Syndrome des antiphospholipides (117b) · phases tardives la maladie est caractérisée par des hémorragies abondantes. • Eclampsie : complication survenant en fin de grossesse,

Corpus Médical – Faculté de Médecine de Grenoble

http://www-sante.ujf-grenoble.fr/SANTE/ 1/31

Syndrome des antiphospholipides (117b) Docteur Françoise SARROT-REYNAULD

Novembre 2005 Objectifs :

• Évoquer et diagnostiquer un syndrome des antiphospholipides devant des thromboses artérielles ou veineuses répétées et devant des fausses couches récurrentes.

• Prescrire un traitement anticoagulant à doses curatives, au long cours, en prévention secondaire des thromboses vasculaires associées au syndrome des antiphospholipides ; surveiller le traitement et éduquer le patient.

• Connaître l’utilité potentielle de l’aspirine et de l’héparine en prévention secondaire des pertes fœtales associées au syndrome des antiphospholipides.

Pré-requis : Connaître les mécanismes de la coagulation sanguine

• Site de l’ADEHT : association pour le développement de l’hématologie et de la transfusion sanguine Pyrénées Méditerranée : http://www.adhet.org/ puis : Physiologie de l’hémostase : http://www.adhet.org/pages/telechargement/7_HEMOSTASE.doc

• Site de la faculté de médecine de Grenoble, Corpus : http://www-sante.ujf-grenoble.fr/SANTE/alpesmed/corpus.htm puis « Déficits acquis des facteurs de la coagulation » : http://www-sante.ujf-grenoble.fr/SANTE/corpus/disciplines/hemato/hemothromb/339b/lecon339b.htm

Diagnostiquer et traiter une thrombose artérielle ou veineuse

• Site du collège des enseignants de Médecine Vasculaire, Angioweb : http://www.angioweb.fr/ puis « Ischémie artérielle aiguë des membres inférieurs » : http://medecine-vasculaire.angioweb.org/enseignement/poly/131C_IA.pdf

• Site de la faculté de médecine de Grenoble, Corpus : http://www-sante.ujf-grenoble.fr/SANTE/alpesmed/corpus.htm puis « Maladie thromboembolique veineuse : http://www-sante.ujf-grenoble.fr/SANTE/corpus/disciplines/malvasc/pathmed/135/lecon135.htm

Prescrire et surveiller un traitement anti-coagulant

• Site de la faculté de médecine de Grenoble, Corpus : http://www-sante.ujf-grenoble.fr/SANTE/alpesmed/corpus.htm puis « Traitements anti-thrombosants » : http://www-sante.ujf-grenoble.fr/SANTE/corpus/disciplines/hemato/hemothromb/hp1/leconhp1.htm

• Site de l’AFSSAPS (Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé) : http://agmed.sante.gouv.fr/ puis « Les médicaments anti-vitamine K » http://agmed.sante.gouv.fr/htm/10/avk/sommaire.htm

• Site de l’AFSSAPS (Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé) : http://agmed.sante.gouv.fr/ puis « Héparines de bas poids moléculaire » : http://agmed.sante.gouv.fr/htm/10/hpbm/rcphbpm.pdf

Résumé : Les anticorps antiphospholipides sont des auto-anticorps dirigés contre les phospholipides, contre les protéines liant les phospholipides (aussi appelées cofacteurs)



ou contre les deux ; ils ont un effet thrombogène ; les plus importants en clinique sont l’anticoagulant lupique, les anticorps anticardiolipine et les anticorps anti-β2-GPI. Le syndrome des antiphospholipides est défini par l'association de thromboses (artérielles, veineuses ou placentaires) à la présence d’auto-anticorps antiphospholipides. Les modes de révélation les plus fréquents sont les thromboses veineuses ou artérielles (accidents vasculaires cérébraux (AVC) mais aussi thromboses coronaires, rénales, mésentériques…), les fausses couches répétées, un allongement spontané du temps de céphaline activé (TCA), une thrombopénie inexpliquée ou un livedo reticularis. Le diagnostic repose sur l’association d’au moins un critère clinique et un critère biologique :

• critères cliniques : o thromboses veineuses, artérielles ou des petits vaisseaux, o avortements spontanés répétés (≥ 3) ou pertes fœtales ou prématurité par

éclampsie, pré-éclampsie ou insuffisance placentaire, • critères biologiques :

o anticoagulant lupique à 2 reprises au moins à 6 semaines d’intervalle, défini par : allongement du TCA et absence de correction par le mélange avec un plasma normal,

o anticorps anticardiolipine (ACL) IgG et/ou IgM (en ELISA) > 20 U / ml à 2 reprises au moins à 6 semaines d’intervalle.

Le syndrome des antiphospholipides peut être primaire (c’est-à-dire isolé) ou secondaire à une maladie auto-immune (lupus…), à une infection (VIH…), à une néoplasie ou à une prise médicamenteuse (oestro-progestatifs…). L’évolution est marquée par la récurrence des thromboses dans 20 à 70 % et par la récidive des pertes fœtales dans 15 à 83 %. Le traitement a pour objectif de prévenir les thromboses. Tous les patients doivent faire l’objet d’une prévention active et d’un traitement de l’ensemble de leurs facteurs de risque cardio-vasculaires ; l’administration de contraceptifs oraux doit être très prudente (éviter les oestrogènes). En prévention primaire des thromboses, aucune recommandation thérapeutique formelle ne peut être émise. La prévention secondaire des thromboses est une indication formelle de traitement à vie par anti-vitamine K (AVK type warfarine) avec l’objectif d’un INR entre 2 et 3, voire plus dans certains cas. Ce traitement ne doit pas être interrompu. En prévention secondaire des complications de la grossesse, la plupart des auteurs recommandent l’utilisation de faibles doses d’aspirine et d’héparine (NB : les AVK sont contre-indiqués pendant la grossesse). Mots-clés : Antiphospholipides, SaPL, APS, syndrome de Hughes, syndrome d’Asherson, anticoagulant lupique, anticardiolipine, anti-β2GPI, thrombose, phlébite, accident vasculaire cérébral, avortement, perte fœtale, éclampsie, lupus, anti-vitamine K, héparine Glossaire :

• ACC (anticoagulant circulant) : anticorps de type anticoagulant lupique (cf. LA) qui allonge le TCA in vitro (d’où son nom) mais qui a un effet thrombogène in vivo.

• ACL (anticorps anticardiolipine) : anticorps antiphospholipides trouvés en association avec le lupus érythémateux systémique, le syndrome des



antiphospholipides et dans une variété d'autres maladies aussi bien que chez les individus en bonne santé. Les anticorps sont détectés par ELISA en utilisant la cardiolipine, antigène phospholipidique purifié.

• Anétodermie : dermatose due à la destruction du tissu élastique sous-cutané qui se caractérise par une éruption de taches atrophiques blanchâtres, nacrées ou violacées, qui siègent plus volontiers sur les faces d'extension de la racine des membres et parfois sur le dos ou et les flancs. Il s'agit de petites papules molles qui évoluent vers l'atrophie.

• APS (antiphospholipid syndrome) : syndrome des antiphospholipides. • AIT (accident ischémique transitoire) : AVC résolutif en moins de 24 heures. • Anti-prothrombinase : anticorps de type anticoagulant lupique (cf. LA) qui

allonge le TCA in vitro (d’où son nom) mais qui a un effet thrombogène in vivo. • AVC (accident vasculaire cérébral) : perte soudaine et non convulsive des

fonctions neurologiques due à un évènement vasculaire intracrânien ischémique ou hémorragique. En général, les AVC sont classés par localisation anatomique, distribution vasculaire, étiologie, âge de l'individu affecté et nature hémorragique ou non hémorragique de l'accident.

• AVK : anti-vitamine K. • Avortement spontané ou fausse couche précoce : fausse couche survenant

avant la 10ème semaine de gestation (soit la 12ème semaine d’aménorrhée). • β2GPI (béta-2 glycoprotéine I) : aussi appelée apolipoprotéine H, la β2GPI

est une protéine ayant une grande affinité pour les phospholipides chargés négativement ; elle joue un rôle dans la coagulation et dans la réponse immune ; c’est un cofacteur associé à la cardiolipine contre lesquels sont dirigés des anticorps potentiellement thrombogènes.

• Budd-Chiari (syndrome de Budd-Chiari) : c’est l'ensemble des manifestations secondaires à l'obstruction des veines hépatiques. Les signes du syndrome de Budd-Chiari simulent ceux d'un foie cardiaque congestif. Il existe des formes aiguës simulant une nécrose anoxique aiguë avec insuffisance hépatique. Il existe des formes simulant une cirrhose (principalement celles compliquées d'ascite). Il existe des formes totalement asymptomatiques. L'obstruction des veines hépatiques peut être due à une compression extrinsèque, à l'invasion de la lumière des veines par une tumeur maligne ou à une thrombose due à des maladies thrombogènes. Les principales causes de thrombose sont les syndromes myéloprolifératifs, le syndrome des antiphospholipides et l'hémoglobinurie paroxystique nocturne.

• CAPS (catastrophic antiphospholipid syndrome) : syndrome catastrophique des antiphospholipides.

• Cardiolipine : phospholipide présent à la surface des mitochondries, extrait du cœur de bœuf.

• Chorée : mouvements unilatéraux ou bilatéraux, anormaux, involontaires, spontanés, brusques, irréguliers et de grande amplitude, prédominants à la racine des membres, variables dans leur distribution et leur fréquence.

• CIVD (coagulation intravasculaire disséminée) : trouble caractérisé par la diminution des éléments impliqués dans la coagulation sanguine à cause de leur utilisation pour la coagulation extensive dans les vaisseaux. L'activation du mécanisme de coagulation peut être provoquée par nombre de troubles. Dans ses phases tardives la maladie est caractérisée par des hémorragies abondantes.

• Eclampsie : complication survenant en fin de grossesse, se traduisant par des oedèmes, la présence de protéines dans les urines et une hypertension artérielle suivis d’une crise convulsive (phase tonique puis clonique suivie de coma post-critique).

• FTA (Fluorescent Treponemal Assay) : test d’immunofluorescence indirecte avec antigène tréponémique utilisé pour le diagnostic sérologique de la syphilis.

• HBPM : héparine de bas poids moléculaire. • HELLP (Hemolysis, Elevated Liver enzyme, and a Low Platelet count in

association with pre-eclampsia) : syndrome associant une hémolyse, une cytolyse hépatique, une thrombopénie et une pré-éclampsie.



• Hémiballisme : trouble neurologique caractérisé par des mouvements involontaires extrêmement brusques, amples et violents de la moitié du corps associant des mouvements de projection et de torsion des membres et touchant habituellement un seul membre supérieur.

• INR (International Normalized Ratio) : rapport normalisé international: mode d’expression standardisée du temps de Quick destiné à remédier aux variations dues aux différentes thromboplastines utilisées dans les laboratoires d’analyse. L’INR est égal au rapport du temps de Quick du malade sur le temps de Quick du témoin, ce rapport étant élevé à la puissance ISI (indice de sensibilité international). L’INR normal chez un sujet non traité est égal à 1.

• LA (lupus anticoagulant) : anticoagulant lupique (encore appelé anticoagulant circulant ou anti-prothrombinase) : l'anticoagulant lupique a été défini en 1983 par un comité international comme "un anticoagulant qui prolonge le temps de thromboplastine partielle activé (TTPA ou TCA) et parfois le taux de prothrombine (TP) d'un plasma normal mais n'inactive de façon spécifique aucun des facteurs de coagulation connus". Cette définition fait l'objet de nombreuses controverses en raison de l'absence de standardisation des techniques d'hémostase et de la diversité des céphalines disponibles. En fait, une activité de type LA est suggérée s'il existe un allongement d'un test de coagulation faisant intervenir des phospholipides. Cette anomalie doit être clairement rapportée à la présence d'un inhibiteur et non à un déficit en facteur de la coagulation. Cette étape est vérifiée par l'addition au plasma testé d'un plasma normal, qui corrigera le test de coagulation s'il existe un déficit en facteur. Enfin, l'anticoagulant responsable doit être dirigé contre un phospholipide et non spécifiquement contre une protéine de la coagulation. En pratique courante, la détection d'un LA repose sur le TCA (qui est alors allongé) suivi d’un test de correction après mélange du plasma du malade avec un plasma témoin (mélange qui ne corrige pas, dans ce cas, l’allongement du TCA).

• Libman-Sacks (endocardite) : endocardite non infectieuse observée au cours du syndrome des antiphospholipides.

• Livedo : érythro-cyanose d’origine vasculaire, dessinant un réseau ; le livedo peut être physiologique (chez la femme jeune, livedo à mailles régulières et fines, non infiltré, siégeant sur les membres, souvent déclive, et variant selon la température extérieure) ; le livedo peut-être pathologique (âge tardif, aspect localisé ou suspendu, atteinte du tronc, caractère infiltré…) et désigné alors sous le terme de livedo reticularis ; le livedo reticularis est observé chez bon nombre de patients atteints de syndrome des antiphospholipides ; il existe aussi d’autres causes de livedo pathologique (vascularites, processus emboligènes, cryoglobulinémies, syndromes myéloprolifératifs, lymphomes, médicaments…).

• Maladie veino-occlusive : la maladie veino-occlusive est une atteinte des petites veines hépatiques ; elle est caractérisée par une obstruction non thrombotique par épaississement concentrique sous-endothélial fait d’œdème puis de fibrose lâche. Les manifestations sont les mêmes que celles du syndrome de Budd-Chiari. L’évolution est variable. Les principales causes sont la prise chronique ou massive de dérivés de pyrolizidine (contenue dans de nombreuses plantes), l’irradiation, les agents anti-néoplasiques, l’azathioprine, et le conditionnement pour greffe de moelle osseuse. Le traitement n’est pas bien établi.

• Naissance prématurée : naissance survenant avant la 34ème semaine de gestation (soit la 36ème semaine d’aménorrhée).

• Perte fœtale : fausse couche survenant après la 10ème semaine de gestation (soit la 12ème semaine d’aménorrhée).

• Pré-éclampsie : syndrome général qui atteint 5 % de femmes enceintes, classiquement au dernier trimestre de la grossesse, et qui associe une hypertension artérielle, une protéinurie, des oedèmes, une hyperuricémie, une thrombopénie, une augmentation des ASAT (activité sérique de l'alanine aminotransférase), et un retard de croissance in utero. Sans traitement l'évolution



se fait vers l'éclampsie. La pré-éclampsie est plus fréquente en cas de grossesse gémellaire et de première grossesse.

• Pyoderma gangrenosum : dermatose neutrophilique ulcérative avec une ou plusieurs ulcérations suppuratives chroniques aseptiques de la peau souvent associées à une maladie générale (recto-colite ulcéro-hémorragique, syndrome des antiphospholipides, syndrome myélodysplasique..).

• Sneddon (syndrome de) : syndrome associant accidents vasculaires cérébraux, livedo reticularis et hypertension artérielle.

• TCA (temps de céphaline activé) : c'est le temps de coagulation d'un plasma citraté déplaquetté auquel on ajoute un activateur des facteurs contacts, la céphaline, substitut du facteur 3 plaquettaire, puis après incubation à 37°c du Ca Cl2 M/40. Le TCA normal varie suivant les activateurs, les céphalines commerciales et les appareils utilisés, de 30 à 40 secondes en général. La limite de la zone de normalité, à déterminer par chaque laboratoire, est située 6 à 10 secondes au-dessus du témoin.

• Toxémie (ou pré-éclampsie) : syndrome général qui atteint 5 % de femmes enceintes, classiquement au dernier trimestre de la grossesse, et qui associe une hypertension artérielle, une protéinurie, des oedèmes, une hyperuricémie, une thrombopénie, une augmentation des ASAT (activité sérique de l'alanine aminotransférase), et un retard de croissance in utero. Sans traitement l'évolution se fait vers l'éclampsie.

• TPHA (Treponema Pallidum Haemagglutination Assay) : test d’hémagglutination avec antigène tréponémique utilisé pour le diagnostic sérologique de la syphilis ; ce test se positive en 5 à 7 jours après l’apparition du chancre ; ce test est assez spécifique mais peut parfois être pris en défaut et doit alors être complété par un test FTA.

• VDRL : Veneral Disease Research Laboratory test: test de dépistage avec antigène non tréponémique (cardiolipine) utilisé pour le diagnostic de la syphilis ; ce test se positive en 5 à 7 jours après l’apparition du chancre ; ce test n’est pas spécifique de la syphilis et se positive en cas d’anticorps anticardiolipine.

Références : 1- Alving BM Diagnosis and management of patients with the antiphospholipid syndrome J Thromb Thrombolysis 2001;12:89-93 [mise au point, niveau de preuve C, consensus professionnel] 2- Asherson RA, Cervera R, Piette JC, Shoenfeld Y The antiphospholipid syndrome II : autoimmune thrombosis éd. Amsterdam : Elsevier : 2002 [livre de référence] 3- Asherson RA, Cervera R, de Groot PG, Erkan D, Boffa MC, Piette JC, Khamashta MA, Shoenfeld Y; Catastrophic Antiphospholipid Syndrome Registry Project Group. Catastrophic antiphospholipid syndrome: international consensus statement on classification criteria and treatment guidelines Lupus 2003;12:530-4 [article original, niveau de preuve B, consensus international] 4- Asherson RA The catastrophic antiphospholipid (Asherson’s) syndrome in 2004 – a review Autoimmun Rev 2005;4:48-54 [revue] 5- Cervera R, Font J, Gomez-Puerta JA, Espinosa G, Cucho M, Bucciarelli S, Ramos-Casals M, Ingelmo M, Piette JC, Shenfeld Y, Asherson RA, Caps Registry Project Group MO Validation of the preliminary criteria for the classification of catastrophic antiphospholipid syndrome Ann Rheum Dis 2005 Feb 11 [article original, niveau de preuve B]



6- Cervera R, Piette JC, Font J et al. Antiphospholipid syndrome: clinical and immunological manifestations and pattern of disease expression in a cohort of 1.000 patients Arthritis Rheum 2002 ;46 :1019-27 [article original, niveau de preuve B] 7- Cervera R, Asherson R Clinical and epidemiological aspects in the antiphospholipid syndrome Immunobiol 2003;207:5-11 [mise au point, niveau de preuve C, consensus professionnel] 8- Crowther MA Anticoagulant therapy for the thrombotic complications of the antiphospholipid syndrome Thrombosis Res 2004;114:443-6 [revue] 9- Crowther MA, Wisloff F Evidence based treatment of the antiphospholipid syndrome II. Optimal anticoagulant therapy for thrombosis Thrombosis Res 2005;115:3-8 [revue, niveau de preuve C, consensus professionnel] 10- Crowther MA, Ginsberg JS, Julian J et al. A comparison of two intensities of warfarin for the prevention of recurrent thrombosis in patients with the antiphospholipid antibody syndrome N Engl J Med 2003;349:1133-8 [article original, niveau de preuve A, essai randomisé] 11- Espinosa G, Cervera R, Font J, Shoenfeld Y Antiphospholipid syndrome: pathogenic mechanisms Autoimmunity Rev 2003;2:86-93 [revue] 12- Finazzi G, Marchioli R, Brancaccio V et al. A randomized clinical trial of high intensity warfarin vs. Conventional antithrombotic therapy for the prevention of recurrent thrombosis in patients with the antiphospholipid syndrome (WAPS) J Thrombosis Haemost 2005;3:848-53 [article original, niveau de preuve A, essai randomisé] 13- Galli M, Barbui T Antiphospholipid syndrome : clinical and diagnostic utility of laboratory tests Semin Thromb Hemost 2005 ;31 :17-24 [revue, niveau de preuve C, consensus professionnel] 14- Hanly JG Antiphospholipid syndrome : an overview CMAJ 2003;168:1675-82 [revue] 15- Harris EN, Pierangeli SS “Equivocal” antiphospholipid syndrome J Autoimmunity 2000;15:80-5 [revue] 16- Khamashta MA, Hunt BJ Moderate dose oral anticoagulant therapy in patients with the antiphospholipid syndrome? No J Thrombosis Haemost 2005;3:844-5 [éditorial] 17- Lassere M, Empson M Treatment of antiphospholipid syndrome in pregnancy – a systematic review of randomized therapeutic trials



Thrombosis Res 2004;114:419-26 [revue, niveau de preuve B, essais randomisés mais non aveugles le plus souvent] 18- Levine JS, Branch DW, Rauch J The antiphospholipid syndrome N Engl J Med 2002;346:752-63 [revue générale] 19- Lockshin MD, Sammaritano LR, Schwartzman S Validation of the Sapporo criteria for antiphospholipid syndrome Arthritis Rheum 2000;43:440-3 [article original, niveau de preuve B] 20- Wilson WA, Gharavi AE, Koike T, Lockshin MD, Branch DW, Piette JC, Brey R, Derksen R, Harris EN, Hughes GR, Triplett DA, Khamashta MA International consensus statement on preliminary classification criteria for definite antiphospholipid syndrome: report of an international workshop Arthritis Rheum 1999;42:1309-11 [article original, niveau de preuve B, consensus international] 21- Wisloff F, Jacobsen EM, Liestol S Laboratory diagnosis of the antiphospholipid syndrome Thrombosis Res 2003;108:263-71 [revue, niveau de preuve C, consensus professionnel] Liens :

• Le syndrome des antiphospholipides sur le réseau Orphanet : http://www.orpha.net/data/patho/GB/uk-APS.pdf

• Registre européen des syndromes catastrophiques des antiphospholipides (CAPS) : http://www.med.ub.es/MIMMUN/FORUM/CAPS.HTM

• Nomenclature des actes de biologie médicale : http://www.codage.ext.cnamts.fr/codif/nabm/chapitre/index_chap.php?p_ref_menu_code=1&p_site=AMELI

• Site de l’AFSSAPS (Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé) sur le maniement des AVK : http://agmed.sante.gouv.fr/htm/10/avk/sommaire.htm

• Site de l’AFSSAPS (Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé) sur le maniement des héparines de bas poids moléculaires : http://agmed.sante.gouv.fr/htm/10/hpbm/rcphbpm.pdf

• Informations pour les malades atteints de syndrome des antiphospholipides : Association française du lupus et autres maladies auto-immunes (4 rue de Crimée – Esc. 50 - 75019 Paris France tel 01 42 02 23 20) : http://www.orpha.net/nestasso/AFL/

• Groupes de discussion en anglais sur le syndrome des antiphospholipides : http://health.groups.yahoo.com/group/aplsuk/

• Informations pour les patients sur le traitement par AVK : http://agmed.sante.gouv.fr/htm/5/5710c.htm

• Carnet de surveillance d’un traitement par AVK : http://agmed.sante.gouv.fr/pdf/10/plaqavk.pdf

1. Définitions

1.1. Les phospholipides

Les phospholipides sont des lipides contenant un ou plusieurs radicaux phosphate, en particulier ceux dérivant du glycérol (phosphoglycérides voir glycérophospholipides) ou de la



sphingosine (sphingolipides). Ce sont des lipides polaires, organisés en double couche, qui sont d'une grande importance pour la structure et les fonctions de la membrane cellulaire.

1.2. Les anticorps antiphospholipides

Les anticorps antiphospholipides sont une famille d’auto-anticorps ayant des spécificités et des affinités diverses ; ils sont dirigés contre les phospholipides, contre les protéines liant les phospholipides (aussi appelées cofacteurs) ou contre les deux ; ils peuvent avoir un effet pathogène en interférant avec les phospholipides membranaires des cellules endothéliales et des plaquettes ou avec les phospholipides impliqués dans la cascade de la coagulation ; les anticorps antiphospholipides les plus importants en clinique sont l’anticoagulant lupique, les anticorps anticardiolipine et les anticorps anti-β2-GPI. Cependant, on connaît aussi le rôle thrombogène des anticorps anti-phosphatidyl-éthanolamine (PE), anti-prothrombine, anti-annexine V, anti-mitochondries type 5 (M5) et anti-cellules endothéliales (AECA).

1.2.1. Anticoagulant lupique

Il s’agit d’un auto-anticorps, encore appelé anticoagulant circulant (du fait de son effet in vitro sur le TCA bien qu’il ait un effet thrombogène in vivo). Il a souvent une spécificité anti-prothrombinase. Il entraîne un allongement spontané du temps de céphaline activé (TCA), test fonctionnel de coagulation qui dépend des phospholipides ; cet allongement n’est pas corrigé par l’adjonction d’un plasma normal ce qui permet d’écarter un déficit en facteur de la coagulation et de conclure à la présence d’un anticorps inhibiteur.

1.2.2. Anticorps anticardiolipine

Il s’agit d’auto-anticorps dirigés contre la cardiolipine, phospholipide extrait du cœur de bœuf, présent à la surface des mitochondries. Ces anticorps peuvent être de type IgM ou IgG (plus thrombogènes) . Ils sont dosés par ELISA.

1.2.3. Anticorps anti-β2GPI

Il s’agit d’auto-anticorps dirigés contre la β2GPI, protéine ayant une grande affinité pour les phospholipides chargés négativement. La β2GPI joue un rôle dans la coagulation et dans la réponse immune ; c’est un cofacteur associé à la cardiolipine. Les anticorps anti-β2GPI, notamment de type IgG, sont potentiellement thrombogènes [13]. Ils sont dosés par ELISA.

1.3. Le syndrome des antiphospholipides (APS) [2, 18]

Le syndrome des antiphospholipides « simple » ou « classique », ou syndrome de Hughes, est une pathologie caractérisée par l'association de thromboses (artérielles, veineuses ou placentaires) à la présence d’auto-anticorps antiphospholipides sériques.

• Lorsque ce syndrome est isolé, on parle de syndrome des antiphospholipides «primaire».

• Lorsqu'il s'associe à une autre maladie auto-immune, à une infection ou une prise médicamenteuse, on parle de syndrome des antiphospholipides «secondaire».



1.4. Le syndrome catastrophique des antiphospholipides

(CAPS) [4]

Le syndrome catastrophique des antiphospholipides ou syndrome d’Asherson, est une forme rare et gravissime du syndrome des antiphospholipides, caractérisée par des thromboses multiples simultanées de nombreux organes, conduisant à une défaillance multiviscérale. 2. Epidémiologie

2.1. Anticorps antiphospholipides [18]

Des anticorps antiphospholipides sont trouvés chez :

• 1 à 5 % des sujets jeunes apparemment en bonne santé (cette prévalence est plus importante chez les enfants et chez les sujets âgés ou atteints de pathologies associées),

• 3 à 17 % des patients ayant une thrombose veineuse, • 5 à 15 % des patients ayant un infarctus du myocarde, • 5 à 46 % des patients ayant des accidents vasculaires cérébraux récidivants

(l’association la plus forte est notée pour les accidents vasculaires cérébraux survenant avant 50 ans),

• 10 à 20 % des femmes présentant des avortements répétés avant la 9ème semaine de gestation,

• les patients atteints de lupus érythémateux disséminé (12 à 30 % ont des anticorps anticardiolipine et/ou 15 à 34 % ont un anticoagulant lupique).

NB : des anticorps antiphospholipides peuvent aussi s’observer au cours d’infections (VIH, syphilis, hépatite C, cytomégalovirus, lèpre) et sous certains traitements ; ces anticorps n’ont pas d’activité anti-β2-GPI et ne sont généralement pas associés à des thromboses.

2.2. Syndrome des antiphospholipides [18]

La fréquence du syndrome des antiphospholipides dans la population générale n’est pas connue. Le syndrome des antiphospholipides secondaire est plus fréquent chez les femmes ainsi que chez les hispaniques ou les personnes de race noire du fait de la prévalence accrue du lupus chez ces sujets. Un syndrome des antiphospholipides peut se développer chez 50 à 70 % des patients ayant à la fois un lupus érythémateux disséminé et des anticorps antiphospholipides après un suivi de 20 ans ; mais près de 30 % de patients atteints de lupus et d'anticorps antiphospholipides n'ont aucune manifestation de syndrome des antiphospholipides après sept ans. Les facteurs de risque d'événements thrombotiques sont : des antécédents de thrombose, la présence d'anticorps de type lupus anticoagulant et un taux élevé d'anticorps IgG anticardiolipine, chacun de ces facteurs augmentant le risque de thrombose jusqu'à cinq fois ; la persistance d'anticorps antiphospholipides apparaît également augmenter le risque de thrombose. Cependant, en dehors de toute manifestation thrombotique, aucun de ces facteurs pris individuellement ne peut à lui seul le justifier un traitement anticoagulant.



3. Génétique

Plusieurs études ont suggéré l’existence de facteurs génétiques favorisants. En effet, environ un tiers des parents proches de patients atteints de syndrome des antiphospholipides auraient des anticorps anticardiolipine. Certains haplotypes HLA seraient plus volontiers associés à la présence d’anticorps anticardiolipines ou anti-β2-GPI; en particulier, des haplotypes ayant des allèles déficients pour la fraction C4 du complément. Cependant, ces données ne permettent aucunement de formuler un conseil génétique chez les patients atteints de syndrome des antiphospholipides. 4. Physiopathologie

Le syndrome des antiphospholipides est un exemple de maladie médiée par les auto-anticorps. Plusieurs hypothèses ont été proposées pour expliquer les mécanismes moléculaires et cellulaires par lesquelles les anticorps antiphospholipides favorisent les thromboses [11].

4.1. A l’échelon moléculaire

Les anticorps antiphospholipides sont capables d’inhiber les réactions anticoagulantes sur les membranes cellulaires. En effet, ils inhibent la protéine C, l’activité antithrombine, l’activité anticoagulante de la β2-GPI et déplacent l’annexine V qui est un anticoagulant puissant.

4.2. A l’échelon cellulaire

Les anticorps antiphospholipides agissent au niveau des monocytes, des cellules endothéliales et des plaquettes. Au niveau des monocytes, ils favorisent l’expression du facteur tissulaire. Au niveau des cellules endothéliales, ils augmentent l’activité procoagulante (grâce à l’expression du facteur tissulaire et de molécules d’adhésion), diminuent la fibrinolyse et dérégulent les écosanoïdes (en diminuant la production endothéliale de prostaglandine-I2 et en augmentant la production de thromboxane A2 plaquettaire). Enfin, les antiphospholipides augmentent l’agrégation et l’activation plaquettaires. On ne sait pas encore précisément quels phospholipides cellulaires et quelles protéines liant les phospholipides sont la cible des anticorps antiphospholipides in vivo. L'absence de phospholipides anioniques à la surface cellulaire et l'apparent manque de réactivité des anticorps antiphospholipides avec les cellules intactes suggèrent que la perturbation de la membrane cellulaire est nécessaire à la liaison des anticorps antiphospholipides. En effet certains anticorps antiphospholipides réagissent avec les plaquettes activées et les cellules apoptotiques ; ces dernières ont subi une perte de la distribution normalement asymétrique de leurs phospholipides membranaires et exposent ainsi les phospholipides anioniques à leur surface. La liaison des anticorps antiphospholipides aux cellules apoptotiques dépend de la β2-GPI de même que l'induction des anticorps antiphospholipides par les cellules apoptotiques [18]. 5. Circonstances de diagnostic du syndrome des

antiphospholipides



Les modes de révélation du syndrome des antiphospholipides sont multiples. Les plus fréquents sont les suivants :

• thromboses veineuses [cf. Fig. 1 et 2] (le plus souvent thromboses veineuses profondes récurrentes des membres inférieurs) ou embolies pulmonaires inexpliquées [cf. Fig. 3],

Fig.1. Photo : échographie, thrombose veineuse profonde du membre inférieur chez une femme de 24 ans

atteinte de syndrome primaire des antiphospholipides (F. Sarrot-Reynauld)

Fig.2. Photo : thrombose veineuse superficielle chez un homme de 35 ans atteint de syndrome primaire des

antiphospholipides (Club Rhumatismes et Inflammation)

Fig.3. Photo : aspect scintigraphique d'embolies pulmonaires multiples chez un patient atteint de syndrome

primaire des antiphospholipides. (Club Rhumatismes et Inflammation)



• thromboses artérielles [cf. Fig. 4, 5, 6 et 7]: en particulier accidents vasculaires cérébraux transitoires ou constitués [cf. Fig. 8], notamment chez le sujet jeune, mais aussi thromboses coronaires, rénales, mésentériques…,

Fig.4. Photo : gangrène d'orteil au cours d'un syndrome primaire des antiphospholipides avec endocardite de

Libman Sacks (E. Hachulla)

Fig.5. Photo : artérite thrombotique distale des membres inférieurs chez un patient ayant un syndrome primaire

des antiphospholipides (Club Rhumatismes et Inflammation)



Fig.6. Photo : nécrose cutanée du menton chez une patiente atteinte de HELLP syndrome révélant un syndrome

primaire des antiphospholipides (Club Rhumatismes et Inflammation)

Fig.7. Photo : ischémie digitale chez une jeune femme de 15 ans ayant un syndrome primaire des

antiphospholipides (Club Rhumatismes et Inflammation)

Fig.8. Photo : infarctus occipital chez un patient atteint de syndrome primaire des antiphospholipides : aspect

d'hypersignal en T2 à l'IRM cérébrale. (Club Rhumatismes et Inflammation)

• fausses couches répétées, • découverte d’un allongement spontané du temps de céphaline activé (TCA > 1,3 x

témoin) lors d’un bilan pré-opératoire par exemple. Le syndrome des antiphospholipides peut aussi se révéler par une thrombopénie inexpliquée ou un livedo reticularis [cf. Fig. 9 et 10].



Fig.9. Photo : livedo au cours d'un syndrome primaire des antiphospholipides

(F. Sarrot-Reynauld)

Fig.10. Photo : livedo typique chez une patiente atteinte du syndrome primaire des antiphospholipides

(Club Rhumatismes et Inflammation)

Il peut, par ailleurs, être mis en évidence dans le cadre d’une recherche systématique au cours d’un lupus. 6. Signes cliniques et paracliniques du syndrome des

antiphospholipides

6.1. Clinique

Le tableau clinique du syndrome des antiphospholipides «simple» ou «classique» est caractérisé par des thromboses artérielles ou veineuses et par des complications obstétricales.

6.1.1. Les thromboses

6.1.1.1. Les thromboses veineuses

Les thromboses veineuses profondes [cf. Fig. 1], ou occasionnellement superficielles [cf. Fig. 2], surtout des membres inférieurs, sont les occlusions veineuses les plus souvent observées, chez un patient sur deux [6]. Elles peuvent se compliquer d’embolie pulmonaire [cf. Fig. 3].



6.1.1.2. Les thromboses artérielles

Les accidents vasculaires cérébraux constitués [cf. Fig. 8] souvent précédés d’accidents transitoires, sont les complications artérielles les plus fréquentes et seraient observés jusque dans 35 % des cas [6]. Cependant, les thromboses peuvent concerner de nombreux vaisseaux, artériels ou veineux, de gros ou de petit calibre. Ainsi, de nombreuses manifestations cliniques [cf. Tableau I], liées à des occlusions vasculaires cérébrales, cardiaques [cf. Fig. 7], pulmonaires [cf. Fig. 3], hépatiques, rénales, surrénales, cutanées [cf. Fig. 6, 9 et 10], oculaires... peuvent s’observer [6]. Un même patient peut présenter plusieurs de ces manifestations, de façon simultanée ou à un intervalle de plusieurs semaines, mois ou années.

Tableau I: manifestations cliniques du syndrome des antiphospholipides



[6, 18]

6.1.2. Les complications obstétricales

Les complications obstétricales du syndrome des antiphospholipides englobent les avortements précoces à répétition, les pertes fœtales et les naissances prématurées par éclampsie, pré-éclampsie ou insuffisance placentaire. Les pertes fœtales peuvent survenir à tout moment de la grossesse mais sont plus fréquentes au 2ème et 3ème trimestre. Elles sont principalement dues à des thromboses et à des infarcissements placentaires.

6.2. Biologie

Les anomalies biologiques les plus souvent retrouvées sont la thrombopénie (fréquente, rarement < 20 G/l), l’allongement spontané du TCA (> 1,3 x témoin) et une fausse réaction syphilitique positive (VDRL +, TPHA-). Plus rarement, on peut observer une anémie hémolytique ou un test de Coombs positif. D’autres perturbations peuvent s’observer, selon les organes concernés par les thromboses : élévation des D-dimères (non spécifique) en cas de thrombose veineuse, hypoxie en cas d’embolie pulmonaire grave, élévation de la myoglobine et de la troponine en cas d’infarctus, hématurie, protéinurie, élévation de l’urée et de la créatininémie, élévation des enzymes hépatiques... Il est possible de rechercher et de doser divers types d’anticorps antiphospholipides ou anti-cofacteurs. Cependant, ces examens sont coûteux [cf. Tableau II] et ne sont pas toujours parfaitement standardisés. Il importe donc de limiter les dosages aux anticorps ayant une signification clinique et ainsi une utilité diagnostique évidente.

Tableau II: coût des analyses biologiques




Parmi les anticorps antiphospholipides ou anti-cofacteurs, certains sont plus volontiers associés à des thromboses [13] : c’est le cas de façon certaine pour l’anticoagulant lupique (LA) et possiblement pour les anticorps anticardiolipine (ACL) et anti-β2GPI. Il existe d’autres anticorps antiphospholipides (anti-phosphatidyl-inositol, anti-phosphatidyl-sérine) ou anti-cofacteurs dont le dosage n’a pas d’intérêt clinique démontré en dehors d’études de recherche clinique [21] ; une exception doit être faite pour les anticorps anti-phosphatidyl-éthanolamine (anti-PE) notamment IgM, anti-prothrombine et anti-annexine V qui peuvent être recherchés en deuxième intention en cas de thrombose ou de fausses couches répétées ; certains proposent aussi de rechercher en troisième intention les anticorps anti-mitochondrie type 5 (anti-M5). Enfin, lorsque le syndrome des antiphospholipides est «secondaire», d’autres anomalies biologiques peuvent s’observer : présence d’anticorps antinucléaires en cas de lupus, sérologie VIH + en cas d’infection par le VIH….

6.3. Imagerie

Diverses explorations (échographies-Doppler [cf. Fig. 1], scanner, IRM [cf. Fig. 8], angiographies) peuvent être effectuées pour objectiver les thromboses, en fonction de l’organe atteint. Autant que possible, les examens non agressifs seront préférés.

6.4. Anatomie-pathologique

Les lésions observées sont des lésions de thrombose et/ou d’infarctus et de nécrose tissulaire, sans inflammation associée [cf. Fig. 11]; cependant, dans le syndrome des antiphospholipides «secondaire», des lésions de vascularite peuvent coexister. L’étude histologique des tissus lésés n’est pas indispensable au diagnostic. En revanche, dans le cas des avortements répétés, l’analyse du produit de fausse couche est utile : elle permet d’écarter une anomalie chromosomique et d’objectiver les infarctus placentaires.

Fig.11. Photo : biopsie de la nécrose cutanée du menton de la patiente atteinte de HELLP syndrome de la

figure 6 : thrombose de plusieurs lumières artériolaires sans signe de vascularite. (Club Rhumatismes et Inflammation)

7. Diagnostic

7.1. Diagnostic positif

Il repose sur l’association de signes cliniques et biologiques.



7.1.1. Signes cliniques

• Thromboses veineuses, artérielles ou des petits vaisseaux • Complications obstétricales : avortements spontanés répétés (≥ 3) ou pertes

fœtales ou prématurité par éclampsie, pré-éclampsie ou insuffisance placentaire.

7.1.2. Signes biologiques [1]

• Présence dans le plasma d’un anticoagulant lupique (LA) (12,15 €) à 2 reprises au

moins à 6 semaines d’intervalle, définie par : o allongement du TCA, o absence de correction par le mélange avec un plasma normal appauvri en

plaquettes, o raccourcissement ou correction du TCA par addition de phospholipides en

excès, o élimination d’autres anomalies de la coagulation (inhibiteur du VIII,

héparine….) • Présence dans le sang d’anticorps anticardiolipine (ACL) IgG et/ou IgM en ELISA

standardisé (18,90 €) à taux modéré ou élevé, soit > 20 U / ml à 2 reprises au moins à 6 semaines d’intervalle (sensibilité > 98 %, spécificité = 60 % [Harris])

o modéré 20-80 U GPL / ml (soit 20-80 µg d’ACL IgG / ml) 20-60 U MPL / ml soit 20-60 µg d’ACL IgM / ml)

o élevé 80 U GPL / ml (soit > 80 µg d’ACL IgG / ml) 60 U MPL / ml (soit > 60 µg d’ACL IgM / ml)

• Présence dans le plasma d’anticorps anti-β2-GPI en AphL ELISA (18,90 €) (dosage à proposer en cas de négativité d’un des tests précédents). (sensibilité = 98 %, spécificité = 99 % [Harris])

7.2. Diagnostic étiologique

Le syndrome des antiphospholipides peut être secondaire à une maladie auto-immune systémique (notamment le lupus érythémateux disséminé), à une infection (entre autres VIH), à une néoplasie ou à une prise médicamenteuse (oestro-progestatifs en particulier) [7]. Il importe d’identifier ces diverses situations [cf. Tableau III ] qui nécessitent un traitement ou des mesures spécifiques.



Tableau III : situations associées à la présence d’antiphospholipides


7.3. Diagnostic différentiel

7.3.1. Devant une thrombose vasculaire [18]

7.3.1.1. Facteurs de risque acquis

• de thrombose artérielle : tabagisme, hypertension, diabète, hyperlipémie,

contraception orale, polyglobulie, hyperviscosité... • de thrombose veineuse : immobilisation, chirurgie, cancer, syndrome néphrotique,

contraception orale, insuffisance cardiaque congestive, obésité....

7.3.1.2. Facteurs de risque congénitaux

Déficits en protéine C, protéine S et antithrombine III, résistance à la protéine C activée (facteur V de Leiden), allèle 20210 de la prothrombine, polymorphismes de l’inhibiteur 1 de l’activateur du plasminogène, augmentation du facteur VIII, défauts du facteur XII, dysfibrinogénémie, homocystéinémie....

7.3.2. Devant des fausses couches répétées



7.3.2.1. Anomalie chromosomique fœtale

7.3.2.2. Pathologie maternelle

Diabète, hypothyroïdie, infection, endométriose, anomalies utérines (malformation, fibrome...)

7.3.3. Devant un allongement spontané du TCA (> 1,3 x

témoin)

7.3.3.1. si le temps de Quick est allongé (TP < 75 %, INR

augmenté)

• Si les plaquettes sont diminuées : rechercher une CIVD • si les cofacteurs II, VII, X sont diminués : rechercher la cause d’une carence en

vitamine K (traitement AVK, malabsorption...) • si le facteur V est diminué : rechercher une cause d’insuffisance hépato-cellulaire.

7.3.3.2. si le temps de Quick est normal (TP > 75 %, INR

normal)

• si on note une correction du TCA après mélange du plasma du malade avec un plasma

témoin : o si le temps de saignement est allongé (> 8 minutes) : maladie de Willebrand o s’il existe une baisse isolée du facteur VIII : hémophilie A o s’il existe une baisse isolée du facteur IX : hémophilie B o sinon : autres déficits rares en XI, XII, prékallicréine, kininogène de haut poids

moléculaire • s’il n’y a pas de correction du TCA après mélange du plasma du malade avec un

plasma témoin : présence d’un anticoagulant circulant : o soit anticoagulant lupique (LA) de type anti-prothrombinase o soit anticorps acquis anti-VIII (au cours du lupus, chez les hémophiles

transfusés...) 8. Classification

8.1. Les critères de classification du syndrome des

antiphospholipides

Ces critères, dits « critères de Sapporo », ont été proposés en 1999 par Wilson et coll. [20] On exige au moins 1 critère clinique + 1 critère biologique pour parler de syndrome des antiphospholipides Attention : il s’agit de critères de classification, non de critères diagnostiques !



8.1.1. Critères cliniques

8.1.1.1. Thrombose vasculaire

Un ou plusieurs épisodes cliniques de thrombose artérielle, veineuse ou des petits vaisseaux, quel que soit le tissu ou l’organe. La thrombose doit être confirmée par un examen d’imagerie ou par doppler ou par histologie, à l’exception des thromboses veineuses superficielles. En histologie, la thrombose doit être présente sans signes d’inflammation de la paroi vasculaire.

8.1.1.2. Pathologie de la grossesse

• Une ou plusieurs morts inexpliquées d’un fœtus morphologiquement normal, à ou

après la 10ème semaine de gestation (la normalité morphologique doit être documentée par échographie ou par examen macroscopique du fœtus),

• ou une ou plusieurs naissances prématurées d’un nouveau-né morphologiquement normal, à ou avant la 34ème semaine de gestation, en rapport avec une pré-éclampsie sévère, une éclampsie ou une insuffisance placentaire,

• ou trois (ou plus) avortements spontanés consécutifs inexpliqués, avant la 10ème semaine de gestation, sans anomalies maternelles anatomiques ou hormonales et sans cause chromosomique paternelle ou maternelle.

8.1.2. Critères biologiques

8.1.2.1. Anticorps anticardiolipine (ACL) d’isotype IgG et/ou

IgM

Présents à des taux moyens ou élevés dans le sang, à deux occasions ou plus, à au moins six semaines d’intervalle, mesurés par une technique ELISA standardisée pour le dosage des anticorps anticardiolipine dépendant de la β2GPI.

8.1.2.2. Anticoagulant lupique (LA) ( = anticoagulant circulant

ACC)

Anticorps de type « lupus anticoagulant » présent dans le plasma à deux occasions ou plus, à au moins six semaines d’intervalle détecté selon les recommandations de l’International Society on Thrombosis and Hemostasis, avec les étapes suivantes :

• allongement du temps de coagulation dépendante des phospholipides sur un test de dépistage, par exemple temps de thromboplastine partiel activé, temps céphaline kaolin (TCK), temps de venin de vipère dilué de Russel, temps de prothrombine diluée, temps de Textarine,

• absence de correction de l’allongement du temps de coagulation sur le test de dépistage par le mélange avec un plasma normal appauvri en plaquettes,

• raccourcissement ou correction de l’allongement du temps de coagulation sur le test de dépistage par addition de phospholipides en excès,



• élimination d’autres anomalies de la coagulation, par exemple un inhibiteur du facteur VIII ou héparine.

Ces critères ont été validés en 2000 par Lockshin et coll. [19] : Si au moins 1 critère clinique + 1 critère biologique :

• Sensibilité = 71 %, • Spécificité = 98 %, • Valeur prédictive positive = 95 %, • Valeur prédictive négative = 88 %.

8.2. Les critères préliminaires de classification du syndrome

catastrophique des antiphospholipides

Des critères ont été établis en 2003 par Asherson et coll. [3]. 1-Preuve de l’implication de trois (ou plus) organes, systèmes et/ou tissus * 2-Développement des manifestations de façon simultanée ou en moins d’une semaine 3-Confirmation par l’histopathologie de l’occlusion des petits vaisseaux dans au moins un organe ou tissu ** 4-Confirmation biologique de la présence d’anticorps antiphospholipides (anticoagulant lupique et/ou anticorps anticardiolipine) *** * habituellement preuve clinique d’occlusion vasculaire, confirmée par les techniques d’imagerie le cas échéant ; l’atteinte rénale est définie par une augmentation de 50% de la créatininémie, une hypertension artérielle systémique sévère (>180/100 mm de Hg) et/ou une protéinurie (> 500 mg/j) ** pour la confirmation histopathologique, une preuve significative de thrombose doit être présente, bien qu’une vascularite puisse occasionnellement co-exister *** si le patient n’était pas connu comme porteur d’un syndrome des antiphospholipides, la confirmation biologique requiert que la présence d’anticorps antiphospholipides soit détectée à au moins deux reprises, à six semaines d’intervalle au moins (non nécessairement au moment de l’évènement) selon les critères de classification de l’APS syndrome catastrophique des antiphospholipides certain : si 4 critères syndrome catastrophique des antiphospholipides probable :

• si 4 critères mais atteinte de seulement deux organes, systèmes ou tissus, • si 4 critères mais absence de confirmation biologique à 6 semaines d’intervalle du fait

du décès précoce d’un patient jamais testé auparavant pour les antiphospholipides, • si 1, 2 et 4, • si 1, 3 et 4 et développement d’un 3ème évènement en plus d’une semaine mais moins

d’un mois, malgré le traitement anticoagulant. Ces critères ont été validés en 2005 par Cervera et coll. [5] sur 220 patients inclus dans le registre européen des syndromes catastrophiques des antiphospholipides et 175 sujets contrôles.

• Sensibilité = 90,3 %, • Spécificité = 99,4 %, • Valeur prédictive positive = 99,4 %,



• Valeur prédictive négative = 91,1 %. 9. Evolution et pronostic

Selon les études, le risque spontané de récurrence des thromboses chez les patients atteints de syndrome des antiphospholipides varie de 20 à 70 % [14] ; chez les patients lupiques ayant un syndrome des antiphospholipides, l’incidence des thromboses est de 2 pour 100 personnes-années. Les diverses études prospectives portant sur la prévention des complications de la grossesse au cours du syndrome des antiphospholipides ont montré dans les groupes placebo des taux de 15 à 83 % de récurrence des pertes fœtales [17]. Dans de très rares cas, peut survenir un syndrome catastrophique des antiphospholipides (CAPS), dont la mortalité avoisine les 50 %. 10. Cas particulier du syndrome catastrophique des

antiphospholipides (CAPS)

Il s’agit d’une forme rare du syndrome des antiphospholipides décrite pour la première fois en 1992 par Asherson [4]. En 2005, le registre européen des CAPS a permis de recenser et de documenter 253 cas. Le CAPS peut survenir de novo ou bien au cours de syndromes des antiphospholipides primaires ou secondaires. Les facteurs déclenchant le CAPS sont : les infections (20 %), les traumatismes (14 %), les arrêts ou sous-dosages de traitement anticoagulant (7 %), les néoplasies (5,5 %), la grossesse (5 %), les poussées de lupus (3 %) ; dans 45 % des cas, ces facteurs restent inconnus. Le tableau clinique est gravissime, nécessitant le plus souvent une hospitalisation en secteur de soins intensifs. Les patients présentent des occlusions vasculaires multiples touchant surtout les petits vaisseaux (par exemple de l’intestin, du cerveau, du cœur ou des reins) mais aussi les gros vaisseaux. La symptomatologie dépend des organes touchés. On observe une thrombopénie, souvent sévère, dans plus de 60 % des cas, une hémolyse dans un cas sur trois, une coagulation intravasculaire disséminée (CIVD) dans 20 % des cas. On note fréquemment la présence d’anticorps anticardiolipine IgG ou moins souvent IgM. Du fait de la nécrose tissulaire, il s’ensuit une réponse inflammatoire systémique et de nombreux patients développent un syndrome de détresse respiratoire aiguë de l’adulte (SDRA, ARDS en anglais). Malgré les traitements par héparine parentérale, corticoïdes et antibiotiques, la mortalité du CAPS est d’environ 50 %. 11. Traitement

L’élimination des anticorps antiphospholipides, notamment de l’anticoagulant lupique peut être obtenue par divers moyens (administration de fortes doses de corticoïdes, traitements immunosuppresseurs ou échanges plasmatiques). Cependant, l’effet de ces thérapeutiques est transitoire et les anticorps réapparaissent en une à trois semaines après l’arrêt du traitement. C’est pourquoi, en dehors des cas pour lesquels la maladie sous-jacente (ex : lupus) ou la



gravité du tableau clinique (ex : CAPS) nécessitent un traitement spécifique, l’objectif du traitement est de prévenir les thromboses induites par les antiphospholipides.

11.1. Mesures générales

Tous les patients atteints de syndrome des antiphospholipides doivent faire l’objet d’une prévention active et d’un traitement de tous leurs facteurs de risque cardio-vasculaires : hypertension artérielle, hypercholestérolémie, néphropathies associées, tabagisme, sédentarité.... L’administration de contraceptifs oraux doit être très prudente (éviter les oestrogènes). Enfin, on veillera, chez les patients traités par anti-agrégants ou anti-coagulants, à éviter les anti-inflammatoires non stéroïdiens et toute autre thérapeutique pouvant générer une interaction médicamenteuse.

11.2. Prévention primaire des thromboses

La prévention primaire des thromboses chez les patients ayant des anticorps antiphospholipides serait souhaitable. Cependant, compte tenu des risques des traitements anticoagulants et de l’absence de preuve de leur bénéfice en prévention primaire, aucune recommandation thérapeutique formelle ne peut être émise. En pratique, on pourrait proposer une prophylaxie par aspirine (75-150 mg/j) chez certains patients à haut risque (par exemple avec un anticoagulant lupique associé à d’autres facteurs de thrombose), voire des anti-vitamine K (AVK) chez les patients à très haut risque (par exemple avec un anticoagulant lupique et une fibrillation auriculaire) [9]. On recommande également l’utilisation d’HBPM à doses préventives pour éviter les thromboses veineuses chez ces patients en cas d’intervention chirurgicale (notamment de la hanche), d’alitement prolongé ou de post-partum [7].

11.3. Prévention secondaire des thromboses

La survenue d’une thrombose vasculaire au cours du syndrome des antiphospholipides est une indication formelle de traitement anticoagulant à doses curatives, à vie. Le choix se porte habituellement sur les AVK à demi-vie longue (36-42h) comme la warfarine (Coumadine®) dont l’efficacité a été validée dans cette indication par des essais contrôlés [cf. Tableau IV] pour l’adaptation des doses selon l’INR]



Tableau IV : guide d’adaptation thérapeutique d’un traitement par warfarine


Le débat porte sur le niveau d’INR à obtenir. Des études contrôlées prospectives [10, 12] ont montré que l’INR devait être compris entre 2 et 3. Certains auteurs [16] proposent, sur la base d’études rétrospectives antérieures, de leur expérience et d’une analyse critique des études précitées, un traitement plus intensif : INR entre 2 et 3 pour les thromboses veineuses, INR entre 3 et 4 pour les thromboses artérielles ou pour les thromboses veineuses récurrentes. D’autres auteurs [8, 21], vu les données de la littérature, recommandent plutôt d’utiliser les AVK avec un INR entre 2 et 3 en cas de thrombose veineuse, associés à de l’aspirine pour les thromboses artérielles. La plupart des auteurs soulignent le danger de l’arrêt du traitement anticoagulant chez ces patients en raison du risque de récidive de thrombose et/ou de syndrome catastrophique des antiphospholipides.

11.4. Prévention secondaire des complications de la grossesse

Cette question a fait l’objet de plusieurs études contrôlées [17] qui recommandent l’utilisation de faibles doses d’aspirine (50-100 mg/j) et d’héparine (HBPM) (5000 UI/j d’après Farquharson et coll. ou 10000 UI/j d’après Rai et coll.) ; le traitement doit être entrepris dès le début de la grossesse et maintenu probablement jusqu’à 3 mois après l’accouchement [1]. Cependant, le niveau de preuve de ces essais reste faible en raison des petits effectifs, de leur caractère ouvert, de l’absence de bras sans traitement et de leurs biais potentiels. Quoi qu’il en soit, il n’y a aucun bénéfice prouvé à traiter les patientes par corticothérapie ou par immunoglobulines intraveineuses. Enfin, on rappelle que les AVK sont contre-indiqués pendant la grossesse mais autorisés pendant l’allaitement.

11.5. Traitement de la thrombopénie

La thrombopénie observée au cours du syndrome des antiphospholipides est généralement modérée et ne requiert pas d’intervention spécifique. Elle peut parfois néanmoins être sévère et réfractaire aux corticoïdes ; l’administration de faibles doses d’aspirine, voire de warfarine



a montré son utilité dans certains cas mais s’avère très risquée du fait du risque hémorragique; chez les patients ayant moins de 20 G/l de plaquettes, les immunosuppresseurs (azathioprine par exemple), les immunoglobulines intraveineuses, voire la splénectomie, peuvent être efficaces.

11.6. Traitement du syndrome catastrophique des

antiphospholipides

Le traitement de cette forme très rare et gravissime de syndrome des antiphospholipides fait appel aux soins intensifs, à l’héparine par voie parentérale, aux fortes doses de corticoïdes, aux antibiotiques, au cyclophosphamide, aux immunoglobulines intraveineuses et aux échanges plasmatiques. 12. Surveillance du traitement et éducation des patients

12.1. La surveillance du traitement

12.1.1. Clinique

A la recherche :

• de signes de thromboses témoignant d’une insuffisance du traitement • ou de complications hémorragiques témoignant d’un éventuel surdosage

12.1.2. Biologique

Avec :

• Créatininémie (2,7 €) et calcul de la clairance par la formule de Cockcroft [cf. Tableau V] avant traitement par HBPM, contre-indiquées en cas d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/mn)

Tableau V : formule de Cockcroft pour le calcul de la clairance de la créatinine

• Numération plaquettaire (6,75 €) sous héparine et HBPM (avant traitement, 24 heures

après le début du traitement puis deux fois par semaine) • Héparinémie (8,10 €) en cas de traitement par héparine (car le TCA n’est pas

interprétable s’il existe un anticoagulant lupique)



• Activité anti-Xa (8,10 €) en cas de traitement curatif par HBPM (si insuffisance rénale légère à modérée (clairance de 30 à 80 ml/mn), poids extrême ou complication hémorragique inexpliquée)

• INR (5,40 €) sous AVK (contrôles très réguliers)

12.1.3. Echographie-Doppler

• Veineux ou artériel en cas de thrombose • Utéro-placentaire en cas de grossesse

12.2. L’éducation du patient vise à :

12.2.1. Une meilleure connaissance de sa maladie

• Information par le médecin vis à vis des risques de la maladie, de l’importance du

traitement, de ses complications éventuelles et de sa surveillance • Associations de malades et forums de discussion

12.2.2. Un parfait contrôle des facteurs de risque vasculaire

associés

Arrêt du tabac, exercice physique, régime alimentaire adapté...

12.2.3. L’éviction des interactions médicamenteuses

Automédication prohibée

12.2.4. Un suivi optimal du traitement par AVK

Voir le carnet d’information sur le site de l’AFSSAPS, « le point sur les AVK ». Voir le carnet de surveillance sur le site de l’AFSSAPS. 13. Exercices

13.1. Questions

1. QCM1 : Les situations suivantes justifient une recherche d’anticorps antiphospholipides : a. Accident vasculaire cérébral (AVC) chez un homme de 47 ans b. Lupus érythémateux disséminé c. Premier avortement spontané chez une femme de 22 ans d. Embolie pulmonaire inexpliquée e. Livedo reticularis



2. QCM2 : Les manifestations cliniques suivantes peuvent s’observer au cours du syndrome primaire des antiphospholipides : a. Embolie pulmonaire b. Polyarthrite c. Endocardite de Libman-Sacks d. Accident vasculaire cérébral (AVC) e. Perte d’un fœtus morphologiquement normal après la 10ème semaine de gestation 3. QCM3 : Un patient a un TCA a 45 secondes (pour un témoin à 30 secondes) et un taux de prothrombine (TP) à 85% ; vous évoquez : a. Un anticoagulant lupique (LA) b. Une hémophilie c. Une maladie de Willebrand d. Une coagulation intra-vasculaire disséminée (CIVD) e. Un anticorps acquis anti-VIII 4. QCM4 : Les examens suivants ont une utilité clinique démontrée pour le diagnostic du syndrome des antiphospholipides : a. Dosage des anticorps anticardiolipine (ACL) par ELISA b. Recherche d’un anticoagulant lupique (LA) c. Dosage ELISA des anticorps anti-phosphatidyl-sérine d. Dosage des anticorps anti-prothrombine e. Dosage des anticorps anti-annexine V 5. QCM5 : Les situations cliniques suivantes peuvent être à l’origine d’un syndrome secondaire des antiphospholipides : a. Lupus érythémateux disséminé b. Cancer c. Infection à VIH d. Contraception oestro-progestative e. Hépatite C 6. QCM6 : La découverte d’un test VDRL positif avec TPHA négatif chez un patient infecté par le VIH : a. Evoque une syphilis b. Evoque un syndrome des antiphospholipides secondaire c. Est probablement en rapport avec la présence d’anticorps anticardiolipine d. Justifie un traitement par aspirine à faibles doses e. Ne justifie aucun traitement spécifique 7. QCM7 : Vous découvrez, chez un patient asymptomatique et n’ayant jamais fait de thrombose, la présence isolée d’un anticoagulant lupique (LA) ou d’anticorps anticardiolipine (ACL). Vous proposez : a. Un traitement par aspirine b. Un traitement par warfarine c. La prise en charge des autres facteurs de risque vasculaire (tabac, hypertension artérielle, hypercholestérolémie, diabète, ...) d.Un contrôle du dosage à au moins six semaines d’intervalle e.Vous vérifiez la sérologie VIH, après accord du patient



8. QCM8 : Une femme de 40 ans, ayant fait 3 avortements précoces, présente une phlébite fémoro-poplitée ; les tests biologiques montrent à deux reprises à deux mois d’intervalle la présence d’anticorps anticardiolipine à 80 U GPL / ml. a. Vous retenez le diagnostic de syndrome des antiphospholipides b. Vous proposez un traitement par warfarine pendant 3 mois (avec INR entre 2 et 3) puis par aspirine (80 mg/j) à vie c. Vous proposez un traitement par warfarine (avec INR entre 2 et 3) à vie d. Vous contre-indiquez la contraception oestro-progestative e. Vous proposez un traitement par warfarine pendant 1 an (avec INR entre 2 et 3) 9. QCM9 : Une femme de 23 ans, aux antécédents de fausses couches répétées du 2ème trimestre (de fœtus morphologiquement normaux) a un anticoagulant lupique (LA) trouvé à deux reprises à trois mois d’intervalle ; elle souhaite une nouvelle grossesse. a. Vous retenez le diagnostic de syndrome des antiphospholipides b. Vous contre-indiquez toute nouvelle tentative de grossesse c. Vous la traitez par warfarine d. Vous lui proposez un traitement par aspirine à faibles doses e. Vous prévoyez une surveillance rapprochée de la grossesse avec notamment contrôle de l’écho-Doppler utérin régulier

13.2. Réponses

1. QCM1 : a. Oui, les AVC s’observent chez près de 35% des patients atteints de syndrome des antiphospholipides ; ce sont volontiers des AVC du sujet jeune (> 50 ans) b. Oui, près de 30% des patients lupiques ont des anticorps antiphospholipides et nombre d’entre eux développent un syndrome des antiphospholipides c. Non, il faut rechercher un syndrome des antiphospholipides s’il y a trois ou plus de trois avortements spontanés (chez la femme en bonne santé, environ 15% des grossesses dites se terminent par un avortement précoce, souvent du fait d’anomalies chromosomiques ; il n’y a pas lieu dans ce cas de rechercher un syndrome des antiphospholipides) d. Oui, il s’agit d’une complication fréquente du syndrome des antiphospholipides e. Oui, le livedo reticularis est observé chez bon nombre de patients atteints de syndrome des antiphospholipides ; il ne faut pas le confondre avec le livedo physiologique de la femme jeune, à mailles régulières et fines, non infiltré, siégeant sur les membres, souvent déclive, et variant selon la température extérieure ; il existe aussi d’autres causes de livedo pathologique (vascularites, processus emboligènes, cryoglobulinémies, syndromes myéloprolifératifs, lymphomes, médicaments…) 2. QCM2 : a. Oui, il s’agit d’une complication fréquente du syndrome des antiphospholipides b. Non, mais une polyarthrite peut s’observer en cas de syndrome des antiphospholipides secondaire à une maladie autoimmune systémique comme le lupus, le syndrome de Sjögren, la polyarthrite rhumatoïde… c. Oui, environ 10 à 35% des patients atteints de syndrome des antiphospholipides ont des modifications valvulaires (épaississements…) pouvant parfois aller jusqu’à l’endocardite thrombotique non bactérienne de Libman-Sacks d. Oui, jusqu’à 35% des patients atteints de syndrome des antiphospholipides ont un AVC ou AIT e. Oui, il s’agit d’une complication obstétricale fréquente du syndrome des antiphospholipides



3. QCM3 : a. Oui, dans ce cas, le mélange du plasma du malade à un plasma témoin ne corrigera pas l’allongement du TCA b. Oui, dans ce cas, le mélange du plasma du malade à un plasma témoin corrigera l’allongement du TCA et l’on observera un déficit isolé en facteurs VIII ou IX c. Oui, dans ce cas, le mélange du plasma du malade à un plasma témoin corrigera l’allongement du TCA et l’on observera un allongement du temps de saignement d. Non, dans ce cas le TP serait abaissé e. Oui, dans ce cas, le mélange du plasma du malade à un plasma témoin ne corrigera pas l’allongement du TCA ; mais ce type d’anomalie est rare et ne se rencontre que dans des situations très particulières : hémophilie transfusée, lupus… 4. QCM4 : a. Oui, il s’agit d’un critère de diagnostic du syndrome des antiphospholipides ; de plus, on sait que les ACL multiplient par 5 le risque de thrombose b. Oui, il s’agit d’un critère de diagnostic du syndrome des antiphospholipides ; de plus, on sait que le LA multiplie par 5 le risque de thrombose c. Non , ces anticorps n’ont pas démontré leur rôle thrombogène d. Non, ce dosage est réservé aux études de recherche clinique e. Non, ce dosage est réservé aux études de recherche clinique 5. QCM5 : a. Oui, près de 30% des patients lupiques ont des anticorps antiphospholipides et nombre d’entre eux développent un syndrome des antiphospholipides b. Oui, quel que soit le type de néoplasie (tumeur solide ou hémopathie) c. Oui, mais les antiphospholipides observés dans ce contexte sont peu thrombogènes d. Oui, c’est pourquoi on évitera ce type de contraception au cours du syndrome des antiphospholipides e. Oui, mais les antiphospholipides observés dans ce contexte sont peu thrombogènes 6. QCM6 : a. Non, c’est théoriquement possible (défaut de sensibilité du TPHA) mais très peu probable ; dans ce cas, il faut poursuivre l’analyse avec un test FTA qui sera positif en cas de syphilis, négatif sinon b. Oui, c’est l’hypothèse la plus probable, le VDRL étant positif du fait de la présence d’anticorps anticardiolipine assez souvent observés au cours de l’infection à VIH c. Oui, le VDRL détecte en fait la présence d’anticorps anticardiolipine d. Non, les anticorps antiphospholipides observés au cours de l’infection à VIH sont généralement peu thrombogènes ; la présence isolée d’ACL ne justifie pas à elle seule un traitement préventif par aspirine ; cependant, il faut considérer le type (IgG ?) et le taux de ces anticorps (> 80 U GPL / ml ?) ainsi que les éventuels autres facteurs de risque vasculaire associés (non précisés ici) e. Oui 7. QCM7 : a. Non, la présence isolée d’un anticoagulant lupique ou d’ACL ne justifie pas à elle seule un traitement préventif par aspirine chez ce patient tout à fait asymptomatique b. Non, la présence isolée d’un anticoagulant lupique ou d’ACL ne justifie pas à elle seule un traitement préventif par AVK chez ce patient tout à fait asymptomatique c. Oui, certainement



d. Oui, des anticorps antiphospholipides peuvent s’observer de façon transitoire dans nombre de situations cliniques ; il importe donc de s’assurer de leur présence à au moins deux reprises, à au moins six semaines d’intervalle (cf. critères de classification du syndrome des antiphospholipides, Tableau IV) e. Oui, l’infection à VIH peut s’accompagner d’anticorps antiphospholipides 8. QCM8 : a. Oui, en effet, la patiente présente 2 critères cliniques (thrombose veineuse, 3 avortements spontanés) et 1 critère biologique (titre élevé à 2 reprises d’ACL) b. Non, il s’agit d’une indication formelle d’AVK à vie (avec INR entre 2 et 3) compte tenu du risque élevé de récurrence de thrombose c. Oui, compte tenu du risque élevé de récurrence de thrombose d. Oui, du fait de leur caractère thrombogène e.Non, il s’agit d’une indication formelle d’AVK à vie (avec INR entre 2 et 3) compte tenu du risque élevé de récurrence de thrombose 9. QCM9 : a. Oui, en effet, la patiente présente 1 critère clinique (pertes fœtales de fœtus morphologiquement normaux après la 10ème semaine de gestation) et 1 critère biologique (présence à 2 reprises d’un anticoagulant lupique) b. Non, la grossesse n’est pas contre-indiquée bien qu’il existe un risque accru de complications obstétricales dont la patiente doit être informée (avortement, perte fœtale, retard de croissance intra-utérin, HELLP syndrome, pré-éclampsie, éclampsie, prématurité…) c. Non, les AVK sont contre-indiqués pendant la grossesse d. Oui, l’aspirine à faibles doses (80-100 mg/j), éventuellement associée à une HBPM, réduit le risque de complication obstétricale ; elle doit être débutée dès le début de la gestation, poursuivie toute la grossesse et interrompue quelques jours avant l’accouchement pour éviter les complications hémorragiques (une HBPM est généralement reprise dès le lendemain jusqu’au 3ème mois du post-partum pour éviter les thromboses) e. Oui, afin de dépister précocement une insuffisance placentaire par thrombose vasculaire

Documents

Syndrome des antiphospholipides (117b) · phases tardives la maladie est caractérisée par des hémorragies abondantes. • Eclampsie : complication survenant en fin de grossesse,