Suivi de l’hémostase pendant les procédures d’hémodialyse et d’ECMO

Pr Claire POUPLARD

Namur, 21 Mars 2019

Unité d’hémostase clinique et biologique EA 7501- Equipe « Anticorps, récepteurs Fc et réponse clinique »

Hôpital Trousseau (CHU de Tours) et Université François Rabelais - Tours

Suivi de l’hémostase pendant l’hémodialyse

Hypercoagulabilité induite par l’hémodialyse

Contact du sang avec des surfaces synthétiques

Activation de la phase ‘contact’ (FXII, PK)

Activation des cellules sanguines : plaquettes,

monocytes

Première cause d’arrêt prématuré d’une séance Augmente le coût Augmente la charge en soins Réduit l’efficacité de l’épuration extra‐rénale

Thrombose du circuit de dialyse :

Le patient hémodialysé : à risque hémorragique

Comorbidité cardio vasculaire Traitement anti-plaquettaire, anticoagulants oraux

Dysfonction plaquettaire: défaut de secrétion

Dysfonction endothéliale: modification des multimères de VWF, augmentation de NO et PGI2

Anémie

Un équilibre difficile à trouver ….

L’anticoagulation en hémodialyse (systémique) habituelle:

Soit HNF: 25 UI/kg la 1ère heure puis 12,5 UI/kg/heure avec arrêt possible 30 à 60 min avant la fin de la dialyse (si dialyse < 4h)

Soit HBPM: environ 50 UI/kg en début de séance…. A préférer selon les Recommandations européennes +++*

PAS DE SURVEILLANCE du TCA ou de l’héparinémie !!

Estimation de la quantité d’héparine moyenne calculée chez le patient HDC: 1 MUI / AN

* ERBP Nephrol Dial Transplant 2002

Et les plaquettes ?

TIH en dialyse

• Délai: 5 à 10 jours après le début d’utilisation d’héparine (NFS plaquettes à la 3ème séance de prise en charge à ne pas oublier!!)

• Prévalence TIH: 0,2% à 5% chez les patients en hémodialyse chronique Dut Clin Kidney J 2013

• Prévalence d’Ac anti PF4: est importante de 17% chez les patients hémodialysés Shen AJKD 2012

• Plusieurs études ont montré que la présence d’AC anti PF4 (avec ou sans thrombopénie) augmente de 2 à 7 fois la morbi-mortalité des dialysés Murebee Surgery 2004 , Carier kidney Int 2008, Krane Clin J Am Nephrol 2010

Quelle surveillance des plaquettes ?

• Epuration extra rénale sous HNF : risque élevé

• Epuration extra rénale sous HBPM: risque faible

NFS avant et après chaque séance

Pas de contrôle systématique de la numération des plaquettes

69/212 (32,5%) patients développent des Ac anti FP4/H Avec DO > 1 : 5,2% de patients

Pas d’association avec l’évolution de la numération plaquettaire et les évènements thrombotiques

Dialyses sous HNF 212 patients

La TIH en hémodialyse est très rare

JJ Young; Sem in Dialysis 2006

TIH en hémodialyse au CHU de Tours : présentations cliniques

Recueil entre 1997 et 2018 de TIH chez le patient dialysé

(service de néphrologie et réanimation médicale du CHU de Tours)

Sur 12 années, seulement 12 cas de TIH = Très Rare

• Utilisation HBPM pour anticoagulation du circuit

• Age médian: 69 ans

• Délai médian d’apparition de la thrombopénie = 8 jours

• Délai médian entre l’initiation de la dialyse et le diagnostic = 14 jours

• 6 patients avaient un contexte septique

• Nadir médian de plaquettes = 39 G/L

Mémoire de DES de Néphrologie 2013 Dr Salmon Gandonnière

TIH et dialyse : une présentation parfois atypique

• Biologie: Diminution des plaquettes d’environ 50% dans les 5-10 jours après avoir commencer l’héparine

• Le plus souvent asymptomatique sur le plan clinique

• Coagulation prématurée du circuit de dialyse (Attention: le reflexe c’est

d’augmenter la dose d’anticoagulant!)

• Thrombose de l’abord vasculaire (40% Etude monocentrique Mureebe surgery 2004)

• Forme sévère, rare, à type de réaction anaphylactoïde ( 5 à 30 min après l’injection d’héparine) jusqu’à l’arrêt cardio-respiratoire Matsuo Thrombosis

Research 2012

Fréq

ue

nte

s

Score des 4T’s difficile à réaliser dans ce contexte clinique

Suivi de l’hémostase pendant l’ECMO

Activation de la phase ‘contact’ (FXII, PK) Contact du sang avec des surfaces

artificielles : adhésion fibrinogène, VWF

Adhésion des plaquettes, activation du Willebrand par les forces de cisaillement

Activation de la coagulation,

Activation de GpIIbIIa plaquettaire

Activation de la coagulation et ECMO

Utilisation systématique d’une anticoagulation par HNF : 50 à 100 UI/Kg

Pompes centrifugeuses : effet vortex qui aspire le sang et l’éjecte en périphérie

Circuit hépariné

Centrifugeuse

Oxygénateur

Un équilibre encore difficile

Au moment de la pose de l’ECMO: hémodilution lors de l’amorçage du

circuit (700 ml de cristalloïde)

Consommation des facteurs de la coagulation

Traitement par HNF

Perte des Multimères de haut poids moléculaires du VWF

Thrombopénie

Risque de saignements

Willebrand acquis et ECMO 2018

Perte rapide des multimères de haut poids moléculaire lors de la pose de l’ECMO Impact du type assistance

M Mazeffi, 2018

2018

Doit on évaluer le VWF durant l’ECMO?

• Pas de façon systématique

• Uniquement si saignement

• PFA® ? : Anémie + Thrombopénie = pas de PFA

• Multimères? : non disponible en routine

• Ratio vWFRCo/VWF Ag

• Ratio CBA/VWFAg

Surveillance de l’hémostase durant l’ECMO • Paramètres au laboratoire

– TP

– TCA

– Anti Xa

– NFS

– Ddi

– AT

• Biologie délocalisée : POC

– ACT

– ROTEM®/TEG®

– Whole Blood Platelet aggregometry (Multiplate®)

Ped Crit Care Med, 2013

Enquête de pratique

97% des centres réalisent un ACT

94 % des centres réalisent un TP/TCA

97 % des centres réalisent un dosage du Fibrinogène

37 % des centres réalisent régulièrement le dosage des DDi

100 % des centres réalisent une NFS

ACT – TCA - Anti Xa : quel test privilégier ?

L’ACT semble peu sensible aux variations posologiques en HNF ….

S Atallah et al, 2014; Transfusion

C Delmas et al, 2018; J Int Care med

25,6% de résultats concordants

Le taux de discordance TCA vs Anti Xa est plus élevé quand l’INR et l’hémolyse augmentent

Cibles anti Xa : 0,3 – 0,7 U anti Xa Cibles basse : 0,15 – 0,35 U Anti Xa si risque saignements

Un test est il meilleur qu’un autre ?

• Pour mesurer la concentration d’HNF?

– Anti Xa : OUI mais n’évalue pas l’effet anti-IIa

– Impact des C° circulantes d’AT sur l’activité Anti-Xa

• L’ACT

– N’est pas sensible aux variations de C° d’HNF

– Renseigne de façon globale : impact de la C° des facteurs de la coagulation, du taux de Fg, numération plaquettaire, l’hémodilution.

Une subtilité à connaître sur la mesure de l’activité Anti-Xa

HNF + AT =

Anti Xa

FXa purifié +

Substrat Chromogène

du Fxa*

[FXa - AntiXa] Fxa libre en excès

+

Substrat

Si déficit en AT du patient : Activité Anti Xa sous estimée avec risque de sur-prescription de l’héparine. Mais reflète mieux l’activité de l’héparine in vivo Certains réactifs apportent de l’AT : résultat uniquement dépendant de la C° en héparine circulante

TEG® Thromboélastographie

ROTEM® Thromboélastométrie

Caillot

CT R

CFT K

MCF MA

A5 A10

LI 30 LY30

ROTEM® TEG®

initiation cinétique stabilisation fibrinolyse

CT R

CFT K MCF

MA

LI 30 LY30

Tests visco-élastiques (TVE) Et les tests Globaux ?

ROTEM Sigma® Un vrai POC Simplicité d’utilisation +++ Coût +++

Les Réactifs pour des Tests ROTEM® Ciblés

Référent : vpi

Test global: voie intrinsèque

Test global: voie extrinsèque

Test discriminatoire: sans plaquettes

(uniquement caillot de fibrine, à comparer avec EXTEM)

Test discriminatoire: avec héparinase

(à comparer avec INTEM)

Test discriminatoire: avec antifibrinolytique pour

détecter fibrinolyse (à comparer avec EXTEM)

INTEM

EXTEM

FIBTEM

HEPTEM

APTEM

TCA

TP

Fg

EXTEM, FIBTEM et APTEM : contiennent un inhibiteur de l’héparine qui est neutralisée jusqu’à 5 UI/ml

J Cardiothoracic and vascular Anesthesia, 2014

Série de 10 patients Durée de l’ECMO : 10 jours [5- 14]

Le ROTEM pourrait avoir un intérêt : relation entre la Solidité du caillot (MCF) et saignement

Des résultats fiables peuvent être obtenus en 10 minutes

ECMO VV et utilisation du TEG (paramètre K)

Plus faible administration d’héparine dans le groupe suivi avec le TEG Sans différence d’évènements indésirables

Panigana et al Ann Int Care 2018 42 patients

57 patients

Le multiplate®

• Très peu ou pas de littérature dans cette indication • Ce n’est pas un POC • Sensible aux dysfonctions plaquettaires • Sensible aux taux de VWF

Agrégation plaquettaire sur sang total

Surveillance des plaquettes ou

cours de l’ECMO :

TIH, Yes or No?

• Un risque de TIH encore mal estimé

– Laverdure F Intensive care medicine. 2016 : 4%

– Sokolovic M Critical care medicine 2016 : 8,3%

– Kimmoun A Intensive care medicine. 2018 : 0,36%

Frequency and clinical impact of platelet factor 4-specific antibodies in patients undergoing extracorporeal membrane oxygenation C Vayne, MA May, T Bourguignon, E Lemoine, EA Guery, J Rollin, Y Gruel, C Pouplard Article en révision : Thrombosis and Haemostasis

• Objectifs: Evaluation prospective monocentrique (Réanimation CCV CHRU Tours)

de la fréquence des anticorps anti-FP4/H sous ECMO veino-artérielle

de leur impact sur la numération plaquettaire et l’évolution clinique

Février 2014 Janvier 2018 90 adultes avec pose d’ECMO V/A

ECMO < 5 jours exclusion (n= 24)

Pas d’échantillon disponible exclusion (n= 9)

inclusion finale (n= 57)

• Evaluation de la pathogénicité des anti-FP4/H (Ac activateurs)

(Test de libération de sérotonine radiomarquée, SRA)

Avant ECMO

J1 J2 J3 Jn Fin ECMO

• Recherche d’IgG anti-FP4/H (ELISA HAT45G, Immucor)

- - - + + -

• Recueil des données clinico-biologiques: • numération plaquettaire

• sepsis

• thrombose

• survie

• Méthodes:

Les anticorps anti-FP4/H sont fréquents au cours de l’ECMO

• La moitié des patients se sont immunisés dans

les 5-6 premiers jours de l’ECMO, et 95%

d’entre-eux dans les 10 jours

before ECMO

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 260

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

% p

ati

en

ts im

mu

nis

és

15 15 15 15 35 40 60 75 9060 95 100 %

patients ayant développé des IgG anti-FP4/H

avant ECM

O avant ECMO fin ECMO

0

1

2

3

Ig

G a

nti

-PF

4/H

p < 0. 0001

Détection d’IgG anti-FP4/H

• Avant l’ECMO: 5% des patients ( )

• A la fin de l’ECMO: 35% des patients

Seuil positivité

Seuls 3 patients (5%) ont développé des IgG anti-PF4/H activateurs des plaquettes (SRA +, ), et

présentaient des titres élevés d’anticorps (> 1,5)

mais sont majoritairement non-pathogènes

Les anticorps anti-FP4/H non-activateurs n’impactent pas l’évolution clinico-biologique des patients sous ECMO

• Absence d’impact des anticorps anti-FP4/H

non-activateurs sur la survenue de

thrombose et la survie des patients (données

non-présentées)

before ECMO

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 140

50

100

150

200

250

300

nu

mérati

on

pla

qu

ett

air

e (

G/L

)

patients non-immunisés (n=37)

patients avec Ac anti-FP4/H non-activateurs (n= 17)

• Chute précoce de la numération plaquettaire

(NP) avec stabilisation à J5-J6, suivie d’une

remontée lente

médiane +/- écart interquartile

jours d’ECMO avant ECMO

before ECMO

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 200

50

100

150

200

250

300

Patient 1

Patient 3

Patient 2

Patients avec Ac anti-PF4/H

activateurs:

• P1: baisse de la NP à J8

• P2: baisse de la NP à J6

• P3: NP stable

Diagnostic TIH Arrêt HNF argatroban

Pas de diagnostic TIH, décès

3 patients avec des Ac anti-FP4/H activateurs dont 2 TIH+

Messages clés sur la TIH sous ECMO

• Les anticorps anti-FP4/H sont fréquents au cours de

l’ECMO mais majoritairement non-pathogènes

• Ces Ac ne sont pas associés à une évolution plus critique

• Un test immunologique positif doit toujours être associé

à un test fonctionnel afin de confirmer le diagnostic

• Un titre élevé d’anticorps anti-FP4/H (DO >2) est en faveur

du diagnostic de TIH

• Une chute de la numération plaquettaire ou une absence

de correction après J5-J6 doivent faire suspecter une TIH

et nécessitent la recherche d’anticorps anti-FP4/H

Conclusion • Grande hétérogénéité clinique des patients :

conditionne le traitement anticoagulant

• Grande hétérogénéité des circuits : les conclusions des études ne sont pas toujours applications à toutes les situations

• Hémodynamique perturbée des patients

• L’expertise de l’équipe médicale est primordiale

Pas de prise en charge biologique universelle

Une certitude cependant N’oubliez pas de surveiller le circuit !!!

Remerciements

Caroline Vayne AHU Service d’Hématologie Hémostase CHU Tours

Dr Marc Antoine May Anesthésiste Chir Cardiaque CHUTours

Pr Yves Gruel Service d’Hématologie Hémostase CHU Tours