supplément n° 94 - ela-asso.com

supplément n° 94

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Colloque ELAFamilles/Chercheurs 2016

SUPPLÉMENT ELA INFOS N° 94 :2 rue Mi-les-Vignes • CS 61024 • 54521

LAXOU CEDEXTél. 03 83 30 93 34 • Fax 03 83 30 00 68 •

Courrier électronique : [email protected] • Directeur de la publication :Pascal Prin • Conception et réalisation :Phonem Communication • Impression :La Nancéienne d’Impression • Crédit

photos : Stéphane Pitti, INSERM• Abonnement annuel : 16 € • Numéro :

4 €

Commission paritaire : n° 0121 H 84204 •Reproduction d’articles ou d’extraits

d’articles autorisée après accord donnépar la rédaction de la revue. Mention

obligatoire : “Extrait dubulletin d’information d’ELA,

Association Européennecontre les Leucodystrophies”.

SommaireSupplément numéro 94 • Juin 2016

Ateliers Scientifiques3 • Atelier des leucodystrophies peroxysomales (ALD, AMN, Refsum Adulte / Zellweger, NALD, Refsuminfantile)> Stephan Kemp : Dépistage néonatal de l’adrénoleucodystrophie> Patrick Aubourg : Greffe de moelle osseuse pour les hommes présentant une forme cérébraled’adrénoleucodystrophie

> Florian Eichler : Dysfonctionnement des cellules endothéliales cérébrales dansl’adrénoleucodystrophie cérébrale

5 • Atelier des leucodystrophies lysosomales (MLD, Krabbe)> Caroline Sevin : Introduction> Ingeborg Krägeloh-Mann : Langage et cognition chez des enfants atteints de leucodystrophiemétachromatique

> Marie Vanier : Diagnostic de laboratoire de la leucodystrophie métachromatique et de la maladie deKrabbe : modalités, pièges, implications dans le conseil génétique.

> Nicole Wolf : L’incidence sur la vésicule biliaire de la leucodystrophie métachromatique : la règle,pas l’exception

9 • Atelier des leucodystrophies hypomyélinisantes (PMD, PMD-like(MCT8), paraplégie spastique detype 2, Pol IIIR)> Enrico Bertini : Nouvelles perspectives dans les leucodystrophies hypomyélinisantes> David Rowitch : Vers des thérapies cellulaires pour les leucodystrophies hypomyélinisantes

10 • Atelier des leucodystrophies cavitaires (CACH, Alexander, Canavan, MLC (C1))> Elena Ambrosini : Les astrocytes dans les maladies cavitaires> Jacqueline Trotter : Les oligodendrocytes dans la maladie de la substance blanche : l’effet du stress

13 • Atelier syndrome d’Aicardi-Goutières> Adeline Vanderver / Stephan Blanche / Yanick Crow : Syndrome Aicardi-Goutières

13 • Atelier des leucodystrophies indéterminées> Imen Dorboz : Le point sur la recherche en leucodystrophies indéterminées> Nicole Wolf : Perspectives cliniques pour les leucodystrophies indéterminées

15 • Lexique scientifiquePEFC/10-31-1260

Colloque ELA : Familles / Chercheurs

2 et 3 avril 2016 · ParisLa dixième édition du colloque familles chercheurs s’est tenue à Paris les 2 et 3 avril derniers.

Le temps d’un week-end, les familles de l’Association ont eu l’occasion de rencontrer les plus grands spécialistes internationaux desleucodystrophies. Cette année, six ateliers « pathologie » ont donné lieu à des moments forts d’échange et de partage.

Les présentations simples et pédagogiques des chercheurs ont permis d’instaurer un vrai dialogue avec les familles, et de répondre àleurs questions, toujours aussi nombreuses.

Vous pourrez retrouver les comptes rendus de tous les ateliers dans ce supplément spécial colloque.

Supplément ELA infos n° 94 | juin 2016 | 3

Ateliers Scientifiques

Atelier desleucodystrophiesperoxysomales(ALD, AMN, Refsum Adult / Zellweger,NALD, Refsum infantile)

Pr Stephan Kemp. AMC,Amsterdam, Pays-BasDépistage néonatal del’adrénoleucodystrophie

Les leucodystrophies sont desmaladies génétiques qui affectentle système nerveux central enperturbant la croissance ou lemaintien de la gaine de myélinequi isole les axones. L’adréno -leucodystrophie liée à l’X (ALD)est la leucodystrophie la pluscourante. Avec une incidence de1 pour 15 000 naissances, 300 à

350 bébés atteints d’ALD naissent chaque année dans l’UnionEuropéenne. Tous les patients atteints d’ALD présentent unemutation au niveau du gène ABCD1 et une accumulation d’acidesgras à très longues chaînes (AGTLC-lipides) dans les cellules, lesang et les organes. L’évolution et la gravité de la maladie varientconsidérablement d’un individu à l’autre et sont imprévisibles. Lespatients atteints d’ALD sont en bonne santé à la naissance. À l’âgeadulte, tous les patients masculins et féminins finissent pardévelopper une maladie lentement progressive de la moelleépinière (AMN). Cependant, environ 40 % des garçons atteintsd’ALD développent une maladie rapidement inflammatoire,progressive et mortelle du cerveau (ALD cérébrale) avant l’âge de18 ans. En 2005, une étude de l’Institut Kennedy Krieger deBaltimore a révélé que 80 % des garçons neurologiquementasymptomatiques avaient déjà une insuffisance surrénale aumoment du diagnostic de l’ALD.

• Traitement : L’insuffisance surrénalienne non traitée peutdéclencher une « cr ise surrénale » potent ie l lementcatastrophique, pouvant conduire à de nombreuseshospitalisations. Un traitement hormonal substitutif del’insuffisance surrénale peut sauver des vies. Une greffe demoelle osseuse est curative pour les garçons atteints d’ALDcérébrale à condition que la procédure soit effectuée lorsque lesgarçons ne présentent que des symptômes neurologiquesmineurs. La fenêtre thérapeutique est étroite et souventmanquée.

• Dépistage néonatal : Le dépistage néonatal identifie les garçonsatteints d’ALD dès leur naissance. Cela permet un suivi et undébut du traitement en temps opportun, et améliore ainsi leur

pronostic. Pour cette raison, un nombre croissant d’États (auxÉtats-Unis) et de pays ajoutent l’ALD à leur programme dedépistage néonatal. Aux États-Unis, l’État de New York a lancéle dépistage néonatal de l’ALD en 2014. En Europe, les Pays-Basont étendu leur programme de dépistage néonatal afin d’y inclurel’ALD dans un proche avenir.

Pr Patrick Aubourg, HôpitalKremlin Bicêtre, Paris, FranceGreffe de moelle osseusepour les hommesprésentant une formecérébraled’adrénoleucodystrophie

De manière totalement indé -pendante de l’adrénomyélo -neuropathie (AMN) qui est unemaladie qui ne touche que lesaxones des voies motrices etsensitives de la moelle épinière,65 % des hommes atteints

d’AMN développent une atteinte cérébrale démyélinisante. Dansla moitié des cas, celle-ci n’a qu’une traduction radiologique(anomalie de signal de la substance blanche à l’IRM cérébrale)sans aucune conséquence clinique ni sur le plan moteur, ni sur leplan intellectuel. Le suivi IRM montre que ces lésions progressentpendant des mois, voire 1-2 ans jusqu’à un certain stade ets’arrêtent spontanément de progresser. Les choses peuvent enrester là, pendant 1 ou 2 décennies et même parfois toute la vie.Dans cette situation, on ne propose bien évidemment rien sur leplan thérapeutique.


Ateliers scientifiquesDans l’autre moitié des cas, les patients AMN développent uneforme cérébrale démyélinisante qui devient inflammatoire et alorsrapidement évolutive. Elle entraîne en peu de temps, comme chezle garçon, des déficits intellectuels et moteurs sévères (en plus deceux dus à l’AMN) et conduit à un état grabataire et au décès.En fait il existe 2 situations :• soit, comme chez le garçon, les lésions initiales mêmes trèsmodestes deviennent rapidement inflammatoires (“elles”prennent le gadolinium après injection de ce produit par voieintra-veineuse) et on se retrouve dans une situation identiqueaux garçons : une maladie cérébrale démyélinisante agressiveet inéluctablement évolutive à court terme ;• soit le patient est connu pour avoir une atteinte cérébraledémyélinisante stable jusqu’ici ; et tout à coup, elle devientinflammatoire et donc évolutive.

La différence entre ces 2 situations est d’importance :• dans le premier cas, si on discute d’une greffe de moelleosseuse, les lésions restent modestes et ont toutes les chancesde peu progresser après greffe ;• dans le second cas, même si les lésions étaient jusque-làasymptomatiques, il existe un plus grand risque qu’après greffe,la progression des lésions, entraîne des déficits cognitifssévères, même si la greffe s’est bien passée.

Le seul traitement des formes cérébrales d’adrénoleucodystrophiede l’homme adulte est la greffe allogénique de moelle osseuse.Elle a la même efficacité que chez les garçons, permettantd’arrêter l’évolution de la maladie en 6-12 mois.

Son indication reste cependant beaucoup plus difficile, notammenten raison du risque de mortalité dû à la greffe, de l’ordre de 35 %chez les adultes.

Comme chez le garçon, le meilleur donneur possible est un frèreou une soeur non atteint, compatible sur le plan immunologique.Au-delà de 50 ans, on préfère cependant un donneur non-

apparenté plus jeune qu’un frère ou une sœur non atteint etcompatible. Contrairement aux garçons, on ne peut pas faire degreffe chez l’adulte avec des cellules compatibles de sang decordon puisqu’il en faudrait au moins 2 voire 3. La seule possibilitéest un donneur volontaire non apparenté, hors de la famille.

Les complications de la greffe de moelle osseuse chez l’adultesont plus fréquentes que chez l’enfant: rejet de la greffe et surtoutcomplications sévères infectieuses. Le risque de maladie degreffon contre l’hôte est sensiblement le même. L’existence detroubles urinaires sévères dus à l’AMN est un facteur de risqueimportant de complications infectieuses. La surmortalité de lagreffe chez l’adulte par rapport aux garçons est surtout due auxcomplications infectieuses bactériennes.Même si les hommes adultes présentant une atteinte cérébralesont “en bonne santé”, ils ont aussi des signes cliniquesd’adrénomyéloneuropathie. Plus ces signes sont sévères, moinsles patients sont “résistants” aux complications de la greffe. Unegreffe de moelle osseuse nécessite le plus souvent 3 moisd’hospitalisation chez l’adulte. Ceux-ci sont parfois moinsrésistants psychologiquement que les garçons aux contraintes dela greffe (dans une chambre stérile, sans en sortir).

L’absence de traitement d’une forme cérébrale inflammatoireconduit inéluctablement à une dégradation majeure et souvent àun décès, généralement plus rapide que chez les garçons.

L’indication d’une greffe de moelle osseuse, quand elle estpossible (un donneur compatible existe) reste une décision difficilequi dépend de beaucoup de facteurs :• l’étendue des lésions cérébrales ;• la sévérité de l’AMN ;• la solidité psychologique du patient, mais aussi de son entourageimmédiat. Chaque indication de greffe est prise, cas par cas :avec le patient, dument informé des risques et des contraintes ;ses proches ;• et l’équipe médicale de médecins greffeurs.

Participants de l’atelier des leucodystrophies peroxysomales

Pr Florian Eichler,Massachusetts GeneralHospital, Boston, USADysfonctionnement descellules endothélialescérébrales dansl’adrénoleucodystrophiecérébrale

Pendant longtemps nous n’avonspas su comment la formecérébrale de l’adrénoleucody -strophie (ALD) se déclenchait.Pourquoi affecte-t-elle certainsenfants et pas d’autres ?

Pourquoi se manifeste-t-elle à un certain âge et dans certainesrégions du cerveau ? Pourquoi la barrière hémato-encéphaliqueest-elle perturbée ? Nous avons aujourd’hui éclairci lesmécanismes moléculaires qui sont à la base de la rupture de labarrière hémato-encéphalique dans l’ALD. En analysant le tissucérébral de patient ALD et des cellules des micro-vaisseaux decerveau humain dans lesquelles le gène ABCD1 (ALD) a été éteintpar des petits ARN interférents pARNi, nous avons démontré unesurexpression des molécules d’adhérence intercellulaire quiindique une activation endothéliale et explique une adhérenceaccrue des monocytes circulants aux vaisseaux du cerveau. Ceciest également associé au déplacement de deux membres ducomplexe des jonctions serrées, la claudine 5 (CLDN5) et la ZO-1,de la membrane vers le cytoplasme des cellules endothéliales :c’est une indication claire que la barrière hémato-encéphalique aété rompue, favorisant la survenue des lymphocytes et desmonocytes pro-inflammatoires dans la substance blanche.

Depuis la découverte (par sérendipité) de l’accumulation desacides gras à très longue chaîne dans les tissus, les cellules et leplasma des patients souffrant d’ALD, le dogme adopté a été que

tous les processus pathogènes observés dans l’ALD(démyélinisation cérébrale, axonopathie de la moelle épinière,insuffisance surrénale) sont dues à l’accumulation toxique de cesacides gras. Aujourd’hui, nous montrons que les changementsdans l’expression et la localisation de la CLDN5 - observés dansles cellules endothéliales des micro-vaisseaux dans le cerveauhumain quand ABCD1 est éteint - sont visibles avant quel’accumulation des acides gras ne soit détectée. Ceci représenteun changement de paradigme et introduit plus de ciblespotentielles pour aider les garçons à un stade avancé de la formecérébrale de la maladie.

En accord avec nos découvertes réalisées après autopsies et enculture cellulaire, nous avons récemment obtenu de nouvellesdonnées par IRM du cerveau de patients. Ces images de perfusionde premier passage par injection de produit de contraste (DSCMRI) montrent des changements du flux microvasculaire de lasubstance blanche du cerveau qui précédent l’évolution de lamaladie vers la forme cérébrale. De façon très intéressante, cesparamètres se normalisent si la progression de la maladie eststoppée par un traitement. Par conséquent, l’imagerie de perfusionDSC MRI pourrait servir de biomarqueur pour la stratification durisque, le choix du traitement et la surveillance de l’activitéde l’ALD.

Atelier desleucodystrophieslysosomales(MLD, Krabbe)

Pr. Caroline Sevin, HôpitalBicêtre, Kremlin-Bicêtre,FranceIntroduction

La leucodystrophie métachro -matique (LDM) et la maladie deKrabbe sont deux leucodystro -phies lysosomales dont lesformes les plus sévères(infantiles) débutent dans lespremiers mois (maladie deKrabbe) ou la première année devie (LDM). Dans ces formesprécoces, aucun traitement n’estactuellement disponible et la

dégradation rapide conduit à une perte des fonctions motrices etcognitives en quelques mois après les premiers symptômes. Lagreffe de cellules souches hématopoïétiques permet de modifierle cours de la maladie dans les formes plus tardives (juvéniles,adultes), et des essais cliniques sont en cours d’évaluation dansla LDM (thérapie génique, enzymothérapie). Le développement deprotocoles thérapeutiques en cours ou à venir nous a égalementconduit à mieux caractériser l’histoire naturelle de cesleucodystrophies.Dans cette session, nous avons abordé les aspects récentscliniques, diagnostiques et thérapeutiques de ces deuxleucodystrophies.



Pr Ingeborg Krägeloh-Mann,Université de Tübingen,AllemagneLangage et cognition chezles enfants atteints deleucodystrophiemétachromatique

La leucodystrophie métachro -matique (MLD) est une maladieneurodégénérative génétiquerare. Elle conduit à unedémyélinisation progressiveentraînant une régression dudéveloppement et un décès

précoce. En ce qui concerne les traitements expérimentaux, laconnaissance de l’évolution naturelle de la maladie est trèsimportante. Dans un tableau à l’échelle nationale des enfantsatteints de la MLD (dans le réseau de recherche LEUKONETallemand), nous avons analysé l’apparition et le caractère despremiers symptômes de la MLD et fourni des données détailléesde l’évolution naturelle relative au langage et à la cognition.

• Les premiers symptômes et les délais de diagnostic : Le délaientre les premiers symptômes (à un âge moyen de 1,5 ans pourla MLD infantile tardive et 6 ans pour la MLD juvénile) et lediagnostic prend en moyenne un an chez les patients atteints dela forme infantile tardive et deux ans chez ceux atteints de laforme juvénile. Des troubles de la marche et des modèlesanormaux dans les mouvements sont les premiers signes cheztous les patients atteints de la forme infantile tardive et chez laplupart de ceux atteints de la MLD juvénile. Pour ces derniers,les premières manifestations sont caractérisées en outre par desproblèmes de concentration, de comportement et de motricitéfine. La moitié des patients atteints de la forme infantile tardiven’a pas appris à formuler des phrases complètes après uneacquisition initialement normale du langage.

• Évolution de la maladie en ce qui concerne le langage et lacommunication : Les enfants atteints de MLD sous sa formeinfantile tardive ont présenté un déclin rapide du langage avecles premières difficultés liées au langage à un âge moyen de 2,5ans, et une perte complète du langage expressif en quelques

mois (32 mois en moyenne sur une plage de 22 à 47 mois). Celas’est poursuivi par une perte totale de la communication à unâge moyen d’environ quatre ans. Chez les patients atteints de laforme juvénile, le déclin du langage a pris plus de temps, et lesproblèmes de concentration et de comportement ont été suivispar un déclin des aptitudes à lire, écrire et calculer sur environquatre ans après l’apparition de la maladie.

• Conclusions : Nos données traduisent l’évolution naturelle dudéclin du langage et de la cognition liée aux MLD de formeinfantile tardive et juvénile, d’une grande cohorte, sur une longuepériode d’observation. Cela s’avère particulièrement pertinentpour les patients atteints de la forme juvénile pour lesquelsl’évolution de la maladie est très longue et les étudesprospectives difficilement réalisables. Une bonne connaissancedes premiers symptômes peut conduire à un diagnostic plusprécoce et dès lors à un meilleur résultat suite à une interventionthérapeutique. Nos données peuvent servir de référence pourdes décisions individuelles de traitement et l’évaluation derésultats cliniques après une intervention thérapeutique.

Référence : Kehrer, C., Groeschel, S., Kustermann-Kuhn, B., Bürger, F.,Köhler, W., Kohlschütter, A., Bley, A., Steinfeld, R., Gieselmann, V.,Krägeloh-Mann, I., et al. (2014). Language and cognition in children withmetachromatic leukodystrophy: onset and natural course in a nationwidecohort. Orphanet J. Rare Dis. 9, 18.

Dr Marie T. Vanier, INSERM etHôpitaux de Lyon, Lyon, FranceDiagnostic de laboratoire dela leucodystrophiemétachromatique et de lamaladie de Krabbe:modalités, pièges,implications dans le conseilgénétique

La leucodystrophie métachro -matique (LMD) est causée pardes mutations sur le gène ARSA,induisant un déficit de l’enzyme

“arylsulfatase A”(ARSA). La maladie de Krabbe est causée par desmutations sur le gène GALC, induisant un déficit de l’enzyme “ß-galacto-cérébrosidase” (GALC).

Très exceptionnellement, les mutations portent sur un autre gène(PSAP), codant pour un cofacteur des enzymes ARSA ou GALC(saposine B ou A). Le déficit enzymatique se traduit par unproblème dans la dégradation de deux composants lipidiquesmajeurs de la myéline, sulfatides dans le cas de la LMD et(galacto) cérébrosides dans la maladie de Krabbe. Leur structurechimique est proche (les sulfatides sont des dérivés sulfatés desgalactocérébrosides); ils appartiennent à une catégorie de lipidescomplexes appelée “sphingolipides”. Au niveau cellulaire, lesenzymes arylsulfatase A et galactosylceramidase sont localiséesdans le lysosome (organite spécialisé dans le recyclage demolécules complexes). Outre le fait qu’elles sont desleucodystrophies, LDM et maladie de Krabbe font donc partied’une grande famille de maladies génétiques comprenant unecinquantaine d’affections, les maladies lysosomales, et au seinde celles-ci, du sous-groupe “sphingolipidoses”. Pour les deuxaffections, la transmission génétique se fait selon le modeautosomique récessif; il faut avoir deux allèles mutés pour êtreatteint de la maladie. Chaque parent est hétérozygote (1 seul allèlemuté); statistiquement, 1 enfant/4 est homozygote atteint (deux


allèles mutés), 2/4 sont hétérozygotes (1 seul allèle muté), 1/4 esthomozygote sain (aucun allèle muté).

Pour confirmer le diagnostic de LDM ou de maladie de Krabbe, laprocédure habituelle est de mesurer l’activité de l’enzyme et dedémontrer l’existence d’un déficit. Ceci se fait le plus souvent à partirde leucocytes (isolés sur un prélèvement sanguin), bien que d’autresprélèvements soient possibles. Dans le cas de la LDM, on rechercheaussi une excrétion anormale de sulfatides dans les urines.

Le dosage de l’activité GALC nécessite un laboratoire spécialisécar il existe un problème de spécificité des réactifs et lestechniques sont complexes. La méthode “historique”, qui reste lameilleure, utilise la molécule naturelle (galactosylceramide)marquée radioactivement sur le galactose; une nouvelle technique(très valable) utilise une molécule “analogue” non radioactive,dont la partie “lipide” est un peu différente, avec un dosage finalpar spectométrie de masse en tandem. Il existe d’autres méthodesplus simples, mais dont les résultats ne sont pas toujours fiables.La mesure d’activité de l’enzyme ARSA est beaucoup plus simple.Un déficit véritable de cette protéine peut être dû à une causeautre que des mutations sur le gène ARSA. En effet, l’arylsulfataseA est l’une parmi 12 sulfatases, dont 8 sont des enzymes lysosomales(entre autres, arylsulfatase B, iduronate sulfatase…). Pour êtreactives, les sulfatases doivent subir une transformation chimique(oxydation d’un groupement thiol d’une cystéine), générée par uneautre enzyme, “FGE” (formyl-glycine-generating enzyme), codéepar le gène SUMF1. Si l’enzyme “FGE” est déficitaire, toutes lessulfatases le seront aussi. La maladie qui en résulte, très rare, estappelée “déficit multiple en sulfatase”. Une majorité de patientsprésentent des signes cliniques plutôt évocateurs demucopolysaccharidose, mais certains, surtout au début, ont dessymptômes mimant ceux d’une LDM. Ceci constitue un piège restélongtemps méconnu puis sous-estimé, expliquant des erreurs ded iagnost ics (en par t icu l ie r, conc lus ion er ronée demucopolysaccharidose de type 2 ou 6, ou de LDM). Comme dansla LDM, il existe une excrétion urinaire anormale de sulfatides;celle-ci est ici associée à une excrétion anormale deglycosaminoglycanes (mucopolysaccharides), mais encore faut-il que cette recherche soit demandée (test séparé). Actuellement,pour éviter ce type d’erreur, la pratique est que tout déficit en unesulfatase (pas seulement en ARSA) doit être complété par lamesure d’activité d’une autre sulfatase.

L’existence d’un “pseudo-déficit” constitue une autre caused’interprétation erronée d’activités enzymatiques très basses, bienque non associées à une maladie. Cette situation est causée pardes variations particulières sur le gène concerné (ici, ARSA ouGALC, mais cette situation existe aussi pour d’autres maladies). EnFrance, cela représente une difficulté assez fréquente pour la LDM,un peu moins pour la maladie de Krabbe. Une proportion nonnégligeable de la population a hérité, soit du côté paternel soit ducôté maternel, d’une telle variation (= est porteuse d’un allèle ARSAou GALC “pseudodéficit”). L’activité enzymatique ARSA ou GALCde tels sujets sera partiellement abaissée (proche de 50% de cellede la majorité des personnes “témoin”); cela ne prête pas àconfusion pour le diagnostic d’un malade, mais explique la non-fiabilité des dosages enzymatiques pour le dépistage deshétérozygotes. Par contre les (assez rares) sujets porteurs de deuxallèles “pseudodéficit” (transmission à la fois par le père et la mère)auront une activité quasi nulle (quoique sans conséquencepathologique). En pratique, si cette personne est atteinte d’unepathologie évoquant une leucodystrophie, cela peut conduire à uneerreur de diagnostic. De même – et c’est une situation bien plusfréquente - les sujets à la fois hétérozygotes pour la LDM ou lamaladie de Krabbe (un allèle avec mutation pathologique) etporteurs du pseudodéficit correspondant sur l’autre allèle, donc

non atteints, auront une activité quasi nulle. L’enzymologie seulepermet très difficilement de trancher. Il est donc important d’étudierl’activité enzymatique à la fois chez le malade et ses parents.Lors d’un dépistage prénatal réalisé par enzymologie, comme cefût longtemps le cas, l’ignorance d’une telle situation pour uncouple à risque pouvait conduire à prédire qu’un fœtus sain étaitatteint. Chez un sujet avec un déficit en ARSA, le dosage dessulfatides urinaires est utile car normal en cas de pseudodéficit,et anormal en case de LDM; mais dans la maladie de Krabbe, iln’existe pas de marqueur biochimique fiable. Dans les deux cas,la solution passe par le séquençage du gène concerné. Pour lesgènes ARSA ou GALC, les variations fréquemment responsablesd’un pseudodéficit sont connues. L’existence ou non de mutationspathogènes associées permettra de définir le statut vis-à-vis dela maladie.

Un dernier piège, très rare, est celui posé par les déficits en saposineB ou A. Ces cofacteurs sont nécessaires au fonctionnement in vivode l’enzyme ARSA (saposine B) ou GALC (saposine A), mais pas dansles conditions utilisées au laboratoire pour mesurer l’activitéenzymatique. Les symptômes cliniques sont identiques aux formesclassiques des deux maladies, mais les tests enzymatiquesreviennent normaux. Dans le déficit en saposine B, les sulfatidesurinaires sont anormaux, ce qui est une aide précieuse au diagnostic.Néanmoins, dans les deux déficits, le diagnostic final nécessite uneétude du gène PSAP. A noter que le déficit en saposine B semble plusfréquent chez les patients originaires d’Arabie Saoudite, Afrique duNord et Turquie. Seulement 2 cas mondiaux ont été décrits pour lamaladie de Krabbe par déficit en saposine A.

Pr. Caroline Sevin avec les participants de l’atelier des leucodystrophieslysosomales


Dans tous les cas, il est important de compléter un diagnosticenzymatique par une étude de génétique moléculaire conduisantà l’identification des mutations ARSA et GALC. Inversement, si lediagnostic a été porté directement par génétique moléculaire dansune nouvelle famille, il convient de s’assurer que les mutationsidentifiées sont réellement pathogènes, et donc, si elles sontnouvelles, de compléter par une étude enzymatique. A noter que,dans une famille, il est important d’étudier non seulement le sujetmalade, mais également ses parents pour valider les résultats, carlà encore il existe de possibles pièges d’interprétation.

Le conseil génétique bénéficie très largement de l’identificationdes mutations en cause et de leur origine (paternelle oumaternelle) et il convient de documenter autant que possible legénotype de tous les patients. Compte-tenu des pièges del’enzymologie, en particulier le problème de pseudodéficit, lediagnostic prénatal de LDM ou de la maladie de Krabbe estactuellement réalisé quasi exclusivement par biologie moléculaire.Par ailleurs, seule cette approche permet un dépistage fiable deshétérozygotes dans la famille. Il est donc souhaitable, mêmelorsque le cas familial a été diagnostiqué il y a très longtemps ouest décédé, de discuter avec un généticien des modalitéspossib les permettant une étude complémentaire (desprélèvements ont pu être mis en banque). Enfin, dans un nombrede cas encore limités, il existe des corrélations entre mutationsobservées et formes cliniques, ce qui pourrait, à terme, jouer unrôle dans le choix d’options thérapeutiques.

Pr Nicole Wolf, Hôpital VuMC,Amsterdam, Pays-BasL’incidence sur la vésiculebiliaire de laleucodystrophiemétachromatique : la règle,pas l’exception.

L’incidence sur la vésiculebiliaire est une manifestationconnue de la leucodystrophiemétachromatique (MLD), maisson degré de fréquence estméconnu et son importanceclinique pour la majorité des

patients demeure une interrogation. Suite au décès de l’un de nospatients MLD greffé, dû à un cancer de la vésicule biliaire à unâge inhabituellement jeune, nous avons décidé d’ajouter deséchographies de la vésicule biliaire au suivi régulier de tous lespatients. Récemment, nous avons évalué les résultats.

Trente-quatre patients MLD ont été soumis à une échographie, soitpratiquement tous des patients néerlandais souffrant de lamaladie. L’échographie a révélé que seuls huit patients avaientune vésicule normale. Huit patients présentaient des polypes surla vésicule biliaire. Les polypes de la vésicule étant connus pourpouvoir dégénérer en stade précancéreux, l’ablation de la vésiculeest recommandée si les polypes sont larges de plus d’1 cm (et s’ilssont larges de plus de 0,5 cm dans des maladies présentant unrisque élevé de cancer de la vésicule biliaire), unecholécystectomie avait été pratiquée chez 11 patients présentantpour la plupart des polypes, mais aussi des coliques hépatiques.L’anapathologie des vésicules biliaires retirées, a révélé plusieursanomalies comme des polypes hyperplasiques et une métaplasieintestinale.

Ces résultats montrent que l’incidence sur la vésicule biliaire de

la MLD est plus qu’une exception. La haute prévalence despolypes hyperplasiques et le fait que l’un de nos patients et unpatient de 18 ans inscrits dans nos dossiers soient décédés d’uncancer de la vésicule biliaire à un jeune âge implique que la MLDprédispose à des lésions néoplasiques de la vésicule.

L’espérance de vie des patients souffrant de MLD augmente grâceà de nouvelles thérapies, mais également grâce à la prise encharge thérapeutique. Par conséquent, nous recommandons unexamen échographique régulier des polypes de la vésicule biliaireet si nécessaire d’effectuer une cholécystectomie.


nombre de nouveaux phénotypes différents ont été individualiséset leurs causes génétiques ont été identifiées dans un nombrecroissant de cas (Parikh et al., 2015). Au cours de l’année écoulée,le séquençage de nouvelle génération a été très utile pour définirun nombre croissant de gènes responsables de leucodystrophieshypomyélinisantes.

Aujourd’hui, nous connaissons environ 13 à 14 gènes liés auxleucodystrophies hypomyélinisantes. Les IRM, avec les examenscliniques et électrophysiologiques, continuent d’être des outilsessentiels pour établir un diagnostic et valider des variantsgénétiques identifiés par le séquençage de l’ADN des patients. Ledéveloppement de stratégies thérapeutiques est un autre aspectimportant, et en rapide progression. La thérapie par cellulessouches directement administrées dans le cerveau et la thérapiegénique par administration systémique de virus AAV (virus adéno-associé) semblent être les stratégies les plus prometteuses. Desdonnées préliminaires présentées dans un autre trouble dusystème nerveux, l’amyotrophie spinale, ont montré quel’administration systémique du virus AAV9 semble trèsprometteuse au regard des problèmes d’efficacité et de sécuritédans le ciblage du tissu neuronal.

Références : Pouwels, P.J.W., Vanderver, A., Bernard, G., Wolf, N.I.,Dreha-Kulczewksi, S.F., Deoni, S.C.L., Bertini, E., Kohlschütter, A.,Richardson, W., Ffrench-Constant, C., et al. (2014). Hypomyelinatingleukodystrophies: translational research progress and prospects. Ann.Neurol. 76, 5–19.Parikh, S., Bernard, G., Leventer, R.J., van der Knaap, M.S., van Hove, J.,Pizzino, A., McNeill, N.H., Helman, G., Simons, C., Schmidt, J.L., et al.(2015). A clinical approach to the diagnosis of patients withleukodystrophies and genetic leukoencephelopathies. Mol. Genet. Metab.114, 501–515.

Atelier desleucodystrophieshypomyélinisantesPMD, PMD-like (MCT8), paraplégiespastique de type 2, Pol IIIR

Pr. Enrico Bertini. Hôpitalpédiatrique Gesù, Rome, ItalieNouvelles perspectivesdans les leucodystrophieshypomyélinisantes

Les leucodystrophies hypomyéli -nisantes constituent un groupehétérogène d’erreurs innées deformation de la myéline. Cegroupe est défini par desimageries par résonancemagnétique (IRM) types,montrant une réduction ou uneabsence du développement de la

myéline : arrêt du développement hypo-intense en T2 et hyper-intense en T1 dans la substance blanche du cerveau (Pouwels etal., 2015). Sur la base de cette définition par IRM, un certain

Pr. Odile Boespflug-Tanguy,Coordinatrice du Centre de

référence des leucodystrophies,Hôpital Robert Debré, Paris,

France ; avec les participants del’atelier des leucodystrophies

hypomyélinisantes

Ateliers scientifiques


Pr. David Rowitch, UCSF, SanFrancisco, USAVers des thérapiescellulaires pour lesleucodystrophieshypomyélinisantes

Au cours de cet exposé, j’ai parléde la logique d’utilisation decellules souches neurales dansles leucodystrophies hypomyéli -nisantes. Les résultats publiés(Gupta et al., 2012) de la Phase 1de StemCells, Inc. concernantquatre patients atteints de la

maladie de Pelizaeus-Merzbacher (PMD) ont été décrits. Nousavons constaté que les cellules sont saines cinq ans après latransplantation. Trois voies importantes à suivre pour la rechercheclinique et fondamentale concernant la PMD ont été abordées :

• Recherche clinique : Effectuer une phase II de l’essai clinique deStemCells Inc répondrait à la question de l’efficacité et permettraitde savoir si les cellules souches neurales peuvent aider à traiter laPMD. L’étude en Phase I n’avait pas cet objectif (l’étude n’était pasconçue pour cela), mais j’ai l’impression que les parents pensentque la phrase I « n’a pas fonctionné ». L’efficacité n’est pas uneconclusion qui peut être tirée d’une Phase I. Les cellules souchesneuronales sont probablement la seule thérapie cellulaire pouvantéventuellement être testée en PMD dans les 5 prochaines années.Cependant, il existe des problèmes logistiques et cet essai seraittrès coûteux à réaliser. C’est un point sur lequel la pression desparents pourrait s’avérer essentielle.

• Recherche translationnelle : Par l’utilisation de cellules souchespluripotentes induites (CSPi) provenant de patients, commemodèle d’oligodendrocytes de PMD, nous pouvons étudier lapathobiologie. Dans nos études, nous obtenons des preuves dela présence d’espèces réactives de l’oxygène et de la mort

cellulaire des oligodendrocytes PMD, et nous pouvons tester desmolécules pharmacologiques pour tenter d’y remédier.Nous réalisons actuellement ces tests sur trois cas présentantdes mutations PMD ; d’ici un an nous passerons à des tests surdes patients présentant une duplication du gène PLP.Nous essayons également d’optimiser la productiond’oligodendrocytes à partir des CSPi. Cela pourrait fournir descellules pour la thérapie, mais l’augmentation de la productiond’oligodendrocytes reste un défi technique majeur.

• Travail technique fondamental préventif en thérapie génique :Actuellement la correction génétique du gène PLP peut êtreeffectuée seulement in vitro dans les CSPi. Nous ne pouvons pasencore réaliser une correction du gène ciblé in vivo dans lecerveau, mais cet obstacle technique peut être surmonté et denombreux laboratoires y travaillent. Il s’agit donc là d’un domainetrès prometteur pour la recherche.

Référence : Gupta, N., Henry, R.G., Strober, J., Kang, S.-M., Lim, D.A.,Bucci, M., Caverzasi, E., Gaetano, L., Mandelli, M.L., Ryan, T., et al.(2012). Neural stem cell engraftment and myelination in the humanbrain. Sci. Transl. Med. 4, 155ra137.

Atelier desleucodystrophiescavitaires(CACH, Alexander, Canavan, MLC (C1))

Pr. Elena Ambrosini . InstitutSupérieur de Santé, Rome,ItalieLes astrocytes dans lesmaladies cavitaires

Les messages à retenir :• Les mutations de MLC1 sont lacause principale de cette formerare de leucodystrophies, laleucoencéphalopathie méga -lencéphalique avec kystessous-corticaux (MLC), caractériséeégalement par vacuolisation dela myéline.

Dans le cerveau ; la protéine MLC1 est très fortement expriméedans une population de cellules cérébrales nommées astrocytes,responsables de l’homéostasie du cerveau, de la fonctionneuronale et de la formation et du maintien de la myéline.• Bien que les études aient montré que dans les astrocytes, MLC1joue un rôle important dans l’échange d’ions et d’eau et dans larégulation du volume, les mécanismes moléculaires respon -sables de ces effets ne sont pas connus.• Récemment les études menées par notre groupe semblentindiquer que la protéine MLC1 normale, mais pas la forme mutée,inhibe les voies de signalisation et les molécules impliquées dansla régulation du volume et dans la prolifération des astrocytes.• L’identification de voies de signalisation et de molécules liéesaux déficits induits par la mutation de MLC1 dans les astrocytespeut ouvrir de nouvelles perspectives pour corriger les anomaliescérébrales de la maladie MLC.


RésuméLa protéine 1 de la leucoencéphalopathie mégalencéphaliqueavec kystes sous-corticaux (MLC1) contrôle les voies designalisation responsables de la régulation du volume et laprolifération cellulaire dans les astrocytes : de nouvellesperspectives pour les approches thérapeutiques.

Les mutations du gène MLC1, qui code une protéine exprimée dansune population de cellules cérébrales nommées astrocytes, sontla cause principale de la maladie MLC, une forme rare de laleucodystrophie caractérisée par une mégalencéphalie, unœdème du cerveau, des kystes sous-corticaux, une vacuolisationde la myéline et des astrocytes. Bien que des études récentesindiquent que la protéine MLC1 soit impliquée dans la régulationdes changements de volume cellulaire, le rôle exact de MLC1 dansla physiologie du cerveau et dans la pathogenèse de la maladieMLC doit être clarifié. Au cours d’expérimentations préliminaires,nous avons observé que la modulation de l’expression de MLC1dans les astrocytes influence la croissance de ces cellules. Parceque les changements de volume sont des événements primordiauxdans la prolifération cellulaire et que durant le développement ducerveau, les niveaux d’expression de la protéine MLC1 sontinversement proportionnés au taux de prolifération desprogéniteurs des astrocytes, nous avons étudié si MLC1 pouvait

contrôler l’activation et la fonctionnalité de molécules spécifiquesayant une incidence dans les changements de volume et dans lacroissance cellulaire. Nous avons découvert que la surexpressionde MLC1 de type normal, mais pas de type mutée, dans desastrocytomes humains et dans des macrophages de patients,inhibe l’activation du récepteur d’un facteur de croissance (lerécepteur de l’EGF) et des molécules de signalisation en aval (ionscalcium, enzymes ERK1/2 et PLC�1 et le canal potassium KCa3.1)qui contrôlent la prolifération et les changements de volume desastrocytes.

Ensemble, ces découvertes fournissent de nouvelles informationssur la pathogenèse de la maladie MLC et ouvrent de nouvellesperspectives pour identifier les cibles moléculaires à finsthérapeutiques. Pour atteindre ce dernier objectif, nous allonsutiliser des astrocytes différenciées à partir de cellules souchespluripotentes induites (IPSC) provenant de fibroblastes de peau depatients, développés dans notre laboratoire. Les donnéesgénérées dans les astrocytes provenant de patients permettrontd’identifier de nouvelles cibles pharmacologiques et de tester lacapacité de ces molécules à restaurer les voies de signalisationdysfonctionnelles associées à MLC1 et donc accélérer ladécouverte de molécules thérapeutiques pour restaurer/améliorerla fonction cérébrale chez les patients souffrant de MLC.

Pr. Diana Rodriguez, Hôpital d'Enfants Armand-Trousseau, Paris, France ; et les participants de l’atelier des leucodystrophies cavitaires



Pr. Jacqueline Trotter.Université de Mainz, Mainz,Allemagne. En collaborationavec le Pr. Odile Boespflug-Tangy et le Dr. Bertrand. PainLes oligodendrocytes dansla maladie de la substanceblanche : l’effet du stress

La maladie de la substanceblanche (VWM) se caractérisepar des cycles de dégradation etde resynthèse de la gaine demyéline qui entoure lesprolongements longs des

neurones, les axones. L’insuffisance de myéline conduit à unblocage de la transduction de signal dans le système nerveux. Lamaladie est aggravée par le stress : cela peut prendre la formed’un stress inflammatoire dû à une infection ou à une blessure. Laproduction de nombreuses protéines essentielles, telles que l’unedes principales protéines de la myéline, la protéine basique de lamyéline (MBP), dépend des différentes voies de signalisation dansla cellule de synthèse, l’oligodendrocyte. Elles régulent la synthèsede la protéine à partir de l’ARN messager correspondant, unintermédiaire entre l’ADN dans les gènes, et la protéine. L’ARNmest transporté dans un état inactif (éteint) aux extrémités desprolongements de l’oligodendrocyte où la synthèse de la protéinecorrespondante est déclenchée. Ce transport est effectué sous laforme de petits agrégats (granules d’ARN) qui sont transportés dunoyau cellulaire aux prolongements de la cellule qui entourent lesaxones. En cas de stress, pour se protéger, les ARNm sont agrégésdans différents granules (appelés granules de stress) qui

s’accumulent de préférence autour du noyau de l’oligodendrocyte.Ce qui a pour résultat le blocage de la synthèse de la protéinejusqu’à élimination du stress. Dans la maladie de la substanceblanche (VWM), un des facteurs de régulation lors de la synthèsedes protéines est anormal en raison de la mutation génétique. Lesoligodendrocytes sont particulièrement sensibles au déséquilibredans leur synthèse de la protéine, le processus de myélinisationrequérant un effort métabolique énorme de la cellule. Noustravaillons sur l’hypothèse que les oligodendrocytes de la maladiede la substance blanche, contenant cette protéine mutante, sontparticulièrement sensibles au stress et accumulent plusrapidement les ARN dans ces granules de stress, que lesoligodendrocytes normaux. Ceci a pour résultat un blocagechronique de la synthèse des protéines et donc de la myélinisation.

Pour tester cette idée, nous avons substitué soit la protéine detype naturel soit la protéine associée à la maladie (mutante) dansdes lignées cellulaires de souris représentant des oligoden -drocytes immatures. En condition de stress, en imitant uneinfection, nous avons clairement mis en évidence que les cellulescontenant la protéine mutante accumulent plus de granules destress que les cellules de type normal et que ces granules restentplus longtemps dans la cellule après élimination du stress. Nousutilisons également des techniques biochimiques pour isoler lesfractions des cellules où s’opère la synthèse active des protéines,et les fractions où la synthèse est bloquée, dans des cellules detype normal et mutantes. Nous analysons les contenus enprotéines et en ARN de ces fractions afin d’obtenir desinformations sur des nouveaux composants dont la synthèsepourrait être gênée dans les oligodendrocytes mutants.

Nous espérons que nos résultats contribueront à expliquer desaspects pathologiques de cette maladie.

Participants de l’atelier Syndrome d’Aicardi-Goutières


Atelier Syndromed’Aicardi-Goutières

Syndrome Aicardi-Goutières

Le syndrome Aicardi-Goutières (AGS) est une affection génétiqueassociée à une activation inappropriée du système immunitaire.Des preuves de plus en plus nombreuses semblent indiquer qu’uneaccumulation de l’acide nucléique (ARN et ADN) pourrait dériverd’anciens virus inclus à nos propres cellules et provoquerait uneréponse immunitaire orchestrée par l’interféron de type I. L’AGSest une maladie grave et la mise au point d’approchesthérapeutiques efficaces sera améliorée par une meilleurecompréhension des mécanismes de la maladie. Suite à des étudesde preuve de principe menées chez la souris malade Trex 1-nulleet de nouvelles connaissances concernant les protéinesassociées au syndrome d’Aicardi-Goutières, les stratégiesprésentant un intérêt immédiat incluent le blocage de l’interféronde type I et d’autres composants des voies de l’inflammation,l’interruption de la génération de produits de « transcriptioninverse » et une diminution des lymphocytes B et T. Il existe déjàdes thérapies en lien avec certaines de ces possibilités. Nousparlerons en particulier d’un essai clinique d’inhibiteurs de latranscriptase inverse qui est en cours en France depuismaintenant 6 mois. Les difficultés de recrutement et de réalisationd’études contrôlées portant sur les maladies rares affectant despopulations limitées ne sont pas épargnées à l’AGS. Il pourrait êtreutile d’envisager l’utilisation d’une cohorte historique en tant quepopulation de contrôle dans un essai thérapeutique ; en effet, ilest crucial d’accorder une attention particulière à l’évolutionnaturelle de cette pathologie. De plus, les critères d’évaluationvisant à déterminer l’efficacité des traitements et leurs meilleuresutilisations doivent être minutieusement établis. Lesmanifestations de la maladie, par exemple, les observations àl’imagerie et les résultats cliniques sont souvent difficiles àmesurer avec objectivité. C’est pourquoi, la pertinence et laspécificité des biomarqueurs doivent être établies en prévision detels essais cliniques. De ce point de vue, nous nous intéressonsparticulièrement à la détection d’une « signature interféron » danspresque tous les cas du syndrome d’Aicardi-Goutières analysés àce jour.

• Pr. Yanick Crow,Institut Imagine,Paris, France

• Pr. StephaneBlanche, HôpitalNecker enfantsmalades, Paris,France

• Adeline Vanderver,George WashingtonUniversity, MedicalCenter,Washington DC,USA

Une thérapie est très probablement bénéfique aux premiers stadesde la maladie et le diagnostic précoce est donc d’une importancecruciale. Toutefois, les caractéristiques de la maladie au quotidienet d’apparition plus tardive (par exemple, les engelures chezcertains patients) font que le traitement aura probablement aussiun rôle, tout au moins chez certains patients plus âgés. Lesincertitudes concernant l’adéquation d’un traitement contre lesyndrome d’Aicardi-Goutières due au type génétiquecommenceront à se dissiper à mesure que notre compréhensionde la fonction protéique liée à l’AGS progressera.

Atelier desleucodystrophiesindéterminées

Imen Dorboz . Association ELA,Paris, FranceLe point sur la recherche enleucodystrophiesindéterminées

Les progrès technologiques desdernières années ont faitapparaître une nouvellegénération de séquenceurs ditsà haut débit (technologie NGS ou« new generation sequencing »).Cette technologie permetd’obtenir rapidement et enparallèle des millions de

séquences qui, lorsque assemblées donneront la séquence detous les gènes d’un individu. Elle permet, par conséquent, dedétecter des variations génétiques dans des gènes déjà associésà la maladie et dans des gènes dont le rôle n’était pas suspecté.



stic génétique) se réduit rapidement. Dans notre cohorte deleucodystrophies hypomyélinisantes, le pourcentage de cas nonrésolus est passé d’environ 50 % il y a 4 ans à environ 25 %aujourd’hui (et dans ce dernier groupe, tous les patients n’ont pasencore bénéficié du séquençage complet de l’exome).

Nous estimons qu’avec le séquençage complet de l’exome,environ 10 % des leucodystrophies resteront non résolues. Celasignifie que pour un petit pourcentage de cas, le séquençagecomplet de l’exome ne peut pas fournir de diagnostic.

Si un patient reçoit un résultat WES négatif, il existe plusieurspossibilités :• 1) le défaut génétique ne peut être trouvé au moyen du WES• 2) il ne s’agit pas d’une maladie génétique• 3) le défaut génétique a été trouvé par le séquençage completde l’exome, mais n’a pas été reconnu• 4) le défaut génétique ne peut être attribué avec une absoluecertitude à la maladie.

Le dernier scénario n’est pas rare et, comme dans le groupe actueldes cas non résolus, se compose de troubles extrêmement rares.Il devient de plus en plus difficile de trouver un deuxième et untroisième patient sans lien de parenté, permettant de confirmer lacausalité. Une évaluation rigoureuse des anomalies IRM et dessymptômes et signes cliniques peut aider, ainsi qu’unecollaboration internationale.

La technologie de l’Exome est une variante de NGS qui permet deséquencer tous les exons du génome. L’exon constitue la partiedu gène qui est traduite en protéines. Le génome humain contientenviron 180000 exons, qui représentent environ 1 % de la totalitédu génome. 85 % des maladies monogéniques touchent les exons.Cette technologie a permis au cours de ces dernières annéesl’identification de nouveaux gènes dans plusieurs maladies dontles leucodystrophies, (dont 30 % sont sans anomalie connue). Deplus, l’analyse de l’exome a permis de mettre en évidence desmutations dans des gènes connus de leucodystrophies et avec untableau clinique très atypique, ou des mutations dans des gènesdéjà impliqués dans une autre maladie génétique.

Pr Nicole Wolf, Hôpital VuMC,Amsterdam, Pays-BasPerspectives cliniques pourles leucodystrophiesindéterminées

Grâce à l’utilisation desméthodes génétiques modernestelles que le séquençage denouvelle génération à haut-débit(NGS) des panels de gènes ou leséquençage complet de l’exome(WES), le groupe des leuco -dystrophies « indéterminées » (=leucodystrophies sans diagno -

Dr. Dorboz avec les participants de l’atelier des leucodystrophies indéterminées

• Acide gras : substance chimique formée d'une chaîne d'atomes decarbone, la plupart des acides gras du corps ont une longueur de 16 à20 atomes. On parle d'acide gras à longue chaîne pour une longueur de14 à 22 carbones et à très longue chaîne ou AGTLC s'il y a plus de 22carbones.

• Acide nucléique : les acides nucléiques sont des molécules complexeset de très grande taille présentes dans les cellules. Il existe deux typesd'acide nucléique dans nos cellules : acide désoxyribonucléique (ADN)et l'acide ribonucléique (ARN).

• ADN : acide désoxyribonucléique. C'est une longue chaîne (oupolymère) formée de quatre nucléotides (adénosine, cytosine, guanineet thymine). Elle forme le code génétique qui fait fabriquer des protéinesà la cellule.

• ARN : acide ribonucléique. Il est produit à partir de l’ADN.

• Allèle : version d’un gène sur un chromosome. Chaque individu ne peutdétenir que deux allèles d’un gène, un sur chaque chromosome,localisés dans la même région chromosomique.

• Astrocyte : cellule de forme étoilée du système nerveux central assurantle soutien de la structure du système nerveux et participant à laréparation des tissus nerveux.

• Axone / axonal : prolongement long (voir très long), mince et cylindriqued'un neurone qui conduit les impulsions électriques. Les nerfs sontconstitués de faisceau d'axones. Les axones peuvent être entourés demyéline.

• Barrière hémato-encéphalique : barrière qui isole partiellement lesystème nerveux central de la circulation sanguine pour protéger lescellules nerveuses d'influences externes.

• Cellule souche : cellule pouvant donner des cellules spécialisées(différenciation) et pouvant se renouveler indéfiniment.

• Cholécyotetomie : acte chirurgical consistant à enlever la vésiculebiliaire.

• Cognitif : faculté du cerveau de penser, d’emmagasiner et de traiter del’information afin de résoudre certains problèmes.

• Démyélinisation : destruction de la gaine de myéline.

• Enzyme: molécule permettant des réactions chimiques biologiques,donnant un ou des produits à partir d'un ou de plusieurs élémentsappelés substrats.

• Examen électrophysiologique : étude des phénomènesélectrochimiques qui se produisent dans les cellules des organismesvivants et en particulier, dans les neurones et les fibres musculaires.

• Exome : partie du génome correspondant aux exons, c'est-à-dire auxséquences d’ADN (gène) utilisées pour synthétiser les protéines quipermettent le fonctionnement de l’organisme.

• Génome : ensemble du matériel génétique d'une cellule (ADN), dont lesgènes.

• Hétérozygote : personne ayant deux allèles différents du même gène. Siun allèle est muté, la personne est dite « conductrice » de la mutation.Une personne hétérozygote composite présente deux allèles mutés d’ungène à deux endroits différents dans le gène.

• Histoire naturelle : évolution spontanée de la maladie.

• Hypomyélinisation : faible production de la myéline.

• Leucoencéphalopathie : désigne, de façon générale, toutes les atteintesde la substance blanche du cerveau.

• Lysosome : structure spécialisée de la cellule contenant de nombreusesenzymes et ayant pour fonction la dégradation des molécules.

• Moelle épinière : portion centrale du système nerveux chez lesvertébrés, qui descend du cerveau en passant par les arcs desvertèbres et distribue presque tous les nerfs aux divers organes ducorps.

• Monogénique : se dit d’une maladie due à la mutation d’un seul gène.

• Myéline : enveloppe protectrice qui entoure les axones et permet laconduction des signaux électriques tout le long du nerf. La myéline agitcomme un isolant électrique qui augmente l'efficacité de la conductionde l'influx nerveux.

• Neurone : cellule du système nerveux qui assure le traitement del’information et sa communication (via les annexes).

• Oligodendrocyte : cellule non nerveuse du système nerveux centralfabriquant la myéline.

• Pathogène : définit ce qui est à l’origine d’une maladie (organismes,virus, molécules).

• Peroxysome : structure spécialisée de la cellule chargée de ladétoxification de la cellule.

• Récessif : se dit d’un gène dont le caractère ne s’exprime pas parrapport au gène dominant. Si deux copies récessives sont présentesdans le génome, le caractère récessif s’exprime (et peut être visible).

• Spasticité / spastique : augmentation de tonus de certains muscles,responsable d’une raideur et de contractures entraînant une restrictionde la mobilité.

• Substance blanche : zone de circulation de l’information nerveuse quicontient les axones. La couleur blanche est due à la gaine de myélinequi entoure ces fibres nerveuses.

• Substance grise : partie du système nerveux central composéeessentiellement des corps cellulaires des neurones et de certainescellules gliales. Elle a pour rôle de réceptionner les messages etd'analyser les informations afin d'élaborer les réponses.

• Sulfatide : molécule entrant dans la composition des membranes desneurones, des cellules gliales et de la myéline.

• Système nerveux central : le système nerveux central est la partie dusystème nerveux située dans la boite crânienne et la colonne vertébrale.Il se compose de tissu nerveux (neurones), glial et vasculaire. Il estentouré par les méninges.

• Système nerveux périphérique : partie du système nerveux formée deganglions et de nerfs qui fait circuler l'information entre les organes etle système nerveux central et réalise les commandes motrices etsensitives de ce dernier.

Lexique scientifique


Documents

supplément n° 94 - ela-asso.com