71 (1952) RECUEIL 719 -_ - - -

577.17 D : 592.91

SYNTHfiSE DE PROVITAMINES D A CHAINES LATBIRALES VARIBES 1 9 2 ) .

PAR HARMEN DE VRlES et H. J . BACKER

(Universite de Groningw. Laboratoire de chimie organique).

Apres avoir synthetise quelques d5-sterols ayant des chaines laterales differentest)). les auteurs y ont introduit une seconde liaison double en position 7. Ainsi ils ont obtenu cinq d5,7-st6rols nouveaux (provitamines D). dont, aprPs irradiation, I'activite a Pt6 examinee.

Plusieurs tentatives pour preparer de tels composes aux depens d'ergo- sterol n'ont pas conduit au resultat desire, par suite de la difficult6 de proteger reversiblement la double liaison conjuguee.

Tous les sterols qui acquierent, par irradiation, des propriktes anti- rachitiques presentent, dans l'anneau B, un systeme conjuguk de liaisons doubles en positions 5 et 7 s y 4 ) .

Comme en vertu des recherches de Windauss) I'opinion s'est repandue que la chaine laterale n'a qu'une importance secondaire pour 1es proprietes vitaminiques, nous avons voulu synthetiser quelques d5,7-sterols avec des chaines varikes, afin de pouvoir ktudier l'influence sur l'activite des produits irradies. On peut envisager deux methodes de synthese, selon que l'on

introduit finalement la chaine desiree (a) ou le systeme de doubles liaisons conjuguees (b) .

En partant d'ergosterol, dont la chaine laterale est raccourcie par ozonisation; I'acide obtenu offre la possibilite de rCaliser la synthese d'une chaine nouvelle.

En preparant des d5-st&ols avec les chaines laterales desi- rees 2 ) pour introduire ensuite une seconde double liaison dans l'anneau B.

Lorsqu'on veut modifier la chaine laterale de I'ergosterol. il est

a )

b)

a.

1) Voir pour les details: Hermen de Vries, These Groningue 1951. *) Memoires antkrieurs: Rec. trav. chim. 69, 759, 1252 (1950). *) A. Windaus et A. Lciftn'nghaus, Ber. 64, 850 (1931). 4) A. Windaus. Ann. 510, 248 (1934). Voir aussi: L. F. et M. Fieser, Nat. prod.

6) A. Windaus, H. Lettrt et F. Schenck, Ann. 520, 98 (1935). rel. to Phenanthrene, 1949.

720 Harmen de Vries el H . 1. Backer,

necessaire de proteger d'abord le systtme labile de doubles liaisons conjuguees; ce blocus doit Ctre reversible.

Windaus 3 ) et Znhoffen 6 ) ont recommande I'emploi d'anhydride maleique dont le produit d'addition a l'acetate d'ergosteryle est scinde completement par distillation dans le vide. Pour ce produit d'addition le rendement mentionne dans la litterature 0 ) n'excede pas 15 a 20 %: malgre plusieurs tentatives nous n'avons pas reussi a le depasser. Comme nous n'avons pas retrouve d'ergosterol inchange, il est possible qu'il se soit isomeris6 en grande partie.

On sait que l'acetate d'ergosteryle s'isomerise a 0' deja sous I'influence d'acides inorganiques 7 ) : on obtient un melange des acetates de trois iso-ergosterols qui different par la position des doubles liaisons: B,, B, et B,.

@ c 9 n V , 6 ~ 3 H V @ %HI7

Ho HO HO

ergosterol B, % 0 3

Seul I'isomere B, fournit, avec I'anhydride maleique, un produit d'addition (aiguilles F 207O) 3 ) . A la temperature elevee ( 1 3 5 O ) qui est necessaire pour faire reagir I'anhydride maleique avec I'acetate d'ergosteryle, celui-ci peut s'isomeriser sous I'influence de traces d'acide maleique. En effet du melange nous avow isole le produit d'addition de B, fondant 5 206207O. En outre nous avons obtenu trois produits isomkres qui different du produit d'addition que donne l'acetate d'ergosteryle (point de fusion et spectre d'absorption). La formation de plusieurs isomeres est possible, car les acetates d'ergo- steryle et d'isoergosteryle B, peuvent donner, chacun, deux produits d'addition portant le nouvel anneau des deux c6tes du systkme annulaire.

Dans les eaux-mere nous avons trouve encore un produit qui est probablement un isomkre de ]'acetate d'ergosteryle.

MEme a 100' I'anhydride maleique provoque une isomerisation de ]'acetate d'ergosteryle, ainsi qu'on peut le constater en examinant le spectre d'absorption.

Comme la cause des difficult& parait gtre situee dans la presence de traces d'acide maleique dans l'anhydride, nous avons essaye d'utiliser pour l'addition I'anhydride dimethylmaleique. qui est tellement stable qu'il se laisse recristalliser dans I'eau. Cet anhydride ne provoque pas

0 ) H . H . Inhoffen, Ann. 508, 81 (1933). 7 ) F. Reindel. Ann. 452, 34 (1927): 1. M. Heilbron et F. S. Spring. J. Chem.

SOC. 1929. 2807.

Synthese de provitamines D a chaines laterales uariees. 71 ( 1952) RECUEIL 721

d'isomerisation 140', il est vrai, mais il ne s'additionne pas non plus. Ensuite nous avons etudie la possibilite de bloquer le systerne

conjugue au moyen d'anhydride sulfureux. Ce compose reagit de facon reversible avec les butadienes en donnant des sulfones cycliques qui, au dessus du point de fusion, se scindent en leurs composants 8 ) .

Effectivement l'anhydride sulfureux reagit sur l'acetate d'ergosteryle. Cependant, a p r h purification, le produit cristallin ne renferme pas de soufre. Le spectre d'absorption propre & l'ergosterol s'est transforme en un spectre qui est caracteristique d'isomgres dont les deux doubles liaisons se trouvent dans deux anneaux. En separant le melange par recristallisation et chromatographie. on obtient diverses fractions fondant entre 120' et 128'. qui, melangees, ne montrent pas de depression. 11s presentent. d'apres I'analyse, la composition de ]'acetate d'ergosteryle et doivent donc etre des melanges d'isomeres.

Ensuite nous avons pris le second chemin: introduction d'une double liaison en position 7 dans quelques d5-sterols ayant des chaines laterales differentes. Dans les deux memoires anterieures on a decrit la synthese des d5-sterols suivants:

b.

3/?-hydroxy-l7-( 1 -methyl-n-pentyl) -d5-androstene ( ,, -n-hexyl) ( ,, -n-heptyl) ( ,, -11-octyl) ( ,, -5-phenyl-n-pentyl) ,,

Le present memoire mentionne, en outre, la synthese du cholestane a partir de la cholestanone - reaction faite afin d'eprouver la methode - et la synthgse d'un sterol depourvu de la chaine laterale; le 3$-hydroxy-d5-androstene.

Tous les d5-sterols ont ete transformes en derives 7-dehydrogenes a l'aide de la methode decrite independamment par Kerierling Buisman, Stevens et oan der VZiet 9) et par Henbest 10) : le N-bromosuccinimide introduit un atome de brome en position 7 du d5-sterol acetyle. Ensuite

A C O ' l / \ qyLNB.. Leo@] = xo@

R, J. Strafing, These Groningue 1934; H. J. Backer et C. C. Bott, Rec. trav. chim. 54, 538 (1935); H. 1. Backer et 1. Strafing. Ind. Chirn. Belge 13, 75 (1948).

") J. A. Keuerling Buisrnan, W . Stevens et 1. van der Vliet, Rec. trav. chim. 66, 83 (1947).

lo) H. B. Henbest. Nature 158, 169 (1946); J. Chem. SOC. 1948, 1783, 1788. 1792, 1798.

722 Harmen de Vries et H. J. Backer,

l'elimination d'une molecule d'acide bromhydrique B l'aide de collidine conduit a un d5.7-stkol (provitarnine D).

Selon ce procede plusieurs 38-hydroxy-17- (l-mtfhyl-aIcoyl)-d5,7- androstadiknes ont ete prepares. Les chaines laterales ( 1 -methyl- alcoyI) sont les groupes suivants: 1-mCthyf-n-pentyl ( I ) , 1-methyl-n-hexyl (11) , l-rn6thyf-n-heptyl ( I I I ) , I-mCthyZ-n-octyl ( IV) et l-mkthyl-5-ph~nyl-n-pentyZ (V) .

La mEme methode a servi h transformer le 3B-hydroxy-d5-androstene en 3/?-hydroxy-d5,7-androstadi&1e (VI) .

Grbce a l'obligeance du docteur Reerink, directeur de la S.A. Philips Roxane, le laboratoire de recherches 5 Weesp a irradie les provitamines et etudi6 le pouvoir antirachitique des produits. Ces recherches phar- macologiques, qui seront publies separement, ont conduit h la con- clusion que quatre des cinq produits examines ne presentent pas d'activite appreciable. Ce n'est que le compose V qui, apres irradiation, est actif, quoique I'activite soit beaucoup moins forte que celle de D,.

Contrairement a I'opinion courante la structure de la chaine 1ateraIe exerce donc une influence importante sur l'activitk vitarninique. La modification apportee dans la chaine laterale des provitamines D ordinaires .( 7-dehydrocholestCrol et ergosterol) apparait en comparant les formules des nouveaux d5,7-sterols ii celles des provitamines D, et D, dans les schemes suivants oii R represente le groupement tetra- cvclique C,,H,,OH.

I

11

7-dk hydro cholesterol

erg 0 s terol

111

IV

V

Synthese de provitamines D chines Iat6raIes variks. 71 (1952) RECUEIL 723

Fig. 1. . . ,Acetate d'ergostkrjle isombrisk par SOz. x x x Le meme. purifik Far CtHzOs lidentique).

Fig. 2. . . . Produit d'anhydride maleique et d'acetate d'ergosrkryle > x < Rksidu de l'eau &re.

P a r t i e e x p C r i m e n t a le . Riaction d'anhydride mal6ique SUT l'acttate d'ergostkyle.

Lanhydride malelque fractionne (1%") est dissous dans Ie chloroforme; apres filtrage (adde maleique) I'addition dessence de petrole fait cristalliser l'anhydride maleique en aiguilles longues fondant $I 56-57".

Lacetate d'ergosteryle s'obtient en faisant reagir, pendant 24 heures la temperature ambiante, I'anhydride adtique (5 cmS) sur une solution &ergosterol (5 g) dam de la pyridine anhydre (50 an3). Le melange est verse dans I'eau glacee pour decomposer le reste de l'anhydride acetique. Le produit, isole par centrifugation et recristalfise dam un melange de benzene et d'alcool methyliquc, se presente en petites bcailles fondant, dam le vide, $I 179.5'.

On chauffe. en tube evacue et scellP. pendant 8 h 8 135". 4.3 g (0.01 mo1.g) d'acetate d'ergosteryle, 1.6 g (0.016 mo1.g) d'anhydride maleique et 10 cma de xykne anhydre. Apres distillation du xylene sous pression reduite, le residu solide, recristallise dans I'ether, donne 0.57 g (15.6%) de produit daddition en cristaux fondant, dam le vide, $I 217-218". Cristaux monodiniques, = 93%". a : b : c = 3.321: 1 : 1.14.

Trouve: C 76.07; H 9.18. C,dH,,O,(536.72). Calculk ,, 76.08; ., 9.02.

Outre ces cristaux compacts on obtient de petites aiguilles. parfois unies en rosettes, fondant & 174". Leau mere ethkree laisse separer, apres concentration, un melange (P 158-175"), d'ou Yon obtient, par recristallisation dans l'alcool rnbthylique, de petites aiguilles fondant a 206-207" et des feuilletts F 169-171'.

220 240 260 280 m p 240 260 zeo m)c 240 260 280 mp Fig. 3. Fig. 4 Fig. 5.

a. A 5.7-sterol I. a. 5,7-sterol 11. a. n5,7-sterol 111. b. Acetate. b. Acetate. b. Acetate. c. Dinitrobenzoate. D. Dinitrobenzoate de

cyclohexyle. c-D. Courbe ds soustraction.

Aiguillcs F 174".

C,,H,,O,(536.72). Calcule: ,, 76.08; ,, 9.02.

TrouvQ: C 75.66. 75.50; H 8.70, 8.80. .. F 206-207". ,, : ,, 76.08, 75.94; ,, 9.33, 9.05.

Ces deux produits sont donc probablement des isomeres du produit normal d'addition.

La composition des feuillets F 169-171' ( C 81.45, H 10.97) correspond I peu pres a celle de l'acetate d'ergosteryle (C 82.14, H 10.57). Cependant le spectre dabsorption presente un maximum a 251 m p et diffCre du spectre caracteristique que montre l'acetate d'ergosteryle. Ce produit ( 169-171") est probablement un isomere - ou melange d'isomeres - de l'acetate d'ergosteryle.

L'isolation des produits d'addition est assez penible, parce que I'on obtient souvent des gels qu'il faut dissoudre d'abord dam l'ether pour obtenir, par concentration lente, des cristaux.

Synthese de provitamines D ii chaines laterales variks. 71 (1952) RECUEIL 725

Fig. 6. Fig. 7. a. 5,7-sterol IV. . , . LL 5,7-srkrol V. b. Acetate. \ A < ,. VI.

Nous avons varie les conditions de la reaction plusieurs fois sans cependant dkpasser un rendement de 20% pour le produit d'addition (F 217-218"). Le chauffage (8h, 135-140") de 1 g (2.28 mo1,mg) d'acetate d'ergosteryle avec un exces d'anhydride maleique en presence de plusieurs solvants a donne les rcsultats suivants.

inh ydride maleique mol.mg -~

2.84 2.85 3.81 3.82 3.82 3.83 3.85 3.89 3.93

4.15 6.54 6.84 9.74

I xylene (5 cn+$) Ac,O ( 10 cms) C,H,CI (2.5 c d ) T Ac,O (0.25 cm3) xylene (5 cm3) xylene ( 5 cm3) + Ac,O(0.5 cmcJ) decalhe (8 c d ) + Ac,O (0.5 cmJ) xylene (5 cm3) dccalene ( 3 cmX) + Ac.0 (0.5 cm:') xylene ( 1 cm?),' decaliie (2 (3111113) '

I 13.1 C,H,CI (5 cm3) I xylene (1.5 cmS) 10.8

xylCne (15 cmn) + pyridine (0.05 cm") -

9.38 + AcZO (0.5 cm3) i

xylene 4 cm:') j 20

5.3

9.4 15 12.6 13.5 10.8 10.7

-

726 Hannen de Vries et H. 1. Backer.

En prkparant le produit d'addition d'ergosterol et d'anhydride maleique selon lnho/fen6), nous avons obtenu. par evaporation de Seau mere, un residu qui ne renferme plus dergosterol et dont le spectre dabsorption prtsente un maximum a 251 mp (fig. I ) . La recristallisation de ce residu a donne I'isomPre de l'acitate d'ergosteryle, mentionne ci-dessus: des feuillets fondant a 169-1 71 '.

Lanhydride dimethylmaleique, qui s'obtient aux depens de ]'ether acetosucd- nique"), peut etre recristallist? dans l'eau et dans l'kther; F 94". Cet anhydride, chauffe a 140" avec l'acetate d'ergosteryle, ne s'additionne pas.

Reaction d'anhydride sulfureux sur Pacetate d'ergost&yle.

Une solution dacetate d'ergosteryle (2.19 g = 5 molmg) dans l'ether (10 cm3) est satur+e de SO, 8 0" et chauffee pendant 5 h a 100" en tube scelle. La solution lavee (H,O. NaHCO,, H,O) et distillee laisse un residu jaune et demi-solide. La recristallisation dans l'acetone en presence de charbon vegetal donne de jolies aiguilles incolores (0.9 g) fondant, dans le vide, 5 126-127". [a], = -101.8'. L'eau m&re additionnee dalcool methylique donne 0.7 g de produit fondant & 125.2-126.2" et 0.3 g de produit F 120". Les produits chaufks avec de l'anhydride acetique et puis soumis a une separation chromatographique ont donne plusieurs fractions fondant 5 des temperatures entre 120" et 126". Leur melange ne donne pas de depression du point de fusion. Les rotations sptkifiques se trouvent entre -93" et -114". Le spectre dabsorption (fig. 1) prbente un maximum & 251.5 mp et une ,,epaule" a 245 mp. Les cristaux sont exempts de soufre. L'analyse donne des chiffres correspondant i la composition de I'acbtate d'ergosteryle.

Produit F 121". Trouv-5: C 81.92: H 10.74. F 124". ,, : ,, 51.78; ,, 10.74.

Calcule: ,, 82.14: ,, 10.57. C,,H,,0,(438.67).

L'action de SO, a donc provoque une isomerisation sans donner naissance A des sulfones. Afin de reagir sur l'isomkre B, nous avons chauffe (7 h) l'acetate d'ergo- steryle isomeris6 (0.5 g) avec l'anhydride maleique (1.5 g) en solution de benzene (10 c m 3 ) . Le solvant est 6Iimine par distillation et le residu est saponifit! au moyen de potasse methanolique. Apres dilution a l'eau et extraction a l'ether, on obtient me solution aqueuse alcaline (A) et une solution etheree (B). Le residu de la solution ether& (440 mg) presente le meme spectre dabsorption qu'avant le traitement a l'anhydride maleque. Apres acetylation on obtient des cristaux F 127.5': [ a ] , = -93"; maximum d'absorption 251.3 mp.

Produit F 127.5'. TrouvC: C 82.12, 82.15; H 10.61. 10.80. C,H,,O, (438.67). Calcule: ,, 82.14: ,, 10.58.

La solution alcaline (A ) addifiee Jake separer un produit qul, apres ac6tylation. cristallise en aiguilles fondant a 205-206". Cest le produit d'addition (P 207') de l'anhydride maliique avec l'acetate d'ergosteryle B,. L'acetate d'ergostbryle, chaufH avec l'anhyddde sulfureux, a donc engendre me petite quantite d'isomke BI. Le reste qtd ne dagi t pas avec l'anhydride mal6ique se compose probablement d'un melange d'autres isomeres.

11) C. Rach, Ann. 234, 35 (1886); 7. Thiele, AM. 306, 242 (1899).

Synthkse de provitamines I) d chaines laterales variees. 71 (1952) RECUEIL 727

Synthhlse de stkols.

Outre les st6rols decrits dans les publications anterieures. deux composb ont et6 synthetises encore.

Chofestane. Afin de mettre a l'epreuve la pr6paration des sterols a partir des cetones, 'nous avons prepare. selon le procedC decrit anterieurement, I'tfhylhe- mercaptal de cholestanone-3, qui se depose dans un melange de benzene et d'alcool methylique en longues aiguilles fondant a 144-144.6.'. Rendement 96 yo.

Trouve: S 13.77, 13.82. q,H,S,(462.81). Calcule .. 13.86.

L'action de nickel Raney sup ce mercaptal engendre le cholestane fondant a 80".

3~-Hydroxy-A5-androsf6ne(ac~tate). Ce compose a ete prepare aux d6pens de la cetone selon plusieurs methodes. O n

I'obtient selon le procede general qui a servi pour les autres sterols.

La 3~-hydroxy-A5-androstene-l T-one, chauffe pendant une demi-heure avec

Au moyen de dithioglycol en presence de HCI on prepare le mercaptal. L'etfiyZ&nemercaptai de 3~-ac6toxyi-A5-androsfene-li-one cristallise dans l'acetate

d'ethyie sous forme de feuillets incolores fondant i 188-189'. [.In = -88.8". Rendement 91 yo.

I'anhydride acetique, se transforme en acetate F 170.5-171'.

Trouve: C 67.96; H 8.66. C,,H,,O,S,(406.62). Caicule: ,, 67.93: ,, 8.43.

Une solution mithanolique de ce mercaptal (4.07 g = 0.01 mo1.g) chauffee au reflux pendant 4 h avec du nickel Raney (25 g) est exempte de soufre. Le 3b-ac6toxy-d5-androstPne recristallise dans I'alcool methylique fond 95.5-97" (litt. **) 96-97'). Rendement 2.68 g soit 85%.

Preparation des provitamines.

Toutes les operations se font avantageusement en atmosphere d'azote ou d'acide carbonique. Pour la bromuration et l'elimination d'acide bromhydrique il faut que I'appareil, les composes et les solvants soient tres sea .

L'examen des points de fusion se fait au moyen de tubes capillaires Ovacues, dans lesquels les substances sont chauffees auparavant dans le vide i des temperatures, situees 20" au dessous du point de fusion (< 100").

Le pouvoir rotatoire des composOs est mesure dans du chloroforme (solution a 2 %), que I'on a bien purifie. parce que des traces eventuelles d'adde chlorhydrique peuvent isomeriser les d5.7-ditnes en quelques minutes et causer ainsi des deviations importantes.

Un spectrophotometre de Beckman B quartz (modPle D.U.) sert au dosage des d-5,7-dihes dans les produits cristallins. O n peut admettre que 1es coefficients

12) L Norymberska, J. Am. Chem. Soc. 70, 1256 (1948).

728 Harmen de Vries et H. J . Backer,

moleculaires d'extinction des A-5,7-dienes nouveaux sont a peu pres egaux 2 ceux du 7-dehydrocholesterol pour les mEmes longueurs d'onde. Les extinctions mole- culaires des stadienols et de leurs esters dependent quelque peu du poids moleculaire 's), il est vrai; mais les differences sont relativement petites. Les maxima se trouvent pour tous les 3-5,7-steroIs aux mCmes longueurs d'onde. La presence d'un 44,6-stkrol, qui peut prendre naissance pendant I'elimination de HBr, se decele par une absorption dans la region 230-248 mi[.

Les mesures de I'absorption ont ete faites a I'aide de petites cuvettes (epaisseur 1.005 c d ) avec une solution renfermant 2-4 mg de substance dans 100 cm3 d'alcool. Lalcool doit Ctre purifie a l'aide d'iode et de poudre de zinc. Comme les 3,5-dinitrobenzoates sont peu solubles dans l'alcool, on a prepare d'abord une solution concentree dans le chloroforme, que I'on a diluee ensuite a I'alcool. Pour liquide etalon nous avons utilise dans ce cas un melange de chloroforme et d'alcool de la meme composition. En general. nous avons pris des intervalles de 2 mp pour les mesures d'absorption: cependant, pres des sommets, vallees et epaules des courbes, des intervalles plus etroits ont ete choisis. Largeur effective de la bande: 1.5 mlr. Pour 1es courbes d'absorption des provitamines nouvelles voir les figures 3-7.

Les provitamines cristallisent avec de l'eau, dont l'elimination complete est tres penible.

I. 3 b-Hydroxy-17-( 1-mhthyl-n-pentyl) -. 1 57-androstadihne (7-dehydro-bis-nor-cholestProl) .

On chauffe au reflux, en atmosphere d'azote, une solution de 4.01 g (0.01 mo1.g) d'acetate de bis-nor-cholesteryle dans le tetrachlorure de carbone (50 cma) avec 2.14 g (0.012 mo1.g) de N-bromosuccinimide. DC-s que la solution bouillante est irradiee par une lampe ,,biosol", elk prend une couleur jaune qui vire en jaune orange apres quelques minutes lorsque la reaction exothermique est terminee. On ajoute 0.5 cm'g de collidine sym. pour fixer I'acide bromhydrique. Apres filtrage du succin- imide le solvant est elimine en grande partie par distillation sous pression reduite (20"). On ajoute quelques cm3 de xylene afin de faciliter la distillation des restes de CCI,.

L'huile jaune orange dissoute dans un melange de xylene (20 cm3) et de collidine (10 cm3) est chauffee au reflux a 140" pendant 15 minutes. Apres filtrage du bromhydrure de collidine, la solution est chauffee (W h) avec de la potasse methanolique; ensuite e lk est diluPe a l'eau et extraite a I'ether. L'extrait CthQr6, lave a I'acide sulfurique dilue et a l'eau et puis distille, laisse une huile que I'on transforme en 35-dinitrobenzoate; on obtient 4 g (72.6 yo) d'aiguilles jaune orange F 160-166".

D'aprPs le spectre d'absorption le A5,7-st~rol renferme encore le d4.6-isomere. Recristallise a plusieurs reprises dans un melange d'acetone et d'alcool methylique, le 3,Sdinitrobenioate de 3~-hydroxy-l7-(l-methyl-n-penf yl)-A5,7-androstadiene se depose en aiguilles jaunes fondant a 193-194" avec decomposition. [a] ,, = -46.5".

Trouve: C 69.64; H 7.77. C,,H,,O,N, (550.67). Calcule: ,, 69.75: ,, 7.68. Maxima des extinctions moleculaires (fig. 3c) : E = 15501, F ~ ~ ~ . ~ = 15503, E ~ ~ ~ . ~ = 14275, E ~ ~ ~ , ~ = 8519.

268.1

I*) H. J. Backer et J . Sfrafing, Rec. trav. chim. 70, 389 (1951).

Synfhese de provifam'nes D a chaines laterales variees. 71 (1952) RECUEIL 729 _ _ _ . ~

En soustrayant les extinctions du dinitrobenzoate de. cyclohexyle, on trouve les extinctions du sterol 14) .

c = 9098, E ~ ~ ~ , ~ = 12697, F ~ ~ ~ . ~ = 13217. F ~ ~ ~ , ~ = 7790. 262.1

On saponifie le dinitrobenzoate. dissous dans du benzene, en le chauffant avec de la potasse methanolique. Le 3p-hydrory-l7-( l - m ~ t h y l - n - p e n t y l ) - L 5 , 7 - a n d r o ~ ~ a ~ i ~ n e cristallise dans I'alcool methylique en feuillets incolores fondant a 12&120.8". [a] ,) = -120".

Trouve: C 84.03; H 11.12. C,,H,,0(356.57). Calcule: ,, 84.19; ,, 11.31. Maximum des extinctions moleculaires (fig. 3a) : F = 6576, F ~ ~ ~ , ~ = 9548, r281,B = 10069. F ~ ~ ~ , ~ = 5774. "W2.l

L'acetylation donne le 3~-ac12towy-l7-(l-m6thyl-n-penfyl)- 15,7-androstadi+ne, qui cristallise dans l'alcool methylique en feuillets incolores fondant ti 120.5-121 So. Le sterol et l'acetate fondent donc a peu pres a la m@me temperature, mais leur melange presente une depression notable. [ a ] , = -79.3".

Trouve: C 81.14; H 10.54. C,,H,,O, (398.61 ) . Calcule: ,, 8 1.34; ,, 10.62. Maxima des extinctions moltkulaires (fig. 3b) : E = 71.81, F = 10317, F ~ ~ ~ . ~ = 10870, P ~ ~ ~ , ~ = 6201. 261.1 271.3

11. 3 fi-Hydroxy-l7-( 1-m&hyl-n-hexyl)-d 5,7-androstadihne (7-dehydro-nor-cholesterol).

On prepare ce diene a partir d'acetate de norcholesteryle (10.37 g = 0.025 mol.g), a l'aide de bromosuccinimide (5.34 g = 0.03 mo1.g) et de collidine (10 cm?). Le produit est purifie par l'intermediaire du dinitrobenzoate.

Le 3Sdinitroben:oate de 17-( l-m~thyl-n-hewyl)-d5.7-androstadiene cristallise dans un melange de chloroforme et d'acetone en aiguilles oranges fondant a 194.5-195.5' avec decomposition. [ 21 I, = -45.4". Rendement 8.80 g soit 62 74.

I'rouve: C 69.99; H 7.74. C,,H,,,O,,N,(564.70). Calcuk: 70.16; 7.85.

Le dinitrobenzoate pur est saponifik au moyen de potasse mkthanolique. Le diene recristallise dans un melange d'acetone et de methanol fond I 122-123" (changement leger a 115"). Ce produit renferme une molecule d'eau de cristallisation qu'il perd par chauffage dans le vide a 95" (perte 4.42 yo au lieu de 4.63 yo). Apres sechage le 3~-hydroxy-I7-(l-m~thyl-n-hexyZ)-~5,7-androstadi~ne fond a 124-124.2". [a J = -129.2".

Trouve: C 84.20; H 11.63. C,,H,,O( 370.60). Calcule: ,, 84.25; H 1 1.42. Maxima des extinctions moleculaires (fig. 4a) : E = 7605, E ~ , ~ . ~ = 11020, e = 11640. e293,1 = 6650. 262.1 281.R

14) W. Huber, G. Ewing e_t 7. Kriger, J. Am. Chem. SOC. 67, 609 (1945).

730 Harmen de Vries et H. J. Backer,

Par acetylation on obtient le 3/l-ac6toxy-f 7- (f-m~thyLn-hexyl)-A5,7-androstadi~ne qui cristallise dans un melange d'acetone et d'alcool methylique en paillettes incolores fondant 2 11 1.5-1 12.5".

Trouvb: C 81.13; H 10.81. C,,H,,0,(412.63). CalculQ: ,, 81.48; ,, 10.75. Maxima des extinctions moleculaires (fig, 4b) : E = 8033, E ~ ~ ~ . ~ = 11424, c281.8 = 11940, E ~ ~ ~ . ~ = 6815. 262.1

Le tableau suivant resume les constantes trouvees pour le diene et I'acetate. Les chiffres entre parentheses (A) sont les constantes signalees par A l b e r t i 1 6 ) .

5,7 steol acetate p.d. f. 124-124.5' (A. 120-124') 111.5-112.5" ( A 102-104"). [ a l D -129.2' (A: -88.7') -79.2' ( A -53.3"). tLB, 11640 (A: 6210) 11940 (A: 4200).

111. 3 p-Hydroxy-l7-( 1-mkthyl-n-hepty1)-d 5,7-androstadihe.

O n prepare ce diene aux deppns de 38-acetoxy-17- (1-methyl-n-heptyl) -d5- androstene (8.57 g = 0.02 mo1.g) a I'aide de bromosuccinimide (4.27 g = 0.024 mo1.g) et de colltdine ( 10 an3). Le dinitrobenzoate de 3jW1ydroxy-I 7-(l-m6thyl-n-hepfyf)- d5.7-androstadi6ne cristallise dans un melange de chloroforme et dacetone en aiguilles oranges fondant a 198-199" avec decomposition. [a]* = -40.8". Rende- ment 3.97 soit 35%.

Trouve: C 70.39; H 7.80. C8,H,,0,N, (578.72). Calcule: ,, 70.55: ,, 8.01.

Par saponification au moyen de potasse methanolique on obtient le 3b-hydroxy-f 7- (f-~fhyZ-n-heptyl)-A5,7-androsfadi~ne; ce d i h e cristallise dans un melange de methanol et d'acetone en paillettes qui fondent a 110.5-111". mais ne presentent pas de menisque qu'g 120". [aIn = -124.5".

Dans de l'acetone diluee le diene cristallise en aiguilles, qui, sechees a 85". presentent le meme point de fusion que les paillettes. Lanalyse indique la presence dune demi-molecule d'eau dont I'elimination est difficile.

Trouve: C 82.36, 82.09; H 11.43, 11.27 C,,H,,O . M H,0(393.63). Calcule: ,, 82.38; ,, 11.52. Maxima des extinctions moleculaires (fig. 5a): E = 7674, E ~ ~ ~ . ~ = 10956, E ~ ~ ~ . ~ = 11562, E ~ ~ ~ . ~ = 6564. 262.1

En soumettant le diene a I'action d'anhydride acetique et de pyridine. a la temperature ambiante, on obtient le 3~-acbtoxg-f 7-(f-m~thyl-n-heptyI)-d5,i-andro- stadiene qui se depose dans I'alcool methylique en petites plaques incolores fondant

110.5-1 11 '. Donc I'acetylation n'a pas change le point de fusion, mais le melange du diene et de son acetate fond 2 une temperature beaucoup moins &levee. [a],, = -75.6".

1s) C. G. Alberti c.s., Helv. a i m . Acta 32, 2038 (1949).

S p t h k d t provitamines D B chines lat&ales uarikes. 71 (1952) RECUEIL 731

Trouve: C 81.36; H 10.74. C,dH,,O1 (426.66). Calcule: ,, 81.64; ,, 10.87. Maxima des extinctions molCculaires (he. 5b): E = 8219, E ~ ~ . ~ = 11605. E ~ ~ ~ , ~ = 12215, E ~ ~ ~ . ~ = 6986. 262.1

IV. 3 /LHy&oxy-l7-( l-mayl-n-octyl)-d 5,7-an&ostadi+me.

On obtient ce diene en faisant r6agir le bromosuccinimide (4.272 g = 0.024 mo1.g) sur le 3/7-ac&oxy-17-( 1-methyl-n-octyl) -d5-androstene (8.854 = 0.02 mo1.g) er en decomposant le produit brome au moyen de collidine (10 c d ) . Aprks saponification de l'adtate, le sterol peut Ctre remistallis6 dam LUI melange d'alcool methylique et d'acetone. Lexamen du spectre d'absorption de ce sterol a demontrk qu'il ne renferme qu'a peu prks 50% de d5,7-st&ol. I1 peut etre purifie par l'intermedidre du 3,5dinitrobenzoate, qui fond a 209-209.5". Rendement 4.74 g soit 44%.

La saponification de ce dinitrobenzoate fournit le 3~-hydroxy-17-( l -m~fhyZ-n-ocfy~~- d5,7-androsfadi&ne, qui cristallise dans I'adtone diluee en longues aiguilles fondant i 110-110..5. [ a I D = -109.7'. Les cristaux renferment de I'eau qu'ils perdent partiellement par sechage dans le vide 5 85". L'analyse montre que le diehe dche

renferme encore '/s mol. deau environ. Trouve: C 83.15, 82.97; H 11.78, 11.76.

C,,H,,O (398.65). Calcule: ,, 84.35; ,, 11.63. ., f/% H,O (404.65). ,, : ,, 83.10; ,, 11.62.

Maxima des extinctions moleculaires (fig, 6a) : E = 6916, E ~ , ~ . ~ = 10032, = 10566, E ~ ~ ~ . ~ = 6149. 262.1

Le produit acet ylt!. le 3~-ac~toxthy-17-(l-m~ththyl-n-octyl) -d5,7-androsfadi&ne, fond a 94-96". [a],, = -67" .

Trouvt!: C 81.85; H 11.10. C,,H,,O,(440.68). Calcult!: ,, 81.75; ,, 10.98. Maxima des extinctions molkculaires (fig. 6b) : E

V. 3 ,!?-Hydroxy-17-( l-m~thyl-5-pMnyl-n-pentyl)- d 5,7-androstadi6ne. On introduit. selon la methode decrite ci-dessus, une seconde double liaison dans

le 3B-acetoxy-17- ( l-methy1-5-ph6nyl-n-pentyl) -d5-androstkne. Le 3.5dinifrobenzoafe de 38-hydroxy-l7-( I-mefhyl-5-phenyl-n-penf yi)-d5,7-androsfadiPne cristallise dans I'acetone en petites aiguilles jaune pde fondant avec decomposition ii 189-190". [a],, = -34.7".

= 6950, E ~ ~ ~ , ~ = 9726, E ~ ~ ~ , ~ = 10185, F ~ ~ ~ , ~ = 5846. 262.1

Trow& C 73.17, 73.07; H 7.34. 7.55. C,,H,,O,N,(626.76). Calcule: ,, 72.81; .,, 7.40.

La saponification conduit au 3/?-hydroxy-17-(1-m6fhyl-5-ph~nyl-n-penfyl)-A5,7- androstadihe (V), qui se depose dans un melange d'acetone et de methanol en cristaw fondant a 76-78": ii 112" un menisque se forme sur une fonte limpide. [ a ] , = -66". St!ch6 5 55" dans le vide, le produit renferme encore de I'eau de cristallisation (0.7 mol. environ).

Trouve: C 83.65; H 10.13. G,H,,O. 0.7 H,0(445.27). Calcule: ,, 83.61: ,, 10.28.

732 Harmen de Vries et H. J. Backer, Synthese de provitamines D, etc.

Maxima des extinctions moleculaires (fig. 7): - E = 8058. E971..1 - 9831, c ~ ~ ~ . ~ = 9925, E ~ ~ ~ , ~ = 5735. 262.1

VI. 3 b-hydroxy-A 57-androstadilne. La synthese de ce A5.7-sterol a lieu selon le procede general aux depens du

3p-hydroxy-A5-androstPne. Le 3,5-dinifrobenzoate de 3P-hydroxy-d5,7-androstadiPne cristallise dam un

melange de chloroforme et d'acetone en petites aiguilles jaunes fondant a 195.5-196" avec decomposition, Rendement 42 "/. [ a ] , = -55".

Trouve: C 67.01, H 6.57. Calcule ,, 66.94; H 6.48. C,BH,,O,N,( 466.52).

Maxima des extinctions moleculaires (fig. 7): E = 13527, = 12738, E ~ ~ ~ . ~ = 11446, E ~ ~ ~ . ~ = 7163. 262.1

En soustrayant les valeurs du 3,5-dinitrobenzoate de cyclohexyle IS), on trouve l'absorption du 5,7-diene.

E = 7124, F ~ ~ ~ . ~ = 9932, F ~ ~ , . ~ = 10388, E ~ ~ ~ , ~ = 6434. 262.1

La saponification du dinitrobenzoate conduit au 3/3-hydroxy-A5,7-androsfadiene qui cristallise dans I'alcool methylique en feuillets incolores fondant a 157-158" (changement leger a 155"). [aID = -206.6".

Trow& C 83.15, 83.00; H 10.50. 10.35. C,,H,,0(272.41). Calcule: ,, 83.76; ,, 10.36. Maxima des extinctions moleculaires (fig. 7) : E = 6874, E ~ ~ ~ , ~ = 9816, E ~ ~ ~ , ~ = 10364, E~~~ = 5886.

262.1

Le 3~-acetoxy-d5,7-aodrostadiene prepare par acetylation du compose precedent

Maxima des extinctions mol6culaires: cristallise dans I'acetone diluee en petites Pcailles fondant a 118.5-1 19".

E = 7418, eZ7, = 10144. F~ 81,8 = 10594, E ~ ~ ~ . ~ = 6098. 262.1

( R e p le 7 mars 1952).