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SYNTHkSE D’ANTIBIOTIQUES TRITERPENIQUES A PARTIR D’ACIDES BILIAIRES-I
FONCTIONNALISATION EN 15 DE L’ACIDE APOCHOLIQUEt
G. ARANDA et M. FETIZON* Laboratoire de Synth&se Organique, Role Polytechnique, 91128 Palaiseau Cedex, France
(Rcceiued in Fmnce 23 November 1979)
Abrtnd-Mylic oxidation of apocholic acid and some of its derivatives by N-bromosuccinimide in the presence of water and a base is regiospecific leading to 15kcto or Whydroxy compounds, depending upon the experimental conditions and the nature of the substrate. R&u&-L’oxydation allylique de l’acide apocholique et de quelques-uns de ses dtrivCs par la N-bromosuccinimide en prCsence d’eau et d’une base est rCgiosptcifique et conduit B des composCs 1S-cCtoniques ou 1%hydroxylts, sclon Its conditions expCrimentales et la nature du sub&at.
La rCactivitC des differents N-haloamides donne lieu a de nombreuses possibilites d’oxydation dont les divers mtcanismes ont 6tC pour la plupart discutts.’ Certains rCsuhats de Finucane et Thomson d’une part,2 et de Friedman, Gorodetsky et Mazur d’autre part,’ sont rela- tifs a I’oxydation de methyltnes allyliques par la N- bromosuccinimide en ditftrents milieux, aqueux ou non, sous irradiation ultra-violette ou visible. L’oxydation photochimique de mCthyltnes benzyliques par le brome en solution benz&ique est tgalement signalCe.* Cette methode d’oxydation est susceptible d’application aux derivCs de I’acide apocholique 1, obtenu a partir de I’acide cholique, mat&e premitre aistment disponible (Fig. 1).
L’acide apocholique est en effet un prtcurseur inter- essant de synthkes d’acides triterpeniques en particulier de ceux possedant des propriMs antibiotiques.’ Ces derniers acides peuvent itre isolts, laborieusement d’ail- leurs, de differentes souches de basidiomydtes (poly- porus betulinus Fr.., Poiyporus benzoinus Fr., Lenzites trabeu, etc.).
La methotle envisagke implique une fonctionnalisation appropri6e en 15, par exemple en c&one, qui doit per- mettre la methylation en 14a, et la migration de I’in- saturation en 8.9. Ce probleme a ttC rCsolu en strie 5a par Woodward, Patchett, Barton, Ives et Kelly6 lors de la synthtse du lanosttrol a partir du cholesterol.
tCes rCsultats ont fait I’objet dune communication prCli- minaie au Collogue International consacre aux Substances Naturelles. Bruxelles 20 et 21 Avril 1978.
En strie S/3, la migration de la double liaison en 8.9 est a prior’ plus facile’ mais il faut s’attendre a en encom- brement sttrique de la face a, source dYventuelles ditticultts suppltmentaires.
PESULTATS GENEUIJX
L’ensemble des rCsultats obtenus par irradiation en lumitre visible de d&iv& d’acide apocholique en pr6sence de N-bromosuccinimide (NBS) dans un solvant aqueux contenant un carbonate alcalin ou une base organique faible, est schtmatisd Fig. 2.
Le Tableau 1 regroupe les diverses combinaisons entre solvants et bases qui ont Ctt CtudiCes. Le dioxanne conduit trts sensiblement aux mimes rtsultats que le tttrahydrofuranne (THF). Le pourcentage d’eau entre les limites choisies (de 7.5-25%) a peu d’influence SW le tours de la reaction.
L’irradiation en lumitre visible du melange NBS/dtriv& biliaire fait apparaitre immbdiatement une coloration jaune vif intense, qui disparait plus ou moms rapidement selon la nature du couple solvantlbase utilisC. Le mesure du temps ntcessaire a la dtcoloration permet ainsi de dresser une 6chelle qualitative de la rCactivitC de I’agent d’oxydation sur un substrat don&: autrement dit, la Gactivite est d’autant plus grande que Ie temps de d&coloration est court.
Aucune reaction n’est observee avec le couple acetone aqueuse/Na2C03. Les temps de dtcoloration augmentent dans I’ordre suivant: THF, H20/CaC03 < acttone, H20/CaC03 < THF, H201pyridine < acttone, HIO/pyridine < THF, H20/Na2C03.
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Tableau
1.
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alco
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8)
G. ARANDA et M. FEIIZON
R, =OCO&H,, HP R3 = COfiHJ
R, =o % = C~H,CO$~ ,COf’$H2~0 =
Fig. 2.
En pratique, il est possible de limiter la r&action B l’hydroxylation en 15, ou de la laisser se poursuivre jusqu’g la formation de la &one, sous la condition toutefois d’approprier la quantite d’agent bromant (NBS) au couple solvantslbase convenablement choisi.
Si le substrat est dkja cttonique en 12, lu rdaction s’adte d l’hydmylation en 15, quelles que soient les conditions opkatoires.
La dicktone 12.15 ne peut &re obtenue que par oxy- dation ultkieure du produit rtsultant de la rCaction prCc- tdente A I’aide du rkactif de Jones, par exemple dans I’acCtone iloO.
L’hydroxylation en 15 conduit toujours Q un mClange de deux isomtres (RMN ‘H et “C), I’alcool majoritaire reprtsentant 80-85%. Dune ma&e gkntrale, les ten- tatives de stparation des divers alcools 15a et 15s par cristallisations successives ou par chromatographie ont tchout. Ces dernitres conduisent en particulier A des fractions fortement colortes dont les spectres IR sont caractCrisCs par une absorption A IfXiOcm- correspon- dant ZI la fonction ditne. Les cas le plus significatif correspond A l’acide apocholique dont les mklanges obtenus aprhs irradiation foumissent aprts recristallisa- tion, le dihydroxy-3a,l2a choladtne-8,9-14,15 oique-24; F = 230-235” (IR: vcK = 1660 cm-‘: UV: A,,, = 248, c = 13760; RMN “C: trois carbones quaternaires oltfiniques et un =CH; RMN ‘H: un hydrogkne sous forme de triplet mal rCsolu B 5.5 ppm). Ce d&iv& diknique est identique A un tchantillon obtenu par dkshydrogknation sClCnieuse de l’acide apocholique.’
Dans le cas du diacktoxy-3a,l2a,5fi choltne-8(14-oate- 24 de mkthyle 19, l’alcool le plus abondant 21 est 15a (Fig. 3).
En effet, la structure de I’alcool majoritaire 21 peut itre dttermide de la fawn suivante. La rtduction par le borohydrure de sodium du c&o-15 diacCtoxy_3a,l2aJ/3 choltne-8(14) oate-24 de mkthyle 20 donne un seul produit, stable dans les conditions de recristallisation ou de chromatographie. La forme de la moltcule conduit il envisager comme tr&s probable I’attaque par la face a: I’alcool obtenu serait dent I$3 (Fii. 3), tifentique A I’alcool minoritaire 22 obtenu par irradiation, aprts comparaison des do&es de la RMN du ‘3C en parti- culier. L’effet de solvant en RMN du proton, (com- parason entre les spectres dans la pyridine en le deu- ttriochloroforme), contkmc cette prtdiction. Le signal du methyle 18, dans le cas de I’alcool de rkduction 22 est fortement dCplact vers les champs faibles de 1.07 A 1.22 ppm, lors de la variation de solvant CDCb, pyridine. L’alcool majoritaire 21 obtenu par irradiation prtsente par contre un dtplacement du mdthyle 18 dgligeable, de 0.91 a OMppm. Dans Ies memes conditions, le mtthyle 19 varie respectivement de 0.86 A 0.83 ppm pour 21 et de 0.87 ir 0.84ppm pour 22.
Les spectres de RMN 13C des alcools ISa et 150 sont pratiquement identiques, sauf en ce qui conceme Its signaux des carbones Cs, Cl4 et surtout CT (Tableau 4). La diffbrence est assez nette pour permettre dCsormais une d&termination de la st&Aimie d’alcools allyliques analogues. Ces attributions compatibles avec celles
SyntMse d’antibiotiques triterpeniques A partir d’acides bikes-1 1507
Adtone, Pyrldine,H20
f,l NBS I THi,CaC03,H20 1J
2,02 NBS
2: RI-H R2zOH
2,2 R,=OH R2=H
1 THF, NyC03 ,H20,1,1 NBS I
Fig. 3.
rtcemment presenttes en s&e Sa, complttent parti- culitrement les don&es de la RMN du 13C relatives aux sttrols et dials allyliques hydroxyles en 15.9
Reactions secondaires Quand I’hydroxyle en 3 n’est pas protege, ce dernier
est partiellement oxyde en c&one, sauf si I’on utilise l’ac&one aqueuse pour solvant.‘”
La reaction secondaire la plus inttressante, et probable- ment B terme la plus utile, est la migration partielle de la liaison tthyknique en 8.9 dans les conditions qui per- mettent d’obtenir les derives &o-15. Les produits obtenus correspondent a un melange des isombres Aa9 et A”.” (JR, RMN “C), le premier representant HI-20% du second. Cette migration intervient spontanement m&me si les fonctiins hydroxy en 3 et 12 sont prot6gke.s. Elle n’est pas d’origine photochimique: le m&me reaction effectuee en particulier avec 19, (Fig. 3) en presence de benzophtnone comme photosensibilisateur conduit g la mime quantitt du produit final 29.
La migration partielle de I’insaturation en 8.9 est Cgalement observee en miheu basique lors des tentatives de methylation en 14 de divers substrats c&o-15A**“. Elle est tgalement observte en milieu acide lors par exemple de I’oxydation par le rCactif de Jones, du melange d’alcools 8 obtenu a partir de l’amide apo- cholique (III, Table l), suivie de la formation de l’ethy- kne a&al en 3: on obtient principalement l’isomtre A’-’ (absence de c&one conjugute d’apres les spectres UV et IR).
Il est interessant de noter que, selon Woodward, Pat- chett, Barton, Ives et Kelly,6 pour un compose similaire en serie Sa, la double liaison est beaucoup plus stable en position A’ qu’en A s(9). Cette observation est g rapprocher de celle de Bucourt: dans une methyl o&dine truns, la double liaison est plus stable en 2 qu’en 1. C’est le contraire en strie cis.’
Mtkanismes de la tiaction Les resultats indiquent clairement que la fonction-
nalisation sour forme de &o-l5 prodde par deux &apes successives ntcessitant respectivement un equivalent de NBS. Lorsque I’oxydation par les agents bromants est conduite sous irradiation, il est admis que le mtcanisme est complexe: la reaction correspondrait a une super- position de mkanismes radicalaires et ioniques.’ Nous avons vtrifie que I’irradiation Ctait indispensable pour obtenir l’oxydation allylique des dCriv& de l’acide apo- cholique. Par ailleurs, en l’absence de celleci, Ies oxy- dations en 3 et 12 sont ntgligeables, alors que I’acide cholique conduit, dans les memes conditions, a I’acide desoxycholique.’ Autrement dit, I’irradiation par la lumitre visible acdltre consi&ablement les diverses oxydations.
On n’a pas observe d’addition sur la double liaison 8.14 qui est trts peu accessible, alors que l’androstene-16 fournit dans les memes conditions un melange de derive dibromt et une c&one a-bromCe.*2 Dans d’autres cas, la bromhydrine formte conduit !I I’alcool allylique apres dthydrobromation ou g I’tpoxyde.’ L’irradiation UV de divers substrats dans des solvants anhydres, en presence de brome ou de N-bromosuccinimide conduit ap- paremment il des hydroperoxydes non isolables sans qu’il y ait formation decelabie d’akools intermtdiaires? Par contre, en pr6sence d’un co-rtactant tel que le t&raacCtate de plomb, Barton, Lier et McGhie obtien- nent un derive a acttoxylt allylique,‘3 de configuration identique B celle des alcools majoritaires prCc&femment dCcrits ici.
L’oxydation de la fonction alcool secondaire ou pri- maire par les agents bromants est d&rite gkkalement selon deux interprttations qui fonction appel soit B une forme hypobromite, soit g une bromhydrine instable.‘4*‘J Bans les deux cas, il y a lieu d’eliminer I’hydrogkte port6 par Ie carbone hydroxyle, dont la pius ou moins grande
1508 G. ARANDA et M. Fmzo~
accessibilitk dtpend de sa conformation d’une part et des influences tlectroniques et conformationnelles du sub stituant 12, d’autre part. L’importance de tels effets conformationnels lors des oxydations chromiques a d6ja tt6 mise en Cvidence par Barton,16 Schreiber et Eschenmoser.”
CONCLUSION
Les principaux aspects de I’oxydation allylique par la N-bromosuccinimide en milieu aqueux ont Ctt tclaircis. L’influence de diffkrents facteurs dont dCpendent les deux &apes de la r&action a ttC dtgagke. Entre autres, la mCthode d’hydroxylation se rkvkle intkressante, les d&iv&s naturels hydroxyk en 15 &ant relativement peu nombreux.‘8*‘9
Les d&rives &to-12 ne permettent pas la fonction- nalisation directe sous forme de c&o-15, indispensable pour une tventuelle Ctude de I’alcoylation 14a. La mkthode d’oxydation en 15 pr&Cdemment d&rite par Cuilleron, Fetizon et Golfie? se rCvtle mieux ap- proprtie i3 ce genre de d&iv&. Avec des rendements de 40 g 75% qui s’apparentent a ceux dkja indiquCs,20 la mOthode d&rite ici se r&Me particulii?rement simple, rapide et rtgiosptcifique alors que I’emploi du complexe CrOJpyridine, pr&onisC par Dauben, Lorber et Fuller- ton” pour les oxydations aliyliques de doubles liaisons encombrkes conduit a des mklanges.
Bien que certaines oxydations allyliques soient rkal- istes rCgiosptcifiquement dans de bonnes conditions,2223 Klaboration et la mise en oeuvre des rkactifs sont moins aistes que celles qui sont prbsenttes ici.
L’introduction d’oxygkne en I5 sur un squelette sdroide fournit des compos& qui, non seulement sont des intermkdiaires pour I’kdifkation du squelette triter- pbnique, mais prksentent d’aprts Tsuda, Parisch et Schroepfer, des propriktts inhibitrices de la synthese du cholesttrol.9-22.u
PARlIE lEOmmmTAl.E
La syotise de ccrtaios substrats utilisCs (Tableau 1) a dcfi Ctt d&rite par ailleurs. z” Lcs points de fusion sont mesurCs sur platine chauffante sous microscope et ne soot pas corrig&. Les analyses chromotographiques rCalisCes sur gel de silice HF 254 ont tte cooduites se100 la mCthode des Clutions successives. Les microanalyses des 6chantillons cristallisCs ont bti effectuCes au Laboratoire Central de Microanalyses du C.N.R.S. i Gii-sur- Yvette. Elles sont compatibles avec la structure armor&e sauf pour Its dCrivbs polyhydroxylCs qui cristallisent avec des mokc- ules de solvant: eau, alcool, etc. Lcs diffcrentes synwses et l’ensemble des donntes spcctroscopiques soot prCsent&s res- pectivement dans les chapitrcs ci-aprts. Les spectres UV des d&iv& c&-t5 ont ttk enregistrh dans le mCthaoo1 sur spec- trophotom&tre Varian Cary 118. Les spectres IR ont CtC enregis- tr& sur un appareil Perkin-Elmer 257 en solution dans le 1&a- chlorure de carbone. le chloroforme ou dans le Nujol.
Synthkes et ttchnique d’iwadiation L’acide apocholique 1 est obtenu selon une modification de la
m&ode lougue et laborieuse, d&rite par Devor et Marlow.~ Apr&s dtshydratation de I’acide cholique puriflC, F = 196196”, par le chlonue de zinc a l’tbullition de l’adtone tr&s pure, la solution a&on& jaune clair est versCe dans un mClange froid en parties Cpks d’acCtone et d’eau. L’acide apocholique prCc- ipit est rtduit en poudre et IavC sur Biichner par du chloroforme froid. La poudre blance r&up&Cc apr&s sbchage. soit 3>38g & partir de 5Og d’acide cholique est rectitalli& 2 fois du mCthanol aqueux ou du mtlauge a&one, eau et acide a&t&e. F = M-172”, insoluble dans le CHCI,.
L’amidation de l’acide apocholique par la morpholine est rCal-
i&e a partir de I’anhydride mixte obtenu par action du chloro- formiate d’bthyk dans le chlorure de mtthykne & o”, en prCsence de tri&hylamine. Apr&s chromatographie sur gel de silicc, l’amide est recristallisCe du mClange adtom, &her isopropylique, P= M-168”. Rendemcnt: 75-84#&
La morpholinc a ttt choisie de prtfCrence A d’autres amines car les rCsonances qui la CaractCrisent en RMN du ‘H et parti- culi&cment du “C ne pr&ent pas B ambiguitC avec cclles rela- tives au squelette sdroide. Par ailleurs, Ies amides qu’elle forme avec les dCrivts de l’acide apocholique soot appropriCes aux tentatives ultCrieures de mCthylation en 14a.
Les d&iv& ac&ylCs ou bcnzoylcs de l’amide apocholique ou de I’apocholate de mCthyle soot obteous par action du chlorure ou de I’anhydride d‘acide dans la pyridine selon les conditions habituelks. Les d&iv& Cttoniques en 3 et 12 sont obtenus par oxydation avec ks rCactif de Jones des alcools correspondants dans I’adtone B 0”.
Le diacttoxy&,l2aJ,9 choltue-8,14 hydroxy 15s oate-24 de mCthyle 22 est obtenu par rtduction du d&iv6 c&o-15 1 (Fig. 3) par NaBH, dans le dioxanne et le THF, en prtsencc d’acidc borique. II a Ctc recristallist 2 fois du mtthanol. F = 185-189”. IR (Ccl,) = 3610,2880, 1735, 1365, 1378, 1235 et 103Ocm-‘.
Technique d’iwadiation Lm solvants indiiuCs sont puriliCs avant emploi. Le THF est
distill6 sur FeSO, et l&tone sur K$O,. Le N-bromosuc- cinimide frbquemment recristallisC de l’eau, s&M sous vide en prCsencc de P20J est gardC il basse temphture.
Les modes op&atoires suivants soot les plus reprCseotatifs de la m&ode g&&ale d’oxydation allylique des dCrivts de I’acide apocholique. IIs sont conduits sous atmosph&e d’azote. .
Dihydmy-3a,lZaJ/3 cholhie-8,14 c&o-I5 oique-24 2 (I,Tableau 1)
2 x W3 moles d’acide apocholique (0.780 g) sont dissoutes dans 36 ml de THF et 4 ml d’eau, en prCsence de 6 x 10e3 moles de CaCOs (0.600 g) dans uo flacon Erlenmeyer de 100 ml 6quipC d’une entrCe d’azote et d’un rCf&rant. L’irradiation est r&Me par une lampe Osram nitraphot de 25OWatta, placCe horizon- talement en regard immtiiat de 1’Erlenmeyer. 4.04moles de N-bromosuccinimide (0.728g) soot jet&s dans la solution, sous agitation magdtique efficacc, dts le dCbut de l’irradiation. Une coloration jaune vif apparait imm&liatement et disparait en 5 mn environ, alors que k THF est port6 a I’tbullition B la suite de I’tchauffement provoqUe par la lampe. 10 g l5miu plus tard, I’irradiation est stopptc et lOOmI de CH2C12 sont ajoutis g la solution. La phase organique est lavbe 3 fois avec 25 ml d’eau, s&h&e SW Na#O,, distillte sous vide B UM tempCrature aussi modMe que possible. La mousse Man&e faibkment color& soit 0.80 B 0.85 g dilute avec 2 ml de CHQ &pose des cristaux absolument insolubles dans le chlorofonne, F = 185-i-189”, Rende- ment = 61% dont la recristallisation particuli&rement diflicile du mtlange ternairc acttone, HzO, acide acttique, livre des petits cristaux. F = 188-192”, IR cm-’ (Nujoi) = 3400, 1720 et 1625; uv: A, =26Onm, c =8074. Lc choix d’un autrc couple, sol- vant. H,O/base n’apporte pas d’ambliiratioo lo celui indiquC cidessus. L’analyse de l’huik rdsiduelk sm gel de silice HF 254 aprts action du diazomkthanc, indique un mClange complexe de cornposh correspoudants A I’oxydation des hydroxyles tn 3 et 12 d’une part et au basculemeot de I’insaturatioo en 8.9 d’autre part.
iXhydmxyJa,l2a$/3 cho1adiAtc-W14.15 oique-24 LB diverses tentatives rdalistcs pour isoler ks d&iv&
hydroxyl& co 15 de l’acide apocholique o’ont pratiquemeot pas abouti; quels que soieot Ies couples sotvaotslbases choisis (THF, H20/NaZC0,; THF, H,O/pyridinc; a&tone. H?O/pyridine; adtone, H20/CaCOI) et la quantitt de NBS utilis& de 1.10 g 2 Cquivatents. La recristallisation de l’acttone B laquelle on ajoute quelques gouttes d’acide a&ique aqueux, des ditI&rents lots cris- tallists directement obteous, F=2OM25”, fournit der micro- cristaux blancs, F=230-235”, qui conespoadcnt, apr&s com- paraison avec un Cchaotillon authentique, au dib A-8.9-14.15 rtsultant de la dbshydratation du cornpod hydroxylb en IS.
SyntMse d’antibiotiques triterpeniques B partir d’acides biliaircs-I 15lB
LMydroxy3a,l2aJfl chol)na-8,14 c&o-l5 oute-24 de mlthyle et BmzoyloxyJaJ~ ch&u-8,14, dickto-12,15 motpholamido-24 morph&&o-24 4 et 7 (II et III, Tableau 1) 11 (d’aprts IV, Tableau 1)
Dens des conditions optratoires semblablcs a celles d&rites pour I’acidc apocbolique, I’cster mtthylique et l’amidc mor- pholinique correspondants umduisent aux d&iv6 c&o-l5 qui sont isolCs sous la forme amorphe apr&s chromatographk sur gel de silice avec un rendement de 50 g 6096. Toutefois l’analyse chromatographique SW plaque de silice HP 254, indique avcc I’ac&ate d’bthyle pour tluant, aprts 3 ou 4 Clutions successives, que lcs d&iv& c&o-15 A@,.” fluorescents, son1 contamints par une faibk quantitC de c&o-l5 A*.9 non fIuoreJccnts. Apr&s une nouvelle chromatographk sur plaque, Cluant a&ate dYthyle et 3 Clutions successives, ces deux composes sont caractCrisCs res- pectivement par les don&es spectroscopiques suivantes: IR cm-’ (CCL): Moo, 3400, 1740. 1705, 1625, 1375 et 1170; UV: A = 263 nm, t = 9706. IR cm-’ (CHCI,): 3600,3640,1700, 1625 agi Cpaulement & 1650, 1110; UV: AMI = 262 nm, E = 9700.
LXhydroxy-3a,l2a$@ chokne-8,14 hydroxy ISa t 15fl o&-24 de mkthyle 5 (II, Tableau 1)
IO-’ mole de benzoyloxy-3aJB chol&ne-&lA hydroxy-12a morpholamido-24 9 (0.563 g) est dissoute dans I8 ml de THF et 2 ml d’eau, eo prCsence de 4.5 x lo-’ moks de CaCO, (0.45 g) et 3 x IO-‘moles de N-bromosuccinimide (0.5348). La couleur jaune intense disparaSt apr& 12min. L’irradiation et I’agitation mag&que son1 maintenues pendant 4Omin. La mousse r&u- p&e trts ICg&rement ColorCe est dissoute dans 3Oml d’ac&one puriticC sur KMnO,, redisiice sur K&O,. A la ttmfirature du bain de glace, I ml du rCactif de Jones contenant I.25 X lo-’ mole d’oxydant est ajoutC goutte g goutte. L’agitation &ant maintenue 5 min, l’excts d’oxydant est ensuite dCtruit par du CHJOH. La mousse faiblement colorCe en jaune r&up&e, soit 0.52g es1 ChromatographiCe sur Florisil avec le mClange CHCl>, a&ate d’bthyle, 3/l pour Cluant. La premPre fraction non fluoroescente sur gel de silice HF 254. soit 95 mg, reprtsente Ie c&o-15 non conjug& La deuxikme fraction fluorescente, soit 0.39g, est recristallistc de P&her isotropylique. F= 165-W. IR cm-’ (Ccl,): 1710, 1655. 1620. 1460, 1380 et 1120. UV: A,,= 263 nm, c = 9786.
IO-’ mole d’apocholate de mttbyle (F = 60-65” ou 80-83”, dont le point de fusion dCpend du solvant de recristallisation) (0.404 g) est dissoute dans 17 ml de THF et 3 ml d’eau en prtsence de 0.20 ml de pyridine et 1.50 X lo-” mole de N-bromosuccinimide (0.267g). La coloration jaw vif disparatt apr&s 7-g mn. L’irradiation est stoppCe apr&s 15 min. La mousse r&p&Cc selon la m&ode habituelk, soit 0.412 g est chromatographiCe sur Florisil. L’Cther Cthylique tlue 93 mg d’un mtlange de I’apo- cholate initial et de d&iv& oxydCs Cgalement en 3; I’acCtate d’bthyle Clue 138 mg d’un mClange de I’apocholate et du d&iv4 c&o-IS. L’Cther Cthylique contenant S% de CHaOH, tlue 160 mg d’un produit &tall& blanc, Rendement = q%, qui correspond au mClange d’alcools OH-15 qui reuistallisent de l’tther My- lique auquel on ajoute quelques gouttes de CHIOH. F= 170- 174”.
L’analyse chromatographique sur gel de silice HF 254 des dilWentes fractions recueillies inclique apr&s 2 Clutions suc- cessives avec I’ac&ate d’bthyk pour Cluant: RI = 0.71 pour I’apocholate de mCthyle et R, = 0.61 pour le d&t c&o-15. Avec I’acCtate d’tthyle contenant 5% de CHJOH, les deux alcools OH-15 sont caractCrisCs apr&s deux tlutions successives par R, = 0.46 et 0.34.
Efhoxycationyloxy-3aJB chollnc$,l4 dickto-12.15. oate-24 de mCthyk 14 (d’aprts V. Tabkau I)
II a Cd obtenu s&ant un mode opttatoire semblable g celui du dictto-12,15 prtc&Ient, F = 142-145”, identique B un Cchaotillon prCparC anttrkurement selon une technique diB&ente.20 IR cm-’ (Ccl,): 1740, 1710, 1622, 1450, I260 et 1240. UV: A,, =263 nm, E = 9516.
Acltoxy3aJj? cholhe-8,14, c&o-IS, oat&Y de mkthyle 16 (VI, Tableau 1)
Cette situation reste globalement inchangte si l’irradiation est conduite dans 16 ml d’adtone et 4 ml d’eau, en prCsencc de CaCOJ dans les memes conditions: la mousse r&up&e foumit directement ap& dissolution dans le mClange &her isopropy- lique. hexane, O.lSOg de cristaux blancs, F= 145-W”. L.es diffkrents lots de cristaux ont Cti r&is et fournissent aprts deux recristallisations du mClange a&one+ hexane, une faible quantitt d’un Cchantillon: F = 174-W.
0.275 g d’acttoxy-3aJ@ cboltne-8,14 oate-24 de mtthyle (F = 73-n”) (0.64 x IO-’ mole) sont dissous dans 11.5 ml de THM et 1.30 ml d’eau, en pr&cnce de 2 x IO-) moles de CaCOs (0.2Og) et 1.34 x lo-’ mole d’agent bromant (0.239g). La dbcoloration s’effectue en 7 min. L’irradiation est stoppte aprbs 15 min. Le produit r&cup&t est chromatographit sur plaque avec Ie chloro- forme B 5% d’a&ate d’tthyk pour Cluant. Aprts 2 tlutions successives, nous rtcup&ons la fraction fluorescente, soit 0.197 g, qui recristallise du mtlange hexane, &her, F = 112-l 14”. Cet tchantillon est identique B c&i prtparC antirieurement selon une technique difltreot.’ IR cm-’ (CCL): 1735, 1705, 1627.1365, 1240 et 1030. uv: A mu=261nm, <= 11252.
Lhk&oxy-3a,l2a.5~ cholltlc%,l4. c&o-15 oak-24 de mithyle 24 (Fii. 3) (VIII, Tabkau I)
Dihydroxy3a,lZaJ@ c/1&u-8,14, hydroxy l5a t 15,9 mor- pho1amido-24 8 (III, Tableau I)
lo-’ mole de dihydroxy_3a,l2a,$3 choliae$,l4 mor- pholamido-24, F = 166-W” (0.459 g) est dissoute dans 17 ml de THF et 3 ml d’eau en p&ace de 0.20 ml de pyridine et 1.25 x It3 mole d’agent bromant (0.222g). Lc dbcoloration s’effectue en 6 B 7 min. L’irradiation est stoppCe apr& I5 min. La mousse rCcu#rCe selon la m&bode habituelie, soit 0.465 g, dissoute dans 2-3 ml d’acttone, depose O.wIg de cristaux, F = 200-210”. L’emploi du couple a&one, HzO/CaCOa liwe dans les memes conditions 0.24Og du mClange cristaIlisC des deux akools, F = 170-200”. L’analyse chromatographique sur gel de silice HF 254 indique avec I’acttate d’Ctate d’tthyle contenant 5% & CH,OH pour Cluant, apr&s 4 tlutions successives, que ccs cfistaux quelk quc soit I’origine correspondent g deux cornpods en proportions variables cara&risCs par 4 = 0.62 et 0.44. Apt&s 3 recristal- lisations successives du mClange adtone, CH,OH, les diffkrents lots de cristaux prCECdents aboutissent g dcs Cchantillons aux points de fusion variant entre 225 et 23S”, insolutks daos It chloroforme, IR (Nujol) cm-‘: 3W et 1650.
10m3 mole de diachxy-3aJ2a.58 cholbne-8,14 oate-24 de mCthyle 19 F = 137-M (0.488 g) est dissouk dans 18.5 ml de THF et 1.50 ml d’eau, en pr&cnce de 3 x IO-’ moles de CaCOS (0.30 g) et 2.20 x lo-’ moles de N-bromosuccinimide (0.393 g). L’irradiation sous atmospYre d’azote et l’agitation son1 main- tenues 35 min. Apr&s rCcup6ration habituclk. la recristallisation directe de mClange hexane, &her fournit 0.30 g 0.35 g du c&o-I5 attendu 20. F = W-158”. La chromatographie directe de la mousse rCcupCe SW gel de silice H foumit 0.4Og du &o-IS cristallid 1, Rendement = 8046, caract&isC apr&s recristallisa- tion du mClange p&&dent par F = M-159”.
L’irradjation, dans les mEmes conditions, en prtsence de 0.25- 0.50 et 1 x 10e3 mole de benzophcnone IIC mod& pas le rCsultat 6nal.
L’utilisation des divers couples adtone, H20/CaC0,, THF, Hfi/Na$O, et THF, H~/pyridine. dans Ies memes conditions qtti cidessus, ne modilie pas k rCsultat final de I’irradiation: le d&iv6 c&o-15 est toujours majoritaire. IR cm-’ (Ccl,): 2860, 1730, 1700, 1622, 1370. 1360, 1230 et 1U2& UV: A,=259nm, c=9734.
0.50 x lO_’ mole de diac&oxy-3a,I2aJ@ choltne-8,14 hydroxy 15s oate-24 de mCthyk 22, soit 0.252 g, soot dissous daos 9.25 ml de THF et 0.75 ml d’eau, en prCseoce de IsOx W’mole de NaFO, (OM9g) et 0.55 x 1W’ mok de N-bromcsuccinimide (O.osS g). La coloration jaune disparait aprbs 6 min; I’iadiation et l’agitation sont stopptcs aptis 15 min. La rCcup&ation selon
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Synthtse d’antibiotiques triterpeniques a partir d’acides biliaires-I 1515
la mtthode habituelle fournit quantitativement Ie dtrivC c&o-15 cristallisC 28.
Diocetoxy-3a,lZaJ@ chollnc-8,14, hydtvxy 15a t IQ?, oate-24 de mithyk 21 (Fig. 3) (VIII, Tableau 1)
IO-’ mole de diacCtoxy-3a,l2aJB choltne-8,14 oate-24 de mCthyle 19 (0.488 g) est dissoute dans 16 ml d’ac&one et 4ml d’eau, en prCsence de 3 x lo-’ moles de CaCO, (0.3Og) et 1.02 x low3 mole de N-bromosuccinimide (0.182 g). La coloration jaune disparait aprts 8 min; l’irradiation et l’agitation magnttique sont maintenues pendant I5 min. La mousse Manche rCcup&Ce selon la methode habituelle est chromatographite sur Florisil. LClution est progressivement rCaliste avec de I’hexane contenant 20, 40, 60.80% de CHQ. Nous rtcupCrons 64 mg d’un produit cristal- IisC correspondant au diac&oxy apocholate et 98 mg d’un produit cristallisC correspondant au dCrivC c&to-lS zd. Le mClange chloroforme a&ate d’tthyle en parties &ales Clue ensuite 0.24Og d’un produit non fluorescent sue plaque analytique cor- respondant aux almls 21 et 22 qui recristallisent du melange hexane, &her Cthylique. F: 15&170” IRcm-’ (Ccl,): 3600 a 3300. 1735, 1370.1360, 1230 et 1025.
L’irradiation de 19 dans I’acttone aqueuse avec la pyridine et en presence de 1.10 x 10e3 mole d’agent bromant pendant 15 min fournit un mClange pour ainsi dire identique B celui prkctdem- ment dbcrit. La chromatographie sur plaque de gel de silice Merck du mClange des deux alcools 21 et 22 foumit un lot important d’un dCrivC fluorescent dont le spectre IR est carac- t&is! par une absorption a 166Ocm-‘, traduisant la dCshy- dratation de I’alcool majoritaire.
Diac&oxy-Ja,lZa et dibmzoyloxy-3a,l2aJ/3 ch&ne-8.14 c&o- 15, morpholamido-24 24 et 24 (IX et X. Tableau 1)
Selon Ie mode opCratoire suivi pour atteindre Ia dtrivt c&o-1S to, ces deux diesters ont CtC obtenus sous forme amorphe malgrk des chromatographies rCpCtCes. IR cm-’ (Ccl,): 3400, 1730,1700, 1648, 1622, 1230, 1114 et 1028. UV: A,, =259nm, c =9357. IR cm-’ (Ccl,): 1710, 1650, 1625, 1445, 1268 et 1110. UV: A,,= 257 nm, c = 9250.
oicito-3,12@ cholPne-8.14, hydroxy 1Sa + 15s oate-24 de mithyle M (XII, Tableau I)
lo-> mole de dictto-3,12,58 cholbne%,l4, oate-24 de mbthyle, F = 121-124” (0.4OOg) est dissoute dans 17 ml d’ac&one t 3 ml d’eau en prtsence de 3 x IO-) moles de CaC03 (0.3Og) et 2.05 x 10m3 moles de N-bromosuccinimide (0.365 g). L’irradiation est maintenue 1 h sous atmospMre d’azote. Lc mousse tr& I&&e- ment colorCe r&cup&e selon la mCtie habiille dissoute dans un minimum dYther, laisse dCposer des cristaux, 145-155” qui se dCgradent tr&s facilement lors d’une tentative ultCrieure de recristallisation. IR cm-’ (Ccl,): 3580. 3410. 1730, 1710, 1428 et 1165. La chromatographie de I’huile rCsiduelle, SW gel de silice, foumit des fractions fortement colortes caractbristes par une absorption IR B 166Ocm-’ compatible avec Ie ditne r&s&ant de la d&hydration de I’alcool majoritaire. Les mClanges des alcools 15a + 15s obtenus avec les d&iv& d&o-3, 12 sont particulikement sensibles il toutes les conditions prolroquant la dCshydratation.
Dondes spboscopiques Pouvoirs rotatoins des dt+ivts de I’acide apocholique. Lcs
pouroirs rotatoires ont C3 mesurts en solution dans un solvant
appropriC g l’aide d’un p&rim&e Perkin-Elmer 241 (Tableau 2). RMN ‘H des dtn’vb de l’acide apocholique. L.es spectxes
RMN du proton ont tti enregisds sur un appareil Varian T 60 ou NV 14 dans Ie chloroforme deuttrib. Lcs dCplacements chimiques sont exprimCs en ppm par rapport au TMS pour rCfCrence interne (Tableau 3).
Les spectres RMN du “C ont ttC enregistrCs en solution dans le CD& sur un appareil Varian CFT 200u XL lod15 0pCrant selon le - mode de la transformte de Fourier, a 20 ou 25.2MHz. Lcs dkplacements chimiques sont exprimCs en p.p.m. par rapport au TMS pour rCfCrence interne avec une incertitude de ?O.ISppm. G(CH3),Si = G(CDC13) - 77. I ppm. La variation de concentration entre les diffkrents tchantillons prCsente une influence dgligeable, au plus 0.05ppm. L’identification des difftrents carbones est compatible avec celle relative aux acides biliarires” et aux stCrols hydroxyles en 15.P
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