Thalidomide - Encyclopdie mdicale avec I-professionnel
Sant/Mdical
Ex: Cancer, Article L1110-1
Mon compte
Je m'inscris
Publicit
retour l'accueil Actualits
Actualits professionnellesActualits du mdicamentPratique
mdicaleActualits des hpitauxActualits rglementairesEconomie &
sant
Industries de la santSant & DroitPratique &
organisations des soinsEntreprises du secteur Sant / mdicales
Actus scientifiques
Biologie cliniqueCancrologieCardiologieDiversHmatologieMaladies
gntiques
Maladies infectieusesMaladies parasitairesMaladies
viralesNeurologieNutritionPdiatrie
PneumologiePsychanalysePsychiatrieToutes les spcialits
mdicales
Actus march
Mdicaments / ProduitBiologie / BiotechnologiePlateau technique
& Equipement mdicalDispositif mdicalInformatique / NTICService
/ Conseil / CRO
Edition / informationHbergement / ConfortHygine /
EntretienBlanchisserie / TextileRestauration Logistique /
Tracabilit Immobilier / Architecture
Congrs / Salons / PrixInformation sant / RapportCommunication
corporateNominationAcquisitionInformations financiresEntreprises
Industries sant
textes officiels
Code de la sant publiqueActualits rglementairesLes articles du
Code de la sant publique
Annuaires
Entreprises / Industries santPharmacies de franceHopitaux / CHR
/ Centres Hospitaliers
Laboratoires de biologie mdicale Laboratoires d'analyse
mdicale
Dictionnaire
Encyclopedie mdicaleExamen mdicalGuide des mdicaments
Open-Doc Sant
Sant > Encyclopedie mdicale > Thalidomide
Encyclopdie mdicale
17-07-2013
| |
Thalidomide
ThalidomideIdentificationNom
UICPA(RS)-2-(2,6-Dioxopipridin-3-yl)isoindol-1,3-dioneNo
CAS50-35-1No ECHA100.000.029No EINECS200-031-1Code
ATCL04AX02DrugBankAPRD01251PubChem5426SMILES
C1(=O)NC(=O)C(CC1)n1c
(=O)c2ccccc2c1(=O)
PubChem, vue 3D
InChI
InChI: vue 3D
InChI=1/C13H10N2O4/c16-10-6-5-9(11(17)14-10)15-12(18)7-3-1-2-4-8(7)13(15)19/h1-4,9H,5-6H2,(H,14,16,17)
Proprits chimiquesFormule bruteC13H10N2O4[Isomres]
Masse molaire[1]258,22950,0127g/mol
C60,47%, H3,9%, N10,85%, O24,78%,Proprits physiquesT
fusion270C[2]Solubilit545mgl-1 (25C[2])PrcautionsDirective
67/548/EEC
T
Symboles:
T: Toxique
Phrases R:
R21: Nocif par contact avec la peau.
R25: Toxique en cas dingestion.
R46: Peut provoquer des altrations gntiques hrditaires.
R61: Risque pendant la grossesse deffets nfastes pour
lenfant.
R62: Risque possible daltration de la fertilit.
Phrases S:
S22: Ne pas respirer les poussires.
S26: En cas de contact avec les yeux, laver immdiatement et
abondamment avec de leau et consulter un spcialiste.
S45: En cas daccident ou de malaise, consulter immdiatement un
mdecin (si possible, lui montrer ltiquette).
S36/37/39: Porter un vtement de protection appropri, des gants
et un appareil de protection des yeux/du visage.
Phrases R:21, 25, 46, 61, 62,
Phrases S:22, 26, 36/37/39, 45,
Units du SI et CNTP, sauf indication contraire.modifier
Le thalidomide[3] est un mdicament utilis durant les annes 1950
et 1960 comme sdatif et anti-nauseux, notamment chez les femmes
enceintes. Or, on dcouvrit qu'il provoquait de graves malformations
congnitales. D'abord occults ou nis par le fabricant Grnenthal
GmbH(de), ces effets tratognes furent au cur d'un scandale
sanitaire qui aboutit au retrait du mdicament du march mondial
partir de 1961. Aujourd'hui, le thalidomide est de nouveau utilis
de faon contrle pour ses proprits immunomodulatrices et
antitumorales.
Synthtis en Allemagne de l'Ouest par la firme pharmaceutique
suisse Ciba en 1953, le thalidomide fut repris par l'entreprise
pharmaceutique Grnenthal GmbH en 1954 et mis sur le march en 1957,
principalement en Allemagne et Grande-Bretagne ainsi que dans
plusieurs dizaines d'autres pays, l'exception de la France et des
tats-Unis. Bien qu'il soit difficile estimer, le nombre total de
victimes de ses effets tratognes s'chelonne entre 10000 et 20000.
Cette tragdie eut un effet acclrateur important dans la mise en
place de normes plus strictes de scurit sanitaire pour la mise sur
le march des mdicaments et des produits chimiques comme les
pesticides. Ce scandale fut un dterminant de la cration du centre
mondial de pharmacovigilance, aujourd'hui bas Uppsala en
Sude[4].
ThalidomideNoms commerciauxThalidomide Celgene (France)
Autres informationsSous classe:modifier
Sommaire
1 Histoire1.1 Du rapide succs mondial la crise sanitaire1.1.1
Cas des tats-Unis1.1.2 Cas de la France1.1.3 Cas de la Rpublique
dmocratique allemande
1.2 Le dsastre du thalidomide1.2.1 Une tragdie sanitaire1.2.2 Un
scandale thique1.2.3 Scandale judiciaire1.2.4 Consquences
rglementaires1.2.5 Prise en charge thrapeutique des victimes1.2.6
Autres consquences
1.3 Aprs l'affaire: de nouvelles indications
2 Mcanismes de l'effet tratogne3 Dtails techniques4 Tlfilms5
Notes et rfrences6 Voir aussi6.1 Articles connexes6.2 Liens
externes
Histoire[modifier | modifier le code]
Du rapide succs mondial la crise sanitaire[modifier | modifier
le code]
Le thalidomide a d'abord[5] t synthtis en 1953 par Ciba qui, ne
lui trouvant aucun effet pharmacologique notable, ne poursuit pas
son dveloppement. Au cours d'une recherche sur la production
d'antibiotiques, en chauffant du phthaloy isoglutamine, Wilhelm
Kunz de Chemie Grnenthal[6] synthtise lui aussi le thalidomide en
1954. Herbert Keller reconnut dans cette substance un analogue de
la glutethimide(en) dont la socit Ciba avait montr les qualits
sdatives en 1952[7]. Des tests sur les animaux furent conduits.
Les tests de toxicit chronique sur l'animal (plusieurs lignes de
lapins, souris, rates, hamsters et poules[8]) ainsi que les essais
cliniques chez l'homme, effectus en 1956, n'avaient dmontr aucune
toxicit particulire[9].
Les performances du produit furent compares avec celles des
barbituriques, qui connaissaient l'poque un trs grand dveloppement:
alors qu'un surdosage - volontaire ou non - des barbituriques peut
avoir des consquences fatales, les chercheurs de Grnenthal
affirmrent que le thalidomide, mme trs hautes doses, n'avait pas
d'autre effet que le sommeil; en outre, aucun effet secondaire ne
lui fut alors trouv.
Les tests cliniques commencrent immdiatement aprs la synthse et
le dpt de brevet, en avril 1954. La premire publication traitant du
thalidomide sous lappellation K17 date de 1956[10]. Le 10 juillet
1956, le Dpartement de la Sant du Ministre de l'Intrieur du Land de
Rhnanie-du-Nord - Westphalie donne son autorisation la
commercialisation du thalidomide. En aot 1956, un imprim donnait
les indications suivantes: irritabilit, dfaut de concentration,
trac, jaculation prcoce, tension menstruelle, troubles de la
mnopause, peur des examens, troubles fonctionnels de l'estomac,
maladies infectieuses fbriles, anxit, hyperthyrodie et
tuberculose[11].
En 1956, Grnenthal commercialisa d'abord le thalidomide sous
lappellation Grippex, un mdicament contre la grippe[12]. partir du
1er octobre 1957, Grnenthal commercialise le thalidomide sous
lappellation Contergan comme hypnotique mais aussi le Contergan
Forte; il fut d'abord accessible sans prescription. Un an aprs, les
ventes de Contergan atteignaient les 90000 botes par mois[13]. Au
Royaume-Uni, o les autorits encouragrent la prescription d'un
mdicament considr comme ayant fait ses preuves (new remedies of
proved value[14]), il fut commercialis exempt de taxe par
Distillers Company en avril 1958 sous lappellation Distaval, mais
sur prescription mdicale seulement. Trs rapidement, le mdicament
fut mis en circulation dans la plupart des pays occidentaux, sous
diffrentes dnominations[15]. Il ne fut distribu ni en Chine ni en
URSS ni en Inde.
Combin d'autres substances, le thalidomide fut prsent dans
diffrents mdicaments[16]. Au niveau mondial, le thalidomide fut
commercialis sous plus de soixante-huit marques diffrentes.
En 1958, Grnenthal lance une campagne publicitaire de grande
ampleur. La socit adressa un courrier 40000 mdecins pour les
inciter prescrire le Contergan et le Contergan Forte notamment aux
femmes enceintes[17] (en octobre 1961, Distillers fera son tour
activement savoir que le thalidomide pouvait sans aucun danger tre
prescrit aux femmes enceintes).
Lors d'un congrs tenu du 30 avril au 1er mai 1960, le neurologue
Ralf Voss voque les neuropathies priphriques entranes d'aprs ses
observations par le thalidomide.
En novembre 1960, Grnenthal mentionne dans les notices
d'utilisation le risque de neuropathies priphriques qu'elle
qualifie alors de rversibles lors d'utilisation prolonge.
En dcembre 1960, le British Medical Journal publie un article
liant le thalidomide des neuropathies priphriques.
Le 15 fvrier 1961, lors d'un congrs de neurologie Dsseldorf, le
DrRalf Voss fait une communication sur les nvrites priphriques
svres et irrversibles causes par le thalidomide: le 24 juin 1961,
les autorits fdrales recommandent de soumettre la vente de
thalidomide une prescription mdicale[18]. Nanmoins, la
documentation commerciale destination de l'tranger insistait
toujours sur l'innocuit de ce produit[19]. L'obligation d'en passer
par une prescription ne devint effective que le premier aot
1961[20], et ce, uniquement dans les Lnder de
Rhnanie-du-Nord-Westphalie, Hesse et Bade-Wurtemberg. la suite de
la publication, le 16 aot 1961[21], par le magazine Der Spiegel
d'un article rapportant les lsions nerveuses causes par le
thalidomide, les ventes de Contergan s'effondrent (les ventes
passrent en septembre de 1170478 DM 595528 DM!). Des patients
atteints de ces lsions demandent un ddommagement Grnenthal.
La premire publication, dans Die Medizinische Welt, de cas de
malformations congnitales, a lieu en septembre 1961, par le
directeur de la clinique pdiatrique municipale de Krefeld.
En juin 1961, Karl Schulte Hillen, un avocat travaillant
Hambourg dont la femme et la sur accouchrent d'enfants malforms,
contacte le DrW. Lenz. Le 16 septembre 1961, Hans Rudolf Weidemann
attire l'attention sur l'augmentation du nombre d'enfants ns avec
des difformits[22]. Il introduit le terme de syndrome dysmlique,
qui sera repris par Lenz et Mc Bride[23].
Le 18 octobre 1961, Widukind Lenz fait un premier expos lors
d'un congrs de pdiatrie Dsseldorf.
Le 25 octobre 1961, une agence de presse publie un communiqu,
peu remarqu, annonant la dcision du ministre de l'intrieur de la
rgion de Dsseldorf de supprimer l'autorisation de vente du
Contergan cause de risques tratognes[24].
Le 26 octobre 1961, parat dans Welt am Sonntag un article du
DrGerhard Prause voquant les soupons du DrLenz concernant un
mdicament (non nomm dans l'article)[25].
Un enfant atteint de phocomlie due au thalidomide.
Le 15 novembre 1961, Widukind Lenz, un gnticien et mdecin
allemand travaillant Hambourg, informe par tlphone Chemie Grnenthal
qu'il souponne[26] le thalidomide d'tre la cause de malformations
congnitales; il associe alors 130 naissances d'enfants malforms la
prise de thalidomide pendant la grossesse.
Le 18 novembre 1961, Widukind Lenz fait un deuxime expos lors
d'un congrs de pdiatrie Dsseldorf.
la suite de la parution d'un article de Welt am Sonntag du 26
novembre titrant Les alarmantes suspicions d'un chercheur contre un
mdicament distribu mondialement[27], Grnenthal annonce le lendemain
le retrait du Contergan du march. La socit ne justifiait pas sa
dcision par les risques rels propres au thalidomide, mais avanait
seulement l'impossibilit d'un dbat scientifique d l'tat de
l'opinion publique[19]. C'est la mise au jour de ce qu'on appelle
en langue allemande le Contergan Skandal. Le retrait ne sera
effectif en Allemagne que le 2 dcembre. Le thalidomide est galement
retir du march britannique le 27 novembre.
Au Canada, il fut distribu aux femmes enceintes jusqu'en aot
1962. En Irlande, le mdicament fut disponible jusqu'en janvier
1962, en Espagne jusqu'en aot. Au Japon, le retrait fut annonc en
septembre 1962, mais il ne fut totalement ralis que fin
1963[28],[29]. En Belgique, les autorits avaient formul une
interdiction le 12 dcembre 1962, cependant, faute de suivi, les
pharmacies se fournissaient encore en Softenon au printemps
1963[30] (l'arrt interdisant la vente de Softenon n'ayant paru au
Moniteur que le 15 juin 1962).
Cas des tats-Unis[modifier | modifier le code]
Aux tats-Unis, Grnenthal passa un accord de licence en 1958[31]
avec Vick Chemical Company dont la filiale, la socit
Richardson-Merrell, dposa une demande d'autorisation de mise sur le
march le 12 septembre 1960 pour son produit, le Kevadon. D'aprs le
Federal Food, Drug, and Cosmetic Act de 1938, il appartenait la FDA
d'attester de son innocuit en un dlai dtermin, ventuellement
renouvelable. Le 10 novembre 1960, le Dr Frances Oldham Kelsey,
trouble notamment par lexceptionnelle absence totale d'effets
secondaires notifis, demanda au laboratoire Richardson-Merrell un
premier complment d'information[13] (Richardson-Merrell n'abandonna
sa demande d'autorisation qu'en mars 1962)[32]. Si le thalidomide
ne fut pas commercialis alors aux tats-Unis, il fut tout de mme
administr 20000 patients[33]: croyant obtenir facilement
l'autorisation de mise sur le march (le thalidomide avait t autoris
dans de nombreux pays, dont le Canada), Richardson-Merrell avait
distribu 2,5 millions de comprims plus d'un millier de praticiens,
occasionnant ainsi une dizaine de victimes[18].
Cas de la France[modifier | modifier le code]
On a pu expliquer l'absence de thalidomide sur le march franais
par la lenteur de l'administration d'une part, mais aussi par
l'adoption, en 1961, d'une loi instituant un contrle strict sur les
mdicaments[30]. En dcembre 1961, le visa qui venait d'tre accord un
laboratoire pharmaceutique national est immdiatement retir aprs que
les autorits ont pris connaissance des risques tratognes mis en
vidence en Allemagne. Officiellement, il n'y a donc eu aucune
victime du thalidomide en France o avait clat quelques annes
auparavant l'affaire du Stalinon mme si quelques frontaliers ont pu
se procurer des comprims en Belgique, en Italie, en Suisse ou en
Espagne.
Cas de la Rpublique dmocratique allemande[modifier | modifier le
code]
Il y eut galement des victimes du Contergan en RDA en 2007, le
nombre de survivants tait estim plus de huit[34] mais leur nombre
fut limit du fait de l'intervention du Prof. Dr. Friedrich
Jung(de)[35],[36].
Le dsastre du thalidomide[modifier | modifier le code]
La responsabilit du thalidomide sera, non sans mal,
progressivement tablie par des donnes pidmiologiques, cliniques et
exprimentales.
Une tragdie sanitaire[modifier | modifier le code]
Exemple de malformations provoques par le thalidomide; doigts
surnumraires sur les pieds.
Le mdicament fut donc mis sur le march le 1er octobre 1957 dans
environ 50 pays, mais pas aux tats-Unis, sous au moins 40 noms
diffrents (Softnon, Talimol, Kevadon, Nibrol, Sedimide, Quietoplex,
Contergan, Neurosedyn,etc.).
Le 16 dcembre 1961, le Lancet publie une lettre intitule
Thalidomide and congenital abnormalities que lui a adresse William
McBride(en), un obsttricien australien.
Le 18 dcembre 1961, le procureur d'Aix-la-Chapelle ouvre une
enqute la suite d'une plainte dpose par un patient reprochant la
thalidomide de lui avoir caus une nphropathie.
Hambourg existait un centre d'pidmiologie qui surveillait le
taux d'anomalies dans la population de la ville. Ds 1960, le
pdiatre et gnticien Widukind Lenz(de) montra un effet tratogne sur
le dveloppement ftal par une augmentation de la frquence des
anomalies des membres.
Ces anomalies thalidomide touchaient les membres de manire plus
ou moins importante. Cela allait de l'amlie (absence de membre chez
les enfants phoque), l'ectromlie (absence de l'extrmit du membre),
la phocomlie (rduction du segment intermdiaire) aux anomalies
mineures de la main comme la syndactylie. Dcouvrant ces donnes, un
obsttricien cossais prouva que sur dix mres ayant donn naissance un
enfant ayant ces malformations, neuf avaient pris du
thalidomide.
Environ 15000 ftus ont t affects par le thalidomide, parmi
lesquels 12000 dans 46 pays sont ns avec des dfauts congnitaux
(3000 victimes pour l'Allemagne elle seule, trs peu en France o le
mdicament n'tait pas commercialis). Parmi eux, seuls 8000 ont vcu
au-del d'un an. En ce dbut du XXIesicle, la plupart des personnes
affectes sont encore en vie mais beaucoup gardent des handicaps
occasionns par le mdicament. Plus tard, on dcouvrit que les
handicaps et dformations de bien des survivants au thalidomide se
transmettaient leurs propres enfants par le truchement de l'ADN
modifi. Mais l'heure actuelle, il y a une controverse ce sujet.
Un seul comprim pris durant la grossesse suffisait causer des
dommages irrversibles aux embryons[37].
Un scandale thique[modifier | modifier le code]
Cet essai clinique, dj trs critiqu dans sa mthode l'poque, tait
alors sans prcdent aux tats-Unis, o un mdicament n'avait encore
jamais t test sur plus de 5000 patients ou distribu plus de 200
mdecins[38]. Les comprims de thalidomide avaient t si largement
distribus, parfois sans aucune mention du produit, qu'il s'avra
difficile de savoir qui en avait pris ou qui pouvait encore en
prendre: lors d'une mission de tlvision, le Prsident Kennedy dut
lui-mme exhorter les Amricains vrifier le contenu de leur armoire
pharmacie et en retirer tout mdicament non identifiable[38].
Scandale judiciaire[modifier | modifier le code]
Au Japon, plusieurs procs s'ouvrirent en 1963 qui dbouchrent sur
un accord en octobre 1974.
En Allemagne, un premier procs, civil, s'engagea en janvier 1963
Hambourg.
Tandis qu'une partie des parents de victimes, autour de Helmut
Hering, privilgie la recherche d'un accord avec Grnenthal, un autre
groupe autour de l'avocat Schulte-Hillen choisit la voie
judiciaire. Les 13/14 mars 1967, le procureur d'Aix-la-Chapelle, le
DrGierlich, dcide d'engager des poursuites contre diffrents
responsables de Grnenthal[39],[40]. Lors du procs qui durera de
1968 1970 alors le plus long procs en RFA depuis ceux de Nuremberg
ce sont 400 plaignants, dfendus par 7 avocats, qui s'opposeront la
Socit Grnenthal dfendue par 20 avocats. Le procs s'ouvre le 27 mai
1968 dans le casino d'Alsdorf; l'acte d'accusation: homicide
involontaire, agression et ngligence intentionnelle. Un des
arguments de la dfense tait que grce au thalidomide, des ftus
atteints de malformations spontanes normalement fatales avaient pu
survivre[41]. Le 10 avril 1970, la socit et les avocats des
plaignants s'accordent au terme d'un out of court agreement: les
dirigeants de la Chemie Grnenthal ont convaincu les avocats des
plaignants d'abandonner leur poursuite au pnal pour viter la
faillite de la firme qui priverait les victimes de tout
ddommagement. En change, ils ont cr une fondation Hilfswerk fr
behinderte Kinder charge d'indemniser ces victimes[42]: en 1991,
538 millions de Deutsche Mark ont t verss 2866 victimes[43].Le 18
dcembre 1970, le procs prend fin. Le 17 dcembre 1971, une loi
fdrale (BGBl. I, Nr. 131, S. 2018 ff.) prvoit la cration d'une
fondation qui sera cre le 31 octobre 1972 sous le nom dHilfswerk
fur behinderte Kinder[44].
Au Royaume-Uni, le procs dura jusqu'en 1972. Le Thalidomide
Trust fut institu en 1973 afin d'indemniser les victimes
britanniques grce un financement assur par la Distillers
Biochemicals Ltd. En dcembre 2009, le gouvernement britannique
annona la dotation de 20 millions de livres sterling au Thalidomide
Trust; la mme occasion il annona qu'il prsenterait ses excuses aux
victimes devant le Parlement[45]. Le 14 janvier 2010, prsentant
officiellement cette dotation devant les Communes, le ministre
britannique de la sant, saluant le travail du Thalidomide Trust,
exprima sa compassion pour les victimes, les thalidomiders comme
elles se dsignent elles-mmes[46].
Aux tats-Unis, en mars 1971, la mre d'une fille handicape
poursuit Richardson-Merrell. Un out of court agreement met fin au
procs.
En Italie, aucune condamnation ne fut prononce[47].
En Belgique, ltat a implicitement reconnu sa responsabilit en
fvrier 2010 quand la ministre de la Sant et des Affaires Sociales a
annonc la cration d'une fondation. Le 31 aot 2010, treize victimes
intentent une action judiciaire contre ltat Belge[48].
Consquences rglementaires[modifier | modifier le code]
Si le thalidomide n'eut qu'un impact sanitaire limit aux
tats-Unis, il y aura cependant un impact lgislatif certain.
Arrivant la connaissance du lgislateur au moment o le snateur Estes
Kefauver menait une campagne peu suivie de succs pour une rforme
notamment de la politique de prix des mdicaments, l'affaire du
thalidomide donna l'occasion d'une modification de la lgislation
amricaine travers le Kefauver-Harris Amendment to the Federal Food,
Drug and Cosmetic Act: dsormais, les autorits sanitaires et c'tait
une premire mondiale avaient l'obligation d'attester, non plus
seulement de l'innocuit, mais aussi de l'efficacit des mdicaments
mis sur le march[49].
En 1961, en Sude est adopt la Lkemedelslag. La mme anne la
Commission de la Communaut Europenne adopte la directive 65/65[50]
qui sera adopte par le Conseil le 26 janvier 1965 (J.O. 22, 9
fvrier 1965): les autorits communautaires ont de cette faon
directement contribu la mise en place de systmes de dlivrance dAMM
dans tous les pays de la Communaut.
Le 24 mai 1962, l'occasion de la quinzime Assemble Mondiale de
la Sant, l'OMS met des recommandations. En 1973, l'occasion de la
troisime confrence internationale sur les malformations
congnitales/birth defects, est dcid la mise en place de la
International Clearinghouse for Birth Defects Monitoring
Systems[51].
Le 24 aot 1976, l'Allemagne adopte lArzneimittelgesetz qui
n'entrera en vigueur qu'en 1978. En Allemagne, le scandale du
thalidomide marque profondment la conscience publique; les mesures
prises son issue serviront de modle lors de la catastrophe du sang
contamin[52].
En Angleterre, dans le sillage de l'affaire est d'abord cr un
sous-comit pour la scurit des mdicaments qui produit un rapport,
the Cohen report, d'aprs le nom de son prsident Lord Cohen. Puis un
comit pour la scurit des mdicaments connu sous lappellation Dunlop
Comittee est institu en 1963. Ce CSD, qui n'a pas de pouvoir
rglementaire, produit notamment le Yellow Card Scheme qui
collationne tous les effets secondaires des mdicaments. Dans le
prolongement de ces proccupations est adopt en 1968 the Medecine
Act[53].
Prise en charge thrapeutique des victimes[modifier | modifier le
code]
Cette section est vide, insuffisamment dtaille ou incomplte.
Votre aide est la bienvenue! Comment faire ?
Autres consquences[modifier | modifier le code]
Niko von Glasow, affect par le thalidomide.
L'affaire entrana galement une modification notable du droit de
la presse en Grande-Bretagne[54].
En 1962, Denise Legrix touche par laffaire de la thalidomide de
Lige[55], fait un appel aux dons; en 1968, grce l'argent rcolt sera
difi l'Institut National de Radaptation Saint Maurice. Le 5 dcembre
2005 est cre lAssociation des VIctimes de la THALidomide en France,
annes 1950-1960 (AVITHAL). L'ASBL Victimes de la Thalidomide en
Belgique est cre en dcembre 2009.
Aprs le retrait du thalidomide, un dbat thique s'est ouvert,
posant le problme moral de l'interruption de grossesse chez les
femmes l'ayant dj absorb[56]. Ainsi aux tats-Unis, le dsarroi de
Sherri Finkbine fit la une des mdias.
C'est le scandale de ce mdicament qui a renforc la
pharmacovigilance coordonne au niveau mondial.
En 2005, C. Friedrich, regrettant labsence d'intrt des
historiens pour l'affaire du thalidomide, se flicitait de
l'ouverture des archives du procs, saluant au passage le travail de
Beate Kirk[57].
Aprs l'affaire: de nouvelles indications[modifier | modifier le
code]
En 1964, Jacob Sheskin dcouvre l'effet du thalidomide sur la
lpre; il publie en 1965.
La protection confre par le brevet arrive terme en avril 1974:
d'autres firmes peuvent dsormais librement produire le
thalidomide.
Malgr ce scandale, le thalidomide est apparu ds cette poque
comme ayant un potentiel antitumoral. Il a, par la suite, t utilis
dans des maladies graves, en l'absence d'autres options
thrapeutiques, notamment contre le mylome ou la maladie de Crohn.
Le 16 avril 2008, une autorisation de mise sur le march europenne
de la molcule a t accorde: elle est utilise comme mdicament
orphelin dans le traitement de la lpre[58] et du lupus rythmateux
dissmin (LED) mais sa seule indication retenue en France est dans
le traitement des mylomes multiples chez le patient non ligible
l'autogreffe. Il est alors associ Melphalan et Prednisone et permet
l'allongement de la dure de vie des patients atteints de ce type de
cancer hmatologique grave[59].
Le thalidomide serait intressant dans la cachexie du patient
cancreux[60],[61],[62] du fait de son action anticytokine et anti
TNF alpha, ce dernier tant anorexigne. Elle a des rsultats
prometteurs avec la maladie de Rendu-Osler, du fait de ses proprits
immunomodulatrices[63]. Elle serait efficace dans les toux
rfractaires lors d'une fibrose pulmonaire idiopathique[64].
En France, sa prescription est limite un mois chez les femmes
pouvant procrer[65].
Par mesure de scurit, l'usage vtrinaire du thalidomide qui peut
prsenter un intrt pour le traitement de la pritonite infectieuse
fline a t interdit par la FDA[66].
Mcanismes de l'effet tratogne[modifier | modifier le code]
Il semble induit par la capacit du mdicament inhiber
l'angiognse[67] en interfrant avec le dveloppement des vaisseaux
sanguins du ftus, surtout en cas de prise au cours des 25 50
premiers jours de la grossesse, la molcule ayant un effet
d'intercalation dans les molcules d'ADN.
Au niveau molculaire, le thalidomide se fixe sur une protine, le
celebron (CRBN) qui forme un complexe avec d'autres protines (DDB1
et Cul4A) intervenant dans la croissance des membres[68].
Dtails techniques[modifier | modifier le code]
Le thalidomide a pour formule C13H10N2O4;
phtalimido-glutarimide; son nom systmatique est la
2-(2,6-dioxo-3-pipridinyl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione. C'est un
mdicament sdatif et hypnotique.
Cette molcule possde un atome de carbone asymtrique, le C10 qui
porte la fonction iso-indole. Elle est donc dite chirale car elle
existe sous deux nantiomres R et S, les formes () (lvogyre) et
(+)(dextrogyre) n'ayant pas les mmes effets. La forme () protge
contre les nauses et inhibe la production de TNF (ce qui a pour
consquence son efficacit dans le traitement de certaines tumeurs ou
syndrome inflammatoire), l'autre a des effets tratognes. Nanmoins,
les deux formes pouvant se convertir l'une en l'autre dans une tude
d'hommes in vivo[69],[70], l'effet tratogne n'aurait probablement
pas t vit pour les femmes en n'administrant qu'une seule des deux
formes.
Des analogues chimiques de la forme lvogyre du thalidomide ont t
dvelopps dont le lnalidomide. Ce dernier pourrait avoir l'efficacit
de la molcule mre avec un profil toxique cependant
diffrent[71].
Tlfilms[modifier | modifier le code]
Un seul comprim [Ein einzige Tablette], tlfilm allemand en deux
parties d'Adolf Winkelmann, est une fiction ralise en 2006 sur la
tragdie de la prescription de thalidomide; elle met en scne le
combat d'une de ses victimes. Le fabricant du thalidomide a contest
en justice la diffusion de ce tlfilm, mais n'a obtenu que des
modifications mineures et la premire diffusion a eu lieu en
novembre 2007[72].Effets secondaires, tlfilm allemand en deux
parties sorti en 2006[73]. Diffus sur Arte le 25 mars 2016.Nobody's
perfect, documentaire de Niko von Glasow[74].Breaking bad dans le
2episode de la saison 1. Le thalidomide est voqu, en particulier le
fait qu'une seule des deux formes (lvogyre ou dextrogyre) est
tratogne.Futur handicap, documentaire de Werner Herzog.Call the
Midwife, saisons 5 et 6, sur l'utilisation de la molcule pour ses
effets sdatifs et anti-nauseux en particulier chez la femme
enceinte, et les consquences sur le dveloppement in-utero.Attacking
the Devil - Harold Evans and the last Nazi crime, documentaire de
Jacqui et David Morris, diffus en janvier 2016 sur le travail
d'investigation du redacteur en chef du Sunday Times.
Notes et rfrences[modifier | modifier le code]
Masse molaire calcule daprs Atomic weights of the elements 2007,
sur www.chem.qmul.ac.uk. a et b (en) ChemIDplus, Thalidomide - RN:
50-35-1, sur chem.sis.nlm.nih.gov, U.S. National Library of
Medicine (consult le 5 janvier 2009). La forme fminine est plus
courante, et utilise dans plusieurs dictionnaires, mais le Vidal
indique le masculin, comme pour tous les principes actifs se
terminant en -ide. Ds 1962, l'OMS pousse l'dification d'un
programme mondial de pharmacovigilance. Les tats-Unis assurent
d'abord cette fonction de 1968 1970 avec leur centre bas Alexandria
en Virginie; l'OMS cre en 1971 le WHO Drug Monitoring Centre Genve
puis le WHO Collaborating Centre for International Drug Monitoring
en 1978 Uppsala. En 2009, la presse s'est fait l'cho d'un article
du DrMartin Johnson, directeur du Thalidomide Trust o est formule
l'hypothse que Grnenthal aurait achet sinon le brevet sur la
substance elle-mme, du moins le nom Contergan ... Rhne Poulenc, cf.
(en) Daniel Foggo Thalidomide 'was created by the Nazis' The Sunday
Times February 8, 2009
http://www.timesonline.co.uk/tol/life_and_style/health/article5683577.ece.
Filiale de Grnenthal Pharma Gmbh & Co. Kg.- proprit de la
famille Wirtz, Chemie Grnenthal Gmbh fut fond Stolberg en 1946.
(en) Walter Sneader Drug discovery: a history John Wiley and Sons,
2005. Jrme Janicki, Le drame de la thalidomide: un mdicament sans
frontires, 1956-2009, L'Harmattan, 2009, 280p. (lire en ligne),
p.142. Les effets tratognes du thalidomide furent en effet tests
sur des rates gravides. Or les rongeurs ne sont pas sensibles ce
mdicament, car les mtabolites synthtiss sont diffrents entre les
rongeurs et les autres mammifres (des tests plus rcents ont mis en
vidence l'action tratogne chez la lapine). (en) W. Kunz, H.Keller,
H. Muckter N-Phtalyl-Glutaminic Imide Arzneimittelforschung / Drug
Research 1956;6(8):426-430, d'aprs PMID 12677202. (en) W. Lenz A
short history of thalidomide embryopathy. (en) P.
Nicolopoulou-Stamati, Luc Hens, C. V. Howard Congenital diseases
and the environment Springer, 2007; d'autres sources prcisent
novembre 1956 en indiquant la rgion d'introduction: Hambourg. a et
b (en) [PDF]
http://leda.law.harvard.edu/leda/data/351/Lutz.pdf(Archive Wikiwix
Archive.is Google Que faire ?) (consult le 1er avril 2013) . (en)
The Sunday Times, An end to the terrible saga of thalidomide. Au
Japon, le laboratoire Dai-Nippon Seiyaku/Dai Nippon Pharmaceutical
commercialisa le 20 janvier 1958 le somnifre Isomin et en 1959 une
spcialit pour les maux d'estomac, Proban M. En septembre 1958
Pharmacolor AG le distribuait en Suisse? Au Brsil, au Danemark en
Finlande, en Irlande, aux Pays-Bas, en Norvge, en Sude il fut
commercialis en 1959 - en Sude Astra AB(en) lana le Neurosedyn en
fvrier 1959-. En Belgique, il fut commercialis sous le nom de
Softenon, ds 1959. En Australie, en Italie et au Portugal il fut
commercialis en 1960; au Canada ce fut 1er avril 1961 (des
chantillons avaient t distribus ds 1959). Deux socits se
partageaient le march canadien: Frank W.Horner Ltd. (Talimol) et la
filiale canadienne de Merrell (Kevadon). mlang l'aspirine, la
phnactine, l'amidopyrine, la bacitracine, la Dihydrostreptomycine,
et mme au Scobarbital, il fut commercialis en Allemagne sous les
appellations: Algosediv, Enterosediv, Grippex, Prednisediv,
Nectosediv, Poly-Gripan et Peracon-Expectorans cf.(de)Henning
Sjstrm, Robert Nilsson Contergan oder die Macht der
Arzneimittelkonzerne VEB Vlg Volk und Gesundheit, 1975. Ailleurs on
trouvait Asmaval pour l'asthme, Tensival pour l'hypertension,
Valgraine pour la migraine. (en) Bette Overell Animal research
takes lives: humans and animals both suffer. Cette indication pour
les femmes enceintes se prvalait d'une tude du Dr Blasiu... qui a
ultrieurement catgoriquement ni avoir jamais mis cette
recommandation. a et b Claude Monneret, Claude Bohuon Fabuleux
hasards: histoire de la dcouverte de mdicaments. a et b DrBernard
Dixon, New Scientist, 5 octobre 1972,Vol. 56, No814. Le Spiegel du
3 juin 1968, qui donne le 27 juillet, apporte un clairage prcieux
sur cette obligation de prescription. Le Spiegel du 22 avril 1968
rapporte que ce prcdent article rfrenait les effets secondaires
observs ds 1959. Weidemann, H-R. Med Welt. 37. 1961. (en) [PDF]
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2019423/pdf/archdisch01575-0044.pdf.
Jrme Janicki, Le drame de la thalidomide: un mdicament sans
frontires, 1956-2009. Mis au courant de l'existence de cet article,
Grnenthal a tent d'en empcher la parution cf. Jrme Janicki Le drame
de la thalidomide: un mdicament sans frontires, 1956-2009. Proccup
par laccroissement du nombre d'enfants mal-forms, le Dr Lenz qui
avait song plusieurs causes tiologiques, comme la retombe de
substances radioactives, ne commena pressentir le rle du
thalidomide qu' partir du 11 novembre 1961 cf. Jrme Janicki Le
drame de la thalidomide: un mdicament sans frontires, 1956-2009
ditions L'Harmattan, 2009. Il avait galement cart l'hypothse d'une
variation du Syndrome de Holt-Oram
http://ci.nii.ac.jp/els/110002788527.pdf?id=ART0003143917&type=pdf&lang=en&host=cinii&order_no=&ppv_type=0&lang_sw=&no=1317538901&cp=.
Missgeburten durch Tabletten? - Alarmierender Verdacht eines Arztes
gegen ein weitverbreitetes Medikament. Japanese Teratology Society,
le dernier enfant japonais porteur d'un handicap caus par le
thalidomide est mme n en 1965.
http://www.thalidomide.org/web/japan-1/. a et b
http://www.senate.be/www/?MIval=/publications/viewPub&COLL=S&LEG=4&NR=1683&PUID=67111689&LANG=fr.
(en) Arthur A. Daemmrich Pharmacopolitics: drug regulation in the
United States and Germany UNC Press Books, 2004. (en) Adriana
Petryna, When experiments travel:clinical trials and the global
search for human subjects, Princeton University Press, 2009. (en)
Carl Elliott, White Coat, Black Hat: Adventures on the Dark Side of
Medicine.
http://www.mz-web.de/servlet/ContentServer?pagename=ksta/page&atype=ksArtikel&aid=1194362506203.
(de) Klaus Huhn, Mord durch Tablette. Der Fall Contergan, automne
2011. (de) Von Silvia Ottow, DDR-Brger schliefen ohne Contergan
Neues Deutschland, 4 novembre 2007.
http://leblogueur.arte.tv/2011/04/22/le-long-combat-des-victimes-de-la-thalidomide/.
a et b (en) Elisabeth A. Cawthon Medicine on trial: a handbook with
cases, laws, and documents ABC-CLIO, 2004. Hermann Wirtz, Heinrich
Mckter, Jacob Chauvistr, Hermann Josef Leufgens, Klaus Winandi,
Gotthold Erich Werner, Gnter Sievers, Heinz Wolfgang Kelling, et
Hans Werner von Schrader- Beielstein. (de) Der Spiegel, das problem
des erlaubten risikos, 20 mars 1967.
http://www.thalidomide.ca/filesNVIAdmin/File/TexteEucher.pdf.
Patrick Berche & Jean-Jacques Lefrre, Gloires et impostures de
la mdecine, Perrin, 6 janvier 2011, 280p.. Olivier Pastr, Lconomie
en question sur France Culture, 2 avril 2011.
http://www.conterganstiftung.de/stiftung/index.htm.
http://www.timesonline.co.uk/tol/life_and_style/health/article6967115.ece.
https://publications.parliament.uk/pa/cm200910/cmhansrd/cm100114/debtext/100114-0006.htm#10011456000006.
Claude Monneret, Claude Bohuon, Fabuleux hasards: histoire de la
dcouverte de mdicaments.
http://www.dhnet.be/infos/societe/article/323518/softenon-13-victimes-assignent-l-etat-belge.html.
(en) Adriana Petryna, When experiments travel:clinical trials and
the global search for human subjects, Princeton University Press,
2009. Scientists and the Regulation of Risk: Standardising Control
Par David Demortain.
http://ije.oxfordjournals.org/content/10/3/245.extract. Christian
Bonah, Pourquoi lindustrie automobile na pas invent la biothique?,
L'Atelier du Centre de recherches historiques, 6 dcembre 2008.
http://www.penroseinquiry.org.uk/preliminary-report/chapter-12/.
(en) Elisabeth A. Cawthon Medicine on trial: a handbook with cases,
laws, and documents ABC-CLIO, 2004, o l'auteur relate
l'intervention de la Cour Europenne des Droits de l'Homme. Cette
affaire, rvle par la presse belge le 9 juin 1962, eu un grand
retentissement international: aide d'un mdecin, une femme et son
mari avaient empoisonn leur nouveau-n victime de la thalidomide.
Aprs des mois d'instruction, le procs qui s'ouvrit le 5 novembre
1962 dboucha sur un acquittement gnral. On peut lire en ligne une
description de l'affaire dans: Haquin-stephany, Les grands dossiers
criminels en Belgique, Volume 1, Lannoo Uitgeverij, 2005. Paul
Benkimoun, La thalidomide: un scandale qui a renforc la
pharmacovigilance, Le Monde, 10 avril 2010.
http://www.springerlink.com/content/k25h8j520l40n015/. (en) Sheskin
J, Thalidomide in the treatment of lepra reactions, Clin Pharmacol
Ther., 1965;6:303. (en) Singhal S, Mehta J, Desikan R et al,
Antitumor activity of thalidomide in refractory multiple myeloma, N
Engl J Med, 1999;341:1565. (en) Gordon et al., Thalidomide in the
treatment of cancer cachexia: a randomised placebo controlled
trial, Gut, vol.54, 2005, p.540-45. Khan et al., Oesophageal cancer
and cachexia: the effect of short-term treatment with thalidomide
on weight loss and lean body mass, Aliment Pharmacol Ther, vol.17,
2003, p.677-82. Wilkes et al., Thalidomide: an effective anabolic
agent in gastrointestinal cancer cachexia, Aliment Pharmacol Ther,
vol.23, 2006, p.445-46. Franck Lebrin et al., Thalidomide
stimulates vessel maturation and reduces epistaxis in individuals
with hereditary hemorrhagic telangiectasia, Nat. Med., 4 avril
2010. Horton MR, Santopietro V, Mathew L et al. Thalidomide for the
treatment of cough in idiopathic pulmonary fibrosis: A randomized
trial, Ann Intern Med, 2012;157:398-406. Arrt du 26 octobre 2007
(JO du 1er octobre 2007).
http://www.avma.org/onlnews/javma/feb03/030201e.asp(Archive Wikiwix
Archive.is Google Que faire ?) (consult le 1er avril 2013) . (en)
DAmato RJ, Loughnan MS, Flynn E, Folkman J, Thalidomide is an
inhibitor of angiogenesis, Proc Natl Acad Sci U.S.A. 1994;91:4082.
(en) Ito T, Ando H, Suzuki T et al. Identification of a primary
target of thalidomide teratogenicity, Science, 2010;327:1345-1350.
(en) Teo SK, Colburn WA, Tracewell WG, Kook KA, Stirling DI,
Jaworsky MS, Scheffler MA, Thomas SD, Laskin OL, Clinical
pharmacokinetics of thalidomide, Clin Pharmacokinet, vol.43, no5,
2004, p.311327 (PMID15080764, DOI10.2165/00003088-200443050-00004).
Eriksson T, Bjrkman S, Roth B, Fyge A, Hglund P, Stereospecific
determination, chiral inversion in vitro and pharmacokinetics in
humans of the enantiomers of thalidomide, Chirality, 1995;7:44-52.
(en) AF List, Lenalidomide The Phoenix Rises, New Eng J Med,
vol.357, 2007, p.2183-2186 (lire en ligne). Lorraine Rossignol, La
thalidomide continue de faire scandale en Allemagne, Le Monde, 15
septembre 2007.
http://www.programme-tv.net/programme/divertissement/r14897-effets-secondaires/1236094-effets-secondaires/.
http://www.nobodysperfect-film.de/en/trailer.html.
Voir aussi[modifier | modifier le code]
Articles connexes[modifier | modifier le code]
Thomas QuasthoffPierre MaroisMartin StaemmlerFrances Oldham
KelseyLnalidomideNeuropathieOtto Ambros fut un des administrateurs
de Chemie Grnenthal pendant les annes 1961 -
1962.AntimtiqueSyndrome de Roberts ou syndrome
pseudoThalidomideMdicaments et grossesseJean MottardResponsabilit
du fait des produits de sant dfectueux
Liens externes[modifier | modifier le code]
(en) (de) Thalidomide - Liste annote de LiensAssociation
canadienne des victimes de la thalidomideDossier sur la thalidomide
aux archives de Radio-Canadamission de Radio Canada du 7 novembre
1976 anime par Fernand Seguin Le secret entourant la
Thalidomide(en) Site de Tom Yendell, artiste qui peint avec la
bouche ou les piedsInternational Clearinghouse for Birth Defects
Monitoring Systems
Portail de la mdecine Portail de la chimie Portail de la
pharmacie
Article prcdent
Article suivant
Article Mis jour le 17-07-2013
Source :
Rfrences :
Publicit
Contenu relatif
Actualits mdicales scientifiques (1 rsultats) +
Comment la thalidomide cause les malformations des membres
[2010-03-16] - La thalidomide, en dpit de sa rputation effrayante
d'avoir t la cause de malformations congnitales chez des enfants ns
de mres qui l'avaient reu dans les annes 1950 et 1960, est utilise
pour traiter un cancer, le mylome multiple, et la lpre.
Actualits industrie sant (3 rsultats) +
Date d'audience du procs du thalidomide annonce en Allemagne
[2017-02-13] - Le Thalidomide Pharmion reoit du Secrtariat
australien aux produits thrapeutiques (Australian Therapeutic Goods
Administration) lautorisation de mise sur le march pour le
traitement du mylome multiple nouvellement diagnostiqu [2008-04-08]
- BOUDRY, Suisse--Celgene International Srl (NASDAQ: CELG) a annonc
aujourdhui que le Secrtariat australien aux produits thrapeutiques
(TGA) a approuv une demande complmentaire concernant le mdicament
Thalidomide Pharmion, auquel il accorde l'autorisation de mise sur
le march pour son utilisation en association avec le melphalan et
la prednisone pour les patients atteint de mylome multiple non
trait ou qui ne remplissent pas les conditions requises pour une
chimiothrapie haute dose. En outre, le Thalidomide Pharmion a reu
lautorisation de mise sur le march en association avec la
dexamthasone au titre de traitement dinduction avant une
chimiothrapie haute dose avec la transplantation de cellules
souches embryonnaires autologues, pour le traitement de patients
atteints de mylome multiple non trait. La Fondation Internationale
du Mylome dit que les donnes relatives au nouveau Thalidomide
confirment sa contribution l'accroissement de la dure de survie des
patients gs [2007-12-31] - Les rsultats des recherches pourraient
permettre de soutenir l'authorisation de mise sur le march du
Thalidomide en Europe.
Actualits du Mdicament (1 rsultats) +
Thalidomide Celgene - Mesures mises en place pour encadrer la
commercialisation du produit [2009-10-02] - Thalidomide Celgene a
obtenu une autorisation de mise sur le march (AMM) europenne en
avril 2008 dans le traitement des patients gs de plus de 65 ans
prsentant un mylome multiple non trait ou prsentant une
contre-indication la chimiothrapie haute dose. Compte tenu de
lhistoire de ce mdicament, et de ses nombreux effets indsirables,
lAfssaps accompagne sa commercialisation, prvue le 19 octobre 2009,
dun plan de gestion des risques et de conditions particulires de
prescription et de dlivrance susceptibles dencadrer de faon stricte
lusage de ce produit et de le suivre avec prcision.
Publicit
Les + lues: Actualits scientifiques
30 jours3 mois6 mois
30jours
90days
180days
Plus encore:
- Slectionner une spcialit mdicale - Allergie
Allergologie
Anesthsie, Ranimation
Appareil digestif
Biologie clinique
Cancrologie
Cardiologie
Dermatologie
Divers
Endocrinologie
Griatrie
Gyncologie
Hmatologie
Immunologie
Maladies gntiques
Maladies gnitales
Maladies immunitaires
Maladies infectieuses
Maladies parasitaires
Maladies virales
Mdecine d'urgence
Mdecine tropicale
Mtabolisme
Nphrologie
Neurochirurgie
Neurologie
Nutrition
Obsttrique
Odonto-Stomatologie
Ophtalmologie
ORL
Orthopdie
Pdiatrie
Pneumologie
Psychanalyse
Psychiatrie
Radiologie et Imagerie mdicale
Rhumatologie
Sexologie
Telemedecine
Traumatologie
Urologie
Actus march
Dernires minutes:
SI-BONE, Inc. annonce la publication de rsultats prospectifs
long terme sur trois ans comprenant des donnes d'essais contrls
randomiss sur 103 patients aprs la ralisation d'une fusion de
l'articulation sacro-iliaque au moyen de l'implant triangulaire
iFuse Implant SystemDaniel S. Duffy nomm nouveau PDG de Camargo
Pharmaceutical Services, LLCL'ITTS prsente l'ONU son bilan deux ans
aprs la mise en place d'un test toxicologique obligatoire, lors
d'un vnement organis en prsence de l'ancien prsident Fernando
Henrique Cardoso
Toutes les entreprises de la sant
Suivez nous...
Je m'inscris
Actualits
Actualits santActualits mdicalesActualits
professionnellesActualits du mdicament
Actualits
Pratique mdicaleActualits des hpitauxActualits
rglementairesEconomie & sant
Actualits
Industries de la santSant & DroitPratique &
organisations des soins
Rglementaire
Code de la sant publiqueActualits rglementairesLes articles du
Code de la sant publique
Emploi
Annuaires
Entreprises / Industries santPharmacies de franceHopitaux / CHR
/ Centres HospitaliersLaboratoires de biologie mdicaleLaboratoires
d'analyse mdicale
Dictionnaire
Encyclopdie MdicaleExamen mdicalGuide des mdicaments
Divers
Tags populaires
Mesure d'audience ROI statistique webanalytics par
I-professionnel.com Sant / Mdicale, l'actualit technique et
professionnelle mdicale et de la sant au quotidien...
Sant
Home portail - Contact - Mentions lgales -Copyright 2013
