Nephrologie & Therapeutique 9 (2013) 129–136

Revue generale/Mise au point

Syndrome hemolytique et uremique a Escherichia coli : quels enseignements tirerapres l’epidemie europeenne de 2011 ?

Escherichia coli associated hemolytic and uremic syndrome: What lessons can be learned after

the European epidemic of 2011?

Adrien Lemaignen *, Christophe Ridel, Alexandre Hertig, Eric Rondeau

Urgences nephrologiques et transplantation renale, hopital Tenon, Assistance publique des Hopitaux de Paris, 4, rue de la Chine, 75020 Paris, France

I N F O A R T I C L E

Historique de l’article :

Recu le 14 aout 2012

Accepte le 21 octobre 2012

Mots cles :

Complement

Echanges plasmatiques

Eculizumab

Escherichia coli

O104:H4

Shigatoxine

Syndrome hemolytique et uremique

Keywords:

Complement

Eculizumab

Escherichia coli

Hemolytic and uremic syndrome

O104:H4

Plasmapheresis

Shigatoxin

R E S U M E

Le syndrome hemolytique et uremique (SHU) est la complication la plus redoutable des infections a

Escherichia coli enterohemorragiques. Au cours de l’ete 2011, une large epidemie de gastro-enterites a

E. coli producteur de shigatoxine a eu lieu en Europe, a l’origine de plus de 800 cas de SHU, mettant en

avant ce probleme de sante publique. De nombreuses avancees ont eu lieu ces dernieres annees, tant sur

la physiopathologie, que sur la prise en charge therapeutique. Nous reprendrons ici ces differents

aspects, du diagnostic moleculaire de la bacterie incriminee dans l’epidemie allemande de l’ete 2011, a

l’utilisation de nouvelles therapeutiques ciblees comme l’eculizumab dans les formes severes, en passant

par le role preponderant du complement dans la physiopathologie de l’affection.

� 2012 Publie par Elsevier Masson SAS pour I’Association Societe de nephrologie.

A B S T R A C T

Hemolytic and uremic syndrome (HUS) is the most feared complication of infections with

enterohemorrhagic Escherichia coli. During summer 2011, Europe was the scene of a large outbreak

of shiga-toxin producing E. coli gastroenteritis, occasioning more than 800 cases of HUS, highlighting this

public health problem. Last years, many advances have occurred, on the physiopathology, microbiology

or therapeutics. We review here these different aspects, from molecular identification of the German

bacteria, to the use of targeted therapies as eculizumab in severe forms, or even the major role of

complement activation in the physiopathology of HUS.

� 2012 Published by Elsevier Masson SAS on behalf of the Association Societe de nephrologie.

Disponible en ligne sur

www.sciencedirect.com

1. Introduction

L’actualite medicale de l’ete 2011 en Europe a fait ressurgir lereel probleme de sante publique que constituent les complicationsrenales et neurologiques des gastro-enterites a Escherichia coli

enterohemorragiques (EHEC). Entre mai et juin 2011, 810 cas desyndrome hemolytique et uremique (SHU) ont ete diagnostiquesen Allemagne, responsables de 27 deces. Ils ont tous ete rapportes aune epidemie de gastro-enterites liee a un nouveau serotyped’EHEC: O104:H4 [1,2]. Le SHU a ete decrit pour la premiere fois

* Auteur correspondant.

Adresse e-mail : alemaignen@hotmail.com (A. Lemaignen).

1769-7255/$ – see front matter � 2012 Publie par Elsevier Masson SAS pour I’Associa

http://dx.doi.org/10.1016/j.nephro.2012.10.011

chez un enfant en 1955 [3]. Il se caracterise par la triade associantanemie hemolytique mecanique, thrombopenie et insuffisancerenale aigue. On distingue habituellement les SHU « typiques »post-infectieux, et les SHU « atypiques » associes le plus souvent ades anomalies de regulation du complement [4]. Les premierssurviennent de maniere sporadique ou par epidemies, plusvolontiers chez l’enfant, dans un contexte de diarrhees le plussouvent hemorragiques, secondaires a une colonisation digestive agermes producteurs de shigatoxines (Shigelles, EHEC frequem-ment de serotype 0157:H7. . .). Le SHU [5] est une pathologiesevere potentiellement fatale, grevee d’une morbidite importanteet constitue la premiere cause de dialyse chez l’enfant aux Etats-Unis [6,7]. Il peut necessiter des techniques d’epuration extra-renale en urgence.

tion Societe de nephrologie.

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2. Microbiologie des Escherichia coli enterohemorragiques

L’E. coli est une enterobacterie ubiquitaire commensale,presente dans l’environnement et dans les systemes digestifsdes mammiferes.

Il en existe differents types, le plus souvent saprophytes et nonvirulentes, mais certaines souches presentent une pathogenicitehumaine extra-intestinale ou intestinale. Parmi eux, les E. coli

enterohemorragiques (EHEC) sont des souches d’E. coli capables deproduire des enterotoxines specifiques et d’entraıner des diarrheeshemorragiques. Ils peuvent se compliquer de SHU [8].

2.1. Mecanismes expliquant la virulence

Ces proprietes de virulence sont liees a la presence :

� d’un bacteriophage lysogenique responsable de la production deune ou plusieurs shigatoxines appartenant a une famille detoxines retrouvees chez les souches pathogenes de ShigellaDysenteriae. Les shigatoxines sont constituees d’une sous-uniteA et B pentamerique. Cette derniere permet leur liaison auglobotriaosylceramide (Gb3) et leur internalisation dans lacellule hote. La sous-unite A a une activite enzymatiquepermettant le blocage irreversible de la fonction ribosomaleenterocytaire entraınant l’apoptose. La diffusion systemique dela shigatoxine, liee aux leucocytes, est en partie responsable desmanifestations vasculaires des infections a EHEC. Toutes lessouches d’EHEC produisent une shigatoxine, et sont donc parfoisappelees E. coli producteur de Shiga Toxine (STEC) ;� d’un ılot de pathogenicite chromosomique contenant un locus

d’effacement des enterocytes (LEE) codant pour une seriede genes controlant l’adhesion aux enterocytes. Cela conduit ades lesions caracteristiques d’effacement des microvillositesenterocytaires par reorganisation membranaire avec formationde ponts d’actine polymerisee en regard de la bacterie adherente.Cet ılot est commun aux souches d’E. coli entheropathogenes et ala majorite des souches d’EHEC ;� d’un plasmide de virulence contenant une hemolysine et des

facteurs influencant l’adhesion bacterienne, dont le role patho-gene est incertain mais semble fortement influence par desfacteurs environnementaux. Ce plasmide est principalementporte par les souches de serotype O157:H7 [9].

2.2. Serotypes d’Escherichia coli enterohemorragiques et reservoir

Les EHEC sont definis serologiquement par leur lipopolysac-charide de membrane (LPS) : l’antigene O, et par leur flagellebacterien : l’antigene H. Le serotype le plus frequemmentrencontre en pathologie humaine est le O157:H7, responsableaux Etats-Unis d’environ 60 % des infections a EHEC [10]. Les autresserogroupes rencontres sont par ordre de frequence aux Etats-Unisles O26, les O111, les O103, les O121, les O45 et les O145. Larepartition regionale de ces serogroupes a travers le monde estvariable [11–15].

Le reservoir le plus important des EHEC est le tractus digestifdes bovins (0,5 a 20 % sont porteurs d’E. coli O157:H7, jusqu’a 70 %porteurs de STEC non O157). De nombreux autres ruminants, voirdes oiseaux ou des insectes peuvent en etre porteurs. Le portagesuit un rythme saisonnier, minimal en hiver et maximal auprintemps et en ete, correspondant aux pics epidemiques enpathologie humaine [14,16].

2.3. Mecanismes de contamination

Dans une etude retrospective, on retrouve comme mecanismede contamination humaine par ordre de frequence la transmission

alimentaire (52 %), principalement liee a de la viande bovinehachee et aux autres produits lies a l’elevage bovin (comme le laitcru), la transmission horizontale de personne a personne (14 %), latransmission par de l’eau contaminee (9 %) (baignade dans un lacou eau de boisson), par contact animal (3 %) et en laboratoire(0,3 %). Dans 21 % des cas, aucune cause n’est retrouvee [17].

L’inoculum bacterien necessaire a une infection est seulementde 102 a 103 organismes, ce qui est faible en comparaison a denombreux autres microorganismes enteropathogenes [18].

La transmission alimentaire se fait la plupart du temps paringestion de viande de bœuf contaminee insuffisamment cuite. Lacontamination de la viande se fait le plus souvent par contact avecla peau ou le contenu du tractus digestif colonise chez l’animaldans les abattoirs, lors des etapes de transformation et depreparation, notamment de viande hachee (prevalence d’E. coli

O157 de 0,1 a 54,2 % aux Etats-Unis). D’autres aliments ont eteincrimines, dont des legumes (epinards frais ou plus recemmentdes graines germees de fenugrec lors de l’epidemie allemande demai 2011) probablement par contamination sur le site deproduction [2,16,19,20].

On retrouve egalement des cas de transmission de personne apersonne, particulierement en milieu de soin, avec un tauxd’attaque secondaire de 10 a 22 %. Enfin, des cas de diarrheehemorragique a EHEC ont ete relies a une transmission directe al’homme par proximite avec des animaux contamines, souvent enconditions d’hygiene insuffisante [21,22].

2.4. Methodes diagnostiques d’infections a Escherichia coli

enterohemorragiques

La presence d’EHEC en cas de suspicion diagnostique se fait parau moins trois techniques differentes afin d’en limiter les biais[5,12,23] :

� une coproculture : sur milieu specifique enrichi en sorbitol(Sorbitol-MacConkey agar) pour les souches O157 etant donneleur faible capacite a fermenter le sorbitol, sur milieu standardpour les souches non O157, testees ensuite avec des anti-seraspecifiques anti-O ;� une detection directe de shigatoxine 1 ou 2 dans les selles par

Elisa (enzyme-linked immunosorbent assay) ;� une detection directe de genes de virulence specifiques (dont les

shigatoxines) par PCR dans les selles

Les bacteries ne sont retrouvees dans les selles que pendantquelques jours, avec un pic dans les six premiers jours d’installa-tion de la diarrhee. Les coprocultures peuvent donc etre negatives,ce qui n’elimine pas le diagnostic.

3. Epidemiologie

La premiere identification des EHEC a eu lieu en 1982 auxEtats-Unis a l’occasion d’une epidemie de diarrhees hemorragi-ques. L’ensemble des patients concernes avait consomme deshamburgers contenant de la viande hachee de meme origine avantl’installation des symptomes. Un nouveau serotype, E. coli

O157:H7 a alors ete isole dans les selles des patients atteints etdans les hamburgers incrimines, mais pas dans les selles despatients sains, faisant suspecter fortement sa pathogenicite[3,24].

Depuis, de nombreuses epidemies ont ete rapportees, a E. coli

O157:H7 principalement, mais egalement a d’autres serogroupesd’EHEC, sur tous les continents. Ces epidemies surviennentprincipalement dans les pays a niveau de vie eleve. Cependantla majorite des cas sont lies a des infections sporadiques,

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notamment dans certains pays ou les infections a EHEC sontendemiques (Chili et Argentine). Elles surviennent plus frequem-ment en milieu rural qu’en milieu urbain avec un pic d’incidence dejuin a octobre. On estime a 73 000 le nombre annuel d’infectionspatentes E. coli O157:H7 aux Etats-Unis conduisant a 2170 hospi-talisations et a 61 deces [17].

L’age median des patients presentant une infection a EHEC estde 15 ans.

3.1. Diarrhees sanglantes a Escherichia coli enterohemorragiques

La diarrhee sanglante represente le signe clinique initialannonciateur d’une potentielle infection a EHEC.

Plusieurs etudes ont evalue la prevalence des EHEC a partir decoprocultures effectuees pour diarrhees « tout venant » a environ1 % et pour 3,5 % des diarrhees sanglantes. Parmi ces infections, leserotype O157 est le plus represente (environ 50 % des cas). Unepisode de diarrhee sanglante est retrouve chez 53 % a 77 % despatients presentant une infection a E. coli non O157 selon lesetudes, et de 67 % a 91 % pour les E. coli de serogroupe O157[10,15,17,25,26]. L’absence de diarrhee inaugurale n’elimine doncpas le diagnostic.

3.2. Syndrome hemolytique et uremique post-infectieux

Le SHU est la complication la plus severe des infections a EHEC[26]. Quatre a neuf pour cent des cas sporadiques de diarrhees aEHEC se compliquent de SHU, allant jusqu’a 20 % dans les formesepidemiques. Certains facteurs semblent faire varier ce chiffre :le serotype de la souche, le type de shigatoxine Stx1 ou Stx2(donnees contradictoires dans la litterature [13,27]), le mode decontamination, le caractere epidemique ou sporadique et lescaracteristiques des patients [28].

L’incidence globale est estimee a deux sur 100 000 patients-annees avec un pic d’incidence pour les patients ages de moins decinq ans (6,1/100 000 patients-annees) qui representent environ50 % des cas de SHU post-diarrheique.

De 35 a 60 % des patients requierent une transfusion de culotsglobulaires, 50 a 60 % une dialyse a la phase aigue et 12 %necessitent une epuration extra-renale chronique, ce qui fait duSHU post-infectieux la premiere cause de dialyse de l’enfant auxEtats-Unis [7,26,29].

3.3. Particularites de l’epidemie allemande de mai 2011

Il s’agit d’une des plus importantes epidemies de ce type,comportant plusieurs atypies. Elle a touche 4167 personnes enEurope (principalement en Allemagne) entre mai et juillet 2011,et a ete la cause de 896 cas de SHU (22 %). On a compte 33 decesdans ce groupe (taux de mortalite de 3,3 %personnes-annees),17 dans le groupe sans SHU (0,3 %personnes annees). A l’inversede la repartition habituelle, les SHU sont survenus a 89 % chezdes patients adultes et principalement de sexe feminin (68 %)[1,2,30].

L’agent infectieux, un E. coli O104:H4 n’avait pas eteresponsable d’epidemie de diarrhees hemorragiques precedem-ment et semble etre une souche d’E. coli entero-agregatif (EAEC)ayant acquis des caracteristiques de STEC. En effet, son genomene contient pas de LEE, mais des facteurs de virulence typiquesdes EAEC, les SPATEs (serine protease autotransporters ofEnterobacteriacae) en nombre inhabituellement important, unplasmide de virulence des EAEC et un bacteriophage producteurde shigatoxine Stx 2. Il contient egalement un plasmidede resistance aux antibiotiques CTX-M-15 (resistance auxfluoroquinolones et presence d’une beta-lactamase a spectreelargi) [31].

4. Physiopathologie

4.1. Adhesion des Escherichia coli enterohemorragiques aux

enterocytes et production des toxines

Apres leur ingestion, les EHEC colonisent l’intestin en produi-sant des lesions d’attachement–effacement, consistant en ladisparition des microvillosites enterocytaires par la formationde piedestaux riches en actine auxquels adherent les bacteries. Il seproduit alors une reaction inflammatoire locale a l’origine de ladiarrhee. Ces lesions sont dues a la production de moleculesd’attachement du LEE : parmi elles :

� un systeme de secretion de type III (TTSS) permettant latranslocation des proteines effectrices bacteriennes a l’interieurde la cellule hote ;� la production d’une proteine d’adhesion, l’intimine, dans la

membrane externe bacterienne, et de son recepteur Tirtransloque dans la membrane enterocytaire. La liaison Tir-Intimine va entraıner une cascade activatrice aboutissant a unepolymerisation de l’actine et la formation des piedestaux [8].

Plusieurs mecanismes regulateurs sont egalement mis en jeu.Parmi eux, la Stx bacterienne induit une expression accrue de lanucleoline enterocytaire, elle-meme reconnue par l’intiminecomme recepteur permettant une amplification de l’adhesion.

La shigatoxine relarguee dans la circulation se lie a sonrecepteur, le Gb3 permettant son internalisation et l’interruptionde la synthese proteique par inhibition ribosomale entrainant lamort cellulaire. Les tissus exprimant principalement le Gb3 sontl’endothelium du glomerule et du tube contourne proximal dans lerein, l’endothelium microvasculaire colique et l’endotheliumcerebelleux [32].

Le relargage intracellulaire de la Stx par le TTSS et son passagedans la microcirculation intestinale va entraıner des lesions del’endothelium vasculaire colique conduisant aux diarrhees san-glantes. Par ailleurs, le LPS bacterien peut egalement passer dans lacirculation, et potentialise l’action de la Stx en majorant sonactivite anti-synthese proteique et en induisant l’expression deGb3 renale (sur un modele simien in vitro) [33].

4.2. Transport systemique de la shigatoxine vers les organes cibles

Le transport de la shigatoxine vers les reins ou les autresorganes cibles est encore sujet a caution. Les erythrocytes, lesplaquettes et les monocytes actives possedent des recepteurs de lashigatoxine. Cependant, les polynucleaires neutrophiles (PNN)semblent etre les principaux transporteurs de la toxine dans lacirculation, la liberant au niveau de l’endothelium des organescibles d’apres certaines etudes in vitro [34]. Dans d’autres etudesin vivo sur des patients presentant un SHU, on a retrouve de la Stxliee aux PNN, semblant confirmer ce role [35]. La toxine aegalement ete retrouvee liee aux agregats plaquettes/leucocytes[36].

4.3. Mecanisme d’action de la shigatoxine, reaction inflammatoire et

activation du complement

Il existe de nombreux variants de la Stx rassembles en deuxfamilles principales Stx1 et Stx2. Stx2 est beaucoup pluscytotoxique in vitro, ce qui semble etre lie a sa plus faible affinitepour le Gb3, qui rend son association/dissociation plus lente, lalaissant plus longtemps au contact de la membrane, permettantson internalisation. Une fois internalisee, les deux sous-unites de latoxine sont clivees et la sous-unite A1 inactive de manieredefinitive le ribosome en clivant une adenine de l’ARN 28S de la

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sous-unite 60S. A dose toxique, cela aboutit a la mort cellulaire parinhibition de la synthese proteique. A dose plus faible cependant,l’effet ribo-toxique a minima entraıne la synthese de cytokinespro-inflammatoires par activation entre autre de kinases de stresscellulaire dont la MAP kinase.

Ainsi, la liaison a Stx entraıne une degranulation desneutrophiles, la production de cytokines pro-inflammatoires parles monocytes (IL1, IL6, IL8, TNFa), l’expression par les cellulesendotheliales des recepteurs E-selectine, ICAM-1 et VCAM-1 favorisant l’adhesion leucocytaire [34].

Plus recemment, des etudes ont prouve le role important ducomplement dans la cascade microangiopathique du SHU post-diarrheique, rapprochant sa physiopathologie de celle des SHU ditsatypiques (dont les bases sont la presence de mutationsactivatrices de facteurs du complement, ou perte de fonctioninnee ou acquise d’inhibiteurs constitutionnels du complement)[37]. En effet, l’activation de l’endothelium par Stx entraınel’expression membranaire de p-selectine, qui est a l’origine d’uneactivation de la voie alterne du complement en se liant au C3,aboutissant d’une part, a la formation de C3a, puissant agentchimiotactique, lui-meme inducteur de l’expression de p-selectineet reduisant l’activite anti-thrombotique de la thrombomodulineet, d’autre part, a la cascade effectrice du complement, a l’origined’un etat prothrombotique [38]. L’efficacite de l’eculizumab dansles formes post-infectieuses de SHU semble confirmer cettehypothese.

4.4. Syndrome hemolytique et uremique

Les lesions endotheliales jouent un role central dans la cascaded’evenements conduisant au processus microangiopathique duSHU. La cible principale de la Stx est l’endothelium glomerulaire.Cela peut etre explique par sa plus grande affinite a la Stx parl’expression plus importante de Gb3 membranaire a l’etat basal,encore augmentee par l’exposition aux cytokines inflammatoirescomme le TNFa. La liaison de Stx entraıne une cascaded’evenements aboutissant a l’activation endotheliale, le recrute-ment et l’adhesion de leucocytes actives, l’activation du comple-ment et la formation de thrombi diffus. Les Stx peuvent aussi etrecytotoxiques pour les cellules marginales et tubulaires participantainsi a l’insuffisance renale.

5. Syndrome hemorragique et uremique post-diarrheique ou« typique »

5.1. Signes cliniques

Le SHU « typique » se caracterise par une diarrhee prodromiquesuivie de l’apparition brutale de la « triade » : insuffisance renaleaigue, anemie hemolytique mecanique avec presence de schizo-cytes et thrombopenie.

La diarrhee, initialement non sanglante, est habituellementaccompagnee de crampes abdominales, et devient sanglante dans70 % des cas apres un a deux jours d’evolution. Une fievre estretrouvee dans 30 % des cas. Le SHU est le plus souventdiagnostique apres six a sept jours du debut de la diarrhee.

Les signes cliniques a la phase d’etat sont les signes classiquesde thrombopenie (purpura, saignement des muqueuses, ecchy-moses, bulles hemorragiques intra buccales), d’anemie hemoly-tique (paleur cutaneomuqueuse, asthenie, tachycardie, marbrures,subictere) et d’insuffisance renale aigue de cause mixte ischemiqueet par atteinte glomerulaire (oligo-anurie, HTA, proteinurie ethematurie).

Des signes neurologiques peuvent se rencontrer dans 25 % descas (comitialite, coma, signes de localisation en rapport avec des

accidents vasculaires ischemiques), sont constamment associes aune atteinte renale severe et constituent un facteur de mauvaispronostic [39].

Les autres atteintes d’organe sont plus rares et sont liees a lamicroangiopathie thrombotique (MAT) :

� une atteinte myocardique est possible et doit etre depisteesystematiquement du fait de sa potentielle gravite (risque d’arretcardiaque) ;� plus rarement des tableaux de syndrome de detresse respiratoire

aigue ont ete decrits ainsi que des atteintes pancreatiques.

5.2. Quel bilan realiser ?

Le bilan a l’arrivee doit comporter en plus du bilan d’entreeminimal (NFS, ionogramme sanguin, uree, creatinine, ionogrammeurinaire, cytologie urinaire et proteinurie), un bilan d’hemolysecomplet (haptoglobine, LDH, reticulocytes, recherche de schizo-cytes, bilirubine libre, test de Coombs), une coproculture enprecisant la recherche d’EHEC, une recherche de shigatoxine dansles selles par Elisa ou par PCR, un bilan d’hemostase (TP, TCA,fibrinogene, Facteur V) notamment pour eliminer une coagulationintravasculaire disseminee (CIVD).

L’anemie hemolytique mecanique est regenerative, avec desreticulocytes a plus de 150 000/mm3, la presence de schizocytes,une LDH elevee, une haptoglobine effondree, une bilirubine libreelevee, avec un test de Coombs negatif.

Il existe generalement une hyperleucocytose a plus de 10 000/mm3 des la phase diarrheique.

Certaines equipes proposent aussi dans le bilan d’entree larecherche systematique d’anomalies de facteurs du complement,et le dosage de l’activite ADAMTS-13 chez les patients presentantune atteinte severe renale ou neurologique, afin d’eliminerformellement le diagnostic de SHU atypique lie a des anomaliesde regulation du complement ou de PTT, dont la presentation peutmimer celle du SHU post-infectieux et dont le pronostic est tresdifferent, notamment en termes de rechutes.

La ponction-biopsie renale des cas de SHU avec insuffisancerenale aigue a un interet diagnostique et pronostique mais estrarement necessaire pour etablir le diagnostic. La thrombopenie etl’hypertension arterielle empechent souvent de realiser ce gestepar voie percutanee a la phase initiale. L’examen histologiqueretrouve des lesions de microangiopathie renale avec :

� des lesions ischemiques : un œdeme des cellules endothelialesdonnant un aspect en double contour des capillaires arteriels,des obstructions endoluminales et des microthrombi, lescapillaires glomerulaires peuvent contenir des hematies ;� des lesions glomerulaires non proliferatives avec un aspect

en double contour de la membrane basale en rapport avecun œdeme mesangial pouvant aller jusqu’a l’aspect demesangiolyse ;� des lesions de necrose corticale sont parfois observees [40].

La presence de lesions de necrose tubulaire aigue sur la biopsieest en revanche de bon pronostic, l’insuffisance renale liee a uneischemie tubulaire dans ce cas etant partiellement reversible.

5.3. Diagnostics differentiels

Les principaux diagnostics differentiels a evoquer sont parailleurs les autres causes de MAT. Le purpura thrombopeniquethrombocytopathique (PTT) est une forme de MAT liee a un deficitcongenital ou acquis en ADAMTS-13 (protease clivant les multi-meres de facteur Willebrandt) dont la prise en charge est

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sensiblement differente, et dont la forme la plus classiquecomporte une atteinte neurologique principalement, sans diarrheeprodromique. Des atteintes renales sont cependant decrites, et ilexiste souvent un facteur declenchant infectieux aux poussees.

Les SHU « atypiques » different habituellement par l’absence dediarrhee prodromique et sont, pour la plupart, des MAT liees al’activation de la voie alterne du complement, soit par acquisitionde fonction d’un des facteurs (le plus souvent congenital) soit parinactivation congenitale ou acquise d’un facteur regulateur ducomplement (facteur H et I principalement). Les autres causes deSHU « atypique » sont medicamenteuses (tacrolimus, gemcitabine,mitomicyne C), liees a des maladies systemiques ou desnephropathies avancees, mais le contexte clinique est souventevocateur. De meme que pour les MAT de l’HTA maligne ousecondaires a des neoplasies [4,37].

Par ailleurs, un sepsis severe ou une CIVD associes a uneinsuffisance renale, souvent fonctionnelle, peuvent mimer untableau de SHU. Mais il n’existe habituellement pas d’hemolysemecanique, et d’une part, la chute tensionnelle, la presence d’unfoyer infectieux et le syndrome inflammatoire important evoquentun sepsis et, d’autre part, la chute du TP et du fibrinogene esttypique de la CIVD. De meme, un syndrome d’Evans associe a uneinsuffisance renale dans le cadre d’une poussee lupique parexemple se differenciera notamment par une hemolyse auto-immune et la presence d’un test de Coombs positif.

5.4. Evolution et pronostic

Parmi les infections digestives a EHEC, de 3 a 20 % des patientsvont developper un SHU selon les series. Les facteurs de risqueassocies sont la presence d’une diarrhee sanglante, une hyperleu-cocytose, l’utilisation d’antidiarrheiques ralentisseurs de transit,l’age et le sexe. Le risque relatif est plus important chez les enfantsde moins de cinq ans et chez les patients de sexe feminin (OR a5,4 et 1,7 respectivement [29]).

Toujours d’apres cette etude, la mortalite, bien que non nulledans le groupe sans SHU (0,61 %), est plus importante chez lespatients atteints (4,6 %). Les adultes de plus de 60 ans sont le sous-groupe avec la mortalite la plus forte.

Pres de 50 % des patients presentant un SHU necessitent unedialyse en phase aigue, et de 5 a 20 % gardent une insuffisancerenale terminale sequellaire.

L’atteinte neurologique est associee a une plus grande morbi-mortalite (mortalite de 17 %, sequelles neurologiques majeuresdans 23 % des cas), et est associee a une atteinte renale grave [39].

Les facteurs de mauvais pronostic a long terme en phase aiguesont une hyperleucocytose a plus de 20 000/mm3, une oligo-anuriepersistante plus de cinq jours avec une necessite de dialyse initiale,une atteinte neurologique ou une atteinte histologique severe(atteinte de plus de 50 % des glomerules ou une necrose corticale)[5,6,7].

Cependant, une evolution favorable est observee dans la plupartdes cas, avec une amelioration des parametres hematologiquesprecedant l’amelioration sur le plan renal.

6. Prise en charge therapeutique

La prise en charge initiale des patients presentant un SHUdevrait se faire dans des unites de soin permettant une surveillanceoptimale et la possibilite de mise en place d’une epuration extra-renale en urgence. Le SHU typique de l’enfant fait partie desmaladies a declaration obligatoires et est recense comme « risqueinfectieux » d’origine alimentaire (http://www.invs.sante.fr/Dos-siers-thematiques/Maladies-infectieuses/Risques-infectieux-d-origine-alimentaire/Syndrome-hemolytique-et-uremique).

7. Traitement preventif

7.1. Prevention en amont

La prevention de la dissemination des EHEC est un elementessentiel dans la prise en charge globale du probleme de santepublique represente par les epidemies de SHU post-infectieux.

Le principal mode de contamination humaine etant representepar la viande bovine, une des methodes de prevention consiste alimiter la contamination alimentaire par la mise en place denouveaux processus de transformation de la viande visant a eviterle contact de la chair avec la peau ou le tube digestif. Par ailleurs,l’amelioration des techniques de detection des EHEC dans lesabattoirs et les produits alimentaires permet le retrait de la viandecontaminee avant sa commercialisation [19].

Au niveau individuel, une cuisson suffisante de la viande estnecessaire pour l’eradication des EHEC.

La detection precoce des cas de diarrhee a EHEC et la diffusiond’alertes epidemiques permet la mise en place rapide de mesuresde prevention : retrait des aliments incrimines, isolement despatients pour limiter les transmissions de personne a personne.

Enfin, la recherche de vaccins pour prevenir le portage animalsemble prometteuse [41].

7.1.1. Antibiotiques et ralentisseurs de transit

En presence d’une diarrhee sanglante a EHEC, les therapeutiquespour empecher la survenue d’un SHU n’ont pas montre pour l’instantde resultats probants. Il a meme ete montre que l’utilisation deralentisseurs du transit augmente le risque de survenue d’un SHU,leur emploi est donc fortement deconseille [28,42].

L’administration d’antibiotiques est plus controversee. Cer-taines etudes ont montre une augmentation du risque de survenued’un SHU en cas de diarrhee sanglante a E. coli O157:H7 [43] apresinstauration d’une antibiotherapie. D’autres etudes ont montrel’absence de difference par rapport a un placebo en termes de dureedes symptomes digestifs ou de survenue d’un SHU. Des etudes invitro ont montre que l’exposition a certains antibiotiques(fluoroquinolones notamment) pouvait induire l’expression de lashigatoxine par des E. coli O157: H7 [44] alors que d’autres classesn’entraınent pas ce phenomene (fosfomycine [45], carbapenemes).Ce phenomene n’a en revanche pas ete retrouve comparativementsur des populations d’E. coli O104:H4 soumises a une pressionantibiotique in vitro [46]. Ces donnees sont corroborees par uneetude cas temoin multicentrique visant a evaluer l’efficacite desdifferents traitements employes lors de l’epidemie de l’ete2011 impliquant E. coli O104:H4. L’administration d’antibiotiques(fluoroquinolones, aminosides, carbapenemes, azithromycine)semble montrer un effet benefique sur l’evolution du SHU [47].

Il est difficile cependant de generaliser ces resultats a toutes lessouches d’E. coli productrices de shigatoxines, d’autant plus que lasouche n’est pas connue lors de la prise en charge initiale dupatient.

7.2. Traitement non specifique

7.2.1. Equilibre hydro-electrolytique

La surveillance du bilan entrees-sorties et du poids estimperative chez ces patients afin d’eviter d’une part, la survenued’œdemes pulmonaires aigus de surcharge par exces d’apport chezun patient oligurique et, d’autre part, l’aggravation ou laperennisation de l’insuffisance renale aigue par hypovolemie. Encas de signes de surcharge, une restriction des apports hydriquesest rarement suffisante et l’utilisation de diuretiques de l’anse aforte dose peut permettre de differer une mise en dialyse chez lespatients oliguriques mais ne doit pas retarder l’epuration extra-renale en cas d’absence d’efficacite rapide [43,48].

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Une surveillance initiale quotidienne du ionogramme estindispensable afin de controler les dyskaliemies et acidoses enparticulier, mais aussi pour surveiller l’evolution de la creatinine etde l’uree.

L’arret ou l’adaptation de dose des medicaments potentielle-ment nephrotoxiques est essentiel.

La surveillance de ces parametres cliniques et biologiquespermet d’anticiper la necessite ou non d’epuration extra-renale.

7.2.2. Hemodialyse

Les indications de la dialyse sont les memes que dans les autrescas d’insuffisance renale : encephalopathie uremique, uree a plusde 30 mmol/L, desequilibre electrolytique comme les hyperkalie-mies menacantes, les acidoses majeures, surcharge hydrosodeerefractaires aux traitements medicamenteux.

7.2.3. Prise en charge de l’hypertension arterielle

La prise en charge de l’hypertension est essentielle dans letraitement symptomatique des SHU. L’hypertension arterielle peutetre secondaire a l’hypervolemie ou a l’activation du systemerenine-angiotensine par les lesions ischemiques renales, et peutelle-meme aggraver et perenniser la MAT par un facteurmecanique.

Les inhibiteurs calciques et les antihypertenseurs centrauxseront preferentiellement utilises a la phase initiale, si besoin parvoie intraveineuse a la seringue electrique, du fait de leur faiblenephrotoxicite. Dans un second temps, l’introduction d’inhibiteursde l’enzyme de conversion et/ou d’antagonistes du recepteur del’angiotensine II a doses progressives seront proposes afin dediminuer l’ischemie renale et la composante mecanique del’hemolyse [6].

7.2.4. Prise en charge des cytopenies

Un support transfusionnel peut etre indique en cas d’anemiesymptomatique ou a visee preventive de decompensationscardiovasculaires, mais le rendement transfusionnel est faibledu fait du mecanisme hemolytique. Une supplementation enfolates et en fer est indiquee pour favoriser l’erythropoıese.

En revanche, les transfusions plaquettaires ne sont indiqueesqu’en cas de saignement actif ou en cas de procedure invasive avecrisque hemorragique, du fait du risque suppose de consommationplaquettaire avec formation de nouveaux thrombi par analogieavec le purpura thrombotique thrombocytopenique [49].

7.2.5. Anti-coagulation et anti-agregation

L’anti-coagulation n’est pas conseillee dans le SHU, car elle n’aaucun impact sur le pronostic a court ou a moyen terme mais secomplique plus frequemment de complications hemorragiques[43,50].

Une anti-agregation est en revanche proposee par certainesequipes lorsque le taux de plaquettes remonte au-dessus de100 000/mm3. Cette attitude se justifie par le fait que les plaquetteset l’endothelium des patients presentant un SHU sont actives et ilexisterait donc un benefice a inhiber l’hemostase primaire afin delimiter la formation de nouveaux thrombi lors de la remontee desplaquettes. Il n’existe cependant pas de litterature sur ce sujet.

7.2.6. Corticotherapie

En cas d’atteinte renale ou neurologique severe, la mise en placed’une corticotherapie de 0,5 a 1 mg/kg peut se discuter. L’actionrecherchee est surtout immunosuppressive dans l’hypotheseinitiale d’un mecanisme immunitaire (SHU atypique ou PTT) plusqu’en cas de syndrome infectieux.

L’etude de Menne et al. n’a pas montre d’effet benefique nideletere significatif de l’utilisation des corticoıdes lors del’epidemie europeenne de 2011 [47].

7.3. Traitement specifique

7.3.1. Plasma et echanges plasmatiques

Dans les formes initiales de MAT, la presentation clinique entrePTT et SHU est parfois trompeuse et ne permet pas de predired’emblee s’il s’agit d’un deficit en ADAMTS13 ou d’un autremecanisme. Il est donc recommande d’entreprendre rapidementdes echanges plasmatiques (EP).

L’utilisation de perfusion de plasma (apport de regulateur decoagulation manquant) ou son association a des EP (elimination defacteurs pro coagulants) dans le SHU typique a ete proposee paranalogie avec le PTT ou les EP constituent le traitement dereference. Dans le SHU typique, leur efficacite est controversee.

Une meta-analyse de 2009 montre l’absence de benefice desperfusions de plasma de 10 a 30 mL/kg par jour par rapport a dessoins non specifiques dans les SHU (pas de differenciation entreSHU typique ou atypique) [42]. L’etude cas temoin multicentriquerealisee durant l’epidemie de l’ete 2011 en Allemagne par Menneet al. semble egalement montrer l’absence de benefice net a larealisation d’EP sur l’evolution des criteres de jugement choisis(niveau de creatinine, LDH, hemoglobine, plaquettes, dureed’hospitalisation, necessite et duree de l’hemodialyse, indicationet duree d’une intubation, chirurgie abdominale, comitialite etdeces). Cependant, la difficulte de composer des groupes compar-ables, l’absence d’homogeneite dans les modalites de traitementselon les centres lie a l’analyse retrospective en phase epidemiquerend l’interpretation de ces resultats difficile [47].

Certaines etudes non controlees semblent en revanche montrerune efficacite des EP en termes de duree des symptomes,notamment dans le cadre de SHU severe avec atteinte neurolo-gique [48,51].

La difficulte de mener des etudes controlees sur les patientspresentant un SHU severe limite la generalisation de ces resultats.Les modalites pratiques varient en fonction des equipes avecl’echange de une a deux masses plasmatiques, avec du plasma fraiscongele.

Une etude non controlee allemande tres critiquee a explorel’efficacite de l’immunoadsorption sur 12 patients presentant unSHU grave avec atteinte neurologique [52]. Aucun deces n’estsurvenu chez les patients, et il n’est pas note de sequellesneurologiques.

7.3.2. Antitoxines

L’utilisation d’un chelateur oral de shigatoxine (Synsorb Pk) n’apas permis de diminuer la severite de l’atteinte du SHU sur uneetude prospective controlee en aveugle, en termes de deces oud’evenements extra-renaux severes [53].

Le developpement recent d’anticorps monoclonaux humanisesanti-Stx2 a en revanche montre des resultats prometteurs chezl’animal en prevenant l’apparition de SHU [54,55]. Les etudes dephase II ont montre un bon profil de tolerance, et des essais dephase III sont en cours.

7.4. Perspectives therapeutiques

L’Eculizumab est un anticorps monoclonal se fixant specifique-ment a la fraction C5 du complement empechant le clivage de cedernier et la formation du complexe d’attaque membranaire. Ladecouverte recente de l’implication de la voie alterne ducomplement dans la pathogenese du SHU [37] a conduit aproposer l’utilisation d’Eculizumab en traitement compassionnelchez trois enfants presentant des SHU tres severes avec atteinteneurologique. Il a ete observe en cinq jours l’ameliorationdrastique des parametres hematologiques, de l’insuffisance renaleet des signes neurologiques, en faisant un traitement prometteurpour les formes graves de SHU. Cependant, l’Eculizumab a

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egalement ete propose chez huit des 12 patients de l’etudeallemande testant l’immunoadsorption, un s’est ameliore, deuxsont restes stables et cinq ont presente une aggravationneurologique [56]. L’Eculizumab a ete largement utilise au coursde l’epidemie de l’ete 2011. Menne et al. [47] ont compare dansleur etude le groupe de patients inclus traites par Eculizumab [57]comparativement a un sous-groupe de 65 patients inclus ne l’ayantpas recu. Les resultats ne montrent pas de benefice clinique oubiologique significatif sur l’evolution du SHU.

Des etudes comparatives randomisees sont necessaires afin dedeterminer la place exacte de cette biotherapie couteuse dans laprise en charge du SHU post-infectieux.

8. Conclusion

Les infections a E. coli producteurs de shigatoxines represententun reel probleme de sante publique dans les pays developpescomme nous l’a rappele la recente epidemie allemande. Le SHU,defini par l’association d’une insuffisance renale, d’une thrombo-penie et d’une anemie hemolytique avec schizocytes, en est lacomplication la plus grave, grevee d’une morbi-mortalite impor-tante et necessitant la plupart du temps une prise en charge ensoins continus ou en reanimation. Il n’existe pas pour l’instant demoyen de prevention efficace de la survenue de SHU en presenced’une diarrhee sanglante a EHEC. La prise en charge classique a laphase d’etat consiste en des therapeutiques non specifiques :equilibre hydro-electrolytique optimal, controle tensionnel et miseen place d’une dialyse si besoin. Il nous semble cependantimportant de reconsiderer l’interet des EP, notamment en casd’affection severe renale ou neurologique. Enfin, les nouvellespistes de comprehension de la physiopathologie du SHU induit parles shiga-toxines permettent une nouvelle approche therapeutiqueavec notamment l’utilisation de biotherapies cibleesprometteuses : anticorps anti-shigatoxine, anticorps anti-C5. Lamise en place d’etudes comparatives multicentriques est cepen-dant fondamentale afin de determiner precisement la place de cesdifferentes therapeutiques.

Declaration d’interets

Les auteurs declarent ne pas avoir de conflits d’interets enrelation avec cet article.

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