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SyNTHDSBS D'ACIDES .aMINES pAR L'INTERMEnTnTRB opsHYDANToixBs. or,-s6RrxE ET DL-CYSTINEI

Pan Guv NalBeu Br RocBn Gaulny

R6sum6Le,m6thoxyac6tal obtenu du bromac6tal avec un rendement de Ig/6 lut

transform6 en ald6hyde, puis en cyanhydrine correspondante. La cyanhydrine,chauff6e avec un ercds de carbonate d'ammonium suivant la modihcaiion deBucherer de la m6thode de Strecker, donna la S-m6thoxym6thylhydantoineavec un rendement de 52/s. L'hydrolyse de 1'hydantoine avec de I'hydroxS,dede baryum ). 160" C. sous pression donna I'acide a-amino-B-m6thoxypropioniquequi fut hydrolys6 en Dl-s6rine, par la m6thode usuelle. La,r6action de Bucheierappliqu6e d 1'6thoxyac6tal, au chlorac6tal, au bromac6tal, au m6thl,lthioac6talet au benzylthioac6tal donna la 5-6thoxym6thylhydantoine, la 5-chlorom6thyl-hydantoine, la 5-bromom6thythydantoine, la 5-mSthf.lthiom6thylhydantoine et? 5-benzylthiom6thylhl'da11oine avec des rendemenis respectifi d; 36%, 63%,29%, 28% et 76/6. L'hydrojyse de la S-m6th1'lthiom6thvlhydantoine et de laS-benzylthiom6thl.lhvdantoin€r au moyen de 1'h_vdroxvde de baryum d 160. C.sous pression donna la S-m6thylcyst6ine et la S-benz1'1c1,st6ine avec des rende-ments respectifs de75/6 et 68/6. L'hydrolyse de la 5-chlorom6thvlhvdantoineavec de I'acide chlorhydrique i) 20/6 sous pression e 130' c. donna- 56/6 d'acidea-amino-B-chloropropionique que 1'hydroiyde cl'argent permet de transformeren DL-s6rine.

IntroductionLa premidre synthdse de la Dl--s6rin.- par la m6thode de Strecker (16) a 6t6

faite par Fischer et Leuchs (8) d partir de I'a1d6hyde glycolique. A causede l'instabilit6 relative de ce produit de d6part, Leuchs et Geiger (12) luisubstitudrent l'6thoxyac6tald6hyde qu'ils obtinrent du chlorac6tal. plusr6cemment Dunn et al. (5) pr'6pardrent 1'6thoxyac6tald6hyde par oxydationde 1'6ther mono6thylique du glycol d'6thyldne, produit cornmercial facilementaccessible, et d6crivirent la premidre m6thode pratique de synthdse de las6rine par la m6thode de Strecker. Mais la s6rine n'avait jamais encore 6t6pr6par6e en passant par les hj,'dantoines substitu6es en position 5 d'aprds lamodification de Bucherer (3) de la m6thode classique de Strecker.

Nous avons pr6par6 la S-m6thoxym6thylhydantoine ainsi que la 5-6thoxy-rn6thylhydantoine A partir du chlorac6tal et du bromac6tal par I'interm6diairedu m6thoxyac6tal et de 1'6thoxyac6ta1. Leuchs et Geiger (12) avaient eux-m6mes utilis6 le chlorac6tal dans 1a pr6paration de l'6thoxyac6tal d'aprds lam6thode d6crite par Lieben (14) tandis que pinner (15) et Levene et Schor-muller (13) lui avaient substitu6 le bromac6tal. Nous avons 6tudi6 lapossibilit6 de remplacer l'6tho>:yac6ta1 par le m6thoxyac6tal. En simplifiantla m6thode de Leuchs et Geig.er, nous avons obtenu le m6thoxyac6tal avecun rendement de 7l/6 et l'6thoxyac6tal avec un rendement de 63/6 d. partir

r Manuscrit regu le 16 octobre 1948.Contribution du Dtpartement de biochimie tle la -Facultb tle mtd,ecine, Uniuersitb Loaal,

Qulber,-Canctdo. Extrait de lu thise i5risentie por Guy Nadeau d t'Eeote des' p)raduis de l,LIni-versiti Laual pour I'ol;tenlion du grade de doctetir is scierrres pltysiques.

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111 CANADIAN JOURNAL OF RESEARCH, VOL. 27, SEC. B.

du chlorac6tal. Toutefois le fractionnement du m6thoxyac6tal ou de l'6thoxy-ac6tal en pr6sence de chlorac6tal non transform6 est difficile et, commeI'avaient d'ailleurs indiqu6 Leuchs et Geiger, il est pratiquement impossibled'6viter la pr6sence de chlore dans les produits des r6actions subs6quentes.

Afin de parer i cet inconv6nient, nous avons alors substitu6 au chlorac6talle bromac6tal que nous avons pr6par6 ) partir de I'ac6tate de vinyle suivantla m6thode de Bedoukian (2), mais avec un rendement de 87.5/6. Nousavons ainsi port6 le rendement en m6thoxyac6tal d 78/6 et en 6thoxyac6tal )73.57a. Cette modifrcation a en outre I'avantage de donner des produitsexempts de brome ) cause de la facilit6 de s6parer par fractionnement le

bromac6tal non transform6.

Pour hydrolyser I'ac6tal (I) en ald6hyde correspondante (II) (6,11,12),nous avons trouv6 que les meilleures conditions consistaient d traiter I'ac6talpar un acide min6ral 5 i/ et ) agiter le tout efficacement i la temp6raturede la chambre. Sans qu'il soit n6cessaire d'isoler I'ald6hyde de sa solutionaqueuse, nous en avons pr6par6 le d6riv6 bisulfitique, puis la cyanhydrine(III) qui fut extraite ) l'6ther de la solution aqueuse. Le chaufiage de lacyanhydrine avec un excds de carbonate d'ammonium (3) a donn6 la5-m6thoxym6thylhydantorne avec un rendement de 52/s d partir du m6thoxy-ac6tal et la S-6thoxym6thylhydantoine avec un rendement de 36/6 d partirde 1'6thoxyac6tal. Il est }. noter toutefois que la 5-m6thoxym6thylhydantoineest beaucoup plus facile ) isoler }. l'6tat pur et ) recristalliser que le compos6

6thoxyl6 et, comme le m6thoxyac6tal s'obtient lui-m6me avec un meilleurrendement, il n'y a donc pas d'avantage ) effectuer cette synthdse de las6rine par I'interm6diaire du d6riv6 6thoxy16.

Nous avons hydrolys6 la S-m6thoxym6thylhydantoine au moyen deI'hydroxyde de baryum en acide a-amino-B-m6thoxypropionique, compos6

difficilement cristallisable, mais que nous avons identifi6 sous forme d'acidea(B-ph6nylur6ido)-p-m6thoxypropionique. L'hydrolyse de cet acide amin6suivant la m6thode d6crite par Carter et \,Vest (4, p. 82) a donn6 la Dl-s6rineavec un rendement de 72.4/s d partir de la S-m6thoxym6thylhydantoine,soit un rendement de 37. 7/6 iL partir du m6thoxyac6tal.

Nous avons aussi appliqu6 au chlorac6tal et au bromac6tal la r6action deBucherer (3) et nous avons obtenu la S-chlorom6thylhydantoine et la S-bromo-m6thylhydantoine avec des rendements respectifs de 63/6 et 29/6. L'insta-bilit6 plus grande de I'hydantoine brom6e en milieu alcalin explique le faiblerendement obtenu comparativement i I'hydantoine chlor6e. Pour la m6meraison, nous avons effectu6 I'hydrolyse de la S-chlorom6thylhydantoine en

acide Dl-a-amino-B-chloropropionique au moyen de l'acide chlorhydrique A

20/6 sous pression, avec un rendement de 56/6. A notre connaissance, lasynthdse directe de cet acide amin6 n'avait pas 6t6 r6alis6e auparavant, maisil avait 6t6 pr6par6 d partir de la s6rine par Fischer et Raske (9) et Erlenmeyeret Stoop (7) comme interm6diaire au cours de leur synthdse de la cystine.

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Nous avons ensuite transform6 I'acide Dl-a-amino-B-chloropropionique en

Dl-s6rine au moyen de I'hydroxyde d'argent avec un rendement de 87/6,soit 3lTa d partir du chlorac6tal.

R-CH(OC,FI;),

-

o R-CHO R-CH-CN

-_-)I

OH

IICO_NH

,/R_CH r _;h_.l\l

NH_CO

IV

R : m6thoxym6thyl, (CHa-O-CHz-); 6thoxym6thyl, (CHrCHz-O-CHr-);chlorom6thyl, (C1-CHz-); bromom6thyl, (Br-CHz-); m6thylthiom6thyl,(CHa-S-CH2-) ; benzylthiom6thyl, (C6HE-CH2-S--CHr-).

YILe passage de Ia S-chlorom6thylhydantoine ou de la S-bromom6thylhydan-toine d. la 5-m6thoxy- ou ) la S-6thoxym6thylhydantoine s'est av6r6 impossibled cause de I'insolubilit6 de ces hydantoines halog6n6es dans I'alcool absolu.Toutefois nous avons pr6par6. I'hydantoine correspondante de la s6rine, laS-hydroxym6thylhydantoine, ) partir de la S-chlorom6thylhydantoine aumoyen de I'hydroxyde d'argent,

Nous avons en outre pr6par6 la S-m6thylthiom6thylhydantoine et laS-benzylthiom6thylhydantoine avec des rendements respectifs de 28.4/6 et76.5% ) partir du m6thylthioac6tal et du berrzylthioac6tal. Ces ac6talsavaient d6je 6t6 pr6par6s respectivement par Barger et Coyne (1) et Hutchisonet Smiles (10). Toutefois, en simplifiant leurs rn6thodes et en substituantle bromac6tal au chlorac6ta1, nous avons port6 les rendements en m6thylthio'ac6tal et en benzylthioac6tal A. 88.so/a et 80/6 respectivement. L'hydrolysedes hydantoines avec de l'hydroxyde de baryum e 160'C. sous pressionnous a donn6 la S-m6thvlcvst6ine et la S-benzvlcyst6ine avec des rendementsde 754i6 et 68/o.

A notre connaissance, la synthdse directe de la S-m6thylcyst6ine n'avaitpas 6t6 d6crite ant6rieurement. Cet acide amin6 avait 6t6 pr6par6 parm6thylation de la Dl-cyst6ine par duVigneaud, Loring et Craft (17). LaS-benzylcyst6ine avait 6t6 pr6par6e par Wood et duVigneaud (18), A partirdu sulfure de chlorom6thylbenzyle par condensation avec le phtalimidomalo-nate d'6thy1e et hydrolyse, comme interm6diaire dans leur synthdse de laDL-cystihe.

Le rendement total en Dl-cystine ) partir du bromac6tal est donc de33/p puisque l'hydrolyse de la S-benzylcyst6ine au moyen du sodium dansI'ammoniac liquide se fait avec un rendement de 800/6.

IIICOOH

I

CHII

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Partie exp6rimentaleAlkoxyacbtols (I)

Un m6lange de bromac6tal (0. 2 mole) et d'une solution de m6thylate ou

d'6thy1ate de soude (0. 2 mole de sodium dans 100 ml. de m6thanol ou d'6thanolabsolus) fut chauff6 dans un autoclave ) 10.5'-110" C. pendant une heure,puis refroidi et vers6 dans 500 ml. d'eau froide. L'ac6tal fut extrait A

l'6ther et la solution 6th6r6e fut s6ch6e sur du sulfate de soude. Aprds dis-tillatioir de l'6ther, I'ac6tal fut disti116 dans le vide. Le tableau I d6crit les

propri6t6s et les rendements de ces ac6tals.

TABLEAU ]

Ac6rlr-s

Ac6tal Produit de d6part P6

M6thoxyac6tal

+.r11tnox)'acetal

M6thylthioac6talBenz..,lthioac6tal

Chlorac6talBromac6talChlorac6talBromac6talBromac6talBromac6tal

71

786373 .588.580

48-50 (19 mm.)

7l-72 (25 mm.)*

(zJ mm./+91

178

* 72" d 74" C. ( 26 mm.) (12).

I 188" d 190" C. (760 mm.) Q).I 192" A 195" C. ( 30 mm.) (10).

Thi.oacttals (I)A une solution d'6thylate de. soude (0.2 mole de sodium dans 200 ml.

d'6thano1 absolu), refroidie dans un bain de glace et de sel, furent ajout6slentement le m6thyl ou 1e benzyl mercaptan (0. 2 mole) liquide, pr6alable-ment refroidi, puis le bromac6tal (0.2 mole). Le m6lange fut chauff6 ireflux pendant deux heures, refroidi et vers6 dans 500 ml. d'eau froide.L'ac6tal fut extrait i l'6ther et la solution 6th6r6e fut s6ch6e sur du sulfatede soude. Aprds distillation de l'6ther, 1'ac6ta1 fut distil16 dans le vide.Le tableau I d6crit les propri6t6s et 1es rendements de ces ac6tals.

Ilydantaines (IV)Un m6lange de I'ac6ta1 (0. 1 mole) et de 20 ml. d'acide chlorhydrique 5 Iy'

fut agit6 ) la temp6rature de la chambre pendant 24 h. A la solution refroidieet agit6e furent ajout6s successivement du sulfite neutre de soude (0.1 rnole),

du sul{rte acide de soude (0. 1 mole) et une solution de cyanure de potassium(0.1mole) dans 50 ml. d'eau. Le m6lange fut agit6 pendant deux heures )la temp6rature de la chambre. Aprds extraction A. 1'6ther et distillation de

1'6ther dans un vide partiel, la cyanhydrine r6sultante fut ajout6e ) unm6lange de carbonate d'ammonium (0.2 moie) et de 100 ml. d'alcool d 50%.Le m6lange fut agit6 pendant deux heures dans un bain-marie maintenu d55" C. et I'excds de carbonate d'ammonium fut d6compos6 par distillation

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dans le vide. La solution fut d6color6e au noir animal, concentr6e i petit

volume et additionn6e de d,eux ou trois Volumes d'alcool bouillant. L'hydan-

toine cristallise lentement d |a glacidre. Le tableau II d6crit les propri6t6s

et les rendements des hydantoines.

TABLEAU IIHvoenroiNes

CO_NH

R-C( I\*"-!o

Analyse, To

fre ou halogdneRendement, /6

5-m6thoxym6thyl-5-6thoxym6lhyl-5-chlorom€thyl-5-bromom6thyl-5-m6thylthiom6thyl-5-benzylthiomethyl-

52. 1

36. 1

63.228.728.4/o.J

167-170 (sub.) r

77

170 (d6c.)

165 (sub.)

154-1ss103-106

CoHsOaNz

CoHroOaNrCrHrOrNrClCrH;OzNrBrCrHsOrNrSCtrHrzOrNrS

19.+417.7218. 85

14. 51

17. 5010. 86

19.3717.+A18. 997+.2817.501o.92

zs. ss41 .4s20.0013. 56

I Trouv6

l-t-1-l'rtziI 18. 8s

| 13.08

a Les points d'e Jus'ion ne sont pas corrigbs.

La cristallisation de la S-chlorom6thylhydantoine se fait par 6vaporation

de la solution aqueuse. Dans ce cas, l'addition d'alcool donne un pr6cipit6

amorphe, non recristallisabte. D'autre part, 1a 5-benzylthiom6thylhydantoine

cristallise instantan6ment par agitation du r6sidu sec avec de 1'6ther de

p6trole.

DL-S6r'ine

Un m6lange de7.2 g. de S-m6thoxym6thylhydantoine, de 25'2 g' d'hyd-

roxyde de baryum octahydrat6 et de 150 ml. d'eau fut chauff6 dans un autoclave

e 160" c. pendant 30 min. Le rn6lange fut refroidi et le carbonate de baryum

form6 fut fi1tr6. Le filtrat fut agit6 avec 4.5 g. de carbonate d'ammonium

et filtr6 de nouveau. L'exc|s de carbonate d'ammonium fut d6compos6 par

distillation dans le vide et la solution fut 6vapor6e ) siccit6. Le r6sidu brut

de I'O-m6thyls6rine fut chauff6 A reflux avec 40 ml' d'acide bromhydrique i48/6 pendant deux heures et demie. La Dl-s6rine fut isol6e suivant Ia

m6thode d6crite par Carter et West (4). P'f ' 240" C' (d)' Rendement:

3.8 g., ?2.!o/a. Calcul6 pour CsHrOsN: N, t3'33oia' Trouv6: t3'28o/o'

A cid,e a-Arnino - B -clolor o pro pioni'que

un m6lange de 3.0 g. de S-chlorom6thylhydantoine et de 40 ml. d'acide

chlorhydriqie d 200/6 dans un tube scell6 ) vide fut chauff6 pendant 36 h. e

Ca1cu16 | Trouv€

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+26 :ANADTAN J7IRNAL oF RESEARCH. voL. 22, sEC. B.

125"-130" c. La solution fut 6vapor6e a. siccit6 et le chlorhydrate de I'acideamin6 fut s6par6 du chlorure d'ammonium par dissolution dans l'alcoolabsolu bouillant. La solution fut additionn6e d'un r6ger excds de pyridineet mise a. la giacidre. L'acide amin6 brut fut recueilli par filtration, di..ou.dans I'eau, d6color6 au noir animal et recristallis6 par addition de deuxvolurnes d'alcool bouillant. Le tableau III d6crit les propri6t6s et le rende-ment de I'acide amin6.

TABLEAU IIIAcrors elrrlrss oBTENUS i penrrr o's svoauroiNEs coRRESpoNDANTEs

R_CH_COOH

NHz

L;

Analyse, /p

Acide amin6 Rendement, cZ

lSoufre ou halogdne

1i111trlaO-m6thyls6rine*Acide a-amino-B-

chloropropioniqueS-m6thylcyst6ineS-benzylcyst6ine

rso-roo(sub.) 1

2a0 (d6c.)f215 $

CrHeO:NC1CTHsOeNSCtFLTOzNS

80

567568

11.33ro.376.63

11.201o.226.65

28,7423 .7015. 16

28.4322.8813. 08

. "P'!,6t g-ci'd9-a (B--phinvturdido)-B-mithoxvpropionique. pJ. 164" d 166" c. caru.ilbfour CrHvOaNrt N, 11.76ya. - Trouz,ii N, tl.Si%.

t Vers 160" C. (9).1248" C. @.ac.) (17)s 215" d 216" C. (15).

DL-S6rine

une solution de 2.0 g. d'acide a-amino-B-chroropropionique dans 50 ml.d'eau fut agit6e pendant une heure a la temp6rature de la chambre avec2 g. d'hydroxyde d'argent fraichernent pr6par6. Le m6lange fut filtr6 et lefi1trat fut d6barrass6 des sels d'argent par 1'hydrogdne sulfur6. Aprdsfiltration, la solution fut 6vapor6e ) siccit6 et ie r6sidu fut dissous dans 10 ml.d'eau. A la solution refroidie ) 0'c. et fortement agit6e furent ajout6s10 ml. d'6thanol absolu. I-'agitation fut poursuivie pendant une heure i0'c. puis le rn6lange fut mis d la glacidre. La Dl-s6rine cristallise lente-ment. Rer-rdement: 1.45 3., 86.8To. p.f. 240" C. (d.). Calcul6 pourCrH;O'N: N, 13.33To. Trouv6: l{, rc.2ATa.

5 - II y d r o xy m 6. thylhy d ant o i,n e

Un m6lange de 7 .4 g. de 5-chlorom6thyrhydantoine en solution dans 200ml' d'eau et de 6.5 g. d'hydroxyde d'argent fraichement pi:6par6 fut agit6 ala temp6rature de la chambre penclant 30 min. Le pr6cipii6 form6 fut s6par6par centrifugation et les dernidres traces de sel d'argent furent pr6cipit6es

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NADEAIJ ET GAT]DRY: DL-56'RINE ET DL-CVSTINZ, 427

par I'hydrogdne sulfur6. La solution r6sultante fut d6color6e au noir animal

et enapo.e" ) siccit6. Le r6sidu fut cristallis6 par agitation avec 50 ml'

d'alcool absolu. P.f. 140'c.(sublime). Calcul6 pour caHeogNs: N, 21.5470.

Trouv6: l{,2t.49Ta.

S -m6thyl- et S -benzylcy stdine

un m6lange de I'hydantoine (0. 05 mole), de 25 .2 g. d'hydroxyde de baryum

octahydrat6 et de 150 ml. d'eau fut chauff6 dans un autoclave a 160'c.pendant 30 m.in. Le m6lange fut agit6 avec 4.5 g' de carbonate d'ammonium

et la carbonate de baryum filtr6. L'excds de carbonate d'ammonium futd6compos6 par distillatio.r da.rs le vide. La solution fut d6color6e au noir

animai, concentr6e ) petit volume, additionn6e de trois volumes d'alcool

bouillant et mise ) la glacidre. Le tableau III d6crit les propri6t6s et les

rendements des acides amin6s.

Remerciements

Les auteurs remercient le Conseil National des Recherches pour I'octroi

dont ils ont b6nifici6 au cours de ce travail.

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