Tendances actuelles des recherches physiologie cardio

Bull. Org. mond. Sante 1966, 35, 651-667Bull. Wld Hith Org.

Tendances actuelles des recherchesde physiologie cardio-vasculaire*

A. COURNAND'

Dans cet expose, un choix a e'te' delibe'riment etabli parmi les tendances les plus signi-ficatives des recherches de physiologie cardio-vasculaire. D'une faVon ge'ne'rale, celles-ciont benefficie d'une etroite collaboration entre difrferentes disciplines et du developpementde nouvelles techniques et methodes, de modeles d'eitude, et de l'emploi d'ordinateurs.

Plus particulierement, 1'eitude de la contraction des fibres myocardiques a permis dereconnaitre des mecanismes specifiques d'autore'gulation, s'etablissant au cours de lacontraction meime, identifiables sur le caeur normal et pathologique; les relations entre lesstructures submicroscopiques des fibres et les phe'nomenes d'excitation, de contraction etleur couplage, constituent un champ fascinant d'investigation. D'autre part, il s'ave're quel'autoregulation des fibres musculaires lisses de la grande circulation, sous l'influence devariations de pression, de debit ou de composition chimique du sang, diffire suivant lesregions et les besoins home'ostatiques. Par contre, la circulation pulmonaire est controlemecaniquement par les variations cycliques du debit ventriculaire droit, de la pressionauriculaire gauche et du volume pulmonaire; la vasoactivite' des fibres musculaires lissesdes petites arteres se manifeste uniquement dans les circonstances inusitees comme un vestiged'une re'activite', essentielle chez le fwtus et durant la pe'riode postnatale.

En dernier lieu, les recherches s'orientent vers l'identification des re'gions du systemenerveux central oiu s'integrent et se coordonnent les re6ponses globales cardio-vasculairesau cours de diJfirents etats physiologiques.

Pour etablir le present rapport sur les Tendancesactuelles des recherches de physiologie cardio-vasculaire, j'ai d'abord analyse: a) plusieurs cha-pitres des Actes de la Deuxieme Conference nationalesur les maladies cardio-vasculaires, tenue 'a Wash-ington au cours de l'autome 1964 - chapitres quisituaient brievement les aspects actuels de la phy-

* Travail du D6partement de M6decine, Columbia Uni-versity College of Physicians and Surgeons, et du Cardio-pulmonary Laboratory (C-6) (Columbia University Divi-sion), Bellevue Hospital, 462, First Avenue, New York,N.Y., Etats-Unis d'Amerique, poursuivi avec l'aide duNational Heart Institute, United States Public Health Ser-vice (subventions HE 02001 et HE 05741).

Ce travail a ete pr6sent6 a la 8e session du Comite consul-tatif de la Recherche m6dicale, Geneve, 20-24 juin 1966. Uneversion anglaise integrale peut en etre obtenue sous formede document ron6ographi6 (ref6rence: ACMR 8/66.22) surdemande adressee au Service de Planification et Coordinationdes Recherches, Organisation mondiale de la Sante, Geneve,Suisse.

I Professeur honoraire de M6decine, Columbia UniversityCollege of Physicians and Surgeons, New York; Prix Nobelde M6decine.

siologie cardio-vasculaire et qui representaient pra-tiquement 1'etat de la question 'a cette date; et b) di-vers articles de parution recente traitant soit d'undomaine particulier, soit des travaux personnels detel ou tel chercheur (voir la liste des referencesbibliographiques). Cet aperqu panoramique, 'a luiseul, ne m'aurait pas permis de discerner des ten-dances precises, car je n'avais de plusieurs desdomaines en question qu'une connaissance som-maire. J'ai donc cherche 'a connaitre les points devue et les opinions d'un certain nombre de savantseuropeens ou americains reputes pour leurs travauxde physiologie cardio-vasculaire et j'ai pu, en cor-respondant avec eux, confronter leurs conclusions etles miennes; la liste de leurs noms est donnee enannexe.

Je n'ai pas cherche dans le present rapport ientrer dans le detail des sujets et je n'y expose quel'essentiel des considerations qui m'ont amene idefinir les tendances que j'examinerai plus loin.

1882 -651

A. COURNAND

C'est la formule qui m'a paru la meilleure pour undocument destine a un comite consultatif dont lerole, tel que je le concois, est d'etre informe des

progr6s scientifiques actuels et de propager les r6sul-tats de la recherche dans le domaine biomedical danstous les pays du monde.

COOPERATION INTER-DISCIPLINES

De mon etude comme de mes consultations, j'aigarde l'impression dominante que les progres de laphysiologie cardio-vasculaire procedent actuelle-ment d'un esprit nouveau, qui trouve son inspira-tion dans la cooperation toujours plus active entreles diverses disciplines.La physiologie cardio-vasculaire se prete sans

doute mieux a cette collaboration que les autresdomaines de la physiologie. Cela s'explique peut-etre par la position cle qu'occupe le transport san-guin parmi les autres fonctions; mais cela tient aussiau fait que, d'une part, la recherche clinique joue unrole actif dans l'etude de la circulation et que,d'autre part, les physiologistes en viennent de plusen plus a voir dans les troubles cardio-vasculairesdes modeles pouvant servir 'a l'etude des mecanismesphysiologiques.La recherche clinique est actuellement le fait de

medecins qui ont une meilleure formation scienti-fique de base, et qui peuvent donc s'entendre facile-ment avec les physiologistes, les biophysiciens et lesbiochimistes et faire appel a leurs m6thodes. Enoutre, leur activite professionnelle leur demontreconstamment l'importance des effets du milieu etleur fait mieux apprecier le role essentiel que jouentles mecanismes regulateurs de l'activit6 generale del'organisme.

Reciproquement, les physiologistes experimen-taux, lorsqu'ils etudient la dynamique de la circula-tion d'organes et de tissus determines - y comprisle ceur - ont dif etendre leurs recherches auxdomaines de la morphologie, de la pathologie, de lapharmacologie et de la medecine clinique.

Les distinctions entre les representants de toutesces disciplines deviennent moins nettes, mais cer-tains specialistes de la physiologie < animale*hesitent encore 'a prendre en consideration les don-nees resultant des recherches de physiologie <(cli-nique)> et les theories elaborees sur cette base. Lesouci commun est neanmoins d'explorer les rapportsentre la structure et la fonction, normale ou alteree,non seulement au niveau du cceur, des vaisseaux etde leurs constituants tissulaires, mais aussi auxniveaux cellulaire et inframicroscopique, puisquel'utilisation de la microscopie electronique et des

techniques de la microstimulation et de la micro-chimie se generalise rapidement.

II faut noter aussi que I'horizon du physiologistea e't elargi par sa collaboration de plus en plusetroite avec les ingenieurs specialistes de l'hydrau-lique, de l'electronique et des ca!culatrices. Decescontacts fructueux sont nes de nouvelles methodes,de nouvelles techniques et de nouveaux modelesexperimentaux. L'appareillage a grandement bene-ficie de ces efforts concertes: grace aux transduc-teurs miniaturists, que l'on implante simultanementen divers points du systeme cardio-vasculaire d'unanimal d'experience, grace aux techniques #nondestructrices# permettant d'explorer la fonctioncardio-vasculaire chez l'homme et d'en prendre desenregistrements telemetriques, il est devenu possiblede faire des etudes physiologiques dans des condi-tions naturelles, sans avoir 'a compter avec les effetsde la contrainte, de l'angoisse ou de l'anesthesie.

Je tiens a signaler enfin les applications de plusen plus nombreuses des mathematiques. Deux ten-dances bien distinctes s'affirment 'a cet egard. Lapremiere consiste 'a utiliser les mathematiques entant qu'instrument permettant: a) l'analyse descourbes et de la signification statistique des donnees;b) l'etablissement d'equations differentielles utilisa-bles pour la prediction des variations ou la verifica-tion d'hypotheses - les variables de ces equationsetant calculees d'apres des donnees experimentales-et c) l'elaboration de notions nouvelles, telles quel'application de la topologie La l'etude du mecanismedes defaillances du myocarde.La seconde, qui n'est encore attestee que par un

petit nombre d'exemples isoles, consiste 'a identifieret 'a mettre en evidence des lois fondamentales.En conclusion, la tendance 'a l'abaissement des

barrieres entre les diverses disciplines se traduitpar des confrontations de connaissances et de tech-niques qui ont fait considerablement progresser lapratique cardiologique: la physiologie de l'appareilcardio-vasculaire est actuellement un des elementsessentiels de la formation des medecins et des chi-rurgiens.Nous passerons maintenant 'a l'examen de ten-

dances plus precises.

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TENDANCES ACTUELLES DES RECHERCHES DE PHYSIOLOGIE CARDIO-VASCULAIRE

PHYSIOLOGIE CARDIAQUE

ETUDE DES PROPRIETES CONTRACTILES DES

FIBRES DU MYOCARDE

Propri,te's fondamentalesLa contraction des fibres myocardiques est sou-

mise a une autoregulation suivant deux mecanismesqui ont souleve un grand interet.

Autore'gulation hete'romitrique (dependant de laIongueur des fibres). Elle est assez analogue 'a celledu muscle squelettique, qui fonctionne comme untransducteur mecano-chimique lineaire: les rapportslongueur-tension et force-vitesse au cours des phasesde charge et de raccourcissement de la contractionpeuvent s'exprimer par une courbe. Cependant, lesphenomenes deviennent plus complexes lorsqu'ils'agit des fibres myocardiques, etant donne leurdisposition geometrique 'a l'interieur des parois d'unmuscle creux: la tension circulaire qui doit se main-tenir 'a l'interieur de la paroi pour conserver unepression donnee obeit La la relation de Laplace entrele rayon de la cavite et la tension La l'interieur de laparoi. D'apres cette relation, il y a: 1) modificationfavorable de l'effet de levier (avantage mecanique)au fur et a mesure du raccourcissement, avec con-servation d'un faible exces de force contractile surla force 'a surmonter; 2) persistance d'une tensionde repos appreciable sur toute la longueur du muscleavant que la contraction ne se developpe.

Autoregulation homeometrique (independante dela longueur des fibres). Ce mecanisme est propreaux fibres du muscle cardiaque. I1 permet a ce muscle,qui effectue un travail cyclique continu sans reservesd'unites motrices excitables, d'adapter rapidementsa force contractile La des conditions variables. Lesmodifications ou variations inotropes de potentia-tion La l'interieur des fibres musculaires capables demoduler la tension, les rapports force-vitesse et lerendement de la contraction sont de nature myogeneou adrenergique. Elles ont ete mises en relation:1) avec la frequence et le mode de stimulation,2) avec la charge de travail et 3) avec l'action in situde cat6cholamines acheminees par voie humoraleou liberees par les nerfs intracardiaques.

I1 semble que l'influence de la frequence et dumode de stimulation, caracterises par le phenomenede l'escalier de Bowditch, ainsi que la potentiationpost-extrasystolique soient de nature strictementmyogene et en rapport avec la #disponibilite' et les

variations de concentration du calcium au cours descycles de depolarisation-contraction et de repolari-sation-relaxation; ils constituent une adaptationfavorable. En effet, la potentiation post-extrasysto-lique permet: a) d'obtenir une reponse contractilemaximale et b) d'appliquer une methode thera-peutique de double stimulation pour ameliorer laforce contractile d'un myocarde defaillant. Le meca-nisme d'Anrep-Rosenblueth d'adaptation La unecharge accrue est egalement de nature myogene,mais exige l'appui d'un apport adrenergique. Pource qui est de la potentiation adrenergique, elle prendde l'importance lorsqu'il y a stress; elle est essen-tiellement le resu!tat de l'activite nerveuse sympa-thique (qui agit sur la <(disponibilite* de Ca++).

Dynamique des modifications inotropesElle a fait l'objet d'etudes approfondies grace a:

a) l'utilisation comme modele experimental de lasecousse isometrique du muscle papillaire de la gre-nouille; b) l'enregistrement de l'intensite et de laduree de l'etat actif de tension, qui correspond Lal'elongation des composantes elastiques en serie,ainsi que 1'enregistrement du decours et de lagrandeur de la force <<exteriorisee # qui se manifestedans le cours du cycle de contraction isometrique;et c) l'analyse des resultats selon l'equation appliqueepar Hill La la contraction du muscle squelettique;cette equation ou ses derives expriment la force et lavitesse en fonction de la force ou de la vitesse maxi-males de l'etat actif et de la vitesse maximale deraccourcissement.

Ces recherches ont permis de faire un choix parmiles trois mecanismes possibles de renforcement de lacontraction: 1) prolongation de l'etat actif; 2) inten-site de l'etat actif, et 3) vitesse de contraction.

D'apres la demonstration tres elegante recemmentdonnee par Brady (1965), le second mecanisme inter-vient seul dans la potentiation des fibres myocar-diques: l'etat actif est plus prolonge que dans lemuscle squelettique et la force exteriorisee ne dependque de son intensite.En conclusion, le muscle cardiaque est capable de

s'adapter grace La des modifications intrinseques quifont varier la vitesse de contraction; ce mecanismede contr6le, qui n'a pas de'equivalent dans le musclesquelettique, peut ameliorer le rapport rendement-vitesse. Un rendement optimal de 20% peut 8tremaintenu en presence des demandes variables de

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l'organisme, puisque ces demandes memes deter-minent le rythme cardiaque independamment detout controle volontaire. Si la vitesse etait fixecomme dans les muscles volontaires, le rendementvarierait entre une valeur optimale et une valeurtres basse et inversement, selon qu'il serait reglesur une activite intense ou sur le repos. Cette decou-verte a ete facilitee par la derivation de courbesrendement-vitesse 'a partir de courbes charge-ren-dement et force-vitesse, griace 'a des transformationsde coordonnees.

Phe'nomenes cellulaires en rapport avec l'excitation,la contraction et le couplage excitation-contractionLes connaissances sur la nature et le deroulement

chronologique des phenomenes siegeant au niveaude la cellule myocardique ont fait de grands pro-

gres, grace a la mise au point et 'a l'utilisationconjointe de nouvelles techniques d'exploration: mi-croscopie electronique, ultra-micro-electrodes, asso-

ciees ou non ia l'electrocardiographie et a destechniques biochimiques et physiologiques.

Excitation. (1) Les modifications du potentiel demembrane et les phenomenes electrochimiquesapparentes (siegeant au niveau, ia l'interieur et ial'exterieur de la membrane cellulaire) qui suiventla stimulation ont ete expliques en detail et com-

pares aux phenomenes analogues se produisantdans les cellules des muscles squelettiques et -dansles nerfs. Sans vouloir entrer dans les details de ces

phenomenes electro-physiologiques complexes, on

peut souligner les points suivants: a) le potentield'action est caracterise par une pointe rapide, suivied'un plateau, caracteristiques d'une depolarisationlente et d'une repolarisation lente; b) ces evenementssont en rapport avec les transports de Na+ et deK+; la phase de depolarisation est dominee par

l'entree de Na+, la phase de repolarisation, encore

incompletement connue, est dominee par l'accumu-lation de K+ dans le liquide interstitiel ia l'exterieurde la membrane; c) les ions Ca++ deplaces de lamembrane au cours de la phase de depolarisationne representent que 30% du mouvement total deCa++ l'interieur de la cellule.

(2) La conductance electrique et les modalitesdes flux ioniques ont ete bien etudiees dans le centreautomatique sinusal, dans les tissus auriculaire etventriculaire, dans le nceud auriculo-ventriculaireet dans les fibres de Purkinje.

(3) Les rapports suivants ont ete etablis entrephenomenes electriques et contractiles: a) potentiel

de membrane au repos et tension contractile aurepos; b) duree du potentiel d'action et phaseascendante de la contraction; c) prolongation de laperiode de developpement de la tension et pheno-menes durables de depolarisation; d) alternancesbrusques d'ouverture et de fermeture de l'admissionde Ca++, liees aux periodes de depolarisation et derepolarisation et les contr6lant (?).

Couplage excitation-contraction. Lorsque l'etatd'excitation s'etend aux tubules du sarcoplasme,les ions Ca++, liberes en partie des sites membra-naires, se deplacent vers les filaments d'actomyo-sine, soit par propagation 'a l'interieur des tubules,moins developpes que dans les muscles squelettiques,soit par diffusion; la contraction s'opere alors enpresence d'acide adenosine triphosphorique (ATP).Bien des points dans ce couplage restent it preciser:a) le rapport entre la repolarisation et le mecanismede contraction; b) le role exact des ions Ca++, entant qu'agent de couplage, et du systeme sarco-tubulaire dans le mecanisme du couplage; et c) lemode et le deroulement de 1'action des ions Ca++sur les filaments epais et les filaments minces. L'au-toradiographie a cependant apporte recemment desprecisions importantes: a) en montrant que la con-centration d'ions Ca+ dans la bande A est d'autantplus forte que la tension des fibres au moment de lafixation est plus grande, probablement par depla-cement des reserves de Ca++ dans les vacuoles dusysteme tubulaire vers les ponts multiples jetesentre les filaments, et b) en suggerant que dans lesfibres musculaires hypertendues (ou se produit unedistension des triades) les vacuoles sont etirees etque les mouvements des reserves de Ca++, bloqueesentre les vacuoles et les tubules transverses, limitentla 1ib6ration de Ca++ au niveau des ponts.

Rapport entre les variations des dimensions desbandes du sarconiere et la contraction. Un rapporta e 'tabli entre la tension longitudinale active et lesdimensions des bandes du sarcomere: a) la bande I,entierement constituee de fins filaments d'actinequi jouent sans doute le meme role que les elementselastiques du muscle squelettique, s'allonge pro-portionnellement 'a la variation de longueur totaledu sarcomere; b) par contre, la longueur de labande A, qui est composee de filaments epais demyosine et de fins filaments d'actine avec leurs pontsde communication et leur disposition geometriqueparticuliere caracterisant les triades, demeure cons-tante, mais sa largeur est inversement proportion-nelle 'a la longueur du sarcomere. La mise en evi-

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TENDANCES ACTUELLES DES RECHERCHES DE PHYSIOLOGIE CARDIO-VASCULAIRE6

dence de 1'elargissement de la bande A apres con-

traction raccourcissante est un argument a l'appuide l'hypothese des filaments coulissants proposeepar les Huxleys pour le muscle squelettique. On ne

sait cependant rien des relations moleculaires entreles localisations de la myosine et de l'actine, ni dumecanisme de glissement lui-meme, qui presupposela construction et la destruction de ponts entre lesdeux types de filaments.

Nature chimique et proprie'te's des proteines contrac-tiles du myocardePlusieurs proteines contractiles ont ete identifiees

dans le myocarde: la myosine, l'actine, l'actomyo-sine et la tropomyosine.

Myosine. La molecule de myosine, d'un poidsd'environ 500 000, se presente comme un batonnetallonge termine par un globule; ses dimensions sontanalogues a celles de la myosine des muscles sque-lettiques. Elle se compose de deux meromyosines,une lourde, siege de l'activite enzymatique, notam-ment au niveau d'un fragment de l'extremite glo-buleuse, une autre plus legere. Trois chaines poly-peptidiques forment une corde a trois brins dont unedes chaines se retourne peut-etre sur elle-meme pourformer le globule terminal. L'ATPase, qui hydrolysel'ATP, est localisee dans le globule et activee par

Ca.

Actine. La molecule d'actine, analogue a celle dumuscle squelettique, est beaucoup plus petite(67 000). Elle est sept fois plus courte que la myosine,mais son diametre est le m&me. L'ATP joue un roledans sa polymerisation qui est favorisee par lesglucosides cardiaques.

Tropomyosine. Localisee dans la bande I desfilaments minces et dans le disque intermediaire Z,ta tropomyosine pourrait avoir un effet enzymatiquelie a la presence de magnesium.

Substance de relaxation. On ne dispose que depreuves indirectes de sa presence dans les vacuolesdes tubules du sarcoplasme.

Actomyosine. L'actomyosine naturelle perd sans

doute a l'extraction quelques-unes des proprietesqu'elle a in vivo. Cependant, comme l'a montreSzent-Gyorgyi sur des gels d'actomyosine, son

activite ATPasique, qui necessite la presence de Mg,est beaucoup plus grande que celle de la myosine;dans les conditions physiologiques, la presence deCa++ est necessaire pour activer cette reaction.

APPLICATION DE CES NOTIONS A L'ATUDE DES

FONCTIONS VENTRICULAIRES DU C(EUR HUMAIN

SAIN ET DU CCEUR EN DEFAILANCE

Les adaptations heterometriques et homeome-triques ont ete etudiees en detail tant sur le cceursain que sur le cceur en defaillance.

Selon le principe de Frank-Starling, la regulationheterometrique permet l'adaptation de la fonctionventriculaire a des troubles du retour veineux, del'activite auriculaire et de la resistance A l'ecoule-ment, sans modification intrinseque de I'activitecontractile. Ce mecanisme myogene fondamentallie la reponse mecanique du ventricule, c'est-a-direson debit et son travail systoliques, a la pression etau volume ventriculaires teldiastoliques.La regulation homeometrique renforce le myo-

carde a) a des frequences plus elevees ou apresstimulations variees du cceur et ainsi contribue aaugmenter le debit cardiaque, et b) en reponsedirecte a toute demande d'augmentation de travail;cette regulation d'origine energetique (surtoutmyogene) est renforcee par la potentiation adrener-gique. Cette potentiation extrinseque d'origineneurogene ou humorale intervient isolement ou enassociation avec la potentiation myogene dans biendes etats physiologiques, par exemple l'exercicephysique, et des etats physiopathologiques danslesquels le coeur travaille dans des conditions destress ou de defaillance. Selon Braunwald (1965,1966), <il semble actuellement inutile de discuterl'importance relative de l'un des deux mecanismesregulateurs >... L'importance de chacun d'euxpeut etre mise en evidence par des experiences pre-parees a cet effet ))... # Chez l'homme sain... les deuxmecanismes interviennent continuellement * et #ilexiste assez de reserves pour le mecanisme de Frank-Starling comme pour celui du systeme nerveuxadrenergique, si bien que l'organisme peut recourira l'un si l'autre est perturbe. Par ailleurs, en pre-sence d'une affection myocardique grave, les reservesdes deux systemes sont entamees lorsque le caeurse dilate - reduisant donc ou eliminant l'avantagemecanique - et le tonus sympathique de reposaugmente. Dans ces conditions, l'absence de stimu-lation de la contraction du myocarde, fournie nor-malement soit par l'allongement t6lediastolique desfibres, soit par le systeme nerveux sympathique, nepeut plus 8tre toleree )).Pour arriver a ces conclusions, les cliniciens ont

deploye une grande ingeniosite technique et se sontutilement servi de constatations cliniques et chirur-gicales:

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A. Le principe de Frank-Starling a ete mis en evi-dence de differentes facons:

1. Lors d'interventions chirurgicales, la longueuret la tension ont ete mesurees avec une jauge atta-chee au myocarde; la longueur d'un segment et lapression telediastolique ont ete comparees au coursde battements successifs chez des malades presen-tant une fibrillation auriculaire avec la pressionsystolique de pointe du ventricule, la pression dupouls arteriel, l'indice tension-temps et la duree dela systole.

2. Apres catheterisme transseptal du cceur gauchechez des malades presentant un bloc nodal A-Vcomplet, donc avec un rythme ventriculaire regulier,les differentes pressions telediastoliques ventricu-laires gauches ont ete mesurees simultanement avecles parametres fonctionnels ventriculaires corres-pondants.

3. La technique angiographique en deux plans apermis de determiner simultanement le volumetelediastolique ventriculaire et le debit systolique.

4. Les effets sur la pression postdiastolique ven-triculaire et le volume systolique mesures simulta-nement, le travail et la puissance, ainsi que la dureed'ejection, le temps moyen d'ejection, l'indicetension-temps du ventricule gauche ont ete etudieschez des chiens apres inhibition du sympathiquepar le trimethapan.

5. L'utilisation 'a doses progressives d'angio-tonine a permis de construire des courbes de fonc-tion du ventricule gauche, reliant la pression tele-diastolique au travail systolique, et de constater unediminution progressive de la pente de la brancheascendante des courbes au fur et a mesure que lapression telediastolique s'elevait chez des maladespresentant une cardiopathie compensee et soumisa un stress. On a egalement constate chez les maladesen asystolie l'existence d'une branche descendanteanalogue 'a celle que Patterson, Piper & Starlingont observee dans leur preparation cceur-poumon.

B. L'importance du role joue par le systeme adrener-gique a ete mise en evidence dans des conditions destress et de defaillance cardiaque, grace a des expe-riences de diff6rents types:

1. Chez le chien, le debit cardiaque augmentemoins pendant le stress d'une anemie isovolemiqueet apres denervation du cceur que chez les temoins.

2. Chez l'homme normal, apres blocage adrener-gique par le propanolol, qui agit exclusivement sur

le cceur, l'augmentation du debit cardiaque, de lapression arterielle et du travail ventriculaire estmoindre qu'avant le blocage au cours de 1'exercicephysique. On a fait les memes constatations apr&sblocage chez des malades presentant une defail-lance cardiaque; en outre, la retention hydrosalineetait augmentee. Chez ces malades, dont la reservecardiaque est limitee, la reserpine, la guanethidineet le propanolol doivent donc etre utilises avec uneextreme prudence.Dans ces cas, l'hyperactivite du systeme nerveux

adrenergique est caracterisee par une liberationaccrue de noradrenaline et une destruction moindrea l'interieur du neurone. Chez le chien, la defail-lance cardiaque experimentale amene une depletiondes reserves de noradrenaline et une reduction consi-derable de son taux de formation, d'absorption et defixation. En conclusion, la defaillance cardiaqueest marquee non seulement par une baisse de l'effetinotrope des catecholamines, mais egalement parune reduction de la liberation du transmetteurneural, par suite de la depletion des reserves.

METABOLISME DU CCEUR NORMAL ET DU CCEUR

EN ASYSTOLIE

Metabolisme du caeur normal

Le metabolisme du coeur depend essentiellementde la disponibilite en oxygene et en substrats. Uneriche vascularisation facilite sa source d'approvi-sionnement et la presence de myoglobine en grandequantite constitue une large reserve d'oxygene.D'autre part, la consommation d'oxyg6ne du musclecardiaque rend entierement compte de son metabo-lisme energetique.Le combustible est essentiellement constitue

d'acides gras, l'extraction de l'acide oleique etantparticulierement elevee. L'oxydation predomine,mais le processus de glycolyse, source de lactate,joue egalement un certain role. Ces deux voiesaboutissent a la formation d'ATP par phosphory-lation oxydative qui a lieu dans les mitochondriesde grandes dimensions. On a calcule qu'avec uneseule mole d'oxygene six moles d'ATP sont formees,tandis que la glycolyse avec production de lactateest d'un tres mauvais rendement.La rupture de 1'ATP fournit l'energie necessaire

au travail mecanique du myocarde; l'enzyme quicatalyse cette reaction au niveau de l'actomyosinea t decouverte par Szent-Gyorgyi. Cependant, leprocessus n'a jamais ete demontre directement auniveau du muscle cardiaque.

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Metabolisme du cawur en asystolieI1 faut abandonner la theorie classique selon la-

quelle la production d'energie est suffisante dansI'asystolie mais son utilisation est reduite par suited'alterations de la proteine contractile. Des etudesrecentes mettent en cause l'activite enzymatiquedans les maladies degeneratives du myocarde. Lareduction des mitochondries entraine une reductionde toutes les enzymes intervenant dans la phospho-rylation oxydative et dans le catabolisme. L'adapta-tion d'une enzyme cytoplasmique, la glucose-6-phosphate deshydrogenase, qui intervient dans laphosphorylation anaerobie et dont l'activite estaccrue, semble etre le temoin d'une tentative decompensation.

Metabolisme dans diff&rents etats pathologiques1. Dans l'hypoxie, la glycolyse anaerobie aboutit

A une augmentation du lactate et du rapport lactate/pyruvate ainsi qu'a une reduction des reserves deglycogene.

2. Dans le cecur diabetique, les corps cetoniquessont peu utilises et l'utilisation des acides gras estaugmentee.

Synthese des proteUinesDes mesures de la synthese des proteines dans la

surcharge cardiaque experimentale provoquee parclampage aortique in vivo montrent que l'incorpora-tion de glycine marquee dans les proteines du musclecardiaque augmente au bout d'un jour de clampage,mais que la synthese des proteines redevient nor-male quand l'hypertrophie est installee. 11 est pro-bable que la surcharge constitue le stimulus de cetteactivation initiale de la synthese proteique. Cepen-dant, comme celle-ci laisse le taux d'azote proteiquetotal inchange ou meme diminue, on doit conclureque la degradation proteique est simultanementaccrue, du moins dans les phases precoces de lasurcharge. I1 se pourrait donc que la degradationproteique constitue en elle-meme un stimulus pourla synthese.On a egalement note que, lorsqu'il y a surcharge,

l'augmentation du travail contractile s'accompagned'un accroissement de la perfusion coronarienneentrainant lui aussi une augmentation de l'activitemetabolique. I1 est donc vraisemblable que l'aug-mentation de perfusion coronarienne stimule egale-ment la synthese proteique. En effet, elle augmentela quantite d'oxygene disponible. C'est ainsi quedans des coeurs dont l'irrigation etait identique,I'oxygenation hyperbare a provoque une augmen-

tation nette de la synthese pro+eique en l'absencede surcharge ou sans qu'il y ait augmentation dutravail contractile. Or la teneur en proteines dimi-nuait. C'est donc que la degradation proteique etaitsuperieure a la synthese au cours de la phase pre-coce des experiences. I1 apparait ainsi a nouveauque la degradation joue un role de stimulus.Une augmentation de la teneur en proteines dans

le coeur hypertrophie s'accompagne d'une augmen-tation d'ARN, avec a la fois diminution et augmen-tation d'ADN. Une surcharge experimentale pro-voque une incorporation accrue d'uridine marqueedans I'ARN, ce qui indique que la synthese d'ARNest plus active. Cette intensification est anterieureA toute augmentation decelable de la syntheseproteique.En conclusion, cette voie d'approche amene a

etudier le rapport specifique entre le travail con-tractile et le r6le de I'ADN et de I'ARN dans lasynthese proteique. Les donnees disponibles per-mettent de supposer que la degradation des pro-teines, l'irrigation coronarienne et la disponibilited'oxygene jouent toutes des roles importants dansle declenchement de la resynthese des proteines descellules cardiaques. Bien qu'une oxygenation insuf-fisante puisse aboutir a l'asystolie, la defaillance ducceur hypertrophie peut egalement provenir d'alt&rations progressives des mecanismes de syntheseperturbes et surcharges par une degradation exces-sive des proteines.

Metabolisme du potassium

On sait maintenant que le K+ cardiaque s'echangein vitro A deux vitesses, et que la fraction qui serenouvelle le plus rapidement est sous l'influencede la temperature, de l'anoxie et du dinitrophenol(2-4 DNP). Les echanges plus lents semblent in-fluences par l'ouabaine a faibles doses.

Les effets specifiques des glucosides de la digitalesur le potassium ont ete longtemps mis en doute.Des donnees anciennes avaient montre que les glu-cosides inhibent l'entree de K+ dans la cellule et quecette inhibition est fortement influencee par letransport externe et la baisse des concentrationsde K+. I1 a ete prouve recemment que les glucosidesinhibent le transport de K+ A doses <(toxiques))seulement. Plus recemment encore, de nouvellesetudes ont permis de verifier des donnees plusanciennes selon lesquelles des doses tres faibles,dites therapeutiques, d'ouabaine reduisaient le K+intracellulaire a un niveau stable abaisse et qu'il

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existait un parallelisme frappant entre les pertes deK+ et l'effet inotrope.

Ainsi, l'inegalite de la distribution de K+, dont onne saurait s'etonner etant donne la presence dedifferents organites subcellulaires, a ete assez bien

mise en evidence et des recherches sont actuellementen cours pour localiser ces fractions. Ce reperagepermettra de mieux comprendre l'action des gluco-sides sur le potassium ainsi que sur la fonctioncontractile.

PHYSIOLOGIE VASCULAIRE

L'arbre vasculaire est un systeme de distributionforme de sections assemblees en serie: a) les vais-seaux de compensation (Windkessel) qui tendent atransformer le debit pulsatile dfu a l'ejection systo-lique en un ecoulement relativement regulier dans lespetits vaisseaux; b) les vaisseaux de resistance(arterioles precapillaires et vaisseaux postcapillaires)qui controlent la pression hydrostatique a l'interieurdes capillaires et, par consequent, les echanges ayantlieu par filtration a travers leurs parois. En general,les variations de resistance precapillaires sont sou-mises a l'influence dilatatrice locale de facteurs meta-boliques, tandis que les variations postcapillairessont regies par des facteurs nerveux extrinseques;c) les vaisseaux sphincters, section specialisee desprecapillaires, dans lesquels des sphincters a fibresmusculaires lisses peuvent provoquer la fermeturede la lumiere et ainsi contr6ler la superficie capillairedisponible pour les echanges; d) les vaisseaux shuntspermettant de court-circuiter les capillaires tchan-geurs; et e) les vaisseaux de capacite constitues parles veines qui n'ont pas d'action importante sur laresistance mais jouent un role dans la distributiondu sang et la regulation de son retour au cceur.Le role fondamental de la circulation peripherique

est d'assurer cette regulation de la pression et dudebit sanguins au niveau local et regional et a celuides organes. Ces ajustements de pression et de debit,etroitement lies entre eux, s'effectuent grace auxproprietes contractiles des fibres lisses des vaisseaux.

PROPRIfTtS CONTRACTILES DES FIBRES LISSES DES

VAISSEAUX ET AUTOREGULATION MYOGtNE

Proprietes caracte'ristiques des fibres lisses des vais-seaux au niveau cellulaire

1. Les phenomenes de membrane sont caracterisespar la grande mobilite des cations, la permeabiliteimportante aux ions Na+ et Cl-, la concentrationplus faible en Ca++, cette derniere provoquant unralentissement de la depolarisation.

2. Le couplage excitation-contraction: etant donnequ'il n'y a pas de reticulum sarcoplasmique, le Ca++est libere par diffusion vers la proteine contractile,et reagit plus lentement avec I'ATP en presenced'actomyosine.

3. La proteine contractile n'est pas disposee enfilaments alteme's epais et fins. L'actomyosine n'estpas differente mais repartie d'une maniere diffuseavec agregats de myosine. Puisque la bande Z(disque intermediaire) est absente, la contractionn'est pas limitee et peut etre plus complete.

4. L'individualite marquee de divers musclesvasculaires lisses: le milieu electrolytique presentede grandes variations de la concentration en K+ eten Ca++, ce qui a pour resultat de differencier l'actionde ces ions sur l'excitabilite de la membrane et lecouplage excitation-contraction, et de produire unrythme automatique. L'emplacement des differentstypes de recepteurs est tres variable, comme l'in-diquent la sensibilite et la reponse aux agents humo-raux vasomoteurs:

a) l'adrenaline et la noradrenaline contractentles vaisseaux de resistance de 250u de diametreet dilatent l'artere coronaire;b) les agents sympatholytiques alpha (dibenzaline)suppriment la vasoconstriction des vaisseaux deresistance sans eliminer la vasodilatation del'artere coronaire;

c) les agents sympatholytiques beta supprimentla vasodilatation coronarienne sans modifierl'effet constricteur sur les vaisseaux de resistance;par consequent, l'un des recepteurs diminue,l'autre augmente le processus contractile generalde developpement de la tension.

Autoregulation myogene

L'hypothese myogene de Bayliss s'applique auxfibres lisses des vaisseaux pre- et postcapillaires. Cesfibres, a tonus constricteur non neurogene (inde-pendant des catecholamines ou de l'angiotonine,

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mais peut-etre lie' 'a 'albumine plasmatique), don-nent une reponse spontanee ai l'etirement (stretch);paradoxalement, cette reponse est caracterisee parune contraction qui tendrait non seulement 'a limiterles effets du stimulus d'etirement initial mais aussi,par un mecanisme de reaction (feedback positif), 'acreer des niveaux de resistance plus eleves. D'oiula necessit6 d'amortir cette contre-reaction par lamise en aeuvre de deux mecanismes locaux: actiondes m6tabolites tissulaires et utilisation d'une perioderefractaire consecutive 'a l'excitation et 'a la depola-risation.

L'effet de l'etirement sur la contractilite dependde:

a) l'augmentation de l'excitabilite de la membranede cellules dont le potentiel est instable; une depo-larisation complete se declenche, accompagnee depropagation de l'excitation de cellule 'a cellule;

b) l'amelioration du couplage excitation-contrac-tion par augmentation de la permeabilite de lamembrane au Ca++;

c) l'augmentation du metabolisme energetiquegrace a une plus grande concentration de I'ATPdisponible;

d) l'amelioration des proprietes de transforma-tion chemo-mecanique de la proteine contractile.

AUTOREGULATION VASCULAIRE

M&canismes autoregulateursL'autoregulation vasculaire a ete definie au sens

large comme 1'< aptitude d'un organe ou d'un tissua regler l'arrivee du sang selon ses besoins ou sestendances intrinseques afin de maintenir un debitconstant malgre les variations de la pression deperfusion arterielle )). La mesure simultanee de ladifference de pression arterio-veineuse et du debitde sang s'ecoulant dans une artere ou une veine per-met de construire des courbes pression-debit carac-terisees par un trace curviligne, La concavite orient'evers l'axe des pressions.

1. L'etude des ajustements passagers et du retourL l'etat stable La la suite de variations discontinuesde la pression de perfusion revele qu'"a la suite d'unevariation de resistance momentanee, la dilatationpassive a l'etat stable, ou une viscosite anormale dusang i faible vitesse d'ecoulement, peuvent masquerl'autoregulation alors que la resistance revient La lanormale. C'est pourquoi, pour certains chercheurs,l'autoregulation ne peut etre mise en evidence que sila resistance, dans un etat hemodynamique constant,

varie dans le meme sens que la pression de perfu-sion. En outre, cette relation directe pression-resis-tance ne doit pas s'effectuer par l'intermediaire d'unmecanisme hormonal ou nerveux prenant naissanceen dehors de l'organe ou du tissu consideres.

2. L'hyperemie reactionnelle peut etre consid6erecomme un mecanisme autoregulateur compensantla reduction du debit ou la dette d'oxygene contrac-tee La la suite de l'occlusion ou de l'ouverture brutalesd'une artere. Ce mecanisme existe dans tous lesorganes ou tissus capables d'autoregulation (y com-pris la peau, les coronaires, l'intestin, les lits vascu-laires des membres). I1 peut avoir des causes variablessuivant les organes et les tissus consideres et n'estobligatoirement lie ni La la liberation de substancesvasodilatatrices accumulees pendant l'ischemie, niau mecanisme myogene.

3. Deux mecanismes essentiels peuvent etreinvoques pour expliquer l'autoregulation: a) l'undepend de la pression, impliquant que le gradientde pression transmurale est perqu directement(theorie myogene) ou qu'il declenche une contre-reaction (feedback); b) l'autre depend du debit san-guin et s'appuie sur l'hypothese metabolique, #'ajus-tement du debit sanguin aux variations de pressionreduisant les variations de l'activite metabolique ).

Re'gulation re'gionale ou au niveau des organes

Circulation coronaire. Elle est extremement sen-sible La l'hypoxie et aux variations de pression, avecune tendance remarquable au maintien d'un debitsanguin constant. La substance metabolique inter-mediaire elaboree en raison inverse du debit sanguinou de la quantite d'oxygene disponible serait peut-etre l'adenosine.

Circulation dans le muscle. Elle aussi est fonctionde la PO2, le debit sanguin variant en raison inversede cette pression ou de la quantite d'oxyg6ne dis-ponible. Les mecanismes complexes grLace auxquelsla pression ou la quantite d'oxygene disponibleprovoquent une vasodilatation ou une vaso-constriction ne sont pas exactement connus: ou biendes metabolites vasomoteurs diffusent La travers lesparois des arterioles, ou bien 1'e'nergie disponiblepour la vasomotricite varie avec la P02.

Circulation cerebrale. La pCO2 ou le pH semblentetre les facteurs les plus importants car l'augmenta-tion du debit sanguin en presence d'un accroisse-ment de la pCO2 et d'une elevation de la concentra-tion en ion H+ en elimine l'exces. 11 est interessant

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de faire ressortir que des fonctions apparentees del'organisme telles que la ventilation sont aussireglees par le rapport pCO2-bicarbonate dans lesliquides de la substance interstitielle nerveuse(microglie).

Circulation renale. Ni I'oxygene, ni le gaz carbo-nique ne semblent jouer un role; ce sont plutot deseffets myogenes qui interviennent, soit directement,soit par retroaction. C'est ainsi que la regulationlocale et generale de la pression sanguine par le reinest liee a un systeme complexe qui met en jeu laconcentration du sang en sodium, ses effets sur lapression et son r6le dans le controle du systemehormonal renine-angiotonine-aldosterone. Ici, lesinteractions sont tres complexes.

a) La concentration du sang en sodium exerceune action directe sur la pression sanguine: la reten-tion du sodium l'augmente, et la depletion l'abaisse.La liberation de renine-angiotonine et d'aldosterone(controlee par la premiere) est en raison inverse dela concentration locale en sodium: l'action de l'an-giotonine sur la pression sanguine est d'autant plusforte que la concentration en sodium est plus faible.

b) Le debit sanguin dans le rein tend a demeurerconstant au cours des variations de pression, sansdoute grace a son action directe sur la filtrationglomerulaire et a son action indirecte sur les concen-trations tubulaires en sodium.

c) 11 y a des raisons de penser que la distributiondu sang n'est pas homogene dans le cortex et dans

la substance medullaire, sans doute A cause desvariations de concentration saline dans les tubuleset du syst6rne de contre-reaction(feedback) auto-regulateur: les tubules corticaux, etant courts, sontle siege de perte saline, tandis que les tubules medul-laires, plus longs, retiennent le Na. On a ainsimontre que, dans les cas d'insuffisance cardiaque,la circulation corticale diminue, alors que la circu-lation medullaire augmente; cet effet, joint a l'actionde l'aldosterone, aboutit a une retention d'electro-lytes.

d) On discute encore de l'existence d'une hormoneextrarenale hypothetique- le # troisieme facteur *-qui abaisserait la reabsorption tubulaire proximaleindependamment de la pression arterielle, de lafiltration glomerulaire et de la secretion d'aldo-sterone.

CONTROLE METABOLIQUE ET RtNAL DE LA

PERFUSION CAPILLAIRE ET DES tCHANGES CAILLAIRESAU NIVEAU DES TISSUS

La perfusion capillaire est soumise au controlede quelques-uns des mecanismes decrits ci-dessus.Son role principal est d'aider aux echanges liquidiensavec les espaces extravasculaires. Son etude a etegrandement facilitee par le developpement desmethodes biochimiques. Un pas important a 6te faitdans le domaine des echanges transcapillaires depuisque le mecanisme de transport a travers les mem-branes a ete defini avec precision (Katchalsky).

CIRCULATION PULMONAIRE

Les principales caracteristiques du secteur desvaisseaux de capacite, qui va du ventricule droit al'oreillette gauche et qui assure le passage du sangpar les poumons, sont totalement differentes decelles que presentent les vaisseaux de la circulationgenerale. Elles sont bien connues: preponderancedu controle hemodynamique, resistance tres faible,legere activite vasomotrice independante de l'activitenerveuse. De nouvelles techniques et de nouveauxmodeles ont apporte des precisions supplementaires;diverses idees generalement admises ont ainsi trouveleur confirmation: a) le debit sanguin depend essen-tiellement du volume de sang revenant dans le cceurdroit et du travail systolique du ventricule droit,qui est lui-meme sous l'influence de la pression dansl'oreillette gauche et donc de la pression diastoliqueresultante dans l'artere pulmonaire; b) le courant

sanguin reste pulsatile au-dela des capillaires;c) en raison des faibles pressions de perfusion, laposition du corps ou des forces extravasculaires(tissu perivasculaire, pression alveolaire et pleurale)peuvent influer sur la distribution du flux sanguin;d) dans ces conditions, les calculs de resistancesuivant une formule standard n'ont qu'un interetdouteux; et e) l'action synergique des variationsde la PO2 alveolaire et des concentrations de H+dans le sang circulant ou les agents pharmaco-dynamiques charries par le sang peuvent modifierla resistance vasculaire de la circulation pulmonairetotale, ainsi que sa distribution regionale et locale.On a attribue a la circulation pulmonaire diverses

fonctions, en plus de son role fondamental quiconsiste a assurer les echanges gazeux dans les pou-mons: 1) nourrir les parois alveolaires et leurs cellules

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constitutives; 2) servir de reserve de sang; 3) filtrerles particules ou cellules charriees dans le sang(trophoblastes, megacaryocytes); et 4) eliminerl'excedent de liquide des lumieres alveolaires. Ler'le metabolique de la circulation pulmonaire, paropposition a la circulation bronchique, a peut-etreune portee reelle- encore que la quantite d'oxygenenecessaire a cette fonction soit a peine mesurable -mais toutes les autres pretendues <fonctions>) nesont que des mecanismes depourvus de veritablesignification physiologique et n'entrant en jeuqu'episodiquement.

CIRCULATION PULMONAIRE CHEZ LE F(ETUSET LE NOUVEAU-NE

L'examen de la circulation pulmonaire chez lefoetus et le nouveau-ne presente incontestablementun interet physiologique considerable en lui-mEme,mais il peut en outre expliquer la survivance dans lacirculation de l'adulte de stimuli inhabituels etoccasionnels (hypoxie et acidemie) ou de proprietesvasomotrices des a arteres musculaires .

Chez le fatusLes a arteres musculaires * sont retrecies, leur

masse musculaire lisse est epaisse, et leur forteresistance limite la circulation pulmonaire 'a environ10% de la circulation sanguine totale. En outre, cesvaisseaux 'a structure musculaire epaisse presententune grande reactivite. Par ailleurs, la P02 dans lesang est apparemment plus faible du cote fretal duplacenta que du cote maternel. Ces faits empechent-ils la fermeture du canal arteriel? Favorisent-ils laconservation, jusqu'apres la naissance, des moyenspar lesquels la circulation est redistribuee?

Au moment de la naissance

La ventilation gazeuse (quelle que soit la naturedu gaz considere) provoque une vasodilatation,un accroissement du debit et peut-etre l'eliminationde metabolites vasoconstricteurs. La cause premierede l'augmentation du debit reside dans la tractionradiale qu'exerce le poumon distendu sur les vais-seaux et dans la creation au niveau des alveolesventilees d'une surface de tension air-eau dont l'in-fluence sur la stabilite alveolaire est peut-etre reduitepar la formation d'une substance phospho-lipidiquetensio-active, la formation de ce a surfactant)) de-pendant elle-meme de l'augmentation du debitsanguin pulmonaire. Une PO2 alveolaire accruefavorise egalement le relachement de la vaso-

constriction, meme apres vagotomie bilaterale ousympathectomie totale.

Signification de la pression partielle des gaz respira-toires chez le nouveau-ne apres la premiere respi-ration

L'asphyxie, marquee par une faible PO2 et unePCO2 elevee dans le sang circulant, limite sensible-ment l'irrigation pulmonaire par son effet vaso-constricteur et favorise les circula i )ns coronaires etcerebrales par l'action vasodilatatrice qu'elle exercesur les arteres cerebrales et coronaires. C'est Iaun effet favorable avant l'installation de la ventila-tion. Chez le nouveau-ne, toutefois, sous 1'effet decertains facteurs amenant une hypoxie persistante,la circulation pulmonaire peut demeurer tres faiblepar persistance d'une resistance elevee des vaisseauxpulmonaires. I1 peut en resulter des modificationsmetaboliques dans les structures alveolaires, abou-tissant aux lesions anatomiques de la maladie de lamembrane hyaline.

AUTOREGULATION DE LA CIRCULATION PULMONAIREPAR LES GAZ RESPIRATOIRES ET LE PH SANGUIN

On possede une importante documentation surl'influence persistante de la P02 sur l'activitd vascu-laire. L'effet vasoconstricteur de l'hypoxie peut etremis en evidence dans des situations naturelles(altitude) ou dans des conditions experimentales(hypoxie induite). I1 va sans dire que I'accroisse-ment de la resistance, provoquant une surchargeventriculaire droite, peut difficilement etre considerecomme un mecanisme homeostatique, de meme quela potentiation de cet effet de l'hypoxie par une con-centration elevee en H+ (pH reduit). I1 est remar-quable que malgre les changements structurauxqu'elle peut provoquer, l'hypertension pulmonairedue a l'altitude disparait lorsque le sujet revient auniveau de la mer, qu'elle ne s'accompagne pas del'augmentation du debit observee dans les acces aigusd'hypoxie induite et qu'elle semble n'avoir aucuneinfluence defavorable sur la fonction cardiaque.L'action locale de la P02 sur l'activite vasculaireaide La maintenir chez les adultes des echanges gazeuxefficaces sans produire d'effets concomitants sur laresistance, les vaisseaux musculaires n'ayant qu'untres faible potentiel de vasoconstriction; celui-ci estreduit ou inhibe par les substances vasodilatatrices,telles que l'acetylcholine, ou par une diminution dela concentration de H+ dans le sang. Dans lesmaladies oiu, en outre, la dimension du lit vasculaire

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est reduite en permanence, les effets conjugues del'hypoxie et de l'acidose sur la resistance vasculairea) favorisent le deplacement de la perfusion sanguinedes zones sous-ventilees aux regions mieux ventilees,mais b) finissent par agir sur la fonction cardiaquepar suite de l'hypoxemie prolongee, et d'une eleva-tion considerable de la resistance vasculaire pul-monaire et de la pression diastolique dans l'arterepulmonaire. Cette hypertension, oiu l'acidose joueun r6le important, est toutefois partiellement rever-sible lorsque, l'obstruction cessant, l'hypoxie localeet l'acidose sanguine sont corrigees.On a pu demontrer par diverses methodes que

1'effet de l'hypoxie a son siege dans la region vascu-laire precapillaire. Ni les veines ni la jonction veno-oreillette gauche ne semblent jouer un r6le danscette activite vasomotrice.

CONTROLE MECANIQUE

De nouvelles methodes ont permis d'obtenir desprecisions interessantes sur les facteurs mecaniquesqui contribuent 'a contr6ler la circulation pulmo-naire. Parmi ces methodes, on peut citer notam-ment: a) la plethysmographie de l'ensemble du corpsassociee 'a l'emploi du protoxyde d'azote qui estappliquee 'a l'homme et au chien, b) le transducteurminiature implante en permanence chez le chien etutilise en association avec des debitmetres electro-magnetiques, et c) les systemes permettant de mesurerle volume sanguin dans la totalite ou dans les seg-ments de l'arbre vasculaire du poumon.Au nombre des principales observations et con-

clusions tirees de ces travaux figurent les resultatssuivants:

1. Confirmation de la pulsatilite du courant vei-neux au-del'a des capillaires: les oscillations de lapression arterielle expliquent presque entierementI'allure du courant veineux. Cependant la pressionveineuse pulmonaire perd sa configuration arterielle.Le fait que les capillaires soient pratiquement nondistensibles et que le sang soit incompressible, ainsique la resistance extremement faible au courant dansla portion veineuse, expliquent peut-etre cette diff&erence.

2. La distribution de l'energie dans la circulationpulmonaire a ete determinee. I1 ressort de l'analysemathematique du debit segmentaire et des pulsa-tions de la pression a) que 25 %-30% de l'energiefournie par la systole ventriculaire droite sontemmagasines sous forme d'energie potentielle dansl'artere pulmonaire et liberes pendant la diastole,

b) que, 1'energie cinetique etant de l'ordre de 10%du total aussi bien au repos que pendant l'exercice,une conversion d'energie ne peut expliquer le faitque la pression dans l'artere pulmonaire augmentetres peu au cours de l'activite physique.

3. La mesure du volume du sang pulmonairedefinit avec plus d'exactitude cette partie du volumesanguin central. Le chiffre est normalement d'environ500 ml, soit 10% du volume sanguin total. Unemethode ingenieuse a tent' de distinguer les volumesdes segments capillaires, arteriels et veineux pulmo-naires.

RAPPORTS VENTILATION/PERFUSION

Rapports entre perfusion et pressions hydrostatiquesL'influence de la position verticale sur ces rapports

et les effets qui en resultent sur les rapports ventila-tion/perfusion dans les diverses parties des poumonsont ete etudies en detail.

R6le de la pression alveolaireOn s'est efforce de montrer l'importance de la

pression alveolaire et de ses rapports avec la pressionauriculaire gauche dans le controle du courant san-guin pulmonaire local (l'effet dit (( de valve de Star-ling)> ou effet de chute d'eau). On peut concevoirque la pression alveolaire, lorsqu'elle est plus elev6eque la pression auriculaire gauche, devrait etresubstituee 'a cette derniere pour l'etablissement de lapression differentielle artere pulmonaire/oreillettegauche a travers le poumon, mais on ignore encoredans quels cas ce phenomene pourrait se produire etavoir une portee reelle. Comme il arrive souvent, ona attache recemment beaucoup d'importance 'a cettenotion seduisante, mais qui risque de presenter bienmoins d'interet physiologique ou physio-patho-logique que d'autres facteurs bien etablis.Nouvelles mithodes

L'analyse mathematique des courbes obtenuessimultanement d'elimination de l'azote du systemebroncho-alveolaire et de dilution de substancesindicatrices non diffusibles injectees dans le reseauveineux conduira peut-etre 'a des vues originales etinteressantes sur ce probleme des rapports entre laventilation et la perfusion dans l'ensemble dupoumon.A cet egard, de nouvelles methodes employant

en particulier des indicateurs diffusibles et nondiffusibles ont amene 'a mieux definir les divers typesde courts-circuits vasculaires dans le poumon etleurs rapports avec la ventilation alveolaire (shuntsanatomiques et physiologiques).

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CONTROLE DE L'APPAREIL CARDIO-VASCULAIRE PAR LE SYSTf-ME NERVEUX CENTRAL

Jusqu'ici notre examen a souligne surtout lestendances qui se degagent des experiences portantsur les mecanismes effecteurs. Par ailleurs, les phy-siologistes cliniciens ont insiste sur les conditionscorrespondant a des regimes permanents dans leuretude de l'homme intact. Dans des conditionsnormales, c.-a-d. continuellement transitoires, lesfacteurs qui declenchent des reactions cardio-vasculaires sont multiples et peuvent etre classesapproximativement comme suit:

1. Les reponses 'a des stimuli provenant du milieuenvironnant ou it des modifications de ce milieu:vue, son, temperature, pression ambiante, pesanteurou apesanteur, etc.

2. Les reponses a des changements de positionet d'orientation.

3. L'integration des stimulations physiologiquessurvenant dans les differents systemes de l'orga-nisme - thermoregulation, exercice, digestion, etc.,ou reactions d'origine psychique -, activite motricevolontaire, etats d'emotivite ou d'anxi&e.

4. La regulation des parametres physiologiquesessentiels tels que la pression sanguine, le volumesanguin et sa repartition.

5. L'adaptation de l'appareil cardio-vasculaireaux autres fonctions naturelles, periodiques etcycliques, de l'organisme: sommeil, respiration, etc.

Dans tous ces cas, le systeme nerveux centraljoue un r6le fondamental en coordonnant les reac-tions cardio-vasculaires.Pour progresser dans ce domaine, il a fallu adapter

des methodes d'investigation et des techniques ausujet etudie, 'a savoir l'animal ou l'homme intacts.Mais la complexite et l'interdependance des facteursen cause depassent les possibilites d'analyse parI'homme. L'ordinateur joue des lors un role indis-pensable dans le depouillement des resultats experi-mentaux, conduisant 'a l'identification des nombreuxfacteurs qui interviennent dans une reaction cardio-vasculaire complexe. En outre, il permet d'etablirdes modeles mathematiques, de comparer auxtransformations effectivement observees les previ-sions qu'ils permettent de formuler et, par conse-quent, d'ameliorer ensuite les modeles eux-memes(operation bootstrap de Rushmer). Voici quelques-uns des progres methodologiques et techniquesaccomplis:

Chez des animaux intacts, non anesthesies, ayantsubi une preparation et souvent meme une mise encondition:

1. Implantation de micro-electrodes multiples etde thermistors sous controle stereotaxique;

2. Implantation permanente de:a) debitmetres electroniques a ultrasons - fonc-

tionnant par effet Doppler- ou electromagnetiques;b) transducteurs d'enregistrement de la pression

sanguine, places dans les cavites cardiaques et lesvaisseaux par catheterisme ou apres mise & jour devaisseaux arteriels.Chez l'homme intact, utilisation d'un jeu de tech-

niques d'epreuve non destructives: a) hemodromo-graphe a ultrasons et transducteurs, pour etudier lavitesse de circulation du sang et des oscillations;b) sondeurs acoustiques pour determiner les mouve-ments des parois ventriculaires; c) fluorographe etdebitmetres isothermiques pour mesurer l'ecoule-ment du sang dans les muscles et dans la peau;d) transducteurs pour mesurer la pression arterielleou capteurs places exterieurement sur l'artere caro-tide pour obtenir des renseignements sur l'ejectionventriculaire; e) jauge de contrainte ia colonne demercure pour mesurer la circonference des membres.Au- cours des experiences tant sur l'homme que surl'animal, l'enregistrement telemetrique permet d'ob-server les reactions physiologiques naturelles sansles contrarier.

CONTROLE DU DEBIT ET DU RYTHME CARDIAQUES

II est generalement admis que les variations durythme' cardiaque jouent un r6le essentiel dans lecontr6le du debit sanguin. Chez le chien et chezl'homme, allonges ou au repos, le volume d'ejectionsystolique est sensiblement aussi important quependant un exercice intense; il peut diminuer de30% lorsque le sujet est mis en etat d'eveil, s'asseoitou se dresse. L'exercice peut tripler le rythme car-diaque et celui-ci peut s'accroitre a la simple antici-pation de l'exercice a effectuer; l'accroissement peutatteindre un maximum de 70 battements par minutelorsque le sujet ignore l'importance des efforts 'afournir. La tachycardie peut etre: a) non compensee,ou b) hyperdynamique. Dans le premier cas il n'y apas augmentation du debit sanguin (il y a doncdiminution du volume d'ejection systolique); ce typede tachycardie est provoque par un stimulus externe

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A. COURNAND

et associe 'a une diminution de l'ejection ventricu-laire maximale a la systole et 'a une reduction de laduree de l'ejection. Le phenomene est analogue 'ace qui se produit en cas d'arythmie sinusale, detachycardie ventriculaire, ou apres administrationd'atropine, sans modification de l'influx nerveuxsympathique. Dans le second cas, il y a augmenta-tion du debit cardiaque; comme le debit maximala la systole s'eleve mais que la duree d'ejectiondiminue, la quantite de sang expulsee 'a chaque cyclereste constante. I1 s'agit lia du type de reaction car-diaque que I'on enregistre chaque fois que la tachy-cardie s'accompagne d'une augmentation de l'influxnerveux sympathique. On observe toujours ce phe-nomene lors de la pratique d'un exercice physique,mais on peut aussi le provoquer par stimulationdes champs H2 de Forel du diencephale.

CONTROLE DU VOLUME SANGUIN

L'idee d'un systeme capacitif ia basse pression(par analogie avec un circuit electrique sous faibletension) s'etendant des veines systemiques jusqu'ala valvule aortique lors de la diastole, a beaucoupcontribue a l'amelioration de nos connaissancessur le controle du volume sanguin; ce systeme com-prendrait des zones barosensibles dont une seraitprobablement actionnee par la distension de l'oreil-lette gauche. Sauf dans les cas d'urgence, ou.il peuty avoir une constriction brusque des veines (y com-pris les veines cutanees qui peuvent contenir jus-qu'a 20% du volume sanguin total), le systemecapacitif envisage fonctionnerait comme un recipientelastique dans lequel les variations de volume pro-voqueraient de petites modifications de pressioncapables d'agir sur les zones barosensibles. En casd'hypovolemie peu marquee, il semble que le con-trole du volume sanguin puisse supplanter le contrdleosmotique dans le controle de la secre ion de I'hor-mone antidiuretique qui regit la fonction excretoiredes reins. D'autres zones barosensibles situ&es surl'arbre arteriel jouent egalement un grand role dansla regulation hydrique. Elles sont sensibles non seule-ment aux variations du volume sanguin mais aussiaux activites respiratoires et cardiaques. II sembleraitdonc que le controle du volume sanguin fasse partiede mecanismes complexes coordonnes par voiereflexe et charges de veiller au bon fonctionnementdu cceur. En fait, les variations de la pression san-guine et de la pression osmotique dans le systemeporte influent aussi sur le mecanisme d'excretionrenale, probablement grace ia la stimulation de

zones osmo- et barosensibles reagissant ia 1'etatd'hydratation.

CONTR6LE GLOBAL DU CCEUR ET DES VAISSEAUXPfRIPH#RIQUES

1. La stimulation d'une zone n'excedant pas2 mm de diametre dans les champs H2 de Forelprecites donne exactement le meme tableau cardio-vasculaire, respiratoire et somatique que celui auquelconduit l'exercice physique: tachycardie, hyper-tension, augmentation de l'ejection ventriculaire,augmentation de la circulation sanguine dans lesmembres inferieurs, reduction dans les intestins etles reins. Cette zone du diencephale controle la voiesympathique efferente qui commande une vasodilata-tion dans les muscles du squelette par l'intermediairede fibres situees surtout dans les vaisseaux de resis-tance precapillaires et non dans les vaisseaux dusysteme capacitif.

2. La stimulation d'autres zones du diencephaleprovoque diverses combinaisons de variations de lapression ventriculaire, du diametre des ventriculeset du rythme cardiaque.

3. La stimulation de zones situees i la verticaleou sur le cote des tubercules quadrijumeaux ante-rieurs provoque de tres importantes modificationscardio-vasculaires, doublant la pression arteriellemoyenne et l'intensite du pouls, ce qui implique uneintervention ia la fois sur le cceur et les vaisseaux.La destruction de ces zones par electro-coagulationprovoque une degenerescence des fibres dans lazona incerta, qu'entourent les champs de Forel, et,bilateralement, dans la formation reticulee; l'alte-ration se propage aussi, mais avec une intensitedecroissante, au tronc cerebral et dans la moelleepiniere.

4. Le refroidissement local de la moelle epiniere,outre qu'il declenche des frissons et d'autres phe-nomenes lies ia la thermoregulation (sans interven-tion de l'hypothalamus ni de la temperature dusang), peut provoquer iA lui seul une hypertensiontres marquee.

CENTRES DES ACTIVIITS RYTHMIQUES RESPIRATOIREET CIRCULATOIRE

Les centres de ces activites semblent se trouverdans la formation reticulee ainsi que dans des zonesvoisines ofu l'on trouve egalement les centres princi-paux d'autres fonctions telles que le sommeil et lathermoregulation.

664


EFFEIS DES kMOTIONS SUR LE SYSTtME CARDIO-VASCULAIRE

L'emotion provoque un afflux de sang dans lesmuscles, le cerveau et le myocarde. On a pu deter-miner la sequence de reactions que voici:

L'augmentation de la pression sanguine provoque:a) un accroissement de la circulation sanguine dansle cerveau et les coronaires; b) une vasodilatationdans les muscles, et c) une vasoconstriction dans lesreins. La variation de la resistance peripheriquetotale depend de l'equilibre entre la vasoconstriction

splanchnique et la vasodilatation musculaire qui seproduisent simultanement. L'augmentation de lacirculation sanguine dans les muscles est indepen-dante des transformations metaboliques, et l'accrois-sement de la circulation sanguine dans le cerveauainsi que la consommation d'oxygene ne sont pasles memes que lors de la pratique moderee d'unexercice physique.

I1 semble que ce soit la zone anterieure de l'hypo-thalamus qui coordonne et controle ces modificationsd'origine emotionnelle, car on peut les reproduirepar stimulation electrique de cette zone.

SUMMARY

This paper analyses current aspects of cardiovascularphysiology, a field in which multi-disciplinary co-opera-tion is proving of considerable value. A common concernhas been to explore the relation between structure andfunction, whether normal or altered, not only at the levelof the heart, of the vessels and of their corrponent tissues,but also at the cellular and submicroscopic levels. Impor-tant developments have resulted from the increasing useof electron microscopy, micro-stimulation of isotopesand micro-chemical techniques and from co-operationwith engineers specializing in hydraulics, electronics andcomputer3. Instrumentation-inrplantation of miniatur-ized transducers in the cardiovascular system, togetherwith telemetric recording-has enabled physiologicalinvestigations to be performed under natural conditions.Mathematics is increasingly used as a tool (a) to determinethe statistical significance of data, (b) to establish differ-ential equations to test hypotheses and (c) to developnew concepts, e.g., topology in the study of myocardialfailure, and also in the establishment of fundamentallaws.The subject is considered under four main headings:

cardiac physiology, vascular physiology, control of thepulmonary circulation and control of the cardiovascularsystem by the central nervous system.

Cardiac physiology. With regard to cardiac physiology,myocardial fibre contraction is auto-regulated, eitherheterometrically or homeometrically. Adrenergic poten-tiation becomes important under stress and is pre-dominantly the result of sympathetic nerve activity. Ofthe three mechanisms that could be involved in thestrengthening of cardiac contraction-prolongation ofthe active state, intensity of the active state and velocityof the contraction-the second is the only one that seemsto influence the potentiation of the myocardial fibres.Considerable insight has been gained into the nature andtiming of the phenomena taking place in the myocardialcell-namely, excitation and excitation-contractioncoupling on the one hand and variation in the dimen-

sions of the sarcomere in relation to contraction on theother. However, the relation between repolarization andthe contractile mechanism, the exact role of calcium ionsand of the sarcotubular system, and the mode andtiming of the action of calcium ions upon the thick andthin filaments have still to be clarified. Several contractileproteins-myosin, actin, actomyosin and tropomyosin-have been identified in the myocardium. The importantrole of the adrenergic system in ventricular functions hasbeen identified under conditions of stress and in cardiacfailure.The metabolism of the heart depends essentially on

the availability of oxygen and of substrates. Recentstudies have implicated enzyme activity in the develop-ment of cardiac failure complicating degenerative diseasesof the myocardium. Protein synthesis in experimentalcardiac overload produced by aortic constriction in vivohas been measured; there is increased incorporation oflabelled glycine into cardiac muscle protein after oneday of constriction, but normal protein synthesis returnsonce hypertrophy is established. Protein degradation isincreased in the early phases of overload and there is aconcomitant increase in coronary perfusion. The avail-able data imply that protein degradation, coronaryperfusion and oxygen availability may all play importantroles in initiating re-synthesis of the cardiac cellularprotein.

Potassium metabolism has also been studied, especiallyin relation to the specific effects of digitalis glycosides.

Vascular physiology. The different types of vessels inthe vascular tree regulate the blood pressure and flow.The interrelated adjustments depend on the contractileproperties of vascular smooth muscle; the mechanismof this contraction is discussed. Vascular auto-regulation,the capacity of an organ or tissue to regulate its bloodsupply in accordance with its needs, is achieved by twomechanisms, one pressure-dependent and the other flow-dependent. The characteristics of coronary, muscle,cerebral and renal circulation are discussed, respectively,

665

666 A. COURNAND

in relation to oxygen availability, blood carbon dioxidepressure, pH, and salt concentration.

Control of the pulmonary circulation. Experimentsusing new techniques have reinforced the generallyaccepted concepts in regard to the control of the pul-monary circulation. In addition to its main function ofserving the process of gas exchange in the lungs, thepulmonary circulation provides nutrition to the alveolarwalls and to their cell constituents. Other functions havebeen claimed-namely, acting as a blood reservoir,filtering particles or cells transported by the blood andremoval of excess of fluid from the alveolar lumina: thefirst of these is very questionable; the others play alimited role. Consideration of the pulmonary circulationin the foetus and in the newborn is of considerable interest,not only in itself, but also because it may explain thesurvival in the adult circulation of unusual and occasionalstimuli, such as hypoxia and acidaemia.The auto-regulation of the pulmonary circulation by

respiratory gas and blood pH levels has been furtherstudied. The site of action of hypoxia has been identifiedas the precapillary vascular area: neither the veins northe atriovenous junction seem to play any role. Newtechniques have led to the identification of pulsatility inthe venous flow, to the determination of the energydistribution in the pulmonary circulation and to theaccurate measurement of pulmonary blood volume.Ventilation-perfusion relationships have also receivedattention.

Integration by the central nervous system of cardio-vascular responses. Clinical physiologists have emphasized

the value of steady-state conditions in the study of theintact man. However, in the normal state characterizedby continuity of transient changes, the factors thatinitiate cardiovascular responses are multiple, and areintegrated at the level of the central nervous system. Thecomplexity of these interrelated factors is such that theuse of a computer in the analysis of experimental resultshas become essential. Also, in experiments on bothintact animals and humans, the use of telemetric record-ing has made possible the observation of natural physio-logical phenomena without any interference with thecardiovascular system.The dominant role of variations in the heart rate in

controlling cardiac output has been generally accepted.An important contribution to the understanding of thecontrol of blood volume has resulted from the conceptof a capacitance low-pressure system extending from thesystemic veins to the aortic valve in diastole, suppliedwith a baro-receptor area probably stimulated by dis-tension of the left atrium. Except in emergency, thissystem behaves like an elastic container in which volumechanges result in a small change in pressure capableof activating baro-receptors. Blood volume controlis apparently part of a complicated and reflexly inte-grated mechanism for the protection of cardiac per-formance.

Brief sections on integrated control of the heart andthe peripheral vasculature during exercise, on the centresof rhythmic activity of respiration and circulation, andon the influence of emotion upon the cardiovascularsystem conclude the review.

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Annexe

LISTE DES PHYSIOLOGISTES CONSULTES PAR CORRESPONDANCE

ALLEMAGNE

0. GauerK. KramerR. Thauer

ETATs-UNIS D'AMhIQUEC. L. BargerR. BingS. E. BradleyE. BraunwaldJ. ComroeA. DuBoisA. P. FishmanA. GuytonL. N. KatzJ. LaraghJ. F. MommaertsM. RothchildR. F. Rushmer

FRANCEE. Corabceuf

GRANDE-BRETAGNER. BerneG. DawesP. HarrisGrant Lee

SUADEU. S. von EulerB. FolkowG. Liljestrand

SUISSEA. von Muralt

TCHiCOSLOVAQUIE- J. Brod

URSSF. Z. Meerson

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Documents

Tendances actuelles des recherches physiologie cardio