA <107 at BL

p=0.007++++++

++

+

0.70.60.5D

NA

<40

0 c

ADV resistance

+

+

0.40.30.2

ity o

f HB

V D

- HBV DNA >107 at BL

M th3024180

0.10.0

Patients under observation (n):126Pr

obab

ili

MonthsADV resistance- HBV DNA <107 at BL- HBV DNA >107 at BL 12

Patients under observation (n):

216

15

123

3

3ADV experienced, no ADV resistance

89 35

van Bömmel F, et al. Hepatology 2010;51:73-80.

Efficacité de l’Entecavir dans la vraie vie

N l id ï HB A ( ) 40 5% HB A ( ) i 59 5%100

th

%)

Nucleoside-naïve HBeAg (+) 40.5%: HBeAg (-) patients 59.5%

60

80

port

ion

wit

V D

NA

(%

81.1% 89.9% 91.1%

40

60

ativ

e pr

opct

able

HB

20

Cum

ula

unde

te

No of patients 222 188 97Year 2

0

Year 1 Year 3

Lower limit of quantification: 60 copies/mL

Adapted from Seto WK. et al. 20th APASL

Séroconversion anti-HBe sous entecavir et tenofovir

No of patients treated n= 354 243No. of patients treated n= 354 243Chang, TT et al. New Engl. J Med. 2006; 354:1001-10. 2.Gish,R et al. Gastroenterology. 2007;133:1437-44.

No of patients 176 141

Heathcote J, et al. 60th AASLD Meeting. October 29-November 4 2009. Boston, USA. Poster 483.

Perte de l’Ag HBs

0.10ate

sous tenofovir

8%

ion

Estim

a

0.05

bilit

y Fu

nct At Week 48 all Patients

Initiate Open-label TDF

TDF

ADV

ive

Prob

ab

0.00

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 144

Cum

ulat

i

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 144

Weeks on Study* Kaplan-Meier

Heathcote J, et al. 60th AASLD Meeting. October 29-November 4 2009. Boston, USA. Poster 483.

Perte de l’Ag HBsgsous entecavir

8/94 2/68 1/111 5/37 2/20 0/2518/354No. of patients

6% HBsAg loss (4/65 patients) among HBeAg+ patients in the Italian entecavir cohort2

1.Gish, R et al. 60th AASLD 2009 Poster 388; 2.Lampertico P. et al. 60th AASLD 2009, Abstract 220. Hepatology 2009;50 (suppl):408A.

the Italian entecavir cohort2

Taux de résistance sur 6 ans chez des patients naïfs de nucléos(t)idesdes patients naïfs de nucléos(t)ides

Année 3 Année 4Année 2Année 1 Année 5 Année 6

72 Weeks

LVD155% 71%46%23% 80% –

LdT†2,3

ADV‡1 11% 18%3%

25%

0%

5%

29% –

LdT

TDF§4 –

–

–0%§

25%

0%

5% –

– –

––

ETV**5,65,6 1.2% 1.2%<1%<1% 1.2% 1.2%

§Patients avec ADN VHB ≥400 copies/mL à S72 peuvent ajouter FTC au TDF; ainsi la résistanceau TDF monotherapie après 72 semaines ne peut pas être totallement certifiée5,6 * probabilité cumulée d’apparition de résistance; † AgHBe (+) naïf; ‡ AgHBe(-) Naïf; N/A non disponible1. Locarnini S. Hepatol Int. 2008;2:147-51. 2. Lai CL, et al. N Engl J Med, 2007;357:2576-8; 3. Liaw YF, et al. Gastroenterology 2009;136:486-95. 4. Snow-Lampart A, et al. AASLD Oct 31–Nov 4, 2008, San Francisco, USA. Oral Presentation 977 Hepatology 2008;48:745A. 5. Baraclude EU SmPC, February 2009. 6. Tenney et al. EASL April 22–26, 2009, Copenhagen, Denmark, Oral Presentation 1761.

Choix du traitement antiviral B

N = 190Lamivudine (LAM) 8 %Adefovir (ADV) 5 %Entecavir (ETV) 24 %Tenofovir (TDF) 11 %Emtricitabine + TDF 6 %LAM + ADV 25 %LAM + TDF 8 %LAM + TDF 8 %ETV + ADV 4 %ETV + TDF 9 %ETV + TDF 9 %

Sogni P et al. AASLD 2009

Entecavir et régression de la fibrose (Ishak)chez les sujets viro supprimés

Ishak

chez les sujets viro-supprimés60

fibrosis score6

N) 40

50

34

5

ents

(N

30

40

12

0

Patie

20

Missing

0

N=57

10

Baseline Week 48Long-term*0

* Median time of long-term biopsy: 6 years (range: 3–7 years) Median time of long term biopsy: 6 years (range: 3 7 years)

Liaw Y-F, et al. AASLD, 2008. Poster 894. Hepatology 2008;48: 706A.

Réversibilité de la cirrhose dans la co-infection VIH/VHB

A B

Mallet V et al. Antiviral Therapy 2007

Indications thérapeutiques d hau cours du VHB chronique

Obtenir un bénéfice clinique par une viro suppression optimale• Obtenir un bénéfice clinique par une viro-suppression optimaleau cours des hépatopathies au moins A2 F2 et/ou aux transaminases élevées et/ouaux transaminases élevées et/ou ayant une charge virale > 2000 UI/mL*

• Ne pas traiter: - les immuno-tolérants

les porteurs inactifs (sans infection par un mutant pré C aux- les porteurs inactifs (sans infection par un mutant pré-C aux anomalies fluctuantes)

- les hépatites chroniques « minimes »les hépatites chroniques « minimes »

* CPG EASL 2009

Indications thérapeutiques d hau cours du VHB chronique

Obtenir un bénéfice clinique par une viro suppression optimale• Obtenir un bénéfice clinique par une viro-suppression optimaleau cours des hépatopathies au moins A2 F2 et/ou aux transaminases élevées et/ouaux transaminases élevées et/ou ayant une charge virale > 2000 UI/mL*

• Ne pas traiter: - les immuno-tolérants

les porteurs inactifs (sans infection par un mutant pré C aux- les porteurs inactifs (sans infection par un mutant pré-C aux anomalies fluctuantes)

- les hépatites chroniques « minimes »les hépatites chroniques « minimes »

• Situations particulières:

* CPG EASL 2009

Indications thérapeutiques d hau cours du VHB chronique

• Situations particulières:

- Les traitements »pré-emptifs»

- La prévention de la transmission materno-fétale

Les manifestations extra hépatiques- Les manifestations extra-hépatiques

* CPG EASL 2009

Traitement pré-emptif de la réactivationRéduction du risque de décés hépatique

Study, Year (Reference) LamivudineGroup, n/n

ControlGroup, n/n Relative Risk (95% CI)

Randomized, controlled trial*

Réduction du risque de décés hépatique

Jang et al., 2006 (21) 0/36 1/37 0.00 (0.00–14.92)

Prospective cohort study with controls*

Jia and Lin, 2004 (20) 1/8 5/8 0.20 (0.01–1.02)

Prospective cohort study with historical controls*

Dai et al., 2004 (22) 0/11 1/9 0.00 (0.00–11.52)

Yeo et al., 2004 (15) 0/65 5/193 0.00 (0.00–2.24)

Yeo et al., 2005 (13) 0/16 1/121 0.00 (0.00–18.74)

Hsu et al., 2006 (23) 3/26 0/25 ∞ (0.68–∞)

Retrospective cohort study†

Lim et al., 2002 (17) 0/16 5/19 0.00 (0.00–0.83)

Leaw et al., 2004 (19) 0/11 5/53 0.00 (0.00–3.32)

Nagamatsu et al., 2004 (16) 0/8 3/9 0.00 (0.00–1.39)

Retrospective cohort study*

Lee et al., 2003 (18) 1/11 1/20 0.00 (0.00–25.61)

Favors PreventiveLamivudine Favors Control

0,001 0,01 0,1 1 10 100

Loomba R et al. Ann Intern Med 2008

Prévention de la transmission materno-fétale in utero des enfants nés de mères à fétale in utero des enfants nés de mères à

charge virale élevée

- Pas de données européennes

-Ma recommandation: Tenofovir (ou Telbivudine) de la 26 ème sem.de grossesse au premier (3 ème ou 6 ème?) mois du post-partum g p ( ) p ppour réduire le risque chez les mères > 7 log UI/mL

En pratique

A>1, F>1/ADN VHB > 4 log

Interferon pégylé Entecavir 0 5Interferon pégylé Entecavir 0,5 mg/j ou Tenofovir 1 cp/ j(8-15%) (> 80%)( ) ( )

En pratique

A>1, F>1/ADN VHB > 4 log

Interferon pégyléInterferon pégylé(8-15%)

Cinétique virale à S12q> 2 log

48 semaines de traitementSurveillance semestrielle (ADN VHB/ALT)Surveillance semestrielle (ADN VHB/ALT)Si ADN VHB < 2000 UI/mL (Ag HBs)

En pratique

A>1, F>1/ADN VHB > 4 log

Interferon pégylé Entecavir 0 5Interferon pégylé Entecavir 0,5 mg/j ou (8-15%) < 2 log Tenofovir 1 cp/ j

(> 80%)( )Cinétique virale à S12

En pratique

A>1, F>1/ADN VHB > 4 log

Interferon pégylé Entecavir 0 5Interferon pégylé Entecavir 0,5 mg/j ou (8-15%) < 2 log Tenofovir 1 cp/ jp j

(> 80%)Cinétique virale à S12

Poursuite jusqu’à j qnégativation de l’Ag HBsADN VHB tous les 3-6 moisOb lé

Observance aux analogues anti-VHB

Cohorte de patients AgHBs+ traités par analogues depuis ≥ 3 mois (n=190)

g

14

Cohorte de patients AgHBs traités par analogues depuis ≥ 3 mois (n 190)Auto-questionnaireEvaluation prospectiveT l té l

(7%)

Observance

Transplantés exclusCo-infectés exclus

116(61%)

60(32%)

Observance

(61%)(32%)

Sogni et al. AFEF 2009 & AASLD 2009

Effet bénéfique du traitement du VHB sur la fonction rénale

o Patients mono-infectés par le VHB suivi prospectif de la fonction rénaleo Patients mono-infectés par le VHB, suivi prospectif de la fonction rénaleo Non traités (n = 60), traités par lamivudine (n = 36) ou par adéfovir (n = 32)

Évolution du débit de filtration glomérulaire (MDRD)Hommes Femmes120

)

120

)

Traitées

Évolution du débit de filtration glomérulaire (MDRD)

110

100 Non traitésFR (m

l/mn)

110

100FR (m

l/mn)Traités

Non traitées

9010 32 4

Années

EG

F

9010 32 4

AnnéesE

GF

L’infection par le VHB altère la fonction rénale Son traitement permet de préserver la fonction rénale

Années Années

Mauss S et al., EASL 2010 abstract 727

Son traitement permet de préserver la fonction rénale

Tolérance rénale du Ténofovir chez les patients mono-infectés B

Clearance de la créatinineFormule MDRD

130

110120

Créatininémie

ne m

oyen

ne

110100

9080

- 10,3 ml/min/1,73m2 = - 11 %

nce

créa

tinin 70

605040

p = 0,01

Cle

aran

3020100

Marcellin P et al. AASLD 2009; # 481

0Durée du traitement (mois)

024 36 48 6012

V B l F t l AASLD 2009 # 221Marcellin P et al. AASLD 2009; # 481Heathcote EJ et al. AASLD 2009; # 483 VanBoemmel F et al. AASLD 2009; # 221

Histoire naturelle et traitements de l’i f ti h i l VHBl’infection chronique par le VHB

Conclusions

• Les éviter par une prophylaxie « activiste » car morbi-mortalité significative

• Les évaluer (impact de la fibrose et atteintes extra• Les évaluer (impact de la fibrose et atteintes extra-hépatiques)

• Les traiter en cas de fibrose significative

• La virosuppression permet l’inactivation de l’activité nécrotico-inflammatoire, la stabilisation puis la réversibilité de la fibrose avec un bénéfice clinique clairla fibrose avec un bénéfice clinique clair.

Bénéfices associés à la vaccinationBénéfices associés à la vaccination

Reduction of the rate of HBsAg carriageReduction of the rate of HBsAg carriage

14.6%14.6%1515 b f i tib f i ti

9.8%9.8%

12.0%12.0%

1111

1313

1515 before vaccinationbefore vaccinationafter vaccinationafter vaccination

HBsAg (%)HBsAg (%)5 2%5 2% 5 4%5 4%

6.2%6.2%

8.8%8.8%

77

99

1111

5.2%5.2% 5.4%5.4%

0 8%0 8%2.0%2.0%

0 7%0 7% 0 9%0 9% 1.4%1.4%33

55

AlaskaAlaska ThailandThailand IndonesiaIndonesia ShangaiShangai TaiwanTaiwan GambiaGambia ChinaChina

0%0%0.8%0.8% 0.5%0.5% 0.7%0.7% 0.9%0.9%

11

Bénéfices associés à la vaccinationBénéfices associés à la vaccinationReduction of the rate of hepatocellumar carcinomaReduction of the rate of hepatocellumar carcinoma

Incidence HCCIncidence HCC Mortality HCCMortality HCC Incidence brain tumorIncidence brain tumor

1.41.4

1.61.6Incidence HCCIncidence HCC Mortality HCCMortality HCC Incidence brain tumorIncidence brain tumor

11

1.21.2

Rate per Rate per 100,000100,000 0.80.8

11

0.40.4

0.60.6

00

0.20.2

Chang et al. N Engl J Med 1997; 336: 1855-9

<<19841984

19851985--19861986

19871987--19881988

19891989--19901990

19911991--19921992

19931993--19941994