Therapeutiques antiangiogeniques en cancerologie

Th6rapeutiques antiangiog6niques en canc6rologie

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Sandrine Faivre l~ric Raymond

Th6rapeutiques antiangio g6niques en canc6rologie

Springer

Sandrine Faivre Service Interhospitalier de canc6rologie Bichat-Beaujon (SIHC) H6pital Beaujon 100, boulevard du G4n4ral-Leclerc 92110 Clichy

l~ric Raymond Service Interhospitalier de canc6rologie Bichat-Beaujon (SIHC) H6pital Beaujon 100, boulevard du G4n4ral-Leclerc 92110 Clichy

I S B N : 9 7 8 - 2 - 2 8 7 - 7 1 6 5 4 - 6 S p r i n g e r Par i s Ber l in H e i d e l b e r g N e w York

�9 Springer-Verlag France, 2008 Imprim4 en France

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Maquette de couverture : Nadia Ouddane

Liste des auteurs

Pierre Bedossa Service d'anatomopathologie H6pital Beaujon 100, boulevard du G~n~ral-Leclerc 92110 Clichy

Jacques Belghiti Service de chirurgie digestive foie et pancreas H6pital Beaujon 100, boulevard du G~n~ral-Leclerc 92110 Clichy

Leila Bengrine-Lef~vre Service d'oncologie m6dicale H6pital Saint-Antoine 184, rue du Faubourg-Saint-Antoine 75571 Paris Cedex 12

fllizabeth Cohen-Jonathan Moyal D~partement des radiations INSERM U563 Institut Claudius Regaud 20-24, rue du Pont-Saint-Pierre 31052 Toulouse Cedex

St~phane Culine Service d'oncologie m~dicale H6pital Henri Mondor 51, avenue du Mar~chal-de-Tassigny 94010 Cr~teil Cedex

V~ronique Di6ras D~partement d'oncologie m~dicale Institut Curie 26, rue d'Ulm 75231 Paris Cedex 05

Sandrine Faivre Service de canc6rologie H6pital Beaujon 100, boulevard du G6n6ral-Leclerc 92110 Clichy

Nicolas Goasguen Service de chirurgie digestive foie et pancreas H6pital Beaujon 100, boulevard du G~n~ral-Leclerc 92110 Clichy

Nathalie Guedj Service d'anatomopathologie H6pital Beaujon 100, boulevard du G~n~ral-Leclerc 92110 Clichy

Christophe Le Tourneau Service de canc6rologie H6pital Beaujon 100, boulevard du G~n~ral-Leclerc 92110 Clichy

Guy Loussilaho Service de canc~rologie, H6pital Beaujon 100, boulevard du G~n~ral-Leclerc 92110 Clichy

Marie-Laure Ma/~stroni Secretariat scientifique du CEDIT Direction de la politique m~dicale Assistance publique H6pitaux de Paris 3 avenue Victoria 75184 Paris Cedex 04

Laurent Mignot D~partement d'oncologie m~dicale Institut Curie 26, rue d'Ulm 75231 Paris Cedex 05

Emmanuel Mitry Service d'h~pato-gastro-ent~rologie et oncologie digestive H6pital Ambroise Par~ 9, avenue Charles-de-Gaulle 92100 Boulogne

Jean-Franqois Mor~re Service de canc~rologie H6pital Avicenne 125, rue de Stalingrad 93009 Bobigny Cedex

Olivier N. Paghs Service de canc4rologie H6pital Avicenne 125, rue de Stalingrad 93009 Bobigny Cedex

Val4rie Paradis Service d'anatomopathologie H6pital Beaujon 100, boulevard du G4n4ral-Leclerc 92110 Clichy

Jean-Jacques Patard Service d'urologie H6pital Pontchaillou 2, rue Henri-Le-Guilloux 35033 Rennes Cedex 09

Jean-Yves Pierga D4partement d'oncologie m4dicale Institut Curie 26, rue d'Ulm 75231 Paris Cedex 05

Damien Pouesssel Service d'oncologie m4dicale Parc Eurom4decine CRLC Val d'Aurelle- MED B 1 208, rue des Apothicaires 34298 Montpellier Cedex 05

l~ric Raymond Service de canc4rologie H6pital Beaujon 100, boulevard du G4n4ral-Leclerc 92110 Clichy

Nathalie Th4ou-Anton Service Pharmacie H6pital Beaujon 100, boulevard du G4n4ral-Leclerc 92118 Clichy Cedex

Christophe Tournigand Service d'oncologie m4dicale H6pital Saint-Antoine 184, rue du Faubourg-Saint-Antoine 75571 Paris Cedex 12

Sommaire

L'angiogen~se tumorale S. Faivre ..........................................................................................................................

Angiogen~se: ~valuation et quantification en histologie N. Guedj, V. Paradis, P. Bedossa ........................................................................

Anticorps anti-VEGF : toxicit~ et modalit~s d'administration L. Bengrine-Lef~vre, C. Toumigand ..................................................................

Inhibiteurs de tyrosine kinase du VEGFR: modalit~s d'administration et toxicit~s

G. Loussilaho, C. Le Tourneau ............................................................................

Bon usage des antiangiog~niques : le point de vue du pharmacien

M.-L. Ma~stroni, N. Th~ou-Anton ......................................................................

15

27

39

53

Efficacit~ des agents antiangiog~niques dans les cancers colorectaux et autres tumeurs digestives

E. Mi t ry ...................................................................................................................... 67

Agents antiangiog~niques dans le cancer du sein V. Di#ras, L. Mignot, J.-Y. Pierga ......................................................................... 81

Traitements antiangiog~niques dans le cancer du poumon O.-N. Pages, J.-F. Mor~re ...................................................................................... 93

E~cacit~ des antiangiog~niques dans le cancer du rein D. Pouessel, S. Culine, J.-J. Patard ..................................................................... 105

Antiangiog~niques : le point de vue du chirurgien N. Goasguen, J. Belghiti ..................................................................................... 123

Optimisation de la strat~gie antiangiog~nique �9 association ~ la radioth~rapie

E. Cohen-Jonathan MoyaL ................................................................................ 131

Associations: chimioth~rapie, therapies cibl~es C. Le Toumeau ........................................................................................................ 143

I~valuation de la r~ponse tumorale, biomarqueurs, perspectives S. Faivre, E. Raymond ........................................................................................... 149

L'angiogen se tumorale

S. Faivre

Le r61e essentiel de l'angiogen~se en canc~rologie a ~t~ initialement d~fini il y a plus de 30 ans par Folkman (1). Uangiogen~se est indispensable g la croissance tumorale au-del5 de 1-2 mm 3 et facilite ~galement l'entr~e des cellules tumorales dans la circulation sanguine ou lymphatique, entrainant la formation de m~tastases ?a distance (2). L'angiogen~se a aussi ~t~ identifi~e comme un facteur pronostique p~joratif, fr~quemment associ~ ?a la progression tumorale, ~a la s~v~rit~ de la presentation et au risque m~tastatique.

Chez les adultes sains, l'angiogen~se est un processus complexe r~gul~ de mani~re ~troite par un ~quilibre entre facteurs pro- et antiangiog~niques. Des facteurs de croissance tels que le VEGF (vascular endothelial growth factor, facteur de croissance endothelial vasculaire) et le PDGF (platelet-derivated growth factor, facteur de croissance d~riv~ des plaquettes) sont proangiog~niques et leur activit~ est due ?a leur liaison en tant que ligands ?a des r~cepteurs de membrane sp~cifiques de type tyrosine kinase. Apr~s interaction avec le ligand, la partie intracellulaire du r~cepteur est activ~e et initie une cascade de signalisation intracellulaire (impliquant souvent des s~rines et thr~onines kinases), qui entrainent in fine plusieurs types de r~ponse cellulaire (fig. 1).

10 Th4rapeutiques antiangiog4niques en canc4rologie

Progeniteurs des cellules endoth~liales

i~ ~i i~i ~ ~i~ ii!i ~ il ~ >~!~i ~' i~ ~i~! i~ i i~ i~i i~

Cellules endoth~liales

Fibroblastes

P~ricytes

VEGFR1/2

I VEGFR2

I PDGFR

PDGFR

Fig. 1 - R~cepteurs tyrosine kinase dans le processus d'angiogen~se. De nombreux types cellulaires incluant les cellules endoth61iales, les pericytes, les cellules tumorales, les fibroblastes et les prog6niteurs des cellules endoth61iales sont impliques dans l'angiogenese tumorale. La signalisation li6e aux r~cepteurs du VEGF (VEGFR1 et 2) et aux r6cepteurs du PDGF (PDGFRs) induit la croissance, la migration et la survie des cellules endotheliales ; ainsi que la stabilit6 de l'architecture vasculaire par recrutement des p~ricytes et la mobilisation des prog~niteurs des cellules endoth61iales (modifi6 d'apr~s Faivre et al., Nat Rev Drug Discov 2007). Illustration Marc Donon.

Caract ristiques de I'angiogen se dans les cancers et r61e de I'hypoxie

La surexpression des facteurs de croissance angiog6niques ou de leurs r~cepteurs tyrosine kinase a 6t6 ddcrite dans de nombreux types de cancers, et favorise une augmentation de la formation des vaisseaux sanguins. Les tumeurs malignes sont des tissus complexes avec de nombreuses interactions entre cellules tumorales, cellules endothdliales, pdricytes, cellules musculaires lisses, fibroblastes et macrophages associ6s ~ la tumeur. L'angiogen6se tumorale active la prolifdration des cellules endoth6liales et des p6ricytes, ainsi que la formation de nouveaux vaisseaux sanguins par remodelage et maturation des structures vasculaires. L'expression ~lev~e des facteurs de croissance proangiog6niques peut etre induite par l'hypoxie associ6e aux tumeurs, l'activation des oncog6nes, l'inactivation des g6nes suppresseurs de tumeur et/ou la s6cr6tion de plusieurs facteurs de croissance et de

L'angiogenhse tumorale 11

cytokines. Dans les tissus hypoxiques, le facteur de transcription induit par l'hypoxie HIF entraine la s4cr4tion du VEGE HIF est lui-m4me 4troitement r4gul4 par l'hypoxie, les oncoghnes, les genes suppresseurs de tumeur (incluant p53 et VHL pour von Hippel-Lindau) ainsi que plusieurs autres facteurs de croissance et cytokines. Les 4tudes r4centes ont aussi montr4 que les macrophages associ4s aux tumeurs r4pondent ~ l'hypoxie en surexprimant HIE

Facteurs de croissance angiog4niques

VEGF est un facteur proangiogdnique majeur (3) dont il existe 6 sous-types (VEGFA ~ E, et PIGF1/2) qui initie l'angiogenhse tumorale. L'activation du complexe VEGF-r4cepteur du VEGF (VEGFR) entraine la croissance des cellules endoth4liales, leur survie et leur migration (fig. 1). Cette voie de signalisation r4gule 4galement la perm4abilit4 vasculaire et mobilise les prog4niteurs des cellules endoth41iales (cf. infra). Certains sous-types (VEGFA, VEGFC et VEGFD) sont 4galement impliqu4s dans la lymphangiogenhse p4ritumorale (fig. 2) qui contribue certainement ~a la croissance tumorale, l'invasion et le processus m4tastatique (4). VEGFC et VEGFD favorisent la survie des leucocytes et macrophages exprimant VEGFR3, qui initient la lymphangiogenhse dans les r~gions avasculaires de la tumeur, et activent la migration des cellules tumorales qu'ils accompagnent pour faciliter leur p4n4tration intravasculaire en r4ponse au colony-stimulating factor 1 (CSF1) et ~a l'epidermal growth factor (EGF). En plus d'etre un facteur proangiog4nique puissant, VEGF agit 4galement comme un facteur de survie pour les cellules endoth41iales et tumorales, en activant des voies de signalisation sp4cifiques (telles que les voies de la signalisation endo- th4liale li4es aux cadh&ines et ~ AKT). Quant ~t PIGF, il a 4t4 d4montr4 qu'il induisait les fonctions de survie des cellules endoth41iales et des macrophages (5) dans des modhles de tumeurs c4r4brales tels que les glioblastomes.

PDGF est un autre facteur de croissance proangiog4nique important dont il existe 4 sous-types (PDGFA ~ D) qui se lient aux r4cepteurs tyrosine kinase PDGFRcx et PDGFR[3. PDGFR[3 a 4t~ identifi4 comme ayant un r61e crucial dans la stabilit4 des vaisseaux nouvellement form4s en recrutant les p&icytes qui ont un r61e de soutien externe de la paroi vasculaire.

D'autres facteurs de croissance angiog4niques tels que le FGF2 (fibroblastgrowth factor 2) et l'angiopoi4tine 1 (ANGP1) et son r4cepteur TIE2 sont impliqu4s dans la survie des cellules endoth4liales diff&enci4es. I1 est important de consid&er que ces autres signaux de survie peuvent assurer la persistance du d4veloppement de vaisseaux sanguins dans le cas d'une inhibition ou d'une perte de fonction de VEGF, ce qui pourrait jouer un r61e non n4gligeable dans les ph4nomhnes de r4sistance aux th4rapies antiangiog4niques ciblant VEGF/VEGFR. De nouvelles mol4cules ciblant l'angiopoi4tine 1 et TIE2 sont en cours d'essais cliniques en canc4rologie.

12 Th~rapeutiques antiangiog6niques en canc6rologie

I VEGFR3

I PDGFR

Cellules tumorales

Cellules ' Macrophage endoth~liales lymphatiques associe a la tumeur

Fig. 2 - La lymphangiogen~se est principalement li~e 5. la signalisation de VEGFC/VEGFR3 et PDFG/PDGFR dans les macrophages associ6s/a la tumeur et les cellules endoth61iales lymphatiques. Les macrophages associ~s/l la tumeur facilitent l'intravasation des cellules tumorales, facilitant le processus m~tastatique (modifi~ d'apr~s Faivre et al., Nat Rev Drug Discov 2007). Illustration Marc Donon.

Instabilit g n tique et anomalies architecturales

Uangiogen~se tumorale diff~re de l'angiogen~se physiologique normale en raison de l'incorporation possible de prog6niteurs des cellules endoth61iales d6riv6s de la moelle osseuse, ainsi que des cellules endothdliales pr~existantes dans les vaisseaux tumoraux nouvellement form,s. Ce ph~nom~ne est provoqu~ par l'augmentation de la quantit~ de facteurs proangiog~niques tels que VEGF, PIGF et l'angiopoi~- tine 1. Lorsqu'ils sont parvenus au site de la n~o-vascularisation, les prog6ni- teurs des cellules endoth~liales peuvent eux-m6me s~cr~ter d'autres facteurs proangiog6niques. Pourtant, le pourcentage de cellules endoth61iales incorpor~

L'angiogenhse tumorale 13

dans les vaisseaux tumoraux est g4n4ralement faible, sugg4rant le concept que la n4o-vascularisation tumorale survient plus par angiogenhse (formation de nouveaux vaisseaux sanguins ~ partir de ceux pr4existants) que par vasculogenhse (formation de nouveaux vaisseaux sanguins a partir de zones avasculaires). Une autre caract4ristique de l'angiogenhse tumorale r4side dans le fait que les cellules endoth41iales peuvent acqu4rir des anomalies cytog4n4tiques dans le micro-environnement tumoral. Cette instabilit4 g4n4tique peut permettre aux cellules endo- th41iales de survivre malgr4 les modifications de l'4cosysthme intratumoral et de devenir r4sistantes aux agents antiangiog4niques.

En comparaison a l'angiogenhse ou la vasculogenhse normale, les n4o-vaisseaux tumoraux construits rapidement sont instables et constamment remo- del4s (6). Ils ont des formes irr4gulihres, tortueuses et dilat4es. Ils sont souvent sujets ~ des h4morragies et fuites a travers leur paroi, laquelle peut m4me parfois int4grer des cellules tumorales dans son 4paisseur. En raison de leur structure chaotique, le flux sanguin est souvent insuffisant pour apporter l'oxyghne et les nutriments n4cessaires a une croissance rapide de la tumeur. Ceci entraine des zones de n4crose induites par l'hypoxie, qui peuvent en retour stimuler l'angiogenhse en induisant l'expression de ghnes tels que ceux du VEGE

Les th4rapeutiques antiangiog4niques ont 4t4 d4velopp4es avec l'objectif d'4pargner les structures vasculaires stables dans les tissus normaux tout en agissant envers les cellules endoth41iales au lieu des cellules tumorales. Elles sont ainsi efficaces contre un large spectre de tumeurs malignes et ce mode d'action doit en th4orie limiter les ph4nomhnes de r4sistance en raison du ciblage des cellules endoth41iales (7). Deux approches ont 4t4 d4velopp4es r4cemment avec succhs : l'inhibition des facteurs de croissance angiog4niques et l'inhibition de leurs r4cepteurs de membrane de type tyrosine kinase. Les chapitres suivants d4velopperont les m4thodes de quantification de l'angiogenhse en anatomopathologie et les r4sultats obtenus avec ces th4rapies anticanc4reuses originales.

R4Mrences

1. Folkman I (1971) Tumor angiogenesis: therapeutic implications. N Engl I Med 285, 1182-6

2. Folkman ] (1990) What is the evidence that tumors are angiogenesis dependent? ] Nat Cancer Inst 82, 4-6

3. Hicklin D], Ellis LM (2005) Role of the vascular endothelial growth factor pathway in tumor growth and angiogenesis. ] Clin Onco123: 1-17

4. Cao Y (2005) Emerging mechanisms of tumour lymphangiogenesis and lymphatic metastasis. Nature Rev. Cancer 5, 735-43

5. Condeelis J, Pollard ]W (2006) Macrophages: obligate partners for tumor cell migration, invasion and metastasis. Cell 124, 263-6

6. Bergers G, Benjamin LE (2003) Tumorigenesis and the angiogenic switch. Nature Rev Cancer 3, 401-10

7. Faivre S, Demetri G, Sargent W, Raymond E (2007) Molecular basis for sunitinib efficacy and future clinical development. Nature Rev Drug Discov 6:734-45

Angiogen se: valuation et quantification en histologie

N. Guedj, V. Paradis, E Bedossa

Depuis les travaux de Folkman en 1971, il est clairement 6tabli que l'angiogenese est un processus indispensable ~a la croissance de la plupart des tumeurs malignes, et est impliqu6e dans la diss6mination m6tastatique (1). L'angioge- n~se ddfinit l'ensemble des m6canismes aboutissant ~t la formation de nouveaux capillaires sanguins g partir de vaisseaux pr6existants, par opposition ~a la vasculogen~se, terme r6serv6 g la formation directe de n6ovaisseaux ~a partir de pr6curseurs m6senchymateux (2).

Depuis une vingtaine d'ann6e, les mdcanismes cellulaires et mol6culaires de l'angiogen~se tumorale sont progressivement d6crypt6s. Ces travaux ont permis l'identification de nouveaux marqueurs tumoraux pronostiques et le d6velop- pement de thdrapeutiques innovantes antitumorales, cibl6es sur l'inhibition de l'angiogen~se.

Parall~lement aux travaux de recherche fondamentale, les anatomopathologistes ont ddvelopp6 des m6thodes d'analyse quantitative et qualitative permettant de caract6riser plus pr6cis6ment l'angiogenese tumorale sur le plan microscopique. Ces m6thodes se sont r6pandues grace au d6veloppement des techniques d'immunohistochimie. Cette approche permet d'~tudier in situ, d'une part les vaisseaux et d'autre part, l'expression des mol6cules directement impliqu6es dans les m~canismes de l'angiogen~se (VEGF, FGF, HIF etc.).

Dans ce chapitre, nous d6taillerons, dans un premier temps, les m6thodes d'analyse quantitative de l'angiogen~se tumorale, parmi lesquelles l'dvaluation de la densit6 vasculaire intratumorale et nous discuterons de sa valeur pronostique. Dans un deuxieme temps, nous ddvelopperons les moyens d'6valua- tion qualitative de l'angiogenese et dvoquerons leur contribution en pratique clinique ~ l'appui des travaux issus de la litt6rature.


Evaluation quantitative de I'angiogen se

Mesure de la densit vasculaire

La mesure de la densit4 vasculaire en microvaisseaux (DVM) consiste/t d4nom- brer les vaisseaux de petite taille, de type capillaire, presents au sein d'une tumeur. Ce nombre, rapport4/t la surface d'analyse du champ microscopique, donne un reflet global des activit6s pro- et antiangiog4niques produites par une tumeur.

L'identification des microvaisseaux presents dans une section tissulaire repose sur une analyse immunohistochimique utilisant des marqueurs sp4ci- fiques des cellules endoth6liales en sachant qu'il n'existe pas d'anticorps sp6ci- fiques des cellules endoth41iales constitutives des capillaires n4oform4s (3). Cette approche morphologique, applicable aux tissus fixes, inclus en paraffine, permet une analyse microscopique fiable avec une bonne reconnaissance de chaque constituant. Les marqueurs utilis4s reconnaissent des antighnes membranaires exprim4s par les cellules endoth41iales des vaisseaux sanguins et parfois lymphatiques, sans marquage des cellules carcinomateuses. Les marqueurs les plus employ6s sont le facteur Von Willebrand (ou facteur VIII), le CD31 et le CD34. Le facteur Von Willebrand est une prot4ine synth4tis4e par les cellules endoth41iales et stock4e dans leur cytoplasme. Le CD31 ou PECAM-1 (platelet endothelial cell adhesion molecule 1) est une molecule d'adh6sion cellulaire de l'endoth4lium vasculaire. Enfin, le CD34 est une prot4ine membranaire dont la fonction exacte demeure inconnue.

Les diff4rents travaux utilisant cette approche ont montr4, que dans des conditions techniques comparables, les anticorps anti-CD31 et -CD34 ont une meilleure sensibilit6 que les anticorps antifacteurs VIII. En effet, ces derniers reconnaissent principalement les vaisseaux de gros calibre, sous-estimant ainsi le compte des vaisseaux capillaires. Cependant, la sp4cificit4 des anticorps anti- CD31 et -CD34 est moins bonne que celle du facteur VIII. En effet, le CD31 est 4galement exprim4 par les plasmocytes et le CD34 par les cellules stromales p4rivasculaires (4).

Le d4nombrement des vaisseaux est bas4 sur le principe que toute structure intratissulaire r~v616e par un marqueur endothelial, m~me d~pourvue de lumi~re reconnaissable, doit 6tre comptabilis6e comme un vaisseau (5). En pratique, le compte des vaisseaux capillaires intratumoraux peut se faire selon trois mdthodes diff6rentes.

Angiogen6se �9 6valuation et quantification en histologie 17

DVM maximale (fig. 1)

Cette m4thode est encore appel4e m4thode du << point chaud ~ ou << hot spot ~. Elle consiste a rep6rer au faible grandissement (x 100) la zone de stroma tumoral contenant le plus grand nombre de vaisseaux, puis ~ compter, au fort grandissement (x 200 ou x 400), le nombre de vaisseaux par unit4 de surface dans ce territoire. Le rationnel de compter les vaisseaux dans les secteurs o~ la densit4 vasculaire semble la plus 4lev4e tient au fait qu'on considhre ces terri- toires comme foyers d'origine des m4tastases (6).

Q

, a 4 ~ �84 .

, r

Q

l

0

Fig. 1 - Immunomarquage par le CD31 d'un cholangiocarcinome intrah4patique. Les cellules endoth41iales apparaissent marqu4es en marron. Au faible grossissement (x 100) le pathologiste appr4cie la vascularisation du carcinome et rephre les zones les plus riches en vaisseaux (hot spot " Q ~ ) .

L'application de cette mdthode dans diffdrents types de tumeurs a r4v414 qu'il existait une hdt4rogdndit4 tumorale, en termes d'angiogenhse, caractdrisde par la coexistence au sein d'une m4me tumeur de zones angiogdniques d'inten- sit4 vari4e suivant les aires examin4es (7).

DVM moyenne

Cette seconde m~thode consiste a compter le nombre de vaisseaux par unit~ de surface tumorale dans un nombre suffisant de champs non s41ectionn4s afin d'obtenir un 4chantillonnage repr4sentatif de l'ensemble de la tumeur, et donc de s'affranchir, au moins partiellement, du problhme de l'h4t4rog4n~it~ intratumorale.


i ~ �84 ....

Fig. 2 - Exemple du compte de Chalkley dans une zone riche en vaisseaux d'un carcinome endocrine bien diff~rencie. La grille oculaire est positionnee de maniere ~a faire co~ncider le maximum de point avec un vaisseau marque par immunohistochimie. Chaque point de la grille de Chalkley est cercl6 en rouge.

Surface vasculaire

La mesure de la surface vasculaire consiste ~ mesurer la surface de tous les espaces vasculaires au sein d 'une tumeur. Elle peut se faire de maniere semi- automatique, soit ~ l'aide d 'un oculaire adapt6 (Chalkley), soit ?a l'aide d 'un analyseur d'image. Le compte de Chalkley (fig. 2) est une technique morpho- m6trique utilisant une grille oculaire comportant 25 points disposes au hasard dans une surface de 0,196 m m 2. La grille est appliqu6e en regard des aires de << point chaud ~, identifi6es au faible grandissement, puis orientOe pour faire coincider le maximum de points (parmi les 25) avec une structure vasculaire au fort grandissement. La valeur moyenne des scores obtenus dans les 3 aires les plus vascularis6es est prise en compte pour l'analyse (8).

Angiogenhse : evaluation et quantification en histologie 19

Applications en pratique clinique

DVM et valeur pronostique

Ces dernieres annees, de nombreuses etudes ont demontr4 la valeur pronostique de l'angiogen~se tumorale, appreciee par la mesure de la DVM. En effet, cette mesure, appliquee de mani~re retrospective ~ l'etude d'un grand nombre de tumeurs solides (sein, vessie, poumon, tube digestif), est statistiquement corrd~e avec diffdrents param~tres pronostiques reconnus, tels que la dissemination m6tastatique, la survie, la r~ponse au traitement ou le risque de recidive (9-12). La valeur pronostique de la DVM dans le cancer du sein a fait l'objet de plus d'une cinquantaine d'etudes retrospectives publiees. Elles ont montrG dans la grande majorit6 des cas, une association significative entre la densit4 vasculaire et le pronostic. Par exemple, Hansen et al. ont 6valu~ la valeur pronostique de la DVM, par le compte de Chalkley, dans une large s6rie de cancers du sein (n = 836). Ils ont montr~ une correlation significative entre le compte de Chalkley et le statut metastatique des ganglions axillaires, la taille de la tumeur, le grade et le type histologique. De plus, le score de Chalkley 4tait 6galement significativement corr614 avec la survie sans r6cidive et la survie globale des patientes (13). Malgr6 ces resultats positifs, les r6centes conferences d'experts n'ont pas reconnu la DVM comme facteur pronostique, au meme titre que le grade histopronos- tique SBR (Scarff Bloom Richardson) ou les recepteurs hormonaux (14). Cette reticence est motivee par des raisons principalement d'ordre technique. En effet, il convient de souligner que la quantification de la DVM est peu reproductible et difficile fi standardiser en raison de facteurs li~s ~ la variabilit~ de la technique immunohistochimique (type de pr~traitement par le fixateur utilisG d~masquage antig~nique, choix et concentration de l'anticorps), et au choix de la m6thode du compte des vaisseaux (15). De plus, il a 6t~ clairement montr4 que la vascularisation au sein d'une tumeur est h~t6rog6ne et qu'une section tumorale donnee n'est pas representative de la vascularisation de l'ensemble de la tumeur. Enfin, la reproductibilit4 intra- et interobservateur pour le choix des ~ hot spot ~ est 4gale- ment un paramhtre fi prendre en compte.

Malgr4 deux conferences de consensus (3, 16) visant ~ standardiser essentiellement la mesure du compte vasculaire, aucune recommandation n'a 4t4 formulee quant au choix de l'anticorps (CD31, CD34 et FVIII) ~ utiliser. Or, la valeur de la DVM depend du type d'anticorps utilise, t~tant donne leur difference de specificit4 et de sensibilitG ce choix doit 4tre pris en compte lors de la comparaison des etudes entre elles. Enfin, la lecture automatisee par analyseur d'images n'apporte que peu d'ameliorations sur la reproductibilit4 de la mesure, tout en alourdissant la technique. I1 apparait, sur l'ensemble de ces travaux, que seul le compte de Chalkley reduit considerablement la variabilit4 intra- et interobservateurs et doit 4tre consider4 comme la methode de reference.


Evaluation qualitative de I'angiogen se

l valuation de la dynamique du processus angiog nique

La mesure de la DVM, telle qu'elle a 4t4 d4finie, est un paramhtre statique, donnant un reflet global de la perfusion tumorale, mais ne permet pas de diff4rencier les vaisseaux pr4existants quiescents des n4ovaisseaux associ4s a la proliferation tumorale. L'4tude de l'4tat de diff4renciation du vaisseau et de la dynamique du processus angiog6nique, explor4 par des approches compl4men- taires, permet d'appr4hender les capacit4s adaptatives d'une tumeur.

Mesure de la proliferation cellulaire endoth liale

L'6valuation de la prolif6ration cellulaire endoth61iale permet d'appr6cier l'angioge- n6se en tant que processus dynamique. Elle n6cessite un double marquage combi- nant un marqueur endoth61ial et un marqueur de prolif6ration cellulaire (Ki67) qui ~value par aiUeurs la prolif6ration des cellules tumorales. Cette technique 6tablit un ratio de prolif6ration entre les cellules tumorales et les cellules endoth61iales, refl6- tant le degr~ de croissance tumorale ind6pendante de l'angiogen~se. Par exemple, les m~tastases h6patiques des ad~nocarcinomes colorectaux ou mammaires, qui cooptent les sinusoides afin de croitre, ont un ratio de prolifOration ceUules tumorales / cellules endoth61iales sup6rieur/a celui observ6 dans la tumeur primitive (17). La connaissance de ce param6tre pourrait permettre de s61ectionner les tumeurs susceptibles de r6pondre ~ un traitement antiangiog6nique.

I valuation de la diff renciation vasculaire

Les capillaires sont normalement constitu4s d'une simple couche de cellules endoth41iales rattach4es a une lame basale. Ils s'entourent de p4ricytes, cellules fusiformes pouvant jouer le r61e de cellules m4senchymateuses. Au cours d'un processus 14sionnel, les p6ricytes prolif~rent et sont capables de se diff4rencier en myofibroblastes, 4laborant du collaghne et de nouveaux vaisseaux sanguins. Lors du processus angiog4nique associ4 au d6veloppement tumoral, les capillaires n4oform6s immatures, au terme de leur migration, entrent dans une phase de stabilisation. Cette phase aboutit ~ la r6organisation de la paroi vasculaire, caract4ris4e par le d4p6t d'une lame basale et par le recrutement de p4ri- cytes. Ainsi, le nombre de p4ricytes constitutifs de la paroi des n4ovaisseaux est un paramhtre qui reflhte le statut fonctionnel du r6seau vasculaire tumoral. Ce paramhtre prend en compte le nombre de cellules endoth4liales, r4v414es par un anticorps sp6cifique (CD31 par exemple), et le nombre des p6ricytes, r6v416s par l'actine muscle lisse alpha, constitutifs des vaisseaux.

Angiogenese : ~valuation et quantification en histologie 21

I1 a 6t~ montr6 qu'une induction de l'angiogen~se, li6e principalement au VEGF, n'~tait possible que lorsque les vaisseaux sont dans un dtat dit de << d~stabilisation ~, c'est-?a-dire sans p~ricytes (18). Cette observation comporte d'importantes implications concernant les traitements antitumoraux ~ visde antiangiogdnique. En effet, Benjamin et al. ont montr~ que le traitement hormonal des tumeurs de prostate, responsable d'une diminution de la s~cr6tion du VEGF intratumoral, induit une r~gression s~lective des vaisseaux capillaires non couverts par les p6ricytes. Ces donn6es sugg~- rent que l'6tat de diff6renciation des n6ovaisseaux est un param~tre capable de prddire l'efficacitd antitumorale des traitements anti-VEGF (19).

I~valuation des facteurs r~gulateurs de I'angiogen~se tumorale

L'angiogenese tumorale est un mecanisme complexe mettant en jeu un grand nombre de m6diateurs. Etudier ces mediateurs, leur niveau d'expression et celui de leurs recepteurs, ~ l'echelle des transcrits ou des proteines, par une approche in situ, est possible gr~ce au developpement de nombreuses sondes et ~ la commercialisation d'anticorps spacifiques, utilisables sur tissus fix8s ou congeles. Les principales molecules 6tudi~es par ce type de m~thodologie sont le VEGF, ses differentes isoformes et recepteurs, le TGF, le FGF, I'HIFlc~, les integrines. Le VEGF est un facteur surexprima dans la plupart des tumeurs 6tudiaes (20). I1 a eta montr6 dans quelques ~tudes par analyse multivariee, que l'expression du VEGF 6tait directement correlee ~ la densit6 vasculaire intratumorale, au stade tumoral et ~ un mauvais pronostic dans le cancer du colon (21), de la prostate (22), de l'oesophage (23) et de l'es- tomac (24).

Des etudes, quantifiant l'expression de ces recepteurs (VEGFR-1 et R-2), ont agalement 6t6 realisaes pour diffarents types de tumeurs (tube digestif, rein, vessie), ~ partir de tissus congeles (25, 26). Ainsi, dans une etude r~trospective incluant 918 patientes atteintes d'un cancer du sein, l'expression de VEGFR-1 6tait statistiquement associee ~ l'apparition de metastases et de recidives locales dans la cohorte totale mais agalement chez les patientes sans m~tastase ganglionnaire. L'analyse multifactorielle montrait que le pourcentage de la surface des cellules endoth~liales marquees par VEGFR-1 etait un marqueur pronostique independant de la taille, du grade et du type histologique de la tumeur. Ces r6sultats suggarent que l'6valuation de l'expression du recepteur VEGFR-1 representerait un outil complamentaire utile pour la sdection des patientes susceptibles de ben~ficier de traitements antiangiogeniques spacifiques (27).

22 Therapeutiques antiangiogeniques en cancerologie

l~valuation de I'hypoxie intratumorale

L'hypoxie tissulaire, qui resulte d'un desequilibre entre la demande et les apports en oxygene, est un mecanisme observe dans de nombreuses tumeurs solides (28). Ceci est lie/t la croissance acceler6e des cellules tumorales, augmentant consid6rablement leurs besoins en oxyg~ne, et/a l'architecture defective de la vascularisation tumorale (29). Ainsi, l'evaluation de l'hypoxie intratumorale constitue un moyen indirect de quantification de l'activite angiogenique d'une tumeur.

L'hypoxie intratumorale induit une n~crose tumorale qui va se traduire histologiquement par la presence d'un foyer de necrose ou d'un foyer fibreux. Ce dernier rdalise une cicatrice centrale fibreuse, plus ou moins riche en fibroblastes et collag6ne, facilement mis en evidence par les techniques histologiques stan- dards. La presence d'un tel foyer est egalement considere comme un marqueur d'agressivite tumorale, notamment dans les cancers du sein et pulmonaires (30, 31). Dans une serie retrospective de 50 adenocarcinomes pancreatiques, il a et6 mis en evidence une correlation entre l'expression du VEGF, la densite microvasculaire et la presence d'un foyer fibreux intratumoral. De plus, ce dernier etait correl~/t une survie globale diminuee (32). Malgre ces resultats positifs, il est evident que la presence d'un foyer fibreux, t6moignant d'une hypoxie intratumorale antdrieure, ne donne qu'un reflet tardif de ce phdnomene.

Par ailleurs, l'hypoxie active la transcription de genes specifiques, tels que HIF (hypoxia inducible factor), dont les produits activent/a leur tour la synth6se de facteurs angiogeniques (VEGF, etc.). L'expression de certains de ces facteurs peut etre evalu6e,/t nouveau par une approche in situ, ciblant de faqon specifique les molecules impliquees ou induites par ce processus. Les anticorps anti- HIF sont disponibles pour des sections de tissus prealablement fixes et inclus en paraffine. Une evaluation semi-quantitative de l'expression proteique d'une sous-unite d'HIF, par immunohistochimie, par analyse du pourcentage de cellules tumorales marquees (marquage nucleaire) et de l'intensite de l ' immunomarquage, a ete realisee pour differentes tumeurs (ovaire, prostate, syst~me nerveux central) (33, 34). Ces travaux montrent qu'en plus d'etre un marqueur d'hypoxie, HIF semble impliqu6 dans la progression tumorale et notamment dans les phases precoces de la carcinogenOse de certaines tumeurs, comme les cancers prostatiques (35).

Conclusion

Les prerogatives des anatomopathologistes se sont considerablement elargies en pathologie tumorale, essentiellement grace au developpement des techniques d'dtude in situ. Celles-ci ont en particulier permis de mieux evaluer le processus d'angiogenhse, qui joue un rele-clef dans le developpement et la progression

Angiogen~se : ~valuation et quantification en histologie 23

des cancers, en analysant les modifications quantitatives et qualitatives des vaisseaux intratumoraux. I1 apparait, que pour un certain nombre de cancers, les parametres relatifs ~ l'angiogenese ont un impact pronostique, et devront etre ~valu6s dans la prise en charge globale des patients. Enfin, le d6veloppement de therapies cibldes, fi visde antiangiogdnique, incitera ~ pr6ciser au mieux les caract6ristiques vasculaires des tumeurs, afin de s~lectionner celles qui benefi- cieront d 'un tel traitement. Pour r~pondre fi ces differentes attentes, il est indispensable d'intdgrer, dans notre pratique, des criteres d'analyse reproductibles et accessibles fi un contr61e de qualitd.

Points essentiels

Plusieurs mdthodes in si tu de quantification de l'angiogen~se tumorale sont disponibles, la plupart utilisant une technique immunohistochimique avec analyse semi-quantitative. A l'heure actuelle, la mdthode la plus etudide demeure la ddtermination de la densit~ en microvaisseaux (DVM). La DVM est un facteur pronostique dans un grand nombre de cancers. Les m~thodes in si tu qualitatives sont dgalement nombreuses et repr6- sentent un progr~s dans l'dvaluation de l'angiogen~se tumorale. Une standardisation des mdthodes est cependant n~cessaire.

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Anticorps anti-VEGF: toxicit et modalit s d'administration

L. Bengrine-Lefevre, C. Tournigand

La formation de nouveaux vaisseaux ~t partir de vaisseaux prdexistants est un dl6ment fondamental au ddveloppement de tumeurs et ~t la formation de mdtastases. Ce mdcanisme, appeld angiogen~se, est sous la ddpendance de facteurs tels que le VEGF et n6cessite la pr6sence de rdcepteurs ta la surface des cellules. La fixation du VEGF ~ l'un de ses r~cepteurs (VEGF-R1 2 ou 3) conduit ta une activation cellulaire par le biais d'une cascade de phosphorylation et entraine la prolif6ration de cellules endothdliales et la formation de nouveaux vaisseaux. Deux mdcanismes diffdrents de ciblage de cette voie de signalisation ont 6t6 ddveloppds : les anticorps anti-VEGF d~taillds dans ce chapitre et les inhibiteurs de tyrosine kinase ciblant l'activit6 tyrosine kinase intracytoplasmique des r6cepteurs au VEGE

Les principaux effets secondaires notds avec ces moldcules ddcoulent de leur mdcanisme d'action. En pratique, peu d'effets secondaires majeurs sont not6s, l'arr6t du traitement ne s'imposant que dans un faible nombre de cas. Ces effets secondaires constituent un << effet classe ~, une toxicit6 similaire pouvant etre constatde avec les anticorps et les inhibiteurs de tyrosine kinase. Un seul anticorps anti-VEGF est actuellement sur le march6 en France : le bevacizumab.

Toxicitds limitantes les plus frdquentes

Hypertension art~rielle

I1 s'agit de l'effet secondaire le plus souvent rapportd. Les grades sont rdpertori4s dans le tableau I. Rarement majeure, l'hypertension artdrielle ne ndcessite l'arret du traitement que dans un petit nombre de cas. Le pourcentage d'hypertension de grade 3-4 varie selon les ~tudes (3,7 % dans l'dtude NO016966). Elle survient le plus souvent chez le sujet fig6 et le sujet d~jta hypertendu. Une hypertension


mal 4quilibr4e ou n6cessitant une lourde th6rapeutique antihypertensive est consideree comme une contre-indication/t l'introduction du bevacizumab.

Tableau I - Grade d'hypertension d'aprhs le National Cancer Institute.

Grade de toxicit4

Grade 1

Grade 2

Grade 3

Grade 4

Grade 5

D6finition

HTA asymptomatique, transitoire (< 24 heures) Pression diastolique augment6e de plus de 20 mm Hg ou atteignant des valeurs sup4rieures 100/150 mm Hg en l'absence d'hypertension pr6alable.

HTA r4cidivante (> 24 heures) ou permanente ou symptomatique. Pres- sion diastolique augment4e de plus de 20 mm Hg ou atteignant des valeurs sup4rieures a 100/150 mm Hg en l'absence d'hypertension pr4alable. Monoth4rapie antihypertensive recommand4e.

HTA r6cidivante ou permanente difficile a contr61er et n6cessitant une plurith4rapie plus agressive.

Complications aigu~s de I'HTA (AVC, infarctus, crise hypertensive aigu~).

Mort cardiovasculaire.

Le m6canisme physiopathog4nique commence a 4tre 4lucid6. De faqon physiologique, le VEGF provoque la dilatation des petites arterioles et veines, d'o6 une baisse de la pression art&idle. I1 stimule la production de monoxyde d'azote par le biais d'une phosphorylation de monoxyde d'azote synthase endotheliale. Lors de l'inhibition du VEGF, il existe une baisse de production de monoxyde d'azote (1). La baisse de production de monoxyde d'azote entraine une vasoconstriction et donc une hypertension arterielle (2). Ceci explique egalement que cette toxicite soit reversible, la synthhse de monoxyde d'azote reprenant avec l'arr4t du traitement.

Une autre hypothhse est celle d'une rarefaction de la production de microvaisseaux. I1 s'agit d'un m4canisme physiologique au cours du vieillissement, et qui apparait 4galement chez le sujet hypertendu (3).

Comme peut l'4tre l'4ruption cutanee avec les medicaments anti-EGFR, la question de la correlation entre survenue de l'hypertension et efficacit4 est soulev4e, mais l'hypertension art4rielle n'est ni n4cessaire, ni suffisante a l'acti- vit4 antitumorale de ces compos4s.

Le contr61e de cette hypertension est obtenu le plus souvent a l'aide de traitement antihypertenseur de type inhibiteurs calciques, inhibiteur de l'enzyme de conversion ou inhibiteurs du recepteur a l'angiotensine II. Les betabloquants ou les diuretiques, compte tenu du mecanisme sur l'hypertension, devraient 4tre moins efficaces bien qu'aucune donnee ne soit pour le moment publiee. I1 n'existe pas a l'heure actuelle de recommandation de prise en charge de l'hypertension induite par le bevacizumab. Le traitement medical suffit le plus souvent

contr61er l'hypertension arterielle. Cependant, si le contr61e n'est pas obtenu

Anticorps anti-VEGF : toxicit6 et modalit6s d'administration 29

?a l'aide d 'une bith~rapie bien conduite, ou que l 'hypertension devient symptomatique en termes de l~sions rdnales, ophtalmiques ou cardiovasculaires, le bevacizumab doit etre arret~.

Toxicit~ r6nale

Les grades de toxicite sont rdsumds dans le tableau II.

T a b l e a u II - Grade de toxicit4 rdnale d'apres le National Cancer Institute.

G r a d e

Grade 1

Grade 2

Grade 3

Grade 4

Grade 5

P r o t 6 i n u r i e

1+ ~ la bandelette urinaire ou entre 0,15 et 1 g/24 heures

2 ou 3+ 5 la bandelette urinaire ou entre 1 g et 3,5 g/24 heures

4+ ~ la bandelette ou sup~rieur ~ 3,5 g/24 heures

Syndrome nephrotique

Ddces

La survenue d 'une protdinurie a dtd ddcrite sous bevacizumab. Celle-ci peut etre faible, ddtect8e uniquement par la bandelette urinaire ou aller jusqu'au syndrome n~phrotique (toxicit~ de grade 4). Le mdcanisme de survenue de la protdinurie, 1~ encore, n'est pas completement dlucid6 bien que cette protdinurie soit le plus souvent corrSlde ?a une hypertension artdrielle. La survenue d 'une prot~inurie en cours de traitement n'est pas spdcifique ~ l 'administration de bevacizumab. Dans les grands essais testant l'association chimiothSrapie-bevacizumab versus chimioth~rapie seule, une prot~inurie ~tait ~galement d~tect~e dans le bras contr61e.

Face ~t une prot~inurie en cours de traitement, la conduite ~a tenir diff~re en fonction de l ' importance. A la premiere survenue d 'une proteinurie :

- lorsque la prot~inurie est infdrieure/a 2+/ t la bandelette, l 'administration de bevacizumab peut se faire sans adaptation ;

- e n cas de prot~inurie comprise entre 2 et 3+, l 'anticorps peut etre administre mais un contr61e de la prot~inurie par un recueil d 'urine de 24 heures doit etre effectual. L~ encore, la strat~gie diff~re en fonction des r~sultats : si la protdinurie est infdrieure/a 2 g/24 heures, la dose suivante d'anticorps peut etre administr~e. Si elle est supdrieure ~ 2 g/24 heures, le traitement ne pourra etre repris que lorsque la prot~inurie sera redevenue inf~rieure ~a 1 g/24 heures ;

- enfin, la survenue d 'un syndrome ndphrotique en cours de traitement impose un arret d~finif de son administration.

En cas de rdcidive de prot~inurie, si la bandelette donne moins de 3+ de prot~inurie :le bevacizumab peut etre administrd ; s'il existe 3+ de protdinurie : le traitement peut etre administr6 mais un recueil urinaire de 24 heures doit


etre rdalisd et la meme strategie d&rite pr&edemment doit etre suivie. Un syndrome ndphrotique impose un arret de traitement d6finitif.

Complications h~morragiques

Particuli6rement redout6s en cas de n6cessit6 de chirurgie, notamment de r6section de m6tastases h6patiques, les 6v~nements h6morragiques s6v6res sont rares. Des saignements au site initial de la tumeur ont 6t6 rapport~s, avec dans les tumeurs bronchiques (principalement 6pidermoides), des h6mopty- sies massives ayant conduit au d6c~s chez 6 % des patients (4). Dans le cancer colorectal, les 6v6nements h6morragiques associ6s ~a la tumeur varient entre 1 et 3 %. Le bevacizumab doit donc etre utilis6 avec prudence chez les patients dont la tumeur primitive n'a pu etre r6sdqude. Les saignements cutaneomuqueux sont frdquemment not6s dans les essais cliniques. Leur pourcentage varie entre 20 et 40 % mais il s'agit pour la plupart d'un allongement du temps de saignement de grade 1 ne n&essitant pas de prise en charge particuliere. Les 6pistaxis sont le plus souvent rapport6es, mais des saignements gingivaux ou vaginaux sont 8galement notds.

Le risque h6morragique a conduit un certain nombre d'6quipes ~ 6tudier leur pourcentage de survenue lors des chirurgies programm6es. Une 6tude rdcente pr6sent6e au congr6s international de I'ASCO Gastro-Intestinal (5) a montr~ que les m6tastasectomies h6patiques sont r6alisables sous bevacizumab. Aucun saignement postop6ratoire n'a 6t6 not& Ndanmoins, les recommandations de prudence sont l'arret du bevacizumab 4 ~ 6 semaines avant la date prOsum6e d'intervention (6).

Thrombose

Meme si les accidents thromboemboliques sont plus fr6quents dans la population de patients atteints de cancer, le bevacizumab semble potentialiser ce risque. Les accidents thromboemboliques peuvent etre veineux ou art~riels, allant de la phl~bite du membre inf&ieur ~ l'accident vasculaire c6r6bral. I1 existe un risque accru d'infarctus du myocarde et d'angine de poitrine, particuli~rement si les patients sont ~gOs (> 65 ans) et avec des ant&6dents personnels d'6v6ne- ments cardiovasculaires. Les donn~es de la litt~rature concernant l'association bevacizumab et anticoagulants sont peu nombreuses mais les r6sultats tendent

montrer que ces deux traitements peuvent etre combin~s sans risque (7). La survenue d'un accident thromboembolique s~vOre impose l'arret du traitement par bevacizumab, mais la survenue d'une phl~bite n'emp&he pas la poursuite du traitement.

Anticorps anti-VEGF : toxicit6 et modalitds d'administration 31

Perforation digestive

I1 s'agit d'une complication rare (1% dans les 6tudes). Elle doit etre redout~e et recherch6e par les cliniciens au moindre signe d'appel. Les signes cliniques sont classiques mais ils peuvent 6tre masques initialement par les douleurs abdominales en rapport avec les traitements.

L'administration de bevacizumab doit par cons6quent etre prudente dans le cas d'une carcinose p~ritoneale, mais egalement en cas de maladie inflammatoire chronique du colon, d'ulcere gastrique ou de chirurgie recente. Le mecanisme n'est pas clairement elucide, mais il diff~re d'une occlusion diastatique sur tumeur en place.

Retard ~ la cicatrisation

Du fait de son mdcanisme d'action, la cicatrisation des plaies mais 6galement des cicatrices chirurgicales peut 6tre retardde. Le bevacizumab peut etre suspendu en cas de difficultes majeures de cicatrisation et r6instaure d~s qu'un ~tat cutane correct a et6 obtenu.

Effets secondaires mineurs

De par son appartenance ~ la classe des anticorps monoclonaux, les premieres injections de bevacizumab peuvent etre associ6es/l des r6actions allergiques le plus souvent minimes ~ moder6es. Le bevacizumab 6tant utilis6 en association avec la chimiothdrapie, en particulier le 5FU ou l'irinotdcan, il est parfois difficile de rapporter les effets secondaires strictement lies h cette molecule en cas de toxicite digestive h type de diarrhee ou cutan6e. Cependant, les taux d'effets secondaires apparaissent augmentes par cette association. Sont fr6quemment constat6es (8) �9

- une asth6nie. Peu sp6cifique, le m6canisme de cette fatigue n'est pas clairement elucide et elle peut 6tre multifactorielle. Les anticorps n'~tant pas clairement responsables d'an6mie, on ne peut rattacher cet effet secondaire une mydlotoxicitd. On sait par ailleurs que les patients atteints de pathologie tumorale hun stade avanc6 se plaignent d'asthenie, p robablement en partie en rapport avec le syndrome inflammatoire g6nere par la tumeur mais ~galement par l'hypercatabolisme et l'anorexie.

- d e s douleurs, en particulier abdominales ; - d e s c6phal~es, en partie li6es ~ l'hypertension art6rielle ; - des troubles digestifs tels que naus6es, vomissements, diarrhee ou consti-

pation. Les causes restent mal ducid6es. Les donn6es sont contradictoires ; dans certains modules pr6cliniques (le rat notamment), l'administration de VEGF


prothgerait contre les ldsions gastriques lides a l'4thanol (9). D'autres donndes retrouvent des niveaux de VEGF 4lev4es certaines maladies inflammatoires gastro-intestinales chroniques (10). Le r61e du VEGF apparait donc peu clair ;

- des infections respiratoires et une raucit4 de la voix. Le m6canisme physio- pathogdnique reste inconnu a ce jour. Les troubles s'amendent en quelques semaines apr~s l'arret du traitement ;

- d e s 4pistaxis en rapport avec l 'inflammation locale et le m4canisme d'action. La encore, la responsabilit4 propre du 5-FU dans la survenue d'4pistaxis est bien connue ;

- de s dermatites exfoliantes. Ces 16sions cutan6es, fl type de syndrome mains- pieds (6ryth6me palmoplantaire), sont surtout d6crites avec les inhibiteurs de tyrosine kinases anti-VEGR et plus rares avec l'utilisation d'anticorps.

Autres complications rares

Infarctus spl~nique

Rdcemment ddcrit dans la littdrature (11 ), il m6rite d'etre surveill6 et recherch6 en cas de douleurs abdominales inhabituelles.

Perforation de la cloison nasale

I1 s'agit d'une complication exceptionnelle relevde dans la litt4rature ( 12, 13). Le premier cas a 4t4 rapport4 en 2006. Depuis, une alerte a 4t4 publi4e e ta permis de rapporter d'autres cas. I1 n'y a aucun traitement sp~cifique fi instituer, de simples soins d'hygihne locaux 4tant fi r4aliser.

Leucoenc~phalopathie post~rieure r~versible

I1 s'agit 15. encore d'un nouvel effet secondaire rapport6 tr~s r4cemment n~cessitant une vigilance particuli6re. Ce type de complication a d~j5 6t6 not6 avec d'autres traitements immunomodulateurs tels que la ciclosporine. Elle pourrait survenir entre 16 heures et un an awes l'administration du bevacizumab. Elle toucherait moins de 0,1% des patients. Ses signes cliniques sont variables. I1 peut s'agir de simples c6phal6es, mais ~galement de crises convulsives, de c6cit6 corticale bilat6rale et de troubles pouvant aller jusqu'au coma. Une hypertension peut etre associ6e mais n'est pas syst6matique. Le diagnostic se fait par la r6alisation d'une IRM montrant des zones hyper intenses bilat6rales sous-corti- cales. Le traitement est symptomatique et n6cessite l'arret du bevacizumab. Les effets sont r4versibles mais des s6quelles sont possibles.

Anticorps anti-VEGF" toxicitd et modalitds d'administration 33

Tableau III- Resume des principales toxicites.

l~tudes

Kabbinavar (14) 2005

Hurwitz (15) 2O04


Bras 5 mg/kg/bras 10 mg/kg


Hurwitz (18) 2005

Kretzschmar (19)

Johnson (4) 7,5 mg/kg/ 15 mg/kg

Cassidy (20)

Phase

Etude combinee

Phase III

Phase II

Phase II randomisee

Phase III

Phase III

Phase II randomisee

Phase III

Thrombose

17%

19,4%

5%/2%

18%

11,9%

2,9%

1,7%

H6morragie

5%

3,1%

3%/8%

5%

6,4%

1,2 %

15%/2%

1,9%

Perfora- tion

1%

1,5%

2%

1%

0,6%

Hyperten- sion

16%

11%

14%/24%

16%

0,4%

0/2%

3,7%

Modalit~s g~n6rales d'administration

Principes g~n6raux

Le bevacizumab ne peut s 'administrer que sous surveillance m~dicale. L'injection se fait par voie intraveineuse. Le temps de perfusion ddpend du cycle d'administration, les effets secondaires de type allergique se manifestant lors des premi6res injections.

Pr6alable

Le bevacizumab dtant administr~ le plus souvent de faqon concomitante t~ une chimioth6rapie, un examen clinique complet doit etre rdalisd. La pression art& rielle doit 6tre mesur6e au repos, une tension 6lev6e 6tant une contre-indication au passage du produit. Enfin, une bandelette urinaire doit etre rdalis~e h la recherche d 'une prot6inurie.

34 Th6rapeutiques antiangiog6niques en canc&ologie

Dur e d'administration

Les premieres perfusions necessitent un temps d'administration plus long. Classiquement, la premiere injection s'administre en 90 minutes. Si la tolerance a ete correcte, la deuxieme perfusion s'administre en 60 minutes et les suivantes en 30 minutes. Des tentatives de traitement en 10 minutes ont recemment ete pr6sent~es avec une tolerance correcte (21).

Dilution

Le bevacizumab est commercialise sous forme de flacon de 100 mg (4 mL) ou de 400 mg (16 mL). La concentration est de 25 mg/mL. Le volume necessaire de solution doit etre prelev6 et dilue dans 100 mL de serum physiologique dans le cas de posologie ti 5 mg/kg. En cas de dose plus importante, le volume de dilution peut etre porte ~ 250 mL.

Posologie

Les schemas d'administration varient selon la pathologie traitee et les etudes realisees. Dans les tumeurs colorectales, deux schemas d'administration differents sont retenus. En association avec des chimiotherapies de type FOLFOX (FU et oxaliplatine sur 48 heures) ou de type FOLFIRI (FU et irinotecan 48 heures), la dose retenue est de 5 mg/kg toutes les deux semaines. En association avec des chimiotherapies de type Xelox (capecitabine pendant 14 jours et oxaliplatine), la dose recommandee est de 7,5 mg/kg toutes les trois semaines.

Dans les tumeurs mammaires, le bevacizumab vient d'obtenir I'AMM en France en association avec le paclitaxel en schema d'administration toutes les trois semaines ou tous les 15 jours. La dose d'administration est de 15 mg/kg toutes les trois semaines ou de 10 mg/kg toutes les deux semaines.

Conclusion

Le bevacizumab, seul anticorps monoclonal anti-VEGF actuellement commercialise en France, a permis une nette amelioration dans la prise en charge des tumeurs mammaires et colorectales. I1 vient egalement d'obtenir son autorisation en premiere ligne metastatique dans les tumeurs bronchiques en association ~ la chimiotherapie et dans les tumeurs renales an association avec les cytokines.

Son utilisation en pratique courante necessite une formation specifique aux effets secondaires qui different des effets habituellement rencontres a v e c les

Anticorps anti-VEGF : toxicit~ et modalit6s d'administration 35

cytotoxiques conventionnels. Les complications s~v~res sont cependant rares et ne n6cessitent que chez un faible nombre de patients l'arret du traitement.

De nouveaux anticorps sont en cours d'6tude et pourraient etre utilisds dans l'avenir. I1 s'agit de:

- HuMV833 (22), un anticorps monoclonal humanise recombinant IgG4k ciblant le VEGF ;

- VEGF-trap (23, 24) ou AVE 0005 : il s'agit d'un fragment du domaine extracellulaire du r6cepteur au VEGF 1 et 2 fusionn6 avec un fragment Fc d'une immu- noglobuline IgG 1 qui se lie au VEGF avant sa liaison avec son r~cepteur ;

- IMC-1121B (25), anticorps antir6cepteur au VEGF de type 2. Les effets secondaires de ces nouveaux agents seront g caract~riser, dans le

but de privil~gier des compos~s efficaces et bien tol~r~s.

Points essentiels

Le bevacizumab est un anticancdreux globalement bien toldrd, ddnu6 de toxicitd digestive ou h~matologique significative. La toxicit6 la plus frdquente du bevacizumab est l 'hypertension artdrielle, g6ndralement bien mod6r6e, et 6ventuellement bien gdr6e par les traitements mddicaux. Les complications thrombotiques et h~morragiques sont rares, mais n~cessitent une s~lection prudente des patients en fonction de leurs ant& c6dents cardiovasculaires. Une dur6e initiale de perfusion de 90 minutes est conseill~e pour vdrifier la tolerance, puis le bevacizumab peut 6tre administr6 sur 60 minutes lors des perfusions suivantes. La posologie est de 5 mg/kg/2 semaines associ~e g une chimiothdrapie de type FOLFOX ou FOLFIRI pour les cancers colorectaux avancSs.

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Inhibiteurs de tyrosine kinase du VEGFR: modalit s d'administration et toxicit s

G. Loussilaho, C. Le Tourneau

La proliferation des cellules tumorales necessite l'apport de nutriments au-del/a de ce que peuvent fournir les vaisseaux des tissus normaux, d'ota l'importance de la neoangiogenese (1). De nombreuses substances, qui sont des facteurs de croissance, favorisent la creation de ces neovaisseaux. Le VEGF (Vascular Endo- thelium Growth Factor) et ses recepteurs sont les principaux regulateurs de ce processus (2, 3). Les inhibiteurs de tyrosine kinase de VEGFR sont des agents de bas poids moleculaire, disponibles per os, analogues structurels de I'ATP, qui bloquent de faqon competitive cette molecule donneuse de phosphore et substrat de la TK ~ l'origine de l'activation des voies de signalisation intracellulaires qui sont impliquees dans la proliferation et la survie cellulaires.

Les anti-VEGFR appartiennnent ~ la nouvelle classe pharmacotherapeutique d'inhibiteurs de proteine kinase qui ciblent la tumeur ~ la fois en bloquant sa croissance et en la privant de nutriments sanguins. Deux agents anti-VEGFR recents, le sorafenib et le sunitinib, sont actuellement commercialises. Ils ont un effet multiple,/a la fois contre les cellules tumorales et les cellules endotheliales qui servent de supports indispensables ~ la croissance et la proliferation de la tumeur. Ces agents polyspecifiques pourraient avoir une meilleure efficacite en court-circuitant les voies redondantes de signalisation cellulaire, et donc l'echappement possible aux therapeutiques administrees. Cependant ces nouveaux medicaments ne sont pas denues d'effets secondaires et ne sont pas utilisables chez tousles patients, en raison de risque de toxicit6 accrue dans certaines situations.

Modalitds d'administration

Le benefice clinique des inhibiteurs de VEGFR a ete demontr6 par des etudes de phase III dans le cancer du rein (4, 5), les GIST (6) et le carcinome hepatocellulaire (7, 8, 9). Ces agents sont dej~ enregistres dans ces indications. Des

40 Therapeutiques antiangiog6niques en cancerologie

indices d'activitd intdressante ont 6galement dt6 observes en phase II dans les tumeurs suivantes : ovaire, prostate, m~lanome, thyroide et peut-etre aussi dans les tumeurs endocrines, les cancers des voies urinaires et dans les sarcomes.

Le sorafdnib est indiqu6 dans le traitement du carcinome r~nal avanc~ apr~s 6chec d'un traitement pr~alable /~ base d'interferon alfa ou d'interleukine 2 ou chez des patients pour lesquels ces traitements sont consideres comme inadaptes. Le sorafenib est dgalement indiqu~ dans le traitement de l'hepato- carcinone avanc~ non operable en l'absence de cirrhose ou en cas de cirrhose compens6e child A.

Le sunitinib est indiqud dans le traitement des tumeurs stromales gastrointestinales (GIST) malignes non res6cables et/ou metastatiques apr~s 6chec d'un traitement par le mesylate d'imatinib dt~/~ une resistance ou t~ une intol& rance. I1 est dgalement indiqu~ dans le traitement des cancers du rein avanc~s et/ou metastatiques (mRCC) en premiere ligne ou apr~s ~chec d'un traitement it base d'interf6ron alpha ou d'interleukine 2.

Le traitement par anti-VEGFR doit etre instaur~ et suivi par un medecin competent en oncologie medicale, forme/~ l'utilisation des therapies antican- cereuses.

La dose de soraf~nib recommandee chez l'adulte est de 400 mg (2 comprimes de 200 mg) deux fois par jour (soit une dose totale journali~re de 800 mg). Cependant, la dose optimale du sorafenib n'est toujours pas d~terminee. En effet, deux etudes r6centes ont montr6 que l'augmentation des doses de sorafenib a permis d'obtenir une stabilisation de la maladie voire une amelioration du taux de reponse objective (10, 11).

Le traitement doit etre poursuivi tant qu'un b~n~fice clinique est observ~ ou jusqu'/~ la survenue d'une toxicit~ inacceptable. Une interruption temporaire ou une diminution de la posologie de sorafenib peut s'averer necessaire en cas de suspicion d'effets ind~sirables li~s au mddicament. Si une diminution de la dose s'av~re n~cessaire, la posologie de sorafenib sera ramenee/~ deux ou trois comprim~s de 200 mg une fois par jour.

La dose de sunitinib recommandee est de 50 rag, par voie orale/~ raison d'une prise quotidienne pendant 4 semaines cons~cutives, suivie d'une fenetre de repos de 2 semaines (schema therapeutique 4/2), correspondant t~ un cycle complet de 6 semaines. Un schema en continu t~ la dose de 37,5 mg en cours d'essai apparait aussi efficace 6tant donne qu'il existe une relation entre b~n~fice clinique et exposition au sunitinib, la probabilit6 de r~ponse 6tant correlee l'augmentation de l'aire sous la courbe (12).

Dans le schdma classique d'administration, des ajustements de doses/~ la baisse par paliers de 12,5 mg pourront 6tre effectu~s en fonction de la tolerance individuelle au traitement. La dose journali~re ne devra pas etre infdrieure/~ 25 mg pour le schdma discontinu 4/2. Le traitement continu, en cours d'evaluation, permet plus de flexibilit6 dans l'adaptation des doses et pourrait servir d'alternative au traitement intermittent.

Inhibiteurs de tyrosine kinase du VEGFR : modalitds d'administration et toxicitds 41

Toxicit s des anti-VEGFR

Les effets indesirables consideres comme etant li~s ~ l 'administration des anti- VEGFR sont issus des etudes cliniques conduites avec ces agents en monoth6- rapie. Les troubles gastro-intestinaux (diarrhee, nausee, stomatite, dyspepsie et vomissement), la fatigue, les troubles dermatologiques, le syndrome main-pied et les hemorragies minimes sont les effets secondaires les plus frequents avec ces agents. Ces effets idesirables sont lies au mdcanisme d'action original des anti-VEGFR. Les effets indesirables rapportes chez au moins 10 % de patients au cours des etudes cliniques sont decrits dans le tableau I.

Tableau I - Ensemble des effets indesirables lies au sorafenib et sunitinib frequemment apportes au cours des etudes cliniques.

Syst~mes d'organes

Hematologie

Biochimie

Systeme nerveux

ORL

Cardiovasculaire

Dermatologie

Gastroenterologie

Constitutionnel

Effets ind6sirables fr6quents* (> 10 %)

Sorafenib

Leucopenie Lymphopenie

Sunitinib

Neutropenie Anemie

Hypophosphatemie Hyperlipasemie

Acouph~nes Raucite de la voix Hemorragie (digestive, pulmoniare, cer&rale)

Erytheme Syndrome main-pied Prurit

Diarrhee Nausees Vomissements

Asthenie Douleur (osseuse, buccale, musculaire)

Dysgueusie Cephalees

Hypertension arterielle

Modification de la couleur de la peau et des cheveux Rash** Syndrome main-pied

Diarrhee Nausees Stomatite Dyspepsie Vomissements Constipation Glossodynie Douleur abdominale

Asthenie Anorexie Douleur des extremites

* La frequence des 6venements est definie comme elevee (> 1 patient sur 10) ** Rash :les donnees suivantes ont ete combinees : eruption erythemateuse, eruption folliculaire, eruption papuleuse, eruption prurigineuse et eruption generalisee.


Toxicit4s cutan es et capillaires

La toxicit6 cutanOe est fr6quente avec les anti-VEFGR. On note principalement une s4cheresse cutan6e, des rashs avec maculo-papules, un prurit, des 6rythhmes cutands. I1 existe 6galement des 6rosions bipolaires buccales et pdrianales.

Les effets ind4sirables les plus fr6quemment observOs sous soraf6nib sont le syndrome main-pied (4rythrodysesthdsie palmoplantaire) et les 6ruptions (rash). Ceux-ci sont habituellement de grade 1 et 2 selon les Crithres communs de toxicit6 (CTCAE) et apparaissent g6ndralement au cours des 6 premihres semaines de traitement par soraf4nib.

Le rash cutan6 est la toxicit4 cutande fr4quemment rapportde li6e aux anti- VEGFR. Son incidence est de 28 % avec le soraf6nib et varie entre 15,2 et 27,2 % avec le sunitinib. Ce rash prend diverses formes: 6ruption 6ryth6mateuse, 6ruption folliculaire, 4ruption gdn4ralisde, 4ruption papuleuse et 6ruption prurigineuse. Le rash facial est caract4ris6 par un 6rythhme facial avec 14ghre desquamation de la peau au niveau des sourcils et du liser6 des cheveux, de forme triangulaire au niveau des joues et du menton. Parfois il y a une sensation de brfilure sur le cuir chevelu. La chaleur peut aggraver les sympt6mes mais n'est pas g4nante dans la plupart des cas.

L'eruption maculopapulaire diffuse se prOsente sous forme de 16sions dyschromiques d4colordes saillantes en relief. Ces 14sions peuvent 4tre irri- tantes, gen4ralis4es touchant la quasi totalit6 du rev4tement cutan4 ou localis4es sur le haut du corps (thorax, dos, membres sup6rieurs). Ces 4ruptions r6gres- sent avec le temps mais cependant la d6coloration de la peau peut demeurer longtemps. Les fissures cutandes, sdcheresse cutan4e et les fissures anales sont souvent observ6es.

Le syndrome main-pied (6rythrodysesth4sie palmoplantaire, EPP) se voit pr6fOrentiellement avec le soraf6nib. L'incidence globale d'EPP rapportde dans les 4tudes cliniques varie entre 30/t 33 % pour sorafdnib et 12,4 5, 21,4 % pour le sunitinib. Ces effets sont gdndralement 16gers ; les cas sdv6res (grade 3 et 4) sont rapportOs dans 3,6 5. 6 % des cas. Ce syndrome est caract4ris4 par une 4ruption cutan4e douloureuse maculo-4ryth4mateuse parfois associde ?a un 4paississe- ment de la peau de la paume des mains et de la plante des pieds, l'apparition de phlycthnes et de crevasses. Cet effet apparait g6n6ralement aprhs deux ou trois cycles de traitement. Une am41ioration survient habituellement en une

deux semaines et, dans certains cas, la disparition compl6te des sympt6mes peut prendre jusqu'ia 4 semaines, voire plus. Ce sympt6me retentit souvent sur la qualit4 de vie du patient en raison des douleurs 5. type de paresth4sies au niveau des faces palmaires des mains et plantaires des pieds, et emp4che toute marche prolong4e. I1 est souvent n4cessaire de diminuer les doses, voire d'ar- r4ter le traitement transitoirement. I1 semblait que la toxicit4 cutan4e observde avec le sorafdnib, analysOe ~ partir de quatre 6tudes de phase I portant sur des

Inhibiteurs de tyrosine kinase du VEGFR" modalites d'administration et toxicit6s 43

tumeurs solides, soit associ~e ~t une meilleure survie sans progression (13) mais cela n'a pas 6t~ confirm6 par la suite dans des ~tudes de plus larges effectifs.

Concernant le sunitinib, le syndrome de main-pied serait frequent ~ la dose >__ 75 mg par }our et apparaitrait apr~s 3 ~ 4 semaines de traitement (13). La biopsie des 16sions cutan~es r~alis~e lots de l'~tude de Faivre et al. mettait en ~vidence des modifications des cellules endoth61iales des capillaires du derme avec dilatation des capillaires, distension/apoptose des cellules endoth~liales et n~crose fibrinoide vasculaire (14).

La prise en charge des toxicit~s cutan~es peut comprendre des traitements par voie topique permettant de soulager les sympt6mes, une interruption temporaire du traitement et/ou une modification de la dose du m6dicament responsable, ou dans les cas s~v~res ou persistants, un arr~t d~finitif du traitement. Afin de pr~venir et de traiter I'EPP, les patients peuvent effectuer des bains d'eau froide (applications, bains ou natation) pendant les 4 g 7 }ours suivant l'initiation du traitement par anti-VEFR ceci afin de maintenir au froid les pieds et les mains en 6vitant l'exposition g la chaleur et ~ l'eau chaude. Toute compression des extr~mit~s doit ~tre ~vit~e (pas de chaussettes, de gants ou de chaussures trop serr6es). Cependant, chez certains patients, cette r~action peut ~tre s6v~re et invalidante et n~cessiter l'arr~t du traitement. Devant des douleurs ~ type de paresth~sies des plantes des pieds emp~chant toute marche prolong~e, des semelles orthop~diques et un traitement ~a base de cystine-B6 peuvent amdliorer la symptomatologie. I1 faut ~viter les chaussures ferm~es. Le syndrome mains-pieds sera trait~ avec du glycerol + vaseline + paraffine liquide.

La modification de la couleur de la peau (teint jaunfitre) est un 6v~nement ind~sirable frequent li~ au traitement par sunitinib en raison de la coloration jaune du composd (13), survenant chez environ 30 % des patients. Ce teint est souvent r~v~lateur de l'impr~gnation du sunitinib et est associ~ g une coloration jaune des urines. Une d~coloration des cheveux (coloration grise) s'observe fr~quemment avec le sunitinib e ta ~t~ rapport~e dans 8,6 ~a 14,2 % des cas. Elle est visible apr~s 5 ~t 6 semaines (2 ~ 3 semaines pour la barbe) de traitement, et reversible ~ l'arr~t du traitement en 2 g 3 semaines. Les troubles de la pigmenta- tion pourraient ~tre sp~cifiques des inhibiteurs de c-Kit (15, 16).

Des h6morragies subungu~ales lin6aires ne s'accompagnant d'aucun sympt6me clinique ont ~td rapport~es dans les essais de phase I avec les anti-VEGFR (17) et traduiraient le collapsus de microvaisseaux p~riphdri- ques. Elles apparaissent sous forme de lignes noires ou rouges qui ressem- blent aux ~clats de bois sous les ongles. Elles sont formdes et confin6es dans l'~piderme du lit ungu~al et se composent d'une masse de sang dans une couche de cellules squameuses adh~rant fi la face inf~rieure de l'ongle. Les h~morragies lin~aires sous-ungu~ales distales indolores apparaissent apr~s 2 ~ 4 semaines de traitement et sont plus fr~quentes avec le soraf~nib que le sunitinib (60 % contre 30 %). Elles ne sont pas associ~es ?a des 6v6nements thrombotiques ou emboliques. Ces h~morragies lin~aires sous-ungu~ales ne sont pas habituellement li~es aux m~dicaments et n'ont pas ~t~ rapportdes


avec d'autres inhibiteurs de kinase. Le sunitinib et le sorafenib bloquent les r6cepteurs tyrosine kinase impliquees dans l'angiogen6se VEGFR et PDGFR. Cependant, les h6morragies lin6aires sous-ungueales sont rares avec l'imatinib, un inhibiteur efficace de PDGFR. Ces hemorragies lineaires sous-ungueales pourraient resulter du blocage electif de VEGFR. En effet, le VEGFR peut etre constitutivement impliqu6 dans le renouvellement continu des capillaires en spirale qui fonctionnent comme des supports aux microtraumatismes frequents aux extremites des doigts. Le blocage de ces recepteurs pourrait empOcher la reparation physiologique de ces capillaires et etre ainsi la cause des hemorragies lineaires sous-ungeales. Selon cette hypoth~se, ces hemorragies pourraient directement refleter les proprietes d'anti-VEGFR de ces nouveaux agents, et les lits d'ongle pourraient offrir une fenetre de surveillance clinique interessante aux effets antiangiog~niques de ces agents (18). Par analogie avec l 'eruption cutanee folliculaire diffuse induite par les inhibiteurs du recepteur ~ I'EGF qui associ6e ~ une r6ponse objective et ~ une amelioration de la survie (19), il semblerait que les multiples hemorragies lineaires sous-ungu~ales refletent l'effet antian- giog6nique des anti-VEGFR, et pourraient egalement etre associees ~ une efficacite antitumorale therapeutique.

Hypertension artdrielle

L'hypertension arterielle est un effet de ~ classe ~ observe avec les anti-VEGFR (et les anti-VEGF). L'incidence est d'environ 15 % des patients traites par sunitinib et par sorafenib. Le delai d'apparition reste variable. En general, cette hypertension est d'intensite leg6re ~ moderee, survenant en debut de traitement et repondant bien ~t un traitement par des antihypertenseurs standard. Au cours d'un traitement par sunitinib en discontinu (50 mg per os, quatre semaines sur six), I'HTA est notee pendant la phase de traitement et diminue pendant la phase de repos (20). Si un traitement antihypertenseur est mis en place en raison d'une HTA li6e au sunitinib, ce traitement pourra 8tre diminue pendant la phase de repos. Les mecanismes de I'HTA induite par les anti-VEGFR sont encore inconnus. Une etiologie adrdnergique ou renovasculaire semble peu probable (21). Par ailleurs, il n'y a aucune correlation retrouvee entre I'HTA et le VEGF serique. L'hypoth6se d'une rar6faction vasculaire ou d'une dysfonction endotheliale a aussi ete evoquee. La microcirculation est en partie responsable de la resistance vasculaire determinant la pression arterielle. L'inhibition du VEGF entraine- rait une rarefaction des microvaisseaux qui pourrait participer ~ la survenue de I'HTA (22). Aussi les patients traites par anti-VEGFR presenteraient une relative vasoconstriction responsable d'une elevation de leur pression arterielle.

Inhibiteurs de tyrosine kinase du VEGFR : modalitds d'administration et toxicitds 45

I1 conviendra de surveiller r~guli~rement la pression art~rielle et de la traiter le cas ~ch~ant, conform~ment aux pratiques mOdicales habituelles. En cas d'hypertension sOv~re ou persistante, ou de crise hypertensive malgrO l'instauration d'un traitement antihypertenseur, un arret d~finitif du traitement doit etre envisage. Une interruption temporaire du traitement est recom- mandSe chez les patients atteints d'hypertension s~v6re non contr616e m~di- calement ; le traitement peut etre repris d~s que l 'hypertension art~rielle est correctement contr618e (23). Le sorafSnib et le sunitinib 6tant mdtabolisds par le cytochrome CYP3A4, des molScules sans interfdrence avec ce cytochrome comme les inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC), les anta- gonistes des r~cepteurs de l'angiotensine 2 (ARA2), les diurdtiques et les betabloquants seront prdconisdes dans le traitement antihypertenseur. Les inhibiteurs calciques sont des inhibiteurs du cytochrome CYP3A4 et doivent etre dvit~s.

Toxicit s cardiovasculaires

Alors qu'aucune toxicit~ cardiaque directe n'a etd mise en ~vidence avec les inhibiteurs de VEGFR, une diminution de la fraction d'djection ventriculaire gauche (FEVG) supdrieure ou dgale/t 20%, et en dessous de la limite infdrieure de la normale, a ~t~ observSe chez des patients traitSs par sunitinib. Ces diminutions de la FEVG ne semblent pas avoir 8t8 8volutives et se sont souvent am~liorSes avec la poursuite du traitement. Des cas d'insuffisance cardiaque (IC), d'insuffisance cardiaque congestive (ICC) ou d'insuffisance ventriculaire gauche (IVG) sous traitement par sunitinib ont 8td rapportes. La corrSlation eventuelle entre l'inhibition des r~cepteurs ~ tyrosine kinase (RTK) et la fonction cardiaque n'est pas dlucidde.

I1 est recommand~ de bien appr~cier la propension ~ d~velopper des dysfonc- tionnements ventriculaires gauches lids au traitement chez les patients prddis- poses ou ayant des antdcSdents cardiovasculaires par rapport aux benSfices escomptds du traitement. L'apparition de signes cliniques ou sympt6mes d'ICC chez ces patients devra etre soigneusement surveill~e au cours du traitement par sunitinib. Des 8valuations initiales et pdriodiques de la FEVG devront etre envisag8es chez les patients traitds par sunitinib et pr~sentant des comorbiditds cardiovasculaires. Chez les patients sans facteurs de risques cardiaques, une ~valuation initiale de la fraction d'~jection peut dventuellement etre envisagSe.

En cas de manifestations cliniques d'ICC, il est recommand~ d'interrompre l'administration de sunitinib. L'administration de sunitinib devra dgalement etre interrompue, ou les doses rOduites, chez les patients sans signe clinique d'ICC mais dont la fraction d'djection a diminud de 10 % par rapport ~ la valeur initale et est inf8rieure h 50 %.

46 TMrapeutiques antiangiog4niques en canc~rologie

H morragies

Une augmentation du risque h4morragique peut survenir suite a l'administration des anti-VEGFR. Si un 4v4nement h6morragique n4cessite une intervention m6dicale, un arr4t d4finitif du traitement doit 4tre envisag6.

L'4pistaxis a 4t6 l'4v4nement ind4sirable h4morragique li4 au traitement le plus frOquemment rapport4 avec le sunitinib et le soraf4nib. I1 a 4t6 rapport4 chez environ la moiti6 des patients pr4sentant des tumeurs solides et ayant eu des 4v4nements hemorragiques. Aucun de ces 4v4nements n'a 4t6 considdr4 comme grave. Des h4morragies tumorales li6es au traitement par sunitinib sont survenues chez environ 2 % des patients atteints de GIST. Elles sont susceptibles d'apparaitre de faqon soudaine et, dans les cas de tumeurs pulmonaires, peuvent se pr4senter sous forme d'hdmoptysies ou d'h4morragies pulmonaires s4vhres mettant en jeu le pronostic vital des patients. Des h4morragies pulmonaires mortelles sont survenues chez deux patients recevant du sunitinib au cours d'un essai clinique portant sur des patients atteints de cancers du poumon mdtastatiques non a petites cellules (CBNPC) (24). Les deux patients pr6sen- taient un carcinome 4pidermo~de. L'utilisation de sunitinib n'est actuellement pas autoris4e chez les patients atteints de CBNPC. Les 4valuations de routine du risque h6morragique doivent comprendre une numeration formule sanguine- plaquettes et un examen physique.

Effets thromboemboliques veineux

Sur les deux 6tudes avec sunitinib portant sur des patients atteints de cancer du rein m6tastatique, des 6v6nements thromboemboliques veineux ont 6t6 rapport6s chez quatre patients (2 %): deux patients avec une embolie pulmonaire (grade 4) et deux avec des thromboses veineuses profondes (TVP) (grade 3). Le traitement a 6t6 interrompu chez l'un de ces patients. Dans l'6tude pivot (6) men6e chez des patients pr6sentant un GIST, sept patients (3 %) trait6s par sunitinib (aucun sous placebo), ont pr~sentO des ~v~nements thromboemboliques veineux, cinq avec des thromboses profondes de grade 3 et deux de grade 1 ou 2. Quatre de ces sept patients ont interrompu le traitement d~s la premiere observation de TVP.

Une embolie pulmonaire li6e au traitement a 6t6 rapport6e chez environ 1,1% des patients sous sunitinib pr6sentant une tumeur solide. Aucun de ces 6vdnements n'a n6cessit6 l'interruption du traitement bien que dans quelques cas, la dose de sunitinib ait 6t6 rdduite ou l'administration du m6dicament retard6e. Chez ces patients, aucune autre embolie pulmonaire n'est survenue awes reprise du traitement.

Inhibiteurs de tyrosine kinase du VEGFR : modalites d'administration et toxicites 47

Le risque des dv~nements ~ type de thrombose art~rielle (accident vasculaire c6r~bral et h6morragie c~r&rale) ne semble pas exister avec le sunitinib et le soraf6nib.

Asth nie

U asth~nie est une plainte fr~quente chez les patients trait6s par le sunitinib (51%) et le soraf6nib (37 %) ; son impact sur la qualit~ de vie n~cessite de temps en temps des r6ductions de dose de ces agents, voire un arret transitoire du traitement. Cette asth6nie est multifactorielle et doit faire rechercher une an6mie /~ traiter et/ou une hypothyro~die, une hypomagn6si6mie et une hypocalc6mie qui seront suppl6ment6es si elles sont av6r6es.

Toxicit digestive

Naus6e, diarrhde, stomatite, dyspepsie et vomissement ont 4td les 4v~nements gastro-intestinaux (lids au traitement par anti-VEGFR) les plus fr6quemment rapportds. Leur incidence et leur s~v~rit~ restent cependant bien inf~rieures ceux induits par la chimiotherapie conventionnelle.

L'anorexie, la dysgueusie et la perte de poids peuvent etre observdes avec le soraf~nib et le sunitinib. Elles vont avoir un retentissement direct sur l'as- thdnie et la qualit~ de vie du patient. Une consultation en didtdtique peut etre utile, ainsi qu'un r~gime hypercalorique. Une dysgueusie a 6t~ rapport~e chez environ 28 % des patients traitds par anti-VEGFR. La mucite, diffdrente des mucites rapportdes avec la chimioth~rapie, correspond ~ une sensation d'irri- tation ou de brfilure linguale ou des gencives, rarement accompagnde d'ulcdra- tions. La mucite est plus souvent rapport6e avec le sunitinib (25 % tous grades confondus, 1% de grade 3-4). La diarrh~e est fr~quente avec le soraf~nib et le sunitinib, respectivement de 43 % et 58 % tous grades confondus, avec moins de 5 % de grade 3-4.

Des complications gastrointestinales graves, parfois mortelles, incluant une perforation gastrointestinale, sont survenues dans de rares cas chez des patients pr~sentant des tumeurs malignes intra-abdominales et trait~s avec sunitinib.

La prise en charge symptomatique des ~vdnements ind~sirables gastrointestinaux peut consister en un traitement par anti~m~tiques ou antidiarrh~iques. Des bains de bouche seront pr6conisds dans le traitement de la mucite. Un traitement pr~ventif de la diarrh~e est propos~ syst~matiquement aux patients, et il peut etre indiqu~ de prescrire des antidiarrh~iques avant chaque repas en cas de diarrh~e rebelle (Lop6ramide +/- Nifuroxazide).

48 Th6rapeutiques antiangiogdniques en canc6rologie

Complications de la cicatrisation des plaies

Aucune 4tude sp4cifique concernant l'effet des anti-VEGFR sur la cicatrisation des plaies n'a 6t6 effectu4e. Chez les patients devant subir une intervention chirurgicale majeure, une interruption temporaire du soraf6nib est recommand6e a titre pr6ventif. I1 existe peu de donn6es cliniques concernant le meilleur moment de r6instauration du traitement aprhs une intervention chirurgicale majeure. Par consequent, la d6cision de reprendre le traitement par sorafdnib aprhs une intervention chirurgicale majeure doit reposer sur le constat clinique d'une cicatrisation appropri6e des plaies.

Toxicit4s biologiques

Des augmentations s4riques des lipases et des amylases ont 4t4 observdes chez des patients, pr4sentant diverses formes de tumeurs solides, trait4s par anti-VEGFR. Ces augmentations sont transitoires et g4n6ralement non associ6es a des signes ou sympt6mes de pancr4atite. Une hypophosphat6mie, une hypomagn4s4mie et une hypocalc4mie sont fr6quemment observ6es au cours du traitement par soraf6nib et sunitinib, le plus souvent sans traduction clinique. L'4tiologie de ces perturbations associ6e aux anti-VEGFR est inconnue.

Certains auteurs ont rapport6 des cas de dysfonction thyroidienne sous sunitinib (25). Les patients pr6sentant des sympt6mes sugg6rant une hypothy- roidie, devront faire l'objet d'une surveillance au moyen de tests biologiques de la fonction thyroidienne et trait6s si besoin en consequence selon les pratiques m6dicales standard. Concernant le soraf6nib, l'6quipe de Cleveland a montr6 que des perturbations discrhtes des tests thyroidiens 4taient fr6quentes, que les anomalies s6vhres et/ou les hypothyroidies cliniques justifiant un traitement 6taient peu fr6quentes et qu'un suivi biologique ne se justifiait pas (26).

Bien que les anti-VEGFR n'aient que rarement un effet my6losuppresseur, une toxicit6 h4matologique peut se produire, les effets les plus fr6quemment sont rapport6s 6tant la neutrop4nie, thrombop4nie et anOmie. Les 6vdnements rapport4s ci-dessus ne sont pas cumulatifs, et sont en g4n4ral r4versibles et ne n6cessitent pas l'interruption du traitement. Une num6ration formule sanguine devra 4tre effectu6e au d6but de chaque cycle de traitement.

Inhibiteurs de tyrosine kinase du VEGFR : modalit6s d'administration et toxicit6s 49

Conclusion

L'arriv4e de th4rapies cibl4es anti-VEGF et anti-VEGFR ouvre une nouvelle hre dans la strat4gie th4rapeutique en canc4rologie. Le soraf6nib et le sunitinib sont deux types de mol4cules anti-VEGFR, inhibitrices multicibles des r6cep- teurs tyrosine kinase et les plus prometteuses des agents biologiques dans le traitement des tumeurs solides m4tastatiques. La tol4rance du traitement par ces agents est globalement bonne. Les effets secondaires li4s aces traitements sont facilement g4rables selon les pratiques m4dicales habituelles et n4cessitent rarement l'arr4t d4finitif du traitement, l~tant donn4 les avantages cliniques de ces agents pour leurs indications, les effets ind4sirables sont consid4r4s comme acceptables. Par ailleurs, il reste a faire du chemin afin d'optimiser l'int4gra- tion de ces nouvelles mol4cules dans la strat4gie th4rapeutique et les modalit4s d'administration d'autant plus que le soraf4nib est ~ la recherche de sa dose optimale et le sunitinib de son meilleur schOma th4rapeutique.

Points essentiels

Deux composds antiangiog6niques inhibiteurs de tyrosine kinase sont actuellement commercialis6s ciblant essentiellement le VEGFR2. Ils sont administr6s par voie orale sur un sch6ma continu ta la dose de 400 mg x 2/jour pour le soraf~nib (Nexavar| et discontinu (4 semaines sur 6) h la dose de 50 mg/j pour le sunitinib (Sutent| Les toxicit6s les plus frdquentes, le plus souvent minimes ta mod6r6es, sont l'asth6nie, les troubles digestifs (diarrh6e, naus~e, stomatite) et le syndrome main-pied. Plus rarement peut 6tre observ6e une hypertension artdrielle, c'est pourquoi la sdlection des patients doit exclure ceux prdsentant des ant6c6- dents de pathologies cardiovasculaires instables.

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Bon usage des antiangiog niques: le point de vue du pharmacien

M.-L. Maes t roni , N. T h 6 o u - A n t o n

Le d6ploiement du Plan cancer, en donnant la priorite fi l'innovation diagnos- tique et th6rapeutique, a favorise l'acces aux tharapies ciblees et tout particulierement aux antiangiogeniques qui visent ~ diminuer l'agressivite tumorale. En seulement deux ans, trois medicaments ont requ l'autorisation de mise sur le marche (AMM) et des extensions d'AMM sont dejfi en cours. I1 s'agit du bevacizumab (Avastin| du sunitinib (Sutent| et du sorafenib (Nexavar| Les antiangiogeniques ont pour but de contr61er la croissance tumorale en detruisant la vascularisation tumorale (les vaisseaux sanguins apportant aux tissus cancereux les nutriments et oxygene dont ils ont besoin). Le bevacizumab est un anticorps monoclonal humanise recombinant qui se lie s6lectivement au facteur de croissance circulant (VEGF, prot~ine naturelle qui joue un r61e dans l'apport sanguin/l la tumeur) enrayant ainsi le d&eloppement de la tumeur et sa dissemination dans l'organisme. Le sunitinib et le sorafenib sont des inhibiteurs multikinases, inhibant egalement la formation de nouveaux vaisseaux en bloquant principalement les recepteurs du VEGE

Cette revue fi but didactique presente le point de vue du pharmacien sur le circuit et le bon usage des medicaments anticancereux, en particulier les antiangiogeniques, de leur prescription ~ leur administration.

Circuit des antiangiogdniques :prescription et nouvelle r glementation

L'activitd de soins des cancers est tr~s rdglementee et un nouveau cadre juri- dique se met progressivement en place depuis deux ans. En effet, le d6cret n ~ 2005-1023 du 24 aot?t 2005 relatif au contrat de bon usage des medicaments et des produits et prestations (1) et sa circulaire d'application du contrat de bon usage du 19 janvier 2006 (2) stipulent que l'etablissement souscrit ~ des engagements relatifs aux medicaments ou aux produits et prestations prenant


la forme d'un programme pluriannuel d'actions qui doit porter a m i n i m a sur l'informatisation du circuit du m4dicament, des produits et des prestations ;le d6veloppement de la prescription et de la dispensation ~ d61ivrance nominative ;la traqabilit6, de la prescription a l'administration, pour les m4dicaments.

De plus, dans le domaine du cancer, l'6tablissement s'engage a garantir les pratiques pluridisciplinaires (mise en place des r4unions de concertation pluridisciplinaire ou RCP) ; ~ participer a un r~seau de canc6rologie ainsi qu'5 centraliser la preparation des traitements anticanc4reux sous la responsabilit6 d'un pharmacien. Selon la circulaire du 22 f4vrier 2005 (3) et la fiche r4capitu- lative de la HAS (haute autorit6 de sant6) 6dit6e en juin 2006, les RCP doivent 6tre un lieu d'6changes entre sp4cialistes de plusieurs disciplines sur les strat6gies diagnostiques et th6rapeutiques en canc6rologie afin de discuter des nouveaux cas avant la mise en route du primotraitement et de proposer des th6rapeuti- ques fond6es sur des r4f4rentiels de pratique. La RCP peut 6tre organis6e par un 6tablissement, un groupe d'6tablissement ou un r6seau de canc6rologie, dans le cadre des centres de coordination en canc6rologie (3C). L'6valuation r6gulihre des RCP devra rendre compte d'une amelioration continue de la qualit4 des soins et du service m6dical au patient.

Au pr6alable, pour exercer l'activit6 de traitements des cancers, l'4tablisse- ment devra y 4tre autoris6 et ce au plus tard en 2009 (d61ai r6glementaire) (4). L'autorisation est accord~e pour une ou plusieurs des pratiques th4rapeutiques suivantes �9 chirurgie des cancers; radioth4rapie externe, curieth6rapie ; utilisation th6rapeutique de radio616ments en sources non scell4es ; chimioth4rapie ou autres traitements m4dicaux sp6cifiques du cancer et ce, pour des seuils d'activit6s d6finis.

En pratique, pour le traitement du cancer d'un patient dans l'4tablissement autoris6, le m6decin hospitalier r6f6rent qui suit ce patient proposera donc en RCP une strat4gie th4rapeutique, s'appuyant sur des protocoles valid4s et actua- lis6s. Une d6cision coll6giale impliquant une 6quipe pluridisciplinaire validera ou invalidera cette strat4gie.

Ces protocoles sont issus de la litt6rature internationale publi6e et sont organis6s en r6f6rentiels nationaux 61abor6s conjointement par l'INCa (Institut national du cancer), I'HAS et I'AFSSAPS (Agence franqaise de s4curit4 sanitaire des produits de sam6) ; en r6f6rentiels r4gionaux 61abor6s par les centres hospi- taliers universitaires ou le Comit4 de la juste prescription (Assistance publique- h6pitaux de Paris) ou en r4f6rentiels locaux selon les particularit6s de chaque 6tablissement.

Les r~f4rentiels nationaux sont en cours d'61aboration afin d'uniformiser la prise en charge de certains m6dicaments ou dispositifs m6dicaux particulihrement on4reux, comme les antiangiog6niques, et de permettre leur acchs chacun. A ce jour, ces r6f6rentiels sont sp4cifiques aux m6dicaments ou aux produits et prestations mentionn6s dans l'article L162-22-7, ou encore appel4s m6dicaments ou DMI rembours4s en sus du groupe homoghne de s6jour (hors GHS) (5). Ils sont 41abor4s selon une m6thodologie rigoureusement d4finie (6). Quatre groupes d'indications sont 6tablis �9 groupe I �9 Indications de l'autorisation

Bon usage des antiangiog~niques : le point de vue du pharmacien 55

de mise sur le march6 (AMM) ; groupe II: situations temporairement acceptables : protocoles th~rapeutiques temporaires (PTT) ; groupe III : Situations non acceptables: rapport b~n~fices/risques d~favorable ; hors groupe: situations hors AMM pour lesquelles l'insuffisance de donn~es ne permet pas l'evaluation du rapport bdnefice/risque (present~ ta titre informatif).

Le decret de bon usage prevoit la possibilite pour le prescripteur ~t defaut et par exception, lorsqu'il ne se conforme pas aux indications precedentes, de justifier sa prescription, en reference aux travaux des societes savantes ou aux publications internationales ta comite de lecture. Ces medicaments ou DMI sont alors pris en charge en sus des prestations d'hospitalisations par l'assurance maladie (7) permettant aux patients l'acc~s aux molecules innovantes, dont les antiantiogeniques. Cependant, seules les indications des groupes I e t II donnent lieu hun remboursement de 100 %, h condition que le medicament soit bien administre au patient et que le resume de sortie standardise (RSS) soit enregistr~.

En pratique, la prescription des antiangiogeniques est reservee aux mede- cins specialistes en oncologie ou competents en cancerologie (prescription hospitali~re). Le statut administratif des antiangiogeniques est variable selon la specialite. En effet, l'Avastin | medicament injectable, est inscrit sur la liste des medicaments rembourses en sus du GHS et est reserve ta l'usage hospitalier ; il est donc dispense par les pharmacies h usage interieur (PUI) et administre dans les unites de soins. Le Nexavar| et le Sutent | medicaments per os, ne sont pas inscrits sur cette liste et sont disponibles en officine de ville. Ils font l'objet d'une dispensation h delivrance nominative par les PUI pour les patients hospi- talis~s (fig. 1).

Au 31 aotSt 2007, deux referentiels nationaux publics mentionnent l'Avastin| le rdfdrentiel de bon usage dans les cancers digestifs (8) et le rdfdrentiel d'oncologie thoracique (9). Dans les autres indications, il faut se rapporter aux ref~-

File-de-France, rentiels de sa region, comme par exemple, pour les referentiels publics sur le site internet de la Juste Prescription.

Les indications enregistrees au 15 avril 2008 pour l'Avastin | en region lie- de-France sont presentes dans le tableau I (10).

Pour le Sutent | et le Nexavar| il n'existe pas encore de referentiels nationaux de bon usage, les prescriptions doivent respecter le libelle de I'AMM, ou les patients doivent etre inclus dans des essais cliniques. Le Nexavar | est indique dans le traitement du carcinome hepatocellulaire et du carcinome renal avanc~ apr~s echec d'un traitement prdalable h base d'interferon alfa ou d'interleukine 2 ou chez des patients pour lesquels ces traitements sont consid6r6s comme inadapt~s. Le Sutent | est indique dans le traitement des tumeurs stromales gastrointestinales (GIST) malignes non resecables et/ou m~tastatiques, apres echec d'un traitement par le m~sylate d'imatinib dt~ ~ une resistance ou t~ une intolerance ; ainsi que dans le traitement des cancers du rein avanc6s et/ou metastatiques (MRCC).


""• Validation pharmaceutique

......... PUI , , -.~ Dispensation - ~

._ Preparation Surveillance J

Contr61e

-" Acheminement

Administration b. I'h6pital dans le service clinique

,.................................... �9

Reunion de concertation pluridisciplinaire RCP

1 Prescription hospitali6re ~,

N %%%%%'*4, Officine

Dispensation ~176176176176176176176176176

Dossier medical] personnalis.6 )

Administration a domicile

%%%%%%

I Surveillance

I... . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .~

Fig . 1 - Circuit des antiangiong4niques.

T a b l e a u I - Indications enregistr6es au 15/04/2008 pour l'Avastin| sur le site Internet juste prescription.

G r o u p e s

Groupe I

Groupe II

Groupe III

I n d i c a t i o n s

Cancer bronchopulmonaire non a petites cellules avanc4 et non op4rable, m4tastatique ou en rechute non 4pidermoide, en lre ligne, associ6 ~ des sels de platine. Cancer colorectal m4tastatique, en 1 re ligne, au 5-FU/AF avec ou sans ir inot&an. Cancer du rein avanc4 et/ou m4tastatique, en lre ligne, associ4 a l 'interf4ron alfa-2a. Cancer du sein m4tastatique, en lre ligne, associ4 au paclitaxel.

Cancer colorectal m4tastatique, en 2 e ligne, associ4 au FOLFOX (pour les patients n'ayant pas requ de bevacizumab ant6rieurement). Cancer de l'ovaire avanc4 r&urrent en association.

Cancer colorectal m~tastatique apr~s &hec de l'irinot~can et de l'oxaliplatine au-del~i de la 2 e ligne de CT pour maladie m6tastatique. Cancer colorectal m~tastatique : en monoth6rapie, quelle que soit la ligne de traitement, y compris en adjuvant (~i l 'exception des essais th~rapeutiques). Cancer bronchique non ~ petites cellules dans les formes 6pidermoides ou ~i potentiel h6morragique important. Cancer bronchique ~ petites cellules.

Bon usage des antiangiog6niques : le point de vue du pharmacien 57

Hors groupe

Cancer colorectal, traitement adjuvant aprhs resection (dans le cadre d'une etude de recherche clinique). Cancer colorectal metastatique, en 1 re ligne, associe au FOLFOX (pour les patients n'ayant pas regu de bevacizumab anterieurement). Cancer bronchique non/i petites cellules non epidermoide et/t potentiel hemorragique faible, en radiochimiotherapie concomitante. Cancer bronchique non a petites cellules localement avance ou metastatique aprhs chimiotherapie anterieure.

Circuit des antiangiogdniques : prise en charge pharmaceutique

Dans le cadre du contrat de bon usage, les 4tablissements doivent s'equiper de logiciels informatiques encadrant le circuit des anticancereux. Ces logiciels sont des outils d'aide/i la prescription, la validation pharmaceutique, la preparation ainsi que l'administration.

Les prescriptions sont alors transmises instantan4ment ~i la pharmacie. La validation pharmaceutique de la prescription repose sur le contr61e de

points essentiels : - les donnees du patient (surface corporelle, donn4es biologiques) ; - l 'adequation entre le protocole choisi et la localisation tumorale ; - la pertinence des indications saisies par rapport aux ref4rentiels nationaux

et regionaux en l'absence de r4f4rentiels nationaux pour certaines indications ; - le calcul des doses de medicaments anticanc4reux en regard des doses

protocolaires ; - l'analyse de la prescription des medicaments associ4s au traitement anti-

cancereux (corticoides, antinaus4eux) et tout autre traitement susceptible d'in- teragir avec le traitement du cancer ;

- la verification des differents paramhtres galeniques (compatibilit4 physico- chimique, concentration aprhs dilution en accord avec l'intervalle de concentration admis par la specialit4, stabilite) selon le th4saurus des sp4cialites commerciales et le th4saurus du mat4riel m4dical disponibles (compatibilites des sp4cialites avec les poches, seringues, flacons et diffuseurs portables utilises) et la litterature.

Dans le cadre d'une prescription pour un patient relevant d'une indication de type << autre ~, le pharmacien demande au prescripteur l'argumentaire (publications, cas cliniques publies, impasse th4rapeutique) de sa prescription pour ce patient. D'une part, le pharmacien en acceptant la dispensation du m4di- cament engage pleinement sa responsabilit4 dans le traitement du patient et d'autre part, afin d'obtenir un 4ventuel remboursement de ces m4dicaments, il est n4cessaire de justifier ces prescriptions, en r4f4rence aux travaux des soci4t4s savantes ou aux publications internationales a comit6 de lecture, comme le prevoit le decret de bon usage.

58 Th&apeutiques antiangiog6niques en canc6rologie

Apr6s la validation pharmaceutique de la prescription, intervient l'dtape de preparation de la chimioth6rapie. Elle doit etre r6alis6e de maniere centralis~e sous la responsabilitd du pharmacien. Les chimioth6rapies sont des prdparations magistrales st6riles. Elles sont en outre consid6r6es comme des preparations de m6dicaments contenant des produits ~ risque particuli~rement dangereux pour le personnel et l'environnement.

Bien que les antiangiog6niques ne soient pas des cytotoxiques au sens d'une << chimioth~rapie classique ~ agissant sur la multiplication cellulaire de faqon non sp~cifique et ayant une activitd t~ratog~ne, mutagene et carcinog~ne reconnue, ils appartiennent cependant/a la classe des cytotoxiques (Classe(s) ATC - source Th6riaque d'apr?~s I'OMS : antin6oplasiques et immunomodulateurs, L01X). Doivent-ils etre consid6r6s comme des agents cancdrig6nes, mutag~nes ou toxiques pour la reproduction (CMR) ? Les r~gles applicables/a ce type de risque ont 6t6 pr6cis6es par la circulaire DRT n ~ 12 du 24 mai 2006 (11) et mentionne que la seule r6f6rence pour la classification des agents chimiques en CMR est la << classification de I'UE ~ (12). Cette classification distingue 3 catdgories, selon le niveau de preuve de leur nocivit~ : celles << que l'on sait etre canc6rog~nes pour l 'homme ~ (cat6gorie 1) ; celles << pour lesquelles il existe une forte pr6somption que l'exposition de l'homme peut provoquer un cancer ou en augmenter la fr~quence (cat~gorie 2) ; celles << pr6occupantes pour l 'homme en raison d'effets canc6rog6nes possibles mais pour lesquelles les informations disponibles sont insuffisantes pour (les) classer dans la cat6gorie 2 ~ (cat~gorie 3). Ace jour, les antiangiog6niques ne sont pas cites dans la liste des agents &alu6s. Ndanmoins, les anticorps monoclonaux, comme l'Avastin| n'ont pas fait l'objet d'6tude sur le potentiel mutag?~ne et carcinog6ne. Cependant, d'une part les 6tudes de la toxicit6 par administration r~it6r6e chez l'animal ont r6v~ld une alt6ration de la fonction reproductive et d'autre part, il est 6galement embryotoxique et t6rato- g~ne apr6s administration chez le lapin (13).

De meme, le soraf6nib n'a pas fait l'objet d'6tude de carcinog6n6cit~ et sur la fertilit6. Toutefois, d'une part, les 6tudes/~ doses r6it6r6es chez l'animal ont mis en 6vidence des modifications des organes reproducteurs males et femelles pour des expositions situ6es en dessous des expositions cliniques anticip6es et d'autre part, il est embryotoxique et t6ratog6ne chez le rat et le lapin pour des expositions situdes en dessous des expositions cliniques (14). Le sunitinib, mieux ~valu6, n'est pas mutag6ne, n'induit pas d'aberrations chromosomiques, mais le principal m6tabolite actif n'a pas fait l'objet d'une ~valuation du potentiel g6notoxique, ni d'6tudes de canc~rogdn6se. Aucun effet sur la fertilit6 n'a 6t~ observ6 dans les 6tudes de toxicit6 sur la reproduction. Cependant, lors des ~tudes de toxicit6/a doses r6p6t6es menses chez le rat et le singe, des effets sur la fertilit6 ont 6t~ observes (15).

Au vu de ces 616ments, les antiangiog6niques doivent 6tre consid6r6s comme potentiellement toxiques pour les personnes qui les manipuleraient de fagon rdpdtdes sans protection, une prudence particuli~re doit donc etre observ6e lors de leur manipulation. C'est pourquoi, ces m6dicaments doivent 6tre pr6par6s comme les cytotoxiques << classiques ~ c'est-/a-dire de mani6re centralis6e et sous


la responsabilit~ d'un pharmacien. La centralisation des prdparations ~ la PUI permet d'une part, de diminuer les risques de contamination de l'environnement et du personnel et d'autre part, de rdduire les cot?ts de production.

La protection des personnes qui manipulent ces produits doit etre assuree par une organisation appropriee, des procedes de fabrication, des ~quipements dddi6s, des locaux specifiques repondant aux bonnes pratiques de pharmacie hospitali~re (16) et au projet des bonnes pratiques de preparation (17).

En effet, le risque d'une preparation depend de la nature du produit et de sa toxicite intrins~que mais egalement de la quantite de produit en contact direct avec l'environnement, la dispersibilite du produit dans l'air et du temps d'exposition (17).

La separation entre l'operateur et les produits toxiques est ~ privildgier pour eliminer les risques de contact en utilisant un systeme de protection adapte (isolateur, hotte fi flux d'air laminaire vertical), des gants appropries (plusieurs paires de gants et changees de maniere reguli~re). Le personnel manipulant les produits ~ risques doit etre qualifie et reguli~rement forme, les femmes enceintes et/ou allaitant etant exclues de cette activite.

En pratique, seul le bevacizumab fait pour l'instant l'objet d'une preparation dans une pharmacie ~ usage intdrieur. I1 se pr~sente sous forme liquide ~ la concentration de 25 mg/ml et est ~ diluer dans une solution injectable de chlorure de sodium ~ 9 mg/ml (0,9%) de 100 ml. Le risque d'exposition lors de la manipulation est considere comme faible selon le projet de guide des bonnes pratiques de preparation, du 7 mai 2007 car il s'agit d'une solution prete ~t l'emploi. Selon le resume des caracteristiques du produit, la fraction du flacon de medicaments non utilise doit etre jetee ou peut etre conservee 24 h si la preparation a lieu dans des conditions d'asepsie contr61ees sous la responsabilite du pharmacien en raison de l'absence de conservateur antimicrobien. Au niveau organisationnel, il est donc judicieux de regrouper les patients recevant de l'Avastin| le m6me jour afin de limiter les reliquats puisque ces derniers n'etant pas administres ne sont pas rembourses par la caisse primaire d'assurance maladie et donc reste/t la charge de l'h6pital pour le moment. Une fois la preparation du bevacizumab terminee, celle-ci est contr61ee soit par un contr61e visuel, une pesee ou un contr61e analy- tique avant d'effectuer la liberation de la poche en vue de la delivrance ~ dispensation nominative aux services cliniques.

Pour le Sutent | et le Nexavar | formes per os, le port de gants est recommande lors du reconditionnement pour la dispensation ~ delivrance nominative pour les patients hospitalises. La manipulation des gelules de Sutent| conditionnees en vrac, ne dolt passe faire ~ mains nues.


Circuit des antiangiog4niques : bon usage et modalit4s d'administration

Le bon usage des modalit4s d'administration concerne la posologie, les interactions m4dicamenteuses, l 'administration et la tol4rance.

Le soraf nib (Nexavar

La posologie d4termin4e dans les 4tudes de phase I incluant 173 patients (18- 21) est de 400 mg deux lois par jour. Ces essais ont 4t4 r4alis4s d'escalades de doses en Am4rique (18, 20) et en Europe (19, 21). Diff4rents schemas d'administration ont 4t4 4tudi4s : 7 jours avec et 7 jours sans, n = 19 (18) ; 21 jours avec et 7 jours sans, n - 44 (19) ; 28 jours avec et 7 jours sans, n = 41 (20) ; en continu, n = 69 (21). Le sch4ma retenu est l 'administration continue jusqu'g la survenue d'une toxicit4 inacceptable et si le b4n4fice clinique est observ4.

La pharmacocin4tique du soraf4nib administr~ par voie orale pr4sente des variations interindividuelles et tout particulihrement au niveau de la concentration maximale, de l'aire sous la courbe et du temps maximal ainsi que de la cin4tique d'4limination (18, 20, 21). De telles variations peuvent s'expliquer en partie par une diminution de l 'absorption du soraf4nib par la prise d 'un repas riche en graisse (diminution de 30 % par rapport ~ une administration ~ jeun). I1 est donc recommand6 d'administrer le soraf4nib en dehors des repas ou avec un repas pauvre ou mod4r4ment riches en graisses (14). De m4me, la demi- vie d'4limination varie du simple au double (25 a 48 heures). Le m4tabolisme complexe du soraf4nib (isoenzymes CYP 3A4 du cytochrome P450 et glucuro- noconjugaison assur4e par I'UGT 1A9), pourrait expliquer les variations interindividuelles de la cin4tique d'41imination. N4anmoins, les 4tudes de phase I ne semblent pas montrer une augmentation de la toxicit4 avec une augmentation des concentrations maximales et de l'aire sous la courbe.

I1 convient d'etre particulihrement prudent chez les patients multitrait4s et les insuffisants h4patiques. En effet, le risque d'interaction m4dicamenteuse est particulihrement 41ev4, notamment avec les m4dicaments diminuant l'absorption du soraf4nib tels que les antiacides et les inhibiteurs de la pompe ~ protons, ou avec les m4dicaments modifiant le m4tabolisme tels que les m4dicaments inducteurs du CYP 3A4 et UGT 1A9 ainsi que les inhibiteurs du CYP 3A4. D'autres interactions sont possibles car le soraf4nib est un substrat des CYP2C9, CYP2B6, CYP2C8, UGT1A1, UGT1A9, P-gp. Pour l'instant, le Nexavar| a une AMM en monoth4rapie et n'est pas associ4 a d'autres anticanc~reux mais il faudra 4tre particulihrement prudent lors de futures associations avec des anti- canc4reux ayant un m4tabolisme h4patique.

Une 4tude de phase II, dans le cancer r4nal (22) et les 4tudes de phase II et III dans le carcinome h4patocellulaire (23) ont confirm4 les donn4es des 4tudes de phase I e t notamment au niveau de la tol4rance. En effet, les principaux

Bon usage des antiangiog~niques : le point de vue du pharmacien 61

effets secondaires observds apr~s 12 semaines de traitement sont : perte de poids (25%), syndrome main-pied (19%), diarrh~e (41%), naus~e (19%), vomissements( 16 %). La tolerance du soraf~nib a ~t~ confirmde dans l'~tude de phase III (dtude 11213) (24). Les effets secondaires retrouv~s sont: rash cutand (26%), syndrome main pied (5 %), diarrh~e (30 %), hdmorragies ( 15 %), hypertension ( 10 %), nausees ( 14 %), alopdcie (23 %), fatigue ( 18 %). La fr~quence des effets ind~sirables de grade 3-4 est de 38 % dans le groupe soraf~nib et 28 % dans le groupe placebo.

La surveillance de ce traitement implique particuli~rement la surveillance des toxicit~s cutandes, de la tension art~rielle, de la cicatrisation des plaies, des signes h~morragiques, la prise concomitante de m~dicaments sans avis m~dical et surtout le suivi de l'observance.

Le sunitinib (Sutent ~)

A la suite des ~tudes de phase I (25, 26), le schdma d'administration retenu est de 50 mg, par voie orale, une fois par jour pendant 4 semaines suivies d'une fenetre therapeutique de deux semaines.

Les dtudes de pharmacocindtique du sunitinib chez 135 volontaires sains et 266 patients atteints de tumeurs solides montrent que les concentrations maximales sont atteintes en 6 ~ 12 heures (15) et que la prise alimentaire ne modifie pas la biodisponibilit~ (27). Les variations interindividuelles sont moddr~es (26) et la longue demi-vie est compatible avec une prise par jour pendant ou en dehors des repas (28).

Son m~tabolisme est hepatique, principalement par les isoenzymes CYP 3A4 du cytochrome P450. Comme pour le soraf~nib, il convient d'etre particulierement prudent chez les patients multitraitds et les insuffisants hepatiques.

Un risque d'interaction mddicamenteuse pourra etre observe avec les mddicaments inhibiteurs du CYP 3A4 (ketoconazole, ritonavir, itraconazole, erythromycine, clarithromycine) ou encore avec le jus de pamplemousse, ou les inducteurs du CYP 3A4: rifampicine, phenytoine, carbamazdpine, pheno- barbital, dexamethasone, millepertuis. L'association ~ ce type de m~dicaments devra etre dvitde ou si cela n'est pas possible, les doses devront etre adapt~es.

Les populations pr~sentant de mani~re g~nerale un metabolisme lent, telles que les Asiatiques, n'ayant pas dtd dtudides, devront etre mieux dvaludes.

Les ~tudes de tolerance lors des dtudes diniques de phase I! dans le carcinome r~nal (29) et dans les tumeurs stromales gastrointestinales (GIST) (30) confirm~es par les 6tudes de phases III (31) dans le rein et dans les GIST (32, 33), ont montr6 comme principaux effets secondaires de la fatigue, des troubles gastrointestinaux (diarrh~e, nausde, stomatite, dyspepsie, vomissements), une modification de la couleur de la peau et des eruptions cutan~es, une dysgueusie, de l'anorexie, de l'hypertension art~rielle, des troubles h~matologiques (an~mie, thrombop~nie, neutro- pdnie) et une aggravation possible de troubles cardiaques pr~existants.

62 Therapeutiques antiangiog6niques en canc6rologie

Les effets indesirables de grade 3 concernent 34 % et 9,3 % de grade 4 dans l'6tude de phase III chez les patients atteints de GIST (32) ainsi que 47 % et 8 % respectivement chez les patients atteints de carcinome renal (31).

La surveillance de ce traitement implique particulierement la surveillance des toxicites cutanees, de la tension arterielle, de la cicatrisation des plaies, des signes hemorragiques, de la fonction cardiaque, la prise concomitante de medicaments sans avis medical et le suivi de l'observance.

Le bevacizumab (Avastin ~)

Les etudes precliniques et de phase I ont difficilement identifie la posologie et le profil de tolerance de l'Avastin (34, 35). Dans le cancer colorectal, la posologie cible observOe est de 5 mg/kg toutes les deux semaines, le profil de tol6- rance etant moins bon pour la posologie de 10 mg/kg. Une etude de phase I/II chez les patients atteints de cancer du sein montre que la posologie cible est de 10 mg/kg toutes les deux semaines (36).

D'autres 6tudes de phase II et des etudes de phases III, dans le cancer du sein (37, 38), dans le cancer colorectal (39, 40) et du poumon (41) ont rapidement ete mis en place.

Dans le cancer bronchique non ~ petites cellules, la posologie est de 7,5 mg/kg ou 15 mg/kg toutes les trois semaines.

L'administration d'Avastin| se fait par perfusion IV pendant 90 minutes apr&s la chimiotherapie pour la premi&re perfusion puis 60 et 30 minutes pour les suivantes si l'Avastin| est bien tolere. L'Avastin| peut etre administre avant ou apr6s la chimiotherapie par la suite.

Lors de l'administration, comme lors de la preparation, le personnel prendra soin d'eviter au maximum tout contact direct avec la solution de bevacizumab. La protection devra comporter le port d'une blouse, de gants adaptes et changes entre chaque patient. L'utilisation de syst6me d'administration avec des tubu- lures preconnectees, permettant un rinqage systematique entre chaque anticancereux, doit dgalement etre favorise.

La pharmacocin6tique est similaire aux immunoglobulines endog~nes. La cinetique est plus simple que pour le sorafenib et le sunitinib. Comme le metabolisme du bevacizumab ne fait pas intervenir les enzymes du cytochrome P450, le risque d'interaction medicamenteuse est moindre par rapport aux deux autres antiangiog6niques. NOanmoins, il semblerait que lors de l'8tude de phase II, les concentrations en SN38, mdtabolite actif de l'irinotdcan, ont 6te en moyenne de 33 % plus 6levees chez les patients recevant IFL et bevacizumab que chez les patients recevant IFL (13, 40).

Les toxicit6s observees lors des etudes de phase I etaient mineures, ce n'est que lors des etudes de phase II et III que s0nt apparus les effets secondaires les plus graves:hypertension arterielle, perforations des cloisons nasales, hemorragies graves, fistules gastro-oesophagiennes, thromboembolies, insuffisance cardiaque congestive, dont la survenue reste heureusement rare.


La surveillance de ce traitement implique particulierement la surveillance de la tension art~rielle, de la cicatrisation des plaies, des signes h6morragiques, de la fonction cardiaque, des param~tres biologiques ainsi que la recherche de prot6inurie.

Conclusion

Les traitements antiangiogdniques, associds ou non fi une chimiothdrapie, sont tres prometteurs pour les patients atteints de cancer, notamment pour les tumeurs hypervascularis~es. De nouvelles indications, comme le cancer du sein ou du poumon viennent d'etre enregistrdes pour l'Avastin| et de nombreuses indications sont en cours de recherche dinique. Le nouveau cadre rdglementaire des prescriptions (contrat de bon usage, rdunion de concertation pluridisciplinaire, dossier mddical partagd) implique une collaboration dtroite entre les spdcialistes et pour certains mddicaments rembours~s en sus du GHS, comme l'Avastin| une justification de la prescription est demandde. Les indications ne rentrant pas dans le cadre de I'AMM sont particulierement suivies. Comme les anticancdreux, ils sont consi- ddrds comme potentiellement toxiques pour les personnes les manipulant de faqon rdpdtde sans protection et ndcessitent la centralisation de leur prdparation sous la responsabilitd du pharmacien. L'observance, impliquant mddecins et pharmaciens, est un important facteur de succ~s th&apeutique. Mieux toldrds dans l'ensemble que les anticancdreux, les antiangiogdniques prdsentent un profil toxique particulier lid/a leur mdcanisme d'action.

Points essentiels

Les antiangiog4niques, classe particulihre des anticancereux, font l'objet d'un cadre rdglementaire en constante dvolution (CBUS, RCP, DMP). Leur prescription est encadrde avec une tarification spdcifique pour l'Avastin | avec suivi des indications << autres ~ et implication des pharmaciens dans la justification de ces indications en dtroite collaboration avec le prescripteur. Des prdcautions sont impdratives lors de la prdparation et de l'administration des antiangiogdniques, comme pour les chimiothdrapies classiques. Les toxicitds particulihres des antiangiogdniques (HTA, troubles cutands, retard ~a la cicatrisation, risque hdmorragique, aggravation des troubles cardiaques pr4existants) les distinguent d'une chimiothdrapie classique. Enfin, l'observance, facteur de succhs thdrapeutique, implique ~ la fois les mddecins mais aussi les pharmaciens.


R Mrences

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3. Circulaire DHOS/SDO/2005/101 du 22 f6vrier 2005 relative a l'organisation des soins en canc4rologie, 2005

4. D6crets du 21 mars 2007 et arr4t6 du 29 mars 2007 fixant les conditions d'implantation, les conditions techniques de fonctionnement, les seuils d'activit6

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Efficacit des agents antiangiog niques dans les cancers colorectaux et autres tumeurs digestives

E. Mi t ry

Les therapies ciblees font partie du traitement standard des cancers colorectaux metastatiques. Le bevacizumab a obtenu une AMM dans le traitement de premiere ligne en association avec une chimiotherapie intraveineuse par 5FU + acide folinique avec ou sans irinotecan et plusieurs autres molecules ayant une action antiangiogenique sont en cours d'evaluation dans cette indication. Le sorafenib a recemment demontre son interet dans le traitement des carcinomes hepatocellulaires (CHC) avances. La place des agents antiangiogeniques dans les autres tumeurs digestives reste encore/~ preciser, les resultats sont decevants pour les adenocarcinomes pancreatiques mais encourageants pour les tumeurs endocrines digestives.

Cancers colorectaux

C'est dans le traitement des cancers colorectaux metastatiques qu'a ete apportee pour la premiere fois la preuve de l'interet d'un traitement antiangiogenique en association avec une chimiotherapie (1). Une meta-analyse recente a confirme le r61e pronostique de la densite microvasculaire intratumorale et de l'expression du VEGF justifiant l'interet potentiel des molecules antiangiogeniques dans le traitement des cancers colorectaux (2).

En situation m~tastatique

Irinot~can p/us bevacizumab

L'etude princeps comparait une chimiotherapie par l'association IFL (schema de reference ~ l'epoque aux l~tats-Unis associant 5FU bolus + irinotecan) plus bevacizumab ~ la dose de 5 mg/kg toutes les deux semaines ?a une chimiotherapie


par IFL seul dans le traitement de premiere ligne des cancers colorectaux metastatiques. L'objectif principal de l'etude, qui consistait ~l demontrer une amelioration de la survie globale avec le bevacizumab, a ete largement atteint puisque la survie m6diane etait tres significativement amelioree dans le groupe IFL + bevacizumab par rapport au groupe IFL + placebo, passant de 15,6 mois ~i 20,3 mois, avec une reduction notable du risque de deces (HR = 0,66 - p < 0,001) (fig. 1) (1). Cette amelioration de survie etait lice ~t une augmentation du taux de reponses objectives (44,8% v s 34,8% - p = 0,004) et ~l un meilleur contr61e tumoral avec une survie sans progression (SSP) m6diane passant de 6,2 mois ~i 10,6 mois (p < 0,001).

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Fig. 1 - IFL + bevacizumab v e r s u s IFL. Survie globale.

A la suite de la publication de cette etude, le bevacizumab a obtenu en France son autorisation de mise sur le marche en traitement de premiere ligne des cancers colorectaux metastatiques, en association avec une chimiotherapie ~i base de 5FU avec ou sans irinot~can. L'association FOLFIRI plus bevacizumab est maintenant largement utilisee en pratique courante bien que le benefice reel de cette association par rapport ~l une chimiothdrapie par FOLFIRI seul n'ait jamais ete evalue dans un essai prospectif et que l'efficacit~ et la tolerance du FOLFIRI soient tres differentes de ceux de I'IFL.

Des donnees concernant l'efficacite et la tolerance d'une chimiotherapie par FOLFIRI plus bevacizumab sont cependant disponibles. Une etude de phase II americaine a montre que cette association etait bien toleree et efficace, avec un taux de r~ponses de 62 % et une SSP mediane de 12,6 mois (3). L'essai randomisO BICC-C comprenait un bras de traitement par FOLFIRI + bevacizumab ~i la dose de 5 mg/kg toutes les deux semaines. La tolerance du traitement etait satisfaisante, avec cependant 53 % de neutropenie grade 3-4 et 12,5 % d'hypertension arterielle severe. La SSP mediane etait de 11,2 mois, la survie ~i un an de 87 % et la survie

Efficacit8 des agents antiangiog~niques dans les cancers colorectaux et autres tumeurs digestives 69

globale m6diane non atteinte lors de la presentation des rdsultats pr61iminaires de l'dtude. L'adjonction du bevacizumab parait am~liorer les rdsultats de la chimiothdrapie puisque, dans la meme ~tude, la SSP m~diane des patients trait~s par FOLFIRI seul 6tait de 7,8 mois et la survie ~ un an de 75 %. Ces donn6es ne sont cependant qu'indicatives puisqu'il n'y avait pas de comparaison directe entre les deux groupes dont les patients ont 6t~ trait6s/a des p6riodes diff6rentes (4). Une cohorte prospective, AVIRI, a indus plus de 200 patients trait6s en premiere ligne par une association de 5FU infusionnel/irinot6can (FOLFIRI le plus souvent) plus bevacizumab 5 mg/kg toutes les deux semaines. Les rdsultats prdliminaires de cette 6tude montrent un taux de r~ponses objectives de 53,1% avec 32,5 % de stabilisation et une SSP m6diane de 11,1 mois. Les donnees de survie globale ne sont pas encore disponibles (5).

Oxaliplatine p/us bevacizumab

L'association FOLFOX + bevacizumab a d'abord 6td ~valude en deuxieme ligne apres progression sous irinot~can (6). Par rapport g une chimioth~rapie par FOLFOX seul, cette association a permis d'amdliorer significativement la survie mediane qui passait de 10,8 /a 12,9 mois ( H R - 0,75; p -0 ,0011) et la SSP m6diane qui passait de 4,7 mois ~ 7,3 mois ( H R - 0,61 ; p < 0,0001). Dans cette 6tude, le bevacizumab ~tait utilis6 g la dose de 10 mg/kg toutes les deux semaines et les patients inclus tres sdlectionn~s puisque jeunes (fige m6dian" 62 ans) et en bon 6tat g6n~ral (OMS 0-1 dans 95% des cas). Ces rdsultats permettent, selon le r~f6rentiel du bon usage de l'Institut national du cancer (INCA), de consid6rer l'association FOLFOX + bevacizumab comme une option temporairement acceptable en traitement de deuxieme ligne des patients ayant un cancer colorectal mOtastatique n'ayant pas regu de bevacizumab ant&ieurement. Ce r6f6rentiel recommande cependant l'utilisation d'une dose de bevacizumab de 5 mg/kg toutes les deux semaines et pas 10 comme dans l'~tude de Giantonio ~.

En premiere ligne, les 6tudes TREE 1 et 2 suggerent que le bevacizumab permet d'amdliorer l'efficacit~ d'une chimioth6rapie par oxaliplatine. Dans ces deux ~tudes, la survie m6diane des patients trait6s par chimiothdrapie/a base d'oxaliplatine dtait de 18,2 mois et celle de ceux trait~s par chimioth6- rapie ~ base d'oxaliplatine + bevacizumab de 24,4 mois. La survie m~diane des patients trait~s par l'association FOLFOX + bevacizumab dans l'etude TREE 2 ~tait de 26 mois contre 19,2 mois pour les patients trait~s par FOLFOX seul dans l'~tude TREE 1. Ces ~tudes de phase II ont cependant 6t~ r~alis6es ~ des p~riodes diff~rentes et ne permettaient pas une comparaison statistique entre les diff~rents protocoles (7). L'6tude NO 16966 est une ~tude de phase III avec plan factoriel 2 x 2, comparant quatre bras th~rapeutiques en traitement de premiere ligne des cancers colorectaux mdtastatiques" XELOX (cap~citabine + oxaliplatine) + bevacizumab (5 mg/kg/2 sere) ou FOLFOX 4 + bevacizumab. Les deux objectifs principaux de l'6tude 6taient

1. http://www.e-cancer.fr/vl/fichiers/public/rbu digestif 6 160407.p_d__df).

70 Thdrapeutiques antiangiogdniques en canc6rologie

de montrer la non infdriorit~ du XELOX par rapport au FOLFOX et la supd- rioritd de l'association chimiothdrapie + bevacizumab sur la chimioth~rapie seule en termes de SSR La SSP mddiane, en analyse en intention de traiter, dtait significativement supdrieure chez les patients recevant le bevacizumab par rapport aux patients traitds par chimiothdrapie seule : 9,4 vs 8 mois, HR = 0,83, p = 0,023. Une analyse par sous-groupe montrait cependant que cette diffdrence n'dtait significative que dans le groupe XELOX (9,3 v e r s u s

7,4 mois, HR = 0,67, p = 0,026). Pour les patients traitds par FOLFOX, la SSP 6tait de 9,4 mois apres traitement FOLFOX + bevacizumab contre 8,6 apres traitement par FOLFOX seul et cette diffdrence n'dtait pas significative (HR = 0,89, p = 0,18). La survie globale n'dtait pas diff&ente entre les patients traites avec ou sans bevacizumab (21,3 vs 19,9 mois, HR = 0,89) (8). Bien que l'dtude soit donc globalement positive pour son objectif principal, les rdsultats de l'association F O L F O X - bevacizumab ont 6t6 consi- ddrds comme d&evants et le bdndfice apportd par l'ajout du bevacizumab en d e ~ de ce qui dtait espdrd, tres infdrieur ~ ce qui avait dtd observd dans l'6tude Hurwitz (1). Une des hypotheses 6mises pour expliquer ces rdsultats serait une m a u v a i s e u t i l i s a t i o n de l'association avec un arret prdmaturd du traitement chez des patients non progressifs mais prdsentant une toxicit6 lide ?a l'oxaliplatine (arrOt a la lois du FOLFOX et du bevacizumab alors qu'il aurait probablement fallu poursuivre le traitement sans oxaliplatine). Comparativement ~ l'4tude Hurwitz, un arrOt pr&oce du traitement pour toxicit6, le plus souvent non lid au bevacizumab, est survenu plus frdquemment (9). L'analyse de la << SSP sous-traitement ~, un critere d'dvaluation secondaire de l'essai montre un bdndfice en faveur de l'association FOLFOX- bevacizumab (10,6 vs 8,4 mois, HR = 0,65, p = 0,0002). Une autre hypothese pour expliquer ces rdsultats serait que le bdndfice du bevacizumab soit diffdrent lorsqu'il est associd a l'oxaliplatine ou l'irinotdcan.

5FU plus bevacizumab

Chez les patients pour lesquels une chimiothdrapie par irinotdcan n'est pas recommand6e, un traitement par bevacizumab associ8 ~i une chimioth6rapie par 5FU-acide folinique est une option (10). En effet, dans une 6tude ayant inclus des patients considdr6s comme non 6ligibles dans l'6tude Hurwitz en raison d'un gige supdrieur/i 65 ans, d'un 6tat gdndral grade 1-2, d'un taux d'albumine infdrieur /i 3,5 g/dl ou d'ant&ddents de radiothdrapie abdomino-pelvienne, l'ajout du bevacizumab/i une chimioth6rapie par 5FU/acide folinique permettait une amdlioration de la survie globale mddiane qui passait de 12,9/i 16,6 mois et une amdlioration de la SSP mddiane qui passait de 5,5/i 9,2 mois (10). En revanche, il n'y a pas d'intdret/i utiliser le bevacizumab en association avec une chimiothdrapie/a base de 5FU seul chez des patients ayant ddj/i dt4 traitds par chimiothdrapie/i base d'irinot&an ou oxaliplatine (11).

Efficacite des agents antiangiogeniques dans les cancers colorectaux et autres tumeurs digestives 71

Vatalanib

Le vatalanib, ou PTK-ZK, est une petite moldcule inhibitrice de tyrosine kinase ciblant les rdcepteurs du VEGE Cette moldcule a dtd dvalude en association avec le FOLFOX dans deux essais randomisds de phase III en traitement de premiere et seconde ligne des cancers colorectaux m~tastatiques. L'dtude CONFIRM- 1, qui comparait FOLFOX4 + PTK-ZK g FOLFOX4 seul en traitement de premiere ligne, a montrd l'absence d'amdlioration de la SSP et suggdrd une efficacitd du PTK-ZK dans le sous-groupe de patients ayant un taux dlevd de LDH. L'dtude CONFIRM-2 comparait dgalement les schdmas FOLFOX 4 + PTK- ZK et FOLFOX 4, mais en traitement de seconde intention chez des patients ayant progressd sous irinotdcan. L'objectif principal de l'dtude, qui consistait

montrer une amelioration de la survie globale, n'a pas dtd atteint puisque la survie dtait de 12,1 mois chez les patients recevant le PTK-ZK contre 11,8 mois chez ceux qui dtaient traitds par FOLFOX seul (HR:0,94; p = 0.511) malgrd une amdlioration significative de la SSP mddiane (5,5 m v s 4,1 m ; HR: 0,83; p = 0,026). Comme dans l'dtude CONFIRM-l, il existait une tendance

l'amdlioration de la survie globale (9,6 m v s 7,5 m; HR: 0,78 ; p = 0,10) et une amdlioration significative de la SSP chez les patients ayant un taux dlevd de LDH et traitds par PTK-ZK (5,6 mois v s 3,8 mois, p < 0,001) (12).

Association de therapies cibl es

Le cetuximab, un anticorps monoclonal humanisd dirig6 contre le rdcepteur de I'EGF (REGF), est utilisd en association avec l'irinotdcan dans le traitement des cancers colorectaux avancds ayant progressd sous une chimiothdrapie prdalable

base d'irinotdcan (13). Le REGF est surexprimd dans 60 ~ 80% des cancers colorectaux mdtastatiques. Un lien direct entre la voie de signalisation de REGF et l'angiogenese a dtd clairement identifid et des donndes suggerent qu'un traitement associant irinotdcan et cetuximab entraine une rdduction importante et prolongde du taux sanguin de VEGF. L'effet antitumoral du cetuximab pourrait donc 6tre en partie lid/: un effet antiangiogdnique (14). Les rdsultats prdliminaires d'une dtude de phase II randomisde (BOND-2) sugg~rent que le bevacizumab amdliorerait l'efficacit~ d'une association d'irinotdcan plus cetuximab chez des patients en progression apres une premiere chimiothdrapie ~ base d'irinotdcan et n'ayant jamais requ de bevacizumab auparavant (15). Cette possible synergie entre les moldcules antiangiogdniques et les moldcules ciblant le REGF n'est toutefois pas confirm~e par les r6sultats intermddiaires de l'dtude PACCE qui comparait une chimioth6rapie par FOLFOX plus bevacizumab avec ou sans panitumumab (appartenant g la nouvelle gdndration d'anticorps totalement humanisds inhibant I'EGFR) en traitement de premiere ligne des cancers colorectaux mdtastatiques (16). Dans cette dtude, l'ajout du panitumumab

72 Thdrapeutiques antiangiogdniques en cancdrologie

s'accompagnait d'une augmentation de la toxicite et la SSP 6tait significativement moins bonne que dans le groupe des patients traites par FOLFOX plus bevacizumab seuls.

En traitement n4oadjuvant avant r4section de m4tastases h4patiques

Uint6ret des antiangiogeniques en association avec une chimioth6rapie dans le traitement pr6op6ratoire des m6tastases h6patiques, res6cables d'emblee ou potentiellement resecables, n'est pas encore demontre. Plusieurs 6tudes de phase II ont montr6 qu'une association de chimiotherapie + bevacizumab 6tait faisable et bien tol6r6e dans cette indication ( 17, 18). Sous reserve d'interrompre le traitement par bevacizumab suffisamment longtemps avant l'intervention (4/~ 6 semaines), aucune augmentation de la mortalit6 et de la morbidit6 opOra- toires n'ont 6t6 observees.

En traitement adjuvant

L'utilisation de traitement antiangiog6nique en situation adjuvante apres resection de tumeurs coliques localis6es mais ~a risque 61evO de rOcidive est potentiellement interessante et plusieurs etudes sont actuellement en cours (6tudes AVANT, NSABP C-08).

Cancers oesogastriques

Les donnees prdcliniques suggerent que l'angiogenese pourrait etre une cible th6rapeutique importante des adenocarcinomes gastriques et l'expression de VEGF serait correlee ~ l'agressivit6 et au pronostic tumoral (19). A c e jour cependant, l'int6ret d'un traitement antiangiogenique n'est pas encore d~montr6 pour les tumeurs oesogastriques et les r6sultats encourageants d'une 6tude de phase II devront etre confirm6s. Dans cette dtude, 47 patients ayant un cancer gastrique ou de la jonction gastro-oesophagienne/t un stade metastatique ou avanc6 ont requ en premiere ligne de traitement une association de chimioth& rapie par irinotdcan et cisplatine + bevacizumab/t la dose de 15 mg/kg toutes les trois semaines. La tolerance du traitement a 6td globalement bonne avec cependant la survenue d'6venements thromboemboliques severes dans 25 % des cas (correspondant/t une embolie pulmonaire decouverte de faqon fortuite en imagerie dans 17% des cas). L'efficacit6 antitumorale de cette association parait importante, avec un taux de r6ponse objective de 65 %, un d6lai m6dian jusqu'~ progression de 8,3 mois et une s~rie m6diane de 12,3 mois (20).

Efficacit6 des agents antiangiog6niques dans les cancers colorectaux et autres tumeurs digestives 73

Cancers pancr atiques

L'angiogen~se semble jouer un r61e important dans la carcinogen6se des tumeurs du pancreas et plusieurs etudes ont rapporte un r61e pronostique de l'expression cellulaire du VEGF et de la densite microvasculaire.

Les resultats d'une etude de phase II evaluant le bevacizumab en association h une chimiotherapie par gemcitabine plus capecitabine chez 22 patients suggeraient une bonne efficacite avec un taux de contr61e tumoral de 86,3 %, une SSP mediane de 8,2 mois et une survie globale mediane de 9,1 mois (21). Une seconde etude suggerait que l'association gemcitabine + cisplatine + bevacizumab etait egalement efficace mais toxique (22). Ces resultats n'ont pas ete confirmes. En effet, dans une etude de phase III du CALGB ayant inclus plus de 600 patients et comparant une chimiotherapie par gemcitabine seule ou en association avec le bevacizumab, la survie mediane etait de 6,1 mois avec la gemcitabine contre 5,8 mois avec l'association gemcitabine plus bevacizumab et la SSP de 4,7 et 4,9 mois (23) (Tableau I).

Tableau I - Association gemcitabine + bevacizumab dans le traitement des adenocarcinomes pancreatiques avances.

Traitement

Contr61e tumoral (%)

Survie sans progression (mois)

Survie globale (mois)

Phase II (21)

GEM-BEV

22

86,3

GEM

300

40

4,7 8,2

9,1 5,8

Phase III (23)

GEM-BEV

302

47

4,9

6,1

Survie ta 1 an (%) - 20 18

Le bevacizumab n'a pas non plus d'inter6t seul ou en association avec le docetaxel dans le traitement de seconde ligne des patients ayant progresse sous gemcitabine (24). Le sorafenib est bien tolere mais inefficace (25). Les resultats semblent plus encourageants avec l'axitinib, un anti-VEGF oral, chez les patients en bon etat general ayant des tumeurs localement evoluees (26). Ces

resultats devront cependant etre confirmds mais il n'y a pas d'indication l'heure actuelle ~ l'utilisation des antiangiogeniques dans la prise en charge des adenocarcinomes pancreatiques.

74 Th&apeutiques antiangiogeniques en canc6rologie

Carcinomes h patocellulaires

I1 existe 6galement un fort rationnel en faveur de l'int6ret des traitements antiangiogeniques dans la prise en charge des carcinomes hepatocellulaires (CHC). Des donnees experimentales et cliniques sugg6rent que la progression des CHC est associee ~ l'angiogen6se et qu'une elevation de la microdensite vasculaire est associee ~ un mauvais pronostic (27, 28). Une efficacite antitumorale precli- nique du PTK-ZK a et6 rapportee (29).

Le bevacizumab a ete evalue en monotherapie dans une etude de phase II chez des patients presentant un CHC localise sans thrombose portale. Les resultats preliminaires de cette etude sugg6rent une bonne tolerance du traitement avec un contrele tumoral dans plus de trois quarts des cas. En particulier, un contr61e tumoral de plus de six mois a ~te observe chez des patients pr~sentant une tumeur rapidement evolutive (30). Une autre etude de phase II a evalu6, chez 33 patients presentant un CHC avanc~ non resecable ou metastatique, un traitement associant une chimiotherapie par GEMOX plus bevacizumab. La tolerance de l'association etait satisfaisante et il existait un contrele tumoral dans pros de 50% des cas avec une SSP mediane de 5,3 mois et une survie globale mediane de 9,6 mois (31). D'autres resultats preliminaires concernant le bevacizumab utilise seul ou en association avec l'erlotinib ou une chimiotherapie par CAPOX sont encourageants et devront etre confirmes (32-34).

Le sorafenib, un inhibiteur de tyrosine kinase administre par voie orale, exerce une action antiangiogenique en ciblant les recepteurs VEGFR-2, VEGFR- 3 et PDGFR-[3. Dans une etude de phase II ayant inclus 137 patients presentant un CHC nonoperable avec fonction hepatique conservee (Child Pugh A et B), un traitement par sorafenib en monotherapie conduisait ?a un faible taux de reponses objectives (2,2%) mais un taux de contr61e eleve de la maladie (5,8% de reponses mineures plus 33 % de stabilites tumorales). La SSP etait de 4,2 mois et la survie globale de 9,2 mois (35). Ces resultats prometteurs ont ~te confirm6s par une 6tude de phase Ill contre placebo. L'etude SHARP etait une etude multicentrique internationale de phase III ayant compare un traitement par sorafenib v e r s u s placebo dans le traitement des CHC avances chez des patients en bon etat general (ECOG 0-2) avec cirrhose non decompensee (Child Pugh A). Plus de 600 patients ont ete inclus et une augmentation significative de la survie globale (46,3 semaines-11,6 mois v s 34,4 semaines-8,6 mois, HR = 0,69, p = 0,00058) a etd observ~e dans le groupe recevant le sorafenib (fig. 2). Cette amelioration de survie n'~tait pas lice & une amdlioration du taux de r~ponse (2,3 % v s 0,4 %) mais ?a un meilleur contr61e evolutif avec un temps jusqu'g progression passant de 12,3 semaines-3,1 mois dans le bras placebo

24 semaines/6 mois dans le bras sorafenib. La tolerance du traitement etait satisfaisante et la frequence des effets indesirables graves etait identique pour les deux groupes de patients. I1 s'agit d'une etude importante puisque montrant

Efficacitd des agents antiangiogdniques dans les cancers colorectaux et autres tumeurs digestives 75

F i g . 2 - Carcinomes hepatocellulaires, t~tude SHARP : sorafdnib v e r s u s placebo. Survie globale (36).

pour la premiere fois une amelioration de survie dans cette situation et etablis- sant un nouveau standard therapeutique (36).

Le sunitinib malate est egalement un inhibiteur de tyrosine kinase ciblant, entre autres, les recepteurs VEGF et PDGE Les resultats preliminaires de deux etudes de phase II suggerent une efficacite importante avec une bonne tolerance (37,38).

La thalidomide a aussi ete evaluee seule ou en association avec une chimiotherapie dans plusieurs etudes avec des resultats decevants (39, 40).

Tumeurs endocrines digestives

L'utilisation des molecules ayant une action antiangiogenique est potentiellement interessante dans le traitement des tumeurs endocrines qui sont habituellement des tumeurs hypervascularisees. Des etudes ont montr~ que l'expression du VEGF etait correlee g la densit~ des microvaisseaux et/t la progression tumorale (41, 42).

Un essai de phase II randomis6 a compar~ un traitement par bevacizumab ou par PEG interf~ron-alpha-2b chez des patients atteints d'une tumeur endocrine du tube digestif metastatique ou avances (43). Le taux de contr61e de la maladie (93 % v s 63 %) et la SSP ~ 18 semaines (91% v s 55 %) etaient superieurs dans le bras bevacizumab. Une evaluation fonctionnelle de l'activite antiangiogenique

76 Therapeutiques antiangiogeniques en cancerologie

par tomodensitomdtrie de perfusion a montr6 une reduction rapide du flux (-49 %), du volume sanguin (-42 %) et de la perm6abilit6 vasculaire (-44 %) dans le bras bevacizumab (fig. 3). La place des nouvelles techniques d'imagerie fonctionnelle, actuellement encore en cours d'Ovaluation, sera probablement importante dans l'estimation prOcoce de l'efficacit6 des traitements antiangio- g6nique/a l'avenir.

Fig. 3 - Tumeur endocrine pancreatique. Bevacizumab v e r s u s interferon. I~valuation fonctionnelle de l'activite antiangiogenique par tomodensitometrie de perfusion (43).

L'association bevacizumab plus temozolomide, analogue par voie orale de la dacarbazine, a permis d'obtenir un taux de r6ponses partielles de 14 % et un taux de stabilisation tumorale de 79% avec une toxicitO acceptable dans une 6tude ayant inclus 29 patients. Aucune reponse objective n'a 6t6 observee chez les patients pr6sentant des tumeurs carcino~des avec un taux de stabilisation tumorale de 92 %. Pour les patients presentant une tumeur endocrine pancreatique, le taux de r~ponses objectives 6tait de 24 % et le taux de stabilisation tumorale de 70%. I1 est difficile dans cette 6tude non randomisee de savoir quel est l'apport r6el du bevacizumab par rapport/a la chimiothdrapie (44). Une autre 6tude a 6valu6 un traitement associant temozolomide plus thalidomide chez 29 patients ayant une tumeur carcino~de, un ph6ochromocytome ou une tumeur endocrine pancreatique metastatique. Le taux de reponse tumorale 6tait de 45 % pour les tumeurs endocrines pancrdatiques, 33 % pour les

Efficacit8 des agents antiangiogSniques dans les cancers colorectaux et autres tumeurs digestives 77

ph6ochromocytomes et 7 % pour les tumeurs carcinoides. Le taux de survie h 1 an 6tait de 79 % et le taux de survie ~t 2 ans de 61%. Les toxicit6s sdv~res 6taient rares. Ce traitement, qui parait bien tol6r6 et efficace, prSsente l'avantage d'une administration orale. Mais 1~ encore, le b6ndfice r6el apport6 par la thalidomide, par rapport h u n traitement par chimioth6rapie seule, reste h d6montrer (45). Le sunitinib utilis6 en monoth6rapie semble 6galement int6ressant d'aprSs les r6sultats pr61iminaires d'une 6tude de phase II ayant inclus plus de 100 patients. Globalement, ce traitement permettait d'obtenir un contr61e tumoral dans plus de 90 % des cas. En cas de tumeurs carcinoides, le taux de r6ponses objectives 6tait de 2 % et le taux de stabilit6 tumorale de 93 %. Pour les tumeurs pancr6atiques, ces taux 6taient respectivement de 13 % et 75 % (46). L'effica- cit6 du soraf6nib ~ la dose de 800 mg/j semble plus modeste avec une toxicit8 importante (43 % de toxicit6 s6v~re) (47). D'autres 6tudes en cours 6valuant le bevacizumab ou le sunitinib, seul ou en association h une chimioth6rapie ou aux analogues de la somatostatine, dans le traitement des tumeurs endocrines avanc6es permettront de pr~ciser la place, probablement importante, des traitements antiangiog6niques dans cette indication.

Points essentiels

Le bevacizumab en association ~ la chimioth~rapie est un traitement standard des cancers colorectaux avanc6s. Le soraf~nib amdliore significativement la survie des CHC avanc~s par rapport ~ un traitement symptomatique seul. I1 existe un fort rationnel pour utiliser les traitements antiangiog~niques dans les tumeurs endocrines digestives. Plusieurs ~tudes sont en cours. I1 n'y a pas actuellement d'indication ~ utiliser les traitements antiangiogeniques en cas d'ad6nocarcinome pancrdatique. De nombreuses molecules sont actuellement en cours d'6tude dans le traitement des diff6rents types de tumeurs digestives.

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Agents antiangiog6niques dans le cancer du sein

V. Didras, L. Mignot, J.-Y. Pierga

L'angiogen~se, processus impliqu~ dans le d6veloppement de nouveaux vaisseaux sanguins, joue un r61e primordial ta la fois dans la croissance locale et dans le processus m~tastatique des cancers du sein (1). Le VEGF (Vascular Endothe- lial Growth Factor) est un des promoteurs les plus puissants de l'angiogen6se, impliqu6 dans la croissance des cellules endothdliales, leur motilit~ et la perm6a- bilit~ des structures vasculaires. La surexpression de VEGF est fr6quente dans le cancer du sein, particuli6rement dans les formes inflammatoires, et est associde ta un pronostic d6favorable en comparaison aux tumeurs ne pr~sentant pas de surexpression. La plupart des fonctions du VEGF passent par le r&epteur de type II du VEGF (VEGFR2). Les traitements antiangiog~niques ont pour but de priver la tumeur de sa vascularisation et donc de pr~venir la croissance tumorale. A la difference des agents cytotoxiques, il n'est pas toujours possible d'obtenir une r~gression tumorale objective et le but de ces traitements est souvent d'obtenir un arret de la croissance de la tumeur. Dans ce cas, les criteres de rdponse seront differents et il est n&essaire de d6velopper de nouveaux parametres pouvant pr6dire l'efficacitd du traitement (imagerie fonctionnelle, cellules endoth~liales circulantes). Deux approches principales de traitements antiangiog6niques ont 6te d6velopp6es pour inhiber la signalisation de ces r&epteurs : les traitements par anticorps monoclonaux et les inhibiteurs de r&epteurs ~ tyrosine kinase (2).

Ciblage du VEGF

Rationnel de d~veloppement des traitements antiangiog~niques ciblant le VEGF dans le cancer du sein

I1 existe de multiples cibles potentielles pour inhiber l'angiogen~se (3). Parmi celles-ci, on distingue le VEGF et son r&epteur VEGFR2 (Flk- 1 ou KDR). Le VEGF et ses r&epteurs jouent un r61e central ~ la fois dans l'angiogenese physiologique


et pathologique. Le VEGF est impliqu6 dans la prolifdration cellulaire, l'invasion et la survie. Le VEGF et ses r&epteurs sont souvent surexprimds dans une grande varidtd de tumeurs incluant les cancers du sein. La surexpression du VEGF est une dtape pr&oce dans la progression cellulaire et survient frdquemment avant l'invasion tumorale (cancers du sein in situ) (4). Les cancers du sein invasifs qui surex- priment le VEGF pr6sentent un pronostic clinique plus p6joratif, car ils s'av~rent souvent resistants ~ la chimioth6rapie et/t l'hormonoth4rapie (5). Cependant, il faut souligner que la progression tumorale est associde it l'acquisition de facteurs proangiogdniques multiples et que le ciblage unique du VEGF et de ses r&epteurs peut etre insuffisant pour des r6sultats optimaux.

Approches potentielles

Le VEGF circulant (ligand), le domaine extracellulaire du r&epteur, et le site interne tyrosine kinase du VEGFR, ou I'ARN messager repr4sentent autant de cibles th4rapeutiques potentielles (tableau I). De plus, il faut souligner que paral- lhlement ~ ces approches multiples, il existe plusieurs formes du VEGF (A, B, C D) et de son r&epteur membranaire (VEGFR1, VEGFR2 et VEGFR3) (6). Chez l'homme, le ghne du VEGFA code pour une prot6ine qui repr4sente le m6diateur essentiel de l'angiogenhse. Le VEGFA pr4sente de multiples isoformes, r4sultant d'un 4pissage alternatif. Ces isoformes pr4sentent des solubilit4s variables mais sont capables de se lier principalement au VEGFR1 et VEGFR2. Le VEGFR2 pr4sente une activit4 tyrosine kinase intracellulaire et est consid4r4 comme le m4diateur majeur des propri4t4s angiog4niques du VEGFA. Le VEGFA se lie au domaine extracellulaire du VEGFR2 et entraine une signalisation intracellulaire dans les cellules endoth4liales, r4sultant en une proliferation et une migration accrue de ces cellules. Actuellement, la majorit4 des efforts de ciblage se sont foca- lis6s sur le ligand du VEGFA et sur son r&epteur (VEGFR2).

Tableau I - Principales cibles th4rapeutiques dans le cancer du sein d'aprhs (42).

Classe th6rapeutique

Anticorps monoclonal

R&epteur soluble

Inhibiteur de tyrosine kinase

Ribozyme

Agent

Bevacizumab IMC-1121B

VEGF TRAP

Sunitinib Soraf6nib ZD6474

Angiozyme

Cible

VEGF VEGFR

VEGF

VEGFR VEGFR VEGFR

ARNm du VEGFR

Autres sites d'action

VEGFR1, VEGFR2, PDGFR, c-kit, FLT3

VEGFR2, FLT3, PDGFR FGFR1

VEGFR2 EGFR

Agents antiangiog4niques dans le cancer du sein 83

Le ciblage des ligands

Bevacizumab

Le bevacizumab (Avastin| est un anticorps recombinant humain qui se lie toutes les isoformes de la molecule VEGFA. Compte tenu de la demi-vie

prolong4e de cet anticorps suivant une injection intraveineuse, cet agent peut 4tre administre toutes les deux ou trois semaines (7). Le bevacizumab peut 4tre associe/t des agents cytotoxiques et les etudes precliniques indiquent une synergie pour certaines associations notamment les taxanes (8). Le bevacizumab presente une activite dans de multiples modeles tumoraux (cancers colorectaux, renaux, pulmonaires, mammaires et ovariens). En clinique, la tolerance du bevacizumab apparait satisfaisante. Cependant des complications potentiellement severes ont ete mises en exergue dans certains essais therapeutiques. Le bevacizumab est associe a de rares reactions lors des premieres perfusions, une hypertension arterielle, une proteinurie, des perforations coliques (dans les essais des cancers colorectaux et ovariens), des phenomhnes thromboemboliques et des episodes hemorragiques (generalement epistaxis mais des hemoptysies fatales ont ete rapportees dans les cancers pulmonaires non h petites cellules). Les essais initiaux de phase I n'ont pas identifie de toxicite limitant la dose. Dans un essai de phase II s'adressant ~ des cancers du sein, des migraines severes ont ete rapportees.

Une etude du NCI a evalue l'activite du bevacizumab dans des cancers du sein inflammatoires (9). Les patientes recevaient l'anticorps seul pour le premier cycle puis six cycles d'association avec une chimiotherapie par doxorubicine et docetaxel. Quatorze patientes parmi les vingt-et-une traitees ont presente une reponse partielle, l'une d'entre elles ayant pr4sent4 une reponse complete histologique. Dans cette etude, l'hypothese d'un effet antitumoral direct a ete evoquee. Une diminution de la phosphorylation du VEGFR2 et une augmentation de l'apoptose ont ete observees dans les cellules tumorales. De plus, apres le premier cycle de bevacizumab, une diminution de la permeabilite vasculaire a ete notee a I'IRM fonctionnelle.

L'essai de phase II du bevacizumab a ete realise chez des patientes presentant un cancer du sein metastatique lourdement pretraite. Environ 17 % des patientes ont presente une reponse objective ou une stabilisation prolongee (22 semaines) de leur maladie metastatique.

Sur la base de ces resultats, des phases III ont 4te initialis4es. La premihre comparait l'association bevacizumab-capecitabine ~ la cap4citabine seule chez 462 patientes presentant un cancer du sein metastatique prealablement traite par anthracyclines et taxanes (10). L'adjonction de bevacizumab n'a pas permis de d4montrer une augmentation de temps jusqu'a progression (objectif principal), ou de la survie. Cependant, il 4tait note une augmentation significative du taux de reponse objective (9,1% contre 19,8 %) en faveur de l'association.


L'essai E2100 comparait chez des patientes en premiere ligne mdtastatique un traitement par paclitaxel hebdomadaire avec ou sans bevacizumab. Les patientes prdsentant une tumeur surexprimant HER2 6taient exclues sauf si une progression sous trastuzumab en monothdrapie avait etd observde. Les autres criteres d'exclu- sion ~taient ~galement repr6sent6s par les m~tastases c6r&rales, une prot~inurie, un traitement anticoagulant. Le paclitaxel pouvait avoir dt~ administrd en situation adjuvante si un intervalle libre de plus de 12 mois dtait observd entre la fin du traitement adjuvant et la progression. Le paclitaxel ~tait administrd h la dose de 90 mg/m2/semaine pendant 3 semaines toutes les 4 semaines avec ou sans bevacizumab 10 mg/kg tousles quinze jours. Le temps m~dian jusqu'fi progression, repr& sentant l'objectif principal de l'essai, passait de 6 mois ~ 11 mois (p < 0,001) avec l'addition du bevacizumab au paclitaxel. Le taux de r~ponse objective dtait ~galement am~liord de faqon significative de 14,2 % ta 28,2 % en faveur de l'association. Dans la population avec maladie mesurable, les taux de rdponse ~taient respectivement de 16,4 % contre 34,3 % en faveur de l'association. I1 n'a pas ~td observd d'am61ioration statistiquement significative de la survie globale. De faqon attendue dans le bras bevacizumab, les effets secondaires grade 3/4 ont dtd dominds par la survenue d'une hypertension art&idle (13,3 % contre 0%) et d'une prot6inurie (2,4 % contre 0%) (11). I1 s'agit du premier essai positif d'agents antiangiogdniques dans les cancers du sein m~tastatiques. Cependant il reste ta ddterminer l'association optimale, la dose et la dur6e du traitement. D'autres essais randomis6s sont en cours ~valuant notamment les associations avec le docdtaxel et les anthracyclines. De meme des essais 5 des stades plus pr~coces sont en cours d'~valuation (situation n~oadjuvante et situation adjuvante ECOG 2104).

VEGF Trap

Le VEGF Trap est << un r6cepteur leurre >> du VEGF soluble prdsentant des propri6t6s antiangiogdniques importantes (12). Cet agent est une fusion des domaines extracellulaires des VEGFR1 et VEGFR2 avec la fraction Fc de l'IgG humaine (13). Cet agent se lie et neutralise toutes les isoformes du VEGFA (14- 16). Son d6veloppement clinique est en cours et deux essais pr6coces ont 6valu6 differentes modalit6s d'administration du VEGF Trap (sous-cutan6e et intraveineuse) en ddmontrant un profil de toldrance satisfaisant.

Molecules inhibitrices clu site tyrosine kinase clu r~cepteur au VEGF

De nombreux agents sont en cours de developpement (17, 18).

SunJtinib

Sunitinib (SU11248, Sutent | est une mol6cule inhibant les kinases de VEGFR1, VEGFR2, PDGFR, c-kit, et FLT3 (19). Cet agent a d6montr6 une activit6 in vitro dans les cancers du sein (20). Les r~sultats pr61iminaires d'une 6tude de


phase II chez 51 patientes pr6sentant un cancer du sein m6tastatique r~sistant aux taxanes et aux anthracyclines ont 6t6 rapportes (11). Le taux de r6ponse objective est de 14 % et le b6n~fice clinique de 16 % (r6ponses partielles et stabilisations prolongees). I1 faut noter que des reponses ont ete rapportees chez des patientes presentant une tumeur triple negative (absence de recepteurs hormonaux RE et RP, absence de surexpression de HER2). La tolerance a ete marquee par des neutropenies de grade 3 (39% des patientes), des diarrhees (56 %), des naus6es (44 %), une fatigue (49%) et une hypertension (17%). 1~tant donn6 les taux de reponse observes chez des patientes lourdement pretraitees ainsi que des reponses dans des tumeurs triples negatives, l'evaluation se poursuit dans le cadre d'essais randomises en premiere et deuxi~me ligne metastatique.

Somf~nib

Sorafenib (BAY 43-90006, Nevaxar| est une molecule inhibant la tyrosine kinase de multiples recepteurs incluant VEGFR2, FLT3, PDGFR et B-RAF (21). Lors d'un essai de phase II recent dans les cancers du sein metastatiques le sorafenib en monotherapie a demontre une activite limitee avec une seule reponse parmi les 23 patientes traitees (22). Une phase I dans differentes tumeurs solides d'association bevacizumab et sorafenib a egalement ete rapportee indiquant que l'efficacite pouvait 6tre augmentee par l'association mais au prix d'une augmentation de la toxicite (23).

ZD6474

Le ZD6474 est une petite molecule inhibant les tyrosines kinases des VEGFR2 et EGFR (24). Une phase II de cet agent chez des patientes atteintes de cancer du sein et lourdement pretraitees a demontre une tolerance satisfaisante mais aucune reponse objective n'a ete rapportee (25).

Autres agents ciblant le VEGF

L'Angiozyme | est un ribozyme chimiquement stabilise qui cible I'ARN messager du VEGFR1. Une phase II d'Angiozyme| chez 45 patientes pr6sen- tant un cancer du sein metastatique lourdement pretraitees a ete rapportee avec aucune reponse objective. I1 existe neanmoins des donnees precliniques demontrant que le VEGFR1 peut jouer un r61e actif dans le processus m~tastatique et son ciblage vers des organes sp6cifiques. Les progeniteurs hematopoi6tiques qui expriment le VEGFR1 migrent vers des sites mdtastatiques specifiques et forment des amas cellulaires avant l'arrivee des cellules tumorales (25). De plus, les m6mes auteurs ont demontre que l'inhibition du VEGFR1 par des anticorps dans des mo&les precliniques in vivo inhibait la formation de ces amas premetastatiques et prevenait le processus metastatique tumoral. Ces donnees

86 Th&apeutiques antiangiogOniques en canc6rologie

pr6cliniques sugghrent la poursuite du ciblage du VEGFR1 avec 6ventuellement d'autres mol6cules.

Associations des agents antiangiog niques avec d'autres th rapeutiques cibl es

HER2 joue un r61e dans la r6gulation du VEGF (27). Dans les 6tudes in vitro, les lign6es cellulaires surexprimant HER2 pr6sentent une augmentation de l'expression de HIF-I~x (Hypoxia-Induced Factor) et du VEGF (28). Dans une autre 6tude prOclinique, l'exposition au trastuzumab diminue de fa~on significative le VEGF dans les cellules surexprimant HER2. Dans une cohorte de 611 patientes, il existait une association positive entre l'expression de HER2 et du VEGF. I1 existe donc un rationnel pr4clinique et clinique pour associer le trastuzumab /a un traitement antiangiog6nique. Les associations bevacizumab-trastuzumab et sunitinib-trastuzumab sont en cours d'Ovaluation. Dans cette optique sont 6galement d6velopp4s des inhibiteurs ciblant plusieurs r6cepteurs /a tyrosine kinase, comme par exemple l'AEE788 qui cible a la fois I'EGFR, HER2 et le VEGFR. R4cemment, l'association bevacizumab et trastuzumab a montr6 des rOsultats prometteurs (29).

Ciblage de I'endoth lium

Chimioth rapie m tronomique

Des donn4es pr6cliniques ont montr6 que des tumeurs rdsistantes aux doses conventionnelles de chimioth4rapie cytotoxique pouvaient 4tre sensibles a des faibles doses administrdes de faqon rdpdtde. Dans ce mod6le d'administration/a faibles doses en continu, l'atteinte des cellules endoth4liales pr4c4dait celles des cellules tumorales. Ce m4canisme a 4t4 appel6 << dosage m4tronomique ~ par l'4quipe d'Hanahan (30, 31). Un des m6canismes possibles est repr4sent4 par l'activation de la stimulation de prot6ines antiangiog4niques endog6nes. L'exposition prolong4e de cellules endothdliales in vitro ~ diff6rents agents antican- c4reux entraine l'induction du ghne de la thrombospondine 1 (THBS1), connu comme un puissant inhibiteur de l'angiogenhse. Quelques donnees cliniques sont en faveur du r61e de la chimioth4rapie m4tronomique dans les cancers du sein. Une 4tude de phase II associant de faibles doses de m4thotrexate (2,5 mg deux fois par jour deux jours par semaine)/a l'administration de cyclophosphamide (50 mg tous les jours) d4montre un taux de r6ponse objective de 19% (avec de plus 13% de maladies stables pendant 6 mois minimum) (32, 33). Les taux sOriques de VEGF diminuent chez toutes les patientes sous traitement


pendant au moins deux mois mais cette diminution n'est pas corrdl4e avec la r4ponse clinique. Plus r4cemment, un essai de phase II randomis4e comparait une chimioth4rapie m4tronomique ~ cette m4me chimioth~rapie associ4e au bevacizumab chez des patientes ayant regu au maximum une ligne de chimio- th4rapie. Dans le bras m4tronomique seul, le taux de r4ponse objective ~tait de 10 % contre 29 % dans le bras associ~ avec le bevacizumab. De plus, le temps m~dian jusqu'a progression 4tait de 5,5 mois dans le bras association contre 2 mois dans le bras m4tronomique seul.

Discussion

De manihre g4ndrale, les anticorps monoclonaux offrent la possibilit4 d'une meilleure sp4cificitG avec peut-4tre moins de toxicitG un dosage simplifi4 (dur4e de vie prolong4e et administrations moins fr~quentes). Au contraire, les inhibiteurs de r4cepteurs fi tyrosine kinase peuvent inhiber plusieurs cibles. Ce ciblage multiple offre la possibilit4 d'une meilleure efficacit4 mais 4gale- ment d'une toxicit4 accrue. De nombreux agents sont en cours d'4valuation. Ils diffhrent les uns des autres dans leurs effets thdrapeutiques et leur profil de toldrance, m4me en cas de cibles similaires. Cette variabilit4 peut s'expliquer par des diff4rences de dosages, de sch4mas d'administration, de pharmaco- cin4tique, de constantes d'inhibition de kinase diff4rentes et 4ventuellement de kinases non identifides. Actuellement il apparait difficile de pr4dire la meilleure efficacit4 parmi les diff4rents compos~s en cours d'dtude dans le cancer du sein.

Uexistence d'une cible thdrapeutique ne permet pas forcdment de ddfinir un agent th4rapeutique comme un << traitement cibl4 ~. Les meilleurs exem- ples de thdrapeutique cibl4e dans le cancer du sein sont les r4cepteurs aux estroghnes et HER2 : l'expression de ces protdines ou ghnes est clairement associ4e ~ la r4ponse th4rapeutique. Dans le cadre des traitements antiangio- g4niques, une telle d4monstration n'a pas encore 4t4 r4alis4e. Dans l'analyse initiale de l'4tude E2100, il n'y avait pas de corrdlation entre le taux circulant de VEGF ou de la prot4ine d'adhdsion vasculaire cellulaire 1 (VCAM1) et le r4sultat th4rapeutique : ces biomarqueurs ne sont donc pas des marqueurs pr4dictifs de r~ponse. Les analyses de polymorphisme du VEGF et de son rdcepteur sont en cours. De m4me, dans les essais avec le sunitinib, la recherche d'une 4ventuelle corrdlation entre les taux de VEGFR2, VEGFR3, c-kit et la r4ponse est en cours mais l'effectif de l'essai 4tant faible, il est peu probable d'obtenir une conclusion d4finitive. Un autre facteur pr4dictif de rdponse serait le taux de cellules endothdliales circulantes et leur 4volution sous traitement (34-38). Ces hypotheses biologiques seront au mieux analy- s4es dans |es essais de phase III prospectifs. L'apport de l'imagerie fonctionnelle doit 4tre 4galement 4valu4 (39, 40).

88 Th&apeutiques antiangiog4niques en canc4rologie

Comme les autres classes th6rapeutiques, une des limitations du traitement antiangiogSnique peut etre la survenue d'une rdsistance. Les cellules endoth~- liales normales 6tant g6n6tiquement stables, l'hypothese initiale 6tait que cette classe th6rapeutique ne d6montrerait pas de r6sistance. Malheureusement ceci ne s'est pas v6rifi6 en clinique. Une des explications possibles est que le blocage initial de l'angiogenese s'est focalis6 sur l'inhibition du VEGF et du VEGFR2 en monoth6rapie. D'autres inhibiteurs de l'angiogen~se ayant un spectre d'activit6 plus large ont d6montr6 moins de r6sistance dans de nombreux modeles tumoraux que les agents bloquant une seule cible. De plus, s'il existe r6ellement un effet antitumoral direct, les tumeurs peuvent ~chapper au contr61e des agents antiangiogdniques selon les memes modalit6s que les th&apeutiques conventionnelles.

Conclusion

Dans les cancers du sein, seul le bevacizumab a actuellement obtenu son autorisation de mise sur le march~ en premiere ligne m~tastatique associ8 au paclitaxel hebdomadaire. Cependant, l'int~ret et les modalit~s d'utilisation de ce produit dans le cancer du sein restent discutSs. Les autres produits ne sont pas encore validds. La premiere raison est probablement due au fait que les premiers essais ont ~td rdalis~s en situation mdtastatique, r~fractaire (41). I1 est en effet plus probable d'avoir une efficacit~ de ce type de traitement en situation adjuvante, ~ un stade micromdtastatique. Cependant ceci n~cessite des essais /t grande dchelle et l'assurance d'un profil de toldrance acceptable en association avec les traitements cytotoxiques. Avant de se lancer dans de tels essais et de raisonner sur une population donnde, il serait important d'identifier des biomarqueurs cliniquement valables et pertinents sur le plan biologique, mesu- rabies de fagon simple et reproductible, corr~les avec le b~n~fice clinique. C'est grace ~ une approche de ce type que le trastuzumab a d~montr~ son efficacit~ dans les cancers du sein m~tastatiques puis en situation adjuvante. Les dtudes en cours ont donc pour objectif de mieux definir les biomarqueurs dans le but de prSdire quelle population r~pondra au traitement et d'Svaluer la r~ponse thdrapeutique au niveau moleculaire.


Points essentiels

Les t ra i tements ant iangiog4niques ont d4mont r6 une efficacit4 anti tu- mora le dans de nombreuses tumeurs incluant les cancers du sein. De trhs n o m b r e u x agents sont actuel lement en cours d 'dtude dans le cancer du sein ciblant le VEGF mais aussi le domaine externe du r~cepteur ou le domaine intracellulaire tyrosine kinase du rdcepteur du VEGE Dans un essai de phase III en premihre ligne mdtastat ique, le bevacizumab augmente le taux de r4ponse objective et le temps jusqu'?a progression en association au paclitaxel par rappor t au paclitaxel en monotherap ie . I1 est urgent d ' identif ier des b iomarqueurs pour guider une utilisation rat ionnelle de ces t ra i tements et afin d'etablir la dose optimale, le sch6ma d 'adminis t ra t ion , la dur4e et sur tout la popu la t ion de patientes qui peuvent b4n4ficier de ces t rai tements.

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Traitements antiangiog6niques dans le cancer du poumon

O.-N. Pages, J.-E Morhre

Aujourd'hui le cancer du poumon est la cause la plus importante de mortalit6 par cancer chez l 'homme en Europe (28000 d6c~s annuels en France) et en Am6rique du Nord ( 1 ). I1 est g6n6ralement diagnostiqu6 apr~s de longues ann6es d'exposition ~ des facteurs carcinog~nes, au premier rang desquels se trouve le tabac. Ainsi en d6pit de campagnes intensives de lutte contre le tabagisme, ses effets d6vastateurs vont continuer d'augmenter dans les quinze prochaines ann6es (notamment du fait de l'augmentation du tabagisme f8minin) (2). Par ailleurs la majorit6 des patients n'est pas 6ligible pour une chirurgie lors du diagnostic (3) et les traitements conventionnels par chimioth6rapie n'ont gu~re am6lior6 leur survie ces 25 derniSres ann6es (4).

I1 dtait donc devenu imp6ratif d'utiliser d'autres voies th6rapeutiques dans cette pathologie : c'est dans cette dynamique que se situe depuis maintenant quelques ann6es le d6veloppement de nouvelles molecules comme celles ciblant l'angiogen8se tumorale.

Angiogen se tumorale et cancer du poumon

De nombreux dl~ments nous font deviner l'importance de l'angiogen~se dans l'6volution du cancer du poumon : incidence ~lev6e des @isodes d'h6moptysie spontan~e (19/t 33 % des patients) (5), pr6sence de cavit6s tumorales dvoquant des ph6nomenes de n6crose intratumorale /t la radiographie standard (6) (sp6cialement pour les histologies 6pidermoides). De plus un lien statistique p~joratif a 6t6 prouv6 plusieurs fois entre densit6 microvasculaire tumorale, progression de la maladie (7) et survie (8).

I1 est aujourd'hui bien admis qu'une petite population de cellules tumorales (taille : 1-2 mm 3) peut survivre par simple diffusion des nutriments, de l'oxygene, etc. Mais pour assurer la croissance de tumeurs plus volumineuses et leur conf~rer leur caract~re de malignitY, une n6ovascularisation devient alors

94 Th4rapeutiques antiangiogeniques en cancerologie

indispensable (9): c'est l'angiogen~se tumorale. Les cancers du poumon sont conformes/~ cette r~gle, exception faite du tr6s rare adenocarcinome de type bronchiolo-alveolaire pur (3 % des cancers du poumon, selon sa (( nouvelle ~) d6finition donn6e par I'OMS en 1990 (10)). En effet pour ce dernier, la prolif6- ration tumorale, non infiltrante, se fait/a la surface des alv6oles sans n6oangio- gen~se (surtout dans la forme mucineuse (11)).

L'angiogen~se tumorale se developpe principalement ~ partir des art~res bronchiques (12). L'element declenchant de l'angiogenhse, ou << switch angiogenique ~, est consecutif a l'action devenue preponderante de facteurs proangiogeniques (le vascular endothelial growth factor ou VEGF, le fibroblast growth factor ou FGF, le transforming growth factor ou TGF R et [3, le platelet derived growth factor ou PDGF, le SDF1, etc.) sur ceux inhibant au contraire l'angiogenhse (angiostatine, endostatine, thrombospondine-1). Cette bascule en faveur des proangiogeniques est enclenchee en partie par l'environnement tumoral puisque l'hypoxie est un stimulant majeur de la secretion du VEGF par les cellules tumorales (13). Mais certains oncoghnes et suppresseurs de tumeur influencent egalement la surexpression du VEGF (comme p53, Ras, Raf, Src, von Hippel-Lindau) (14), ainsi que certains facteurs de croissance et cytokines (Epidermal Growth Factor, FGF, interleukine-1 et -6). C'est donc en reponse ~t ces differents stimuli environnementaux et endoghnes que les cellules tumorales vont exprimer et liberer dans la matrice extracellulaire des facteurs proangiogeniques : VEGF en particulier. Ils se lient alors a leurs recepteurs sur les cellules endotheliales declenchant ainsi un signal specifique d'angiogen~se, de m~me que l'expression membranaire d'integrines alpha-v-beta3. Cette dernihre active la metalloprotease-2 de la matrice (MMP2) qui detruit la membrane basale endotheliale. La combinaison angiogenhse-destruction matricielle aboutit a une microvascularisation structurellement et fonctionnellement anarchique (15): vaisseaux tortueux et dilates, pericytes absents entrainant une hyperpermeabi- 1Re, desequilibre entre pression interstitielle et intravasculaire (avec anomalies secondaires du transport de l'oxyghne, expliquant entre autres les phenomhnes de chimio et radioresistances), etc. De plus, neovaisseaux et neolymphatiques sont des portes d'entree a la dissemination tumorale. Le VEGF est donc le principal facteur angiogenique implique dans l'angiogenhse tumorale (16).

Enfin, des effets autocrines du VEGF ont ete rapportes puisque des recepteurs au VEGF ont 4t4 identifies sur des cellules tumorales (14, 19, 20). Ces donn4es sugghrent que le VEGF stimule la croissance des cellules tumorales en se liant a leurs r4cepteurs membranaires. Les voies impliqu4es seraient aussi celles de la mitogenhse, de la migration cellulaire et de la survie cellulaire.

A noter qu'en aucun cas le VEGF (dose dans le sang ou dans une pleuresie) ne peut servir de marqueur biologique specifique pour le diagnostic de mali- gnite devant des signes pleuro-pulmonaires : son taux est eleve aussi bien dans un cancer (qu'il soit primitif pulmonaire ou secondaire) que dans une infection voire une insuffisance cardiaque congestive (21).

Traitements antiangiogdniques dans le cancer du poumon 95

Traitement antiangiog nique dans le cancer du poumon non petites cellules (CPNPC)

Cette th6rapeutique a deux objectifs principaux : rdduire l'irrigation sanguine des cellules tumorales et am61iorer la diffusion des chimioth6rapies en remode- lant la vascularisation tumorale. Aujourd'hui les moyens utilisds sont essentiellement le blocage des voies de signalisation de l'angiogen~se via des anticorps monoclonaux spdcifiques du VEGF, ou des petites moldcules ciblant le domaine tyrosine kinase intracellulaire du VEGFR. Des essais precliniques ont montr6 que l'inhibition du VEGF diminue la microvascularisation existante et le processus de ndovascularisation (22, 23), normalise la structure et la fonction endothdliales (24, 25) inhibe le processus mdtastatique (26); certaines 6tudes laissent m~me sugg~rer une activit~ antitumorale intrins~que (voir plus haut).

De nombreuses autres moldcules sont en cours de ddveloppement (nouvelles gdndrations d'anti-VEGF, anti-VEGFR2, inhibiteurs des mdtalloprot6ases, angiotoxiques ou antivasculaires, etc.) mais sortent du cadre de ce recueil ?a visde pratique.

Anticorps monoclonaux anti-VEGF

ce jour le bevacizumab (Avastin| est le traitement antiangiog~nique le plus avanc6 dans le cancer du poumon. Cette molecule est un anticorps monoclonal humanisd recombinant de type IgG 1 neutralisant toutes les isoformes du VEGF. Le bevacizumab a 6t~ utilis~ initialement pour traiter les patients atteints d'un cancer colorectal m~tastatique, e ta montr6 une efficacit6 significative en association avec des chimioth&apies/a base de 5-FU en premiere ligne.

Lors d'essais de phase I, aucune dose toxique limitante n'a et~ atteinte avec le bevacizumab utilis6 en monoth6rapie (en dehors de migraines au-del/l de 20 mg/kg). L'dtude de la tol6rance au bevacizumab a permis d'identifier certains effets secondaires (voir ci-dessous).

Un essai de phase II incluant 99 patients atteints de cancers bronchiques soit de stades IIIB avec pleur6sie ou IV, soit de rdcidive tumorale, a ddmontrd l'efficacit~ du bevacizumab /a une posologie de 7,5 mg/kg (faible dose) ou 15 mg/kg (forte dose) en association avec le carboplatine (AUC6) et le paclitaxel (200 mg m 2) toutes les trois semaines (27). Cette combinaison 6tait compar6e /a la chimioth~rapie seule, sans possibilit~ de cross-over. Les rdsultats de cette phase II randomis6e ont montrd une forte tendance des patients /t mieux r6pondre au traitement dans le bras combin6, le meilleur taux de r6ponse 6tant observ6 dans le bras forte dose (31,5 %), alors que le bras contr61e prdsentait le plus faible taux de r6ponse (18,8 %). De m~me la survie sans progression dans le bras bevacizumab forte dose 6tait plus longue que celle du bras contr61e (7,4 versus 4,2 mois). I1 faut pr6ciser que le traitement aboutissait ta une n6crose

96 Th4rapeutiques antiangiog4niques en cancdrologie

tumorale avec excavation, entrainant un risque de saignement aigu: 6 patients (incidence9%) ont prOsent6 un saignement s6v6re (h6moptysie ou h6ma- t6m6se), dont 4 en sont d6c6d6s. Les h6morragies s6v6res survinrent sur des 16sions centrales et de grande taille (> 3 cm), 5 dans le bras faible dose, et 3 distance du traitement (apr6s 200 jours). De plus cette complication semblait plus fr~quente dans le cas de carcinomes 6pidermoides (31% versus 4 % des CPNPC non dpidermoides). Ces r6sultats, conjugu6s 5. ceux montrant l'effica- cit6 du bevacizumab sur les CPNPC non 6pidermoides, ont amen6 5. exclure les CPNPC 6pidermoides des 6tudes suivantes.

En 2006, Sandler et al. ont publi6 dans le NEJM les r6sultats d'un essai de phase III (ECOG 4599) 6valuant l'ef-ficacit6 du bevacizumab associ6 au carboplatine (AUC 6) et paclitaxel (200 mg/m 2) (n = 444) versus carboplatine et paclitaxel seuls (n = 444), en premi6re ligne du CPNPC, non 6pidermoide, localement avanc6 avec @anchement pleural, m~tastatique ou en rechute (stade IIIB/IV) (28). Cette 6tude a montr~ que la combinaison chimioth6rapie/bevacizumab procurait des am61iorations significatives de la survie sans progression (6,4 versus 4,8 mois (p < 0,001)) et de la survie globale en crit~re principal (12,3 versus 10,3 mois (p < 0,007)). De mOme les taux de r6ponse 6taient de 35 % versus 15 % (p < 0,001). Cependant le bras chimioth6rapie/bevacizumab 6tait responsable d'une morbidit~ plus ~lev6e par saignements : 4,4% de saignements cliniques versus 0,7 %; la mortalit6 li6e au traitement dans le bras chimioth6rapie/bevacizumab s'61evait/t 15 patients dont 5 par saignement d'origine pulmonaire. Mais au final, pour la premi6re fois depuis le d6but des ann6es 1980, une combinaison bioth&apie/chimioth&apie am61iorait la survie des patients mdtastatiques au- del/a de la limite jusque-1/a apparemment infranchissable d'un an.

Enfin plus r6cemment ont 6t6 pr6sent6s les r6sultats de l'6tude AVAIL (29) (AVastin In Lung cancer) BO17704 qui sont venus confirmer que le bevacizumab associ6/a la chimioth6rapie am61iore les r6sultats en premi6re ligne dans les CPNPC de stades avanc6s. En effet cette large 6tude (n = 1043) de phase III randomis~e, en double aveugle, comparait trois bras en premiere ligne du CPNPC, non 6pidermoide, localement avanc6 de stade IIIB avec m6tastases ganglionnaires sus-claviculaires, 6panchement pleural ou p6ricardique malin, m6tastatique ou en rechute :

-chimioth6rapie seule par gemcitabine (1250 mg/m 2 jl )8) plus cisplatine (80 mg/m 2 j l) toutes les trois semaines ;

- la m~me chimioth~rapie associ6e au bevacizumab/l 7,5 mg/kg tomes les trois semaines ;

- la m6me chimioth6rapie associde au bevacizumab/a 15 mg/kg tomes les trois semaines.

Le bevacizumab a montr6 une am6lioration significative de la survie sans progression aux deux doses : 6,7 mois (/t la dose de 7,5 mg/kg) et 6,5 mois (/~ la dose de 15 mg/kg) versus 6,1 mois. Le profil de toxicit6 montrait un faible taux d'h6morragies pulmonaires s6v~res/a 1,5 % pour le bras avastin ~ 7,5 mg/kg, 0,9 % pour le bras avastin ~ 15 mg/kg, versus 0,6 % dans le bras chimioth6rapie seule. I1 faut noter que 40% des patients avec h6morragie pulmonaire s6v6re

Traitements antiangiogeniques dans le cancer du poumon 97

avaient des lesions centrales ; dans cette dtude 38 % des patients avaient des lesions centrales, et 9 % 6taient sous anticoagulants (mais aucun de ces 9 % n'a pr~sent~ d'hemorragie pulmonaire s~vere). En sdectionnant donc les patients correctement, il est possible de reduire le risque d'hemorragie pulmonaire observe dans les 6tudes anterieures.

En pratique aujourd'hui

Le bevacizumab (Avastin| a regu une nouvelle extension d'indication en premiere ligne chez les patients atteints de CPNPC, avanc6 ou non operable, metastatique ou en rechute, des lors que l'histologie n'est pas/a predominance 6pidermoYde. Pour autant, le bevacizumab ne presente theoriquement pas d'in- ter6t dans les ad6nocarcinomes de type bronchiolo-alveolaires purs, surtout mucineux (d'autres therapies ciblees seraient de toute fagon efficaces comme les inhibiteurs du r6cepteur ~ I'EGF (REGF) ; plusieurs etudes sont en cours actuellement).

Le bevacizumab se prescrit (dans le cancer du poumon) ia la posologie de 7,5 ou 15 mg/kg de poids corporel une fois toutes les trois semaines, par voie intraveineuse stricte, en association ~ une chimiotherapie ~ base de platine jusqu'/a 6 cycles de traitement, suivis du bevacizumab en monotherapie jusqu'~ progression de la maladie. A noter que l'emploi de la posologie ~ 15 mg/kg a ~galement 6t6 pr&o- nis6 devant la necessit6 de tarir des 6panchements malins (30).

La premiere administration se fait apr~s la chimiotherapie en perfusion de 90 minutes pour surveiller la tolerance au produit (risque de manifestation allergique, voir ci-dessous) ; en cas de bonne tolerance de la premiere perfusion, les perfusions ulterieures se feront soit avant soit apr~s la chimiotherapie et sur une durde de 60 minutes, en diminuant progressivement ~ 30 minutes. En cas de mauvaise tolerance ~ la premiere perfusion, l'indication du bevacizumab dolt etre rediscutee voire definitivement &art6e si les reactions sont severes.

Antiangiog~niques inhibiteurs de I'activit6 tyrosine kinase des VEGFR

Les petites mol&ules ciblant la partie intracellulaire ~ activit6 tyrosine kinase des VEGFR peuvent bloquer la voie de signalisation intracellulaire de l'angiogenese. Plusieurs mol&ules sont actuellement en cours de developpement.


Sunitinib

Le sunitinib (SUl1248, Sutent | est un inhibiteur de multiples r4cepteurs ~t activit4 tyrosine kinase. Administr4 par voie orale, il pr4sente des propri4t4s antiangiog4niques et antitumorales. Cette mol4cule est un inhibiteur des VEGFR-1 et -2, du PDGFR, du Fms-like tyrosine kinase-3 (FLT3) ainsi que du r4cepteur c-KIT.

Dans une 4tude multicentrique de phase II (31) men4e dans dix centres europ4ens et d'Am4rique du Nord, 63 patients atteints de CPNPC (stade IIIB ou IV) aprhs 4chec d'une premihre ou seconde ligne de chimioth4rapie asso- ci4e/t des inhibiteurs de I'EGFR ont regu du stmitinib en monoth4rapie/t la dose quotidienne de 50 mg (4 semaines de traitement suivies d'une intercure de 2 semaines). Les patients continuaient le sunitinib aussi longtemps qu'ils en avaient un b4n4fice : le taux de r4ponse objective 4tait de 9,5%, avec un temps de r4ponse/t 12,2 semaines, avec une absence de progression tumorale 8 semaines observ4e chez 42,9 % des malades. La grande majorit4 des tumeurs a sembl4 r4gresser, mais pas de fagon significative selon les crithres RECIST. Le traitement a 4t4 bien tol4r4 dans l'ensemble avec quelques effets secondaires classiques (voir ci-dessous). Ainsi le sunitinib en monoth4rapie est prometteur d'activit4 antitumorale chez les patients ant4rieurement trait4s pour CPNPC. L' efficacit4 d4montr4e dans cette 4tude est semblable a celle des traitements de r4f4rence en seconde ligne.

Somf~nib

Le soraf6nib (BAY 43-9006, Nexavar| est 4galement un inhibiteur de multiples r4cepteurs a activit4 tyrosine kinase disponible par voie orale. Cette mol6cule a d4j/a prouv6 son efficacit4 dans le traitement du carcinome r6nal de stade avanc4 ; elle cible Raf-1 s6rine/th6onine kinase, B-Raf, VEGFR-2, PDGFR, FLT-3 et c-KIT, et pr4sente/a la lois des propri6t6s antiprolif6ratives et antiangiog6niques.

Des patients atteints de CPNPC en 6chec de une ou deux lignes de chimio- th4rapie comprenant ou non des inhibiteurs du REGF ont 4t4 inclus dans un essai de phase II avec le soraf6nib (32). G4n4ralement bien tol4r6 (dose retenue : 400 mg x 2/jour) le traitement a abouti/a une stabilit6 de la maladie dans 59 % des cas. Cette 4tude a montr4 par ailleurs une relation inverse entre le taux de survie et les concentrations s6riques initiales en VEGF.

Vandetanib

Le vandetanib (ZD6474) est une mol6cule bisp6cifique anti-REGF (sur les cellules tumorales) et anti-VEGFR-2 (sur les cellules endoth61iales),/a activit6 anti-tyrosine kinase. Une 6tude de phase II randomisOe incluant 168 patients atteints de CPNPC aprOs 4chec d'une seconde ligne de chimioth6rapie a compar6

Traitements antiangiog6niques dans le cancer du poumon 99

un groupe recevant du ZD6474 (dose quotidienne unique de 300 mg en mono- th6rapie) ~ un groupe recevant du gefitinib (dose quotidienne de 250 mg) (33). La survie sans progression etait superieure pour le groupe ZD6474 avec 11,8 semaines versus 8 semaines pour le groupe gefitinib. Le groupe ZD6474 avait un taux de reponse objective de 7 % et un taux de survie sans progression de 43 %. La survie globale etait semblable dans les deux groupes.

La combinaison de ZD6474 (dose 100 ou 300 mg) avec chimiotherapie (docetaxel 75 mg/m 2) versus placebo/chimiotherapie a aussi fait l'objet d'une etude de phase II randomisee (33, 34). Bien tolere, le bras ZD6474 ~ 100 mg a permis d'augmenter la survie moyenne sans progression (18,7 semaines). Les effets secondaires etaient communs dans les deux groupes avec notamment rash cutane, diarrhees, augmentation asymptomatique de l'intervalle QT; aucune difference ne fut observee en termes d'hemoptysie entre les deux groupes.

Valatanib

Le valatanib (PTK787) est aussi un inhibiteur de l'activite tyrosine kinase des VEGFR-1, -2 et -3, du PDGFR et de c-kit. Son action permet le blocage de l'angiogenhse, de la lymphangiogenhse et de l'hyperpermeabilite vasculaire. Un essai de phase II multicentrique incluant 54 patients avec CBPNPC de stade avance a etudie le valatanib en deuxihme ligne en monotherapie (dose quotidienne unique de 1250 mg). Le taux de reponses partielles etait de 2 % avec 31% de stabilisations, une mediane de survie sans progression de 2,4 mois et une survie mediane de 7,2 mois (36).

Thalidomide

Cette mol4cule a des effets antiangiogeniques, immunomodulateurs et anti-inflammatoires. Prouvees chez l'animal, ces proprietes s'exercent par l'intermediaire du T u m o r Necrosis Factor (TNF) alpha, du bFGF et du VEGE Des effets antitumoraux ont ete rapportes chez des patients atteints de cancer du rein, du sein ou de myelome en combinaison avec la chimiotherapie.

La thalidomide a donc naturellement fait l'objet de plusieurs essais cliniques en canc6rologie thoracique, dans le cadre essentiellement des cancers pulmonaires ~a petites cellules (CPC). Deux essais determinants publics en 2007 ont rapporte les m6mes conclusions dans les CPC: aucun b4nefice de survie globale ni de survie sans progression pour la thalidomide en association avec la chimiotherapie standard (type 4toposide + carboplatine), par rapport a une chimioth6rapie standard avec placebo (37).

100 Therapeutiques antiangiogeniques en canc6rologie

Combinaisons de bioth rapies

Uactivite de l'erlotinib administre en seconde ou troisieme ligne chez les patients atteints de CPNPC a permis son autorisation par la Food and Drug Administra- tion aux t~tats-Unis. I1 existerait des interactions entre les voies de blocage du VEGFR et de I'EGFR (38). Un essai de phase II randomis6 a 6t6 men6 chez 120 patients avec un CPNPC non 6pidermoide de stade avanc6, en progression sous traitement ou apr~s une chimiotherapie ~ base de platine (39). Cette etude a compar6 trois bras: un bras contrele associant une chimiothOrapie (docetaxel 75 mg/m 2 toutes les 3 semaines ou permetrexed 500 mg/m 2 toutes les 3 semaines) ~ un placebo, un deuxi~me bras associant la meme chimio- thOrapie au bevacizumab (15 mg/kg toutes les 3 semaines), le troisi~me bras 6tant bevacizumab (15 mg/kg tomes les 3 semaines) en combinaison avec erlotinib (150 mg/jour). Les combinaisons bevacizumab/erlotinib et bevacizumab/ chimiotherapie ont obtenu de meilleurs resultats que le groupe chimiotherapie seule. De plus, la combinaison bevacizumab/erlotinib prdsentait un meilleur profil de toxicit6 que le bras bevacizumab/chimioth6rapie.

Tolerance des antiangiog niques

Comme tous medicaments, les antiangiogeniques ont leur lot d'effets indesirables aujourd'hui bien caracterises. Leur connaissance permet de les prevenir ou de les traiter au mieux des leur survenue. En oncologie thoracique ont ete rapportes des effets secondaires de types hemorragiques particuliers associes/t la localisation et au type histologique de la tumeur.

H~morragies associ~es ~ la tumeur (h~morragies pulmonaires - h ~ m o p t y s i e s )

Le seul facteur de risque prouve est l'histologie de type epidermoide. La prise associee d'anti-inflammatoires, une radioth&apie prealable, une localisation centrale de la tumeur, une cavitation de la tumeur (avant ou awes traitement) ou des antecedents d'atherosclerose sont des facteurs favorisants suppos6s (29, 39). Les evenements de grade > 3 ont ete observes jusqu'~ 2,3 % des patients sous bevacizumab, souvent de maniere soudaine et fatale.

Traitements antiangiog~niques dans le cancer du poumon 101

Contre-indications actuelles des antiangiog niques en oncologie thoracique

Cancer bronchopulmonaire de type epidermoide, antecedents hemorragiques, metastase cerebrale, maladie thromboembolique, allergie au produit, grossesse et allaitement sent les centre-indications actuelles des traitements antiangiogeniques en oncologie thoracique.

Pour aller plus loin en canc rologie thoracique: antiangiog niques et m soth liome pleural

Rapportee recemment ta I'ASCO, une etude de phase II randomisee en double aveugle, multicentrique et contrelee v e r s u s placebo a compare l'efficacite de la chimiotherapie (gemcitabine plus cisplatine) plus bevacizumab (n = 53) v e r s u s

la meme chimiotherapie seule (n = 55) chez des patients porteurs d'un meso- theliome pleural inoperable (40). I1 n'a ete note de difference ni dans le taux de reponse ni dans la survie sans progression de la maladie, critere principal (6,9 v s

6 mois, p = 0,88). Mais dans le sous-groupe de patients presentant un taux de VEGF dans la mediane de l'ensemble des valeurs de la cohorte, une difference significative de survie sans progression a ete observee en faveur du bevacizumab. I1 n'a pas ete observe de difference dans les toxicites de grade 3-4 entre les deux groupes de patients. Tous grades confondus les epistaxis, proteinurie et HTA etaient tout de meme plus frequentes dans le groupe bevacizumab.

Conclusion

I1 est evident que les therapies ciblees inhibant l'angiogen~se ont une efficacite dans les cancers du poumon. Ces molecules ont donne un espoir nouveau dans le traitement medical de ce cancer puisque les resultats de la chimiotherapie conventionnelle en termes de survie globale n'avaient guere 6volu6 depuis plus de 20 ans. La survie d'un patient atteint d'un CPNPC metastatique a depasse la barri~re symbolique de un an grace ta la combinaison bevacizumab et chimiotherapie ~ base de platine, consider~e aujourd'hui comme le traitement de reference en premiere ligne. Plusieurs questions demeurent cependant : quelle est la place de ces therapies en traitement adjuvant ? Quel serait leur r61e dans le traitement d'entretien en monotherapie ? Quelle est l'influence de l'fige sur le rapport efficacite-tolerance ? Quelle serait l'efficacite de ces molecules chez les patients avec metastase cerebrale ?

102 Th4rapeutiques antiangiog4niques en canc&ologie

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Efficacit des antiangiog niques dans le cancer du rein

D. Pouessel, S. Culine, J.-J. Pa tard

Le cancer du rein, dont l'incidence augmente depuis 50 ans, represente 2 ~ 3 % des tumeurs malignes de l'adulte ; et 85000 nouveaux cas environ sont reper- tories chaque annee en Europe, dont 8300 en France (1). L'histologie la plus frequente est representee par le carcinome/a cellules claires, retrouvee dans 70/a 80 % des cas, suivie des carcinomes papillaire ( 10 ~ 20 %) et chromophobe (5 %) (2). Un tiers de ces patients est diagnostiqu6 au stade d'emblee metastatique, et 30 % des patients presentant une forme localisee initiale developperont des metastases apres la nephrectomie (3, 4). Les armes therapeutiques disponibles pour ces formes metastatiques de cancer du rein ~ cellules claires sont limitees. En effet, ce dernier est repute etre hormono- et chimioresistant. Les taux de reponse obtenus avec la majorite des cytotoxiques sont inferieurs ~ 10 % dans la plupart des etudes publiees (5, 6). Jusqu'~ present, le traitement standard du cancer du rein/t cellules claires metastatique (CRM) reposait sur l 'immunotherapie, basee sur l'utilisation de deux cytokines : l'interleukine 2 (IL2) et l'interferon ot (IFN-ot). Mais peu de patients vont beneficier de ce traitement, c'est-~-dire obtenir une reponse prolongee (7, 8). En 2007, elle semble devoir etre reservee aux patients de bon pronostic. Malgre une prise en charge medi- cochirurgicale des CRM metastatiques, la survie globale mediane reste limitee/a 10-12 mois (9), et le taux de survie/: 5 ans est inferieur/: 10% (10).

Devant ces rdsultats decevants, des alternatives therapeutiques ont 6t6 recherchees. La meilleure connaissance des mecanismes moleculaires physiopathologiques du cancer du rein a notamment oriente vers les traitements ciblant la neoangiogen~se tumorale. En effet, le cancer du rein ~ cellules claires est repute 6tre une tumeur maligne hypervascularisee, demontrant l'existence d'une angiogenese importante en son sein. Plusieurs cibles possibles ont ete identifiees, et des molecules ont ete evaluees. Certaines de ces therapies ciblees ont recemment montre un benefice clinique, conduisant/a la delivrance d'Autorisations de mise sur le marche (AMM) en 2006. Dans ce chapitre, nous rappellerons succinctement l'inter6t de cibler la neoangio-

106 Th~rapeutiques antiangiog6niques en canc6rologie

gen~se, les principaux mecanismes d'action des molecules antiangiog6ni- ques, puis nous developperons les resultats des essais cliniques evaluant ces nouveaux agents antiangiogeniques dans le CRM.

Pourquoi cibler I'angiogen se tumorale ?

Le cancer du rein est connu pour etre une pathologie heterog~ne, avec plusieurs sous-types dont le frequent cancer/t cellules claires. Une mutation du gene Von Hippel-Lindau (VHL) a ete retrouvee dans 60/t 80 % des formes sporadiques (11). Or cet ev~nement est reconnu comme etant precoce dans le processus de developpement du cancer renal/t cellules claires (12, 13). En l'absence de mutation du g~ne VHL suppresseur de tumeur, la proteine pVHL interagit avec l'hypoxia-inducible factor (HIF-1) (14, 15). L'absence de pVHL, par mutation bialldique du g~ne, conduit / t l 'accumulation de HIF-1, et ~ la surexpression de facteurs de croissance:vascular endothelial growth factor (VEGF), platelet-derived growth factor (PDGF), ou transforming growth factor (x (TGF-c~) (16), puis/t l'angiogen~se et/t la proliferation cellulaire (17). La neovascularisation est essentielle ~ la croissance tumorale, et le VEGF est le facteur preponderant de ce mecanisme (18). Par sa liaison au recepteur de VEGF (VEGFR), il va induire une angiogen~se, via la migration de cellules endotheliales, leur proliferation et leur survie. Cependant d'autres systemes sont impliques dans la neovascularisation, notamment les g~nes inductibles par l'hypoxie :le PDGF, le TGF-c~, et I'EGF (17).

Outre les facteurs de croissance, leurs recepteurs sont egalement presents sur les cellules endotheliales (PDGFR ou VEGFR) et sur les cellules tumorales (EGFR). En regulant les voies de transduction par leur activite tyrosine kinase (TK), ils participent/t la neoangiogen~se, ~ la proliferation, la migration, l'adhesion et la survie cellulaire. Parmi ces cascades, deux ont un r61e majeur : la voie PI3kinase/AKT, et celle de Raf/MEK/ERK. Sur la premiere, une cible potentielle est repr6sentde par mTOR (mammalian target of rapamycin), une prot6ine impliquee dans la survie cellulaire et sa division. Toutes ces voies de signalisation intervenant dans l'angiogenese, la proliferation cellulaire ou l'apoptose sont autant de cibles potentielles pour les therapies en developpement. Enfin plusieurs mecanismes d'action sont possibles : agir sur le ligand ou sur le r6cepteur, utiliser un anticorps ou une petite molecule inhibitrice de l'activit6 TK, agir sur une seule ou plusieurs cibles...

Efficacitd des antiangiog6niques dans le cancer du rein 107

Comment cibler I'angiogen se tumorale ?

G~n~ralit~s

A la difference des chimioth6rapies ~< classiques ~ cytotoxiques, les thdrapies ciblant l'angiogen~se agissent plus fr6quemment sur les cellules endoth6liales que sur les cellules tumorales elles-memes. Ce m6canisme d'action, sans r~per- cussion sur I'ADN, limite th6oriquement le risque d'induire une r6sistance tumorale. Cependant ces antiangiogdniques conduisent plus souvent ~ un effet cytostatique que cytotoxique. Deux consdquences sont alors/~ souligner : d'une part, les crit~res habituels d'6valuation tumorale (crit~res RECIST ou OMS) ne refl~tent pas toujours l'activit6 antitumorale rSelle ; d'autre part, de nouveaux outils sont ndcessaires afin de connaitre l 'inhibition de la ndovascularisation. Dans ce but, des techniques d'imagerie fonctionnelle, notamment 6chographique, sont en cours d'dvaluation. Sur le plan de la toxicitY, les effets secondaires attendus sont multiples et variables d'une mol6cule l'autre. I1 est alors possible d'envisager des associations th~rapeut iques- d 'un cytotoxique avec une th~rapie cibl6e ou de deux traitements cibl6s- avec des tolerances acceptables.

Des inhibiteurs de protSine kinase, moldcules chimiques de faible poids mol6culaire, sont administr6s par voie orale. Ils peuvent pr6senter une spdci- ficit6 plus ou moins importante pour une prot6ine kinase, ce qui leur conf~re un caract~re mono- ou multicible. Leur activit6 sera dirig8e contre un rScep- teur membranaire ou une enzyme intracellulaire. L'immunoth6rapie adop- tive repose, elle, sur des anticorps monoclonaux d'origine murine humanis6s. A l'inverse des inhibiteurs de TK, ces drogues ont un haut poids mol6culaire et sont donc d61ivr6es par voie intraveineuse. Leur sp6cificit8 est 6galement modu- lable afin de cibler une ou plusieurs protSines. Ces anticorps peuvent inhiber les voies de transduction soit en se fixant sur le ligand et en emp6chant sa liaison au r6cepteur, soit en se liant au rdcepteur et en bloquant ainsi son activation.

Dans le cancer du rein, l'identification de la ddrSgulation de cette voie de la n6oangiogenese en a fait un des mo&les pour le d6veloppement des diffdrentes therapies cibl6es. Des anticorps monoclonaux dirigds contre le VEGF et des molScules inhibitrices de l'activit8 tyrosine kinase du VEGFR ont en particulier ~t~ ~valu~es pour bloquer cette voie et inhiber la n~ovascularisation. Parall~lement, des inhibiteurs de la s6rine/thr6onine kinase de mTOR ont 6galement dt6 d6velopp6s visant/a obtenir, entre autres, une action antiangiog6nique.

108 Thdrapeutiques antiangiogdniques en cancerologie

L'anticorps monoclonal anti-VEGF �9 le bevacizumab

Historiquement le premier facteur cibl6 sur la voie de la n6ovascularisation d6pendant du VEGFR a 6t6 le VEGE Un anticorps monoclonal recombinant humanis~, le bevacizumab (Avastin | Genentech, Roche), a 6t6 d6velopp6 pour inhiber spdcifiquement les 5 isoformes circulantes de ce ligand. La fixation de l'anticorps au VEGF circulant neutralise sa liaison au VEGFR des cellules endo- th6liales, et inhibe alors son activitd biologique dans la n6oangiogenese, la croissance et la prolif6ration tumorales. In vivo, l'administration de bevacizumab, sur des mod61es animaux x6nogreff6s, a r6duit la croissance des microvaisseaux et inhib6 la diffusion mdtastatique (19). Son ddveloppement en clinique a par la suite 6t6 poursuivi en particulier dans le CRM, les cancers du colon, du sein ou bronchiques. D'un poids moldculaire 61ev6, comme tousles anticorps, il est administr6 en perfusion intraveineuse ~ un rythme bimensuel.

Les inhibiteurs de tyrosine kinase de VEGFR �9 le soraf~nib et le sunitinib

La seconde classe th6rapeutique antiangiog6nique est repr6sent6e par les inhibiteurs de la tyrosine kinase du VEGFR. Ces petites mol6cules n'ont pas de sp6cificit6 absolue pour ce r6cepteur, mais inhibent 6galement d'autres r6cep- teurs/t tyrosine kinase. Cette caract6ristique leur confOre alors, selon les cibles bloqudes, d'autres propridtes qu'une activit6 purement antiangiogdnique. Leur faible poids mol6culaire et leur demi-vie courte permettent une administration par voie orale quotidienne. En 2007, deux de ces moldcules proches sont commercialisdes dans le CRM :le sunitinib et le soraf6nib.

Le sunitinib inhibe, outre les VEGFR 1 et 2, les PDGFR ot et [3, le stem-cell growth factor (c-kit) et le Fms-like tyrosine kinase-3 (Flt3). Le sorafdnib se lie, pour sa part, aux VEGFR2 et 3, ~ Raf-1, au PDGFR [3, ~ Flt3 et au c-kit. La premiere activit6 d6crite du sorafdnib 6tait celle d'inhibiteur de s6rine/thr6onine kinase de la prot6ine Raf-1. Par la suite, les autres cibles ont 6t6 successivement identifi6es (20, 21). En bloquant plusieurs voies de transduction diff6rentes, ces m6dicaments multicibles pr6sentent donc l'int6r6t d'avoir une action pr6domi- nante sur l'angiogen6se mais aussi sur la prolifdration cellulaire et l'apoptose.

Les inhibiteurs de s~rine/thr~onine kinase de mTOR : le temsirolimus

Enfin, le CCI-779 ou temsirolimus (Torisel | Wyeth Pharmaceuticals), d6riv6 de la rapamycine qui est un immunosuppresseur, bloque l'activit6 s&ine/thr6o- nine kinase de mTOR qui, par la voie PI3k/Akt, induit une n6ovascularisation lorsqu'elle est activde. Cette inactivation se fait via la formation d'un complexe

Efficacit6 des antiangiog6niques dans le cancer du rein 109

entre le CCI-779 et l'immunophiline FKBP (22). Par ce mode d'action, qui n'est pas le seul, les inhibiteurs de mTOR peuvent par consequent etre consid6r6s comme des therapies antiangiog6niques. Ils peuvent etre administr6s par voie intraveineuse ou orale.

R sultats cliniques des traitements antiangiog niques

En deuxi~me ligne m~tastatique

Bevacizumab

Dans un essai de phase II randomise contre placebo en double aveugle trois bras, le bevacizumab g haute dose (10 mg/kg, ]1 = ] 15) augmentait la survie sans progression (SSP) de fagon significative par rapport au placebo (4,8 mois vs 2,5 mois, p < 0,001) chez des patients pretraites par immunotherapie pour un CRM. La difference etait moins significative avec l'anticorps fi faible dose (3 mois, p = 0 , 0 4 1 ) . De plus, les taux de SSP dans les bras anticorps (N = 39) et placebo (N = 40) etaient respectivement de 64 % et 20% ~ 4 mois, et de 30% et 5 % ~ 8 mois (23). Cependant les reponses etaient peu nombreuses et uniquement avec le bevacizumab ~ haute dose (10% de reponses partielles). Aucun impact sur la survie globale n'etait rapporte, mais un c r o s s - o v e r etait possible pour les patients recevant le placebo. Les principales toxicites retrouvees etaient les 6pistaxis, l 'hypertension art~rielle, les h6maturies et les prot~inuries.

Bukowski et al. ont presente/t I'ASCO 2006 les resultats d'une etude de phase II randomisee comparant le bevacizumab seul (N = 61) et ce mame anticorps combine/t l'erlotinib (N = 66). En effet, il a ete rapporte avec cet inhibiteur de TK de I'EGFR en monotherapie des donnees prometteuses dans le CRM (24). Cependant les resultats de l'association sont decevants, avec des taux de reponses proches, respectivement de 13 % et 14 %. Aucune difference significative en termes de SSP n'a ete constat6e, respectivement de 8,5 et 9,9 mois, au prix d'une toxicit6 superieure de grade 3-4 dans le bras combine notamment en hypertension art~rielle, en diarrh~es et en rash cutan6s (25).

Sunitinib

Le sunitinib (Sutent| Pfizer Inc.) est lui prescrit en une prise quotidienne (50 mg), quatre semaines sur six. Dans un essai de phase II, chez 63 patients pretraites par immunotherapie pour un CRM, toutes histologies confondues, le sunitinib a permis d'obtenir 40% de reponses partielles et 27% de stabilisations de plus de 3 mois, soit 67% de contr61e de maladie (26). Le temps


median jusqu'~ progression etait de 8,7 mois. Les principales toxicites relevees de grade 2-3 etaient l'asthenie (38%), les diarrhees (24%), les nausees (19%), la stomatite (19 %). Sur le plan biologique, des lymphopenies, neutropenies et anemies de grade 3-4 etaient retrouvees dans, respectivement, 32%, 13 % et 10% des cas. Une seconde etude de confirmation de phase II, menee par la meme equipe, a inclus 106 patients suivis pour un CRM ~ cellules claires, avec un schema therapeutique identique. Des resultats proches ont ete rapportes, avec 34 % de r6ponses partielles et 29 % de maladies stables de plus de 3 mois, soit 63 % de contr61e de la maladie (27). La SSP 6tait de 8,3 mois. Les effets indesirables etaient similaires, avec des frequences comparables.

Sur la base de ces etudes, le sunitinib a initialement en 2006 obtenu une autorisation temporaire d'utilisation pour les patients presentant un CRM en deuxi~me ligne apr~s echec d'une immunotherapie ou en cas de contre-indication ~ ce traitement.

Somfdnib

Le sorafenib (Nexavar| Bayer Pharmaceuticals) est administre en deux prises quotidiennes (400 mg matin et soir) en continu. Dans un essai de phase II, 202 patients traites pour un CRM evoluant aprhs immunotherapie ont regu du sorafenib pendant 12 semaines. Soixante-treize patients avaient une reponse objective, et 69 patients avaient une stabilisation tumorale, soit des taux de reponse globale et de stabilisation respectivement de 36 % et 34 %. En cas de maladie stable, les patients etaient ensuite randomises entre la poursuite du traitement (N = 32) ou un placebo (N = 33). Aprhs 24 semaines de traitement, 50% des patients recevant le sorafenib ne presentaient pas de progression tumorale, contre 18 % dans le bras placebo (p = 0,0077). La SSP mediane etait significativement augmentee dans le bras sorafenib : 24 semaines v e r s u s 6 semaines (p = 0,0087) (28). La tolerance etait correcte, et les principales toxicites relevees etaient l'asthenie (73 %) dont 7 % de grade 3-4, le syndrome main-pied (62 %) dont 13 % de grade 3, le rash cutane dans 66 % des cas, et la diarrhee (58 %) dont 4 % de grade 3. Enfin 31% des patients ont presente une HTA de grade 3 dont la prise en charge a repose efficacement sur des antihypertenseurs habituels. Neuf patients sont sortis de l'6tude pour toxicit~ mais aucun d6ces toxique n'a ~t~ rapporte.

Les r6sultats d'un essai de phase III randomis6 contre placebo realise chez 903 patients pr6trait6s ont dte publi6s en janvier 2007. Malgre un taux de r6ponse peu eleve (2 %), la SSP 6tait significativement superieure dans le bras sora- f6nib (5,5 v e r s u s 2,8 mois, p < 0,001). La survie globale 6tait de 19,3 mois dans le bras inhibiteur de TK et de 15,9 mois dans le bras placebo, sans difference statistiquement significative. Cependant un c r o s s - o v e r a ete realise chez 216 des 452 patients recevant le placebo (29). Une mise fi jour rapportee/t I'ASCO 2007 tend/t confirmer que cette absence de significativite est lice au c r o s s - o v e r (30). Les toxicites 6taient proches de celles decrites precedemment.

Peu de reponses partielles sont donc observees avec le sorafenib comparativement au sunitinib (25/t 40 %). Les taux de contr61e de la maladie (reponse

Efficacit4 des antiangiogeniques dans le cancer du rein 111

partielle et maladie stable) sont par contre proches. Le sorafenib a obtenu une AMM en juillet 2006 pour la prise en charge de seconde intention des CRM apr~s un traitement d ' immunoth&apie ou d'embl6e si ce dernier ne semble pas adapte.

Temsirolimus

Dans un essai randomise de phase II, 111 patients pretraites pour un CRM ont regu 25 mg, 75 mg ou 250 mg de temsirolimus (TEMSR) (31). Aucune difference en taux de reponse n'etait retrouvee entre les trois bras. Une survie mediane prolongee etait observee dans les groupes de patients ~ pronostic intermediaire et mauvais, comparativement aux donnees publiees dans la litt&ature awes traitement par IFN-c~. La dose recommandee pour les etudes ult&ieures est de 25 mg en raison d'un nombre de reductions de posologie et d'interruptions de traitement superieurs avec les doses elevees. Les resultats des principales etudes en phase II et III en seconde ligne metastatique sont resumes dans le tableau I.

Tableau I - Rdsultats des essais de phase II et III des th4rapies ciblees en monothdrapie en deuxihme ligne dans le CRM.

Agent

Bevacizumab (3 mg/kg) v e r s u s

Bevacizumab ( 10 mg/kg) v e r s u s

Placebo

Sunitinib

Sunitinib

Soraf6nib v e r s u s

Placebo

Temsirolimus (25 mg) v e r s u s


Temsirolimus (250 mg)

Essai

Phase II randomisee

Nombre de patients

37

39

Taux de r~ponse objective

(%)

10

Survie sans progression

(mois)

451

4,8

R4f&ence

(23)

40 0 2,5

Phase II 63 40 8,7 (26)

Phase II 106 34 8,3 (27) ,

2 6 Phase III

Phase II randomisee

NR

5,6

7,9

8,1

452

36 6,3

6,7

5,2

38

37

(29)

(31)


En premiere ligne m~tastatique

Bevacizumab

En premiere ligne metastatique, un essai de phase IIIa randomise l'IFN-et seul (9 million UI en sous-cutane trois fois par semaine pendant un an) ou associe au bevacizumab (10 mg/kg en intraveineux tous les 15 jours jusqu't~ progression) chez les patients avec CRM non pretraites. L'objectif etait de montrer une augmentation de survie mediane (32). Les resultats de cette etude ont ete prdsentes oralement t~ I'ASCO 2007. Six cent quarante-neuf patients ont ete randomises et une stratification etait pr~vue selon les criteres pronostiques du Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC). Seuls les patients presentant un CRM t~ cellules claires et nephrectomises etaient incluables. Les patients de bon pronostic et de pronostic intermediaire etaient respectivement 29 % et 56 % dans le bras anticorps, et 27 % et 56 % dans le bras contr61e. La bith& rapie a conduit t~ 30,6 % de reponses objectives contre 12,4 % avec la monotherapie par IFN- (z (p < 0,0001). La SSP etait augmentee avec le bevacizumab, passant de 5,4/t 10,2 mois (p < 0,0001). Le groupe pronostic intermediaire semblait beneficier du bevacizumab de fagon plus importante (4,5 vs 10,2 mois - p < 0,0001) que le groupe de bon pronostic (7,6 vs 12,9 mois - p < 0,05). I1 n'etait pas retrouve de difference en cas de mauvais pronostic (2,1 vs 2,2 mois) mais les effectifs etaient faibles. La survie globale mediane dans le bras IFN-ot seul etait de 19,8 mois, mais n'etait pas atteinte au moment de l'analyse dans le groupe bevacizumab. Des effets indesirables de grade 3 etaient rapportes dans respectivement 45 % et 60 %, dont 16 % et 29 % de toxicites severes. Les effets les plus frequemment observes avec le bevacizumab etaient attendus : proteinurie dans 6,5 % et HTA dans 3,9 %. La toxicite a conduit g la sortie d'essai de deux fois plus de patients dans le groupe anticorps (28 %) que dans le groupe IFN-et (12 %). Devant ces resultats, le bevacizumab associe it I'IFN-cz pourrait representer une alternative aux inhibiteurs de tyrosine kinase du VEGFR en premiere ligne de traitement.

Sunitinib

Recemment, une dtude randomisde de phase III a compare en premi6re ligne, chez 750 patients presentant un CRM t~ cellules claires, le sunitinib en monotherapie (50 mg/j, 4 semaines sur 6) ~ I'IFN-cz sous-cutane (9 millions d'unit~s, 3 fois par semaine, pendant 6 semaines). L'objectif principal ~tait la survie sans progression. Une difference significative etait observee en faveur du bras sunitinib avec une SSP presque doublee, passant de 5 t~ 11 mois (p < 0,001) (33). Les taux de reponses globales etaient de 31% dans le bras sunitinib et de 6 % dans le groupe IFN-(z (p < 0,001). Tousles groupes pronostiques classes selon le MSKCC semblent en beneficier. Enfin, une analyse multivariee a ete conduite afin de rechercher des criteres pronostiques chez les patients traites par sunitinib.

Efficacit6 des antiangiogdniques dans le cancer du rein 113

Les facteurs de mauvais pronostic retrouv~s dtaient l'h6moglobine inf6rieure la normale (p = 0,004), une calcdmie sup6rieure/a 10 mg/ml (p = 0,001), un

dtat g~n6ral selon I'ECOG supdrieur/a 0 (p = 0,0005), plus de un site m6tasta- tique (p = 0,0064) et un intervalle entre le diagnostic et le traitement sup6rieur/a 1 an (p = 0,0002) (34). Les principales toxicit6s s6veres observdes avec le Sutent| 6taient la fatigue (7 %), la diarrh~e (5 %), les vomissements (4 %), rhypertension art~rielle (8 %), et le syndrome palmo-plantaire (5 %). Cependant les effets ind& sirables ldgers ~ moddrds sont relativement frequents mais g6rables (asth~nie dans 51%, diarrh6e dans 53 %, nausdes dans 44%, stomatite dans 24%), et peuvent poser un probleme de tolerance ~ long terme pour ces traitements ddlivr~s sur plusieurs mois voire anndes. Des sorties d'6tude pour toxicitd ont 6t6 n6cessaires pour 8 % des patients trait~s par Sutent | et 13 % de ceux recevant I'IFN-(x. Sur ces donn~es, une AMM a ~t6 accordde pour l'administration du sunitinib en premiere ligne th~rapeutique dans le CRM ou localement avanc6.

Soraf~.nib

Les r~sultats d'une 6tude de phase II randomisant l'administration de sorafdnib ou d'IFN-(x chez des patients suivis pour un CRM non pr~trait~s ont dtd rapport6s ~ I'ASCO 2007 (35). Les 189 patients randomis6s pr6sentaient un CRM ~ cellules claires, et recevaient soit le soraf6nib ~ 800 mg en deux prises par jour jusqu'/a progression, soit I'IFN-(x ~ 9 millions d'unit6s, 3 fois par semaine. Une escalade de dose du sorafdnib ~ 600 mg par prise (soit 1200 mg/j) ou un c r o s s - o v e r dans le bras IFN-c~ 6tait possible en cas de progression. L'objectif principal 6tait la survie sans progression. Les taux de r6ponse globale 6taient bas, de 5 et 9 % respectivement dans les bras soraf6nib et IFN-c, ; les taux de contr61e de la maladie 6taient de 79 et 64 %. Les SSP 6taient proches de 5,7 et 5,6 mois. Dans le bras IFN-(~, 56 des 92 patients ont progress6 et ont bdn6fici6 du c r o s s -

o v e r , avec une SSP de 5,3 mois. Dans le bras soraf6nib, 65 des 97 patients ont progress6 dont 44 ont suivi une escalade de dose. Leur SSP apres augmentation de posologie 6tait de 3,6 mois, sugg~rant que cette strat6gie pourrait conduire

un nouveau contr61e de la maladie chez certains patients. Cependant I'AMM accord6e au soraf6nib permettait d~j~a son utilisation en premiere ligne si r im- munoth6rapie n'apparaissait pas adapt6e.

Temsirolimus

Compte tenu des rdsultats obtenus en phase II, une dtude randomis6e ~ trois bras de phase III a 6td men6e en premiere ligne chez 626 patients de mauvais pronostic. Ils ont requ soit de I'IFN-(x ~ la dose de 3 ~ 18 millions d'unitds selon la toldrance, trois fois par semaine en sous-cutan6 ; soit du temsirolimus (TEMSR) seul ~t 25 mg par semaine en intraveineux, soit rassociation des deux m6dicaments aux posologies respectives de 3 ~t 6 millions d'unit6s trois fois par semaine, et 15 mg hebdoma- daires. 80 % des patients pr6sentaient un CRM ~ cellules daires et 74 % des patients

114 Th&apeutiques antiangiog6niques en cancdrologie

avaient des crit&es de mauvais pronostic selon le MSKCC contre 26 % de pronostic intermddiaire. Les investigateurs avaient retenu six autres crit&es pronostiques : les LDH, l'h6moglobine, la calcdmie, l'intervalle libre entre le diagnostic et la rando- misation inf&ieure fi un an, l'dtat g6n6ral et le nombre de sites m6tastatiques sup& rieurs ~ deux. Selon ces crit&es, 94 % des patients ~taient de mauvais pronostic. Les taux de rdponse objective 6taient respectivement de 4,8 %, 8,6 % et 8,1% dans les bras IFN-c~, TEMSR et association, sans diff&ence significative. Les taux de contr61e de maladie (r6ponses globales et stabilisation de plus de 6 mois) 6taient de 32,1% dans le groupe TEMSR, 28,1% avec l'association contre 15,5 % dans le bras IFN-c, (p < 0,001 et p = 0,002). La survie globale 6tait significativement augment6e dans le bras TEMSR seul fi 10,9 mois contre 7,3 mois dans le bras IFN-c~ (p = 0,0069) et 8,4 mois avec l'association. La survie sans progression 6tait dgalement augment6e dans les deux groupes de patients recevant du TEMSR, respectivement de 5,5 mois pour la monoth&apie, 4,7 mois pour la bith&apie et 3,1 mois pour l'immunoth& rapie. Les toxicit~s observ~es ~taient sup&ieures avec I'IFN-~x. Avec le TEMSR, les principaux effets ind6sirables rapportds 6taient : l'asth6nie (11% de grade 3-4), les rashs cutan6s, les oe&mes p&iph&iques, la stomatite et la dyspn& Des troubles mdtaboliques tels que l'hyperglycdmie, l'hypercholest&ol6mie et l'hyperlip6mie ~taient ~galement constat6s, en rapport avec l'implication de la voie de mTOR dans le mdtabolisme glucidique et lipidique (36). Sur la base de ces r6sultats, une AMM est attendue pour le temsirolimus en 2007 dans le CRM de mauvais pronostic. Les r~sultats des principales 6tudes de phase III en premi&e ligne m~tastatique sont r6sum6s dans le tableau II.

Tableau I I - R6sultats des essais de phase III des th6rapies cibl6es en premi&e ligne dans le CRM.

Agent

Sunitinib v e r s u s

IFN

IFN v e r s u s


IFN + Temsirolimus (15 mg)

IFN v e r s u s

Bevacizumab (10 mg/kg) + IFN

Essai

Phase III

Phase III

Phase III

Nombre de

patients

375

375

207

209

210

322

327

Taux de r6ponse objective

(%)

31

11

13

31

Survie sans progression

(mois)

11

1,9

3,7

3,7

5,4

10,2

R6f~rence

(33)

(36)

(32)


Les traitements antiangiog4niques ont-ils modifi4 le pronostic du cancer du rein m4tastatique ?

Au regard de ces diffdrentes etudes, il apparait que les nouvelles therapies cibldes antiangiogdniques sont en voie de transformer la prise en charge du CRM a cellules claires. Ace jour, seule l'immunotherapie (IFN-c, et/ou IL2) a historiquement conduit ~ des reponses completes prolongees, mais les rdsultats r4cents avec les antiangiog4niques laissent esp4rer des rdsultats similaires chez certains patients.

Concernant la s4lection des patients, les r4sultats des derniers essais 4valuant l'immunotherapie suggerent que ce traitement devrait 4tre reserve aux patients de bon pronostic (37, 38). Leur sdlection est alors primordiale, et de nombreuses 4quipes ont cherch4 ~ definir des criteres pronostiques. Suivant les 4tudes, des facteurs cliniques (PS, sites mdtastatiques, delai d'apparition des mdtastases) ou biologiques (LDH serique, hdmoglobine) ont 4t4 retrouvds (39, 40). Plus rdcemment, il a 4t4 demontr4 que l'anhydrase carbonique IX (CAIX) jouant un r61e dans le maintien du pH extracellulaire et donc la rdsistance a l'hypoxie 4tait une molecule intdressante pour selectionner les bons repondeurs ~t I'IL2 (41).

Pour les autres patients, plusieurs agents therapeutiques ciblds ont permis un gain de survie sans progression en premiere ou deuxieme ligne de traitement. Parallelement, la survie mediane globale semble en passe d'augmenter de 6-12 mois ~ 18-24 mois. D'une part, les deux inhibiteurs de TK agissant principalement sur le recepteur au VEGF ont obtenu une AMM dans le CRM. Ces deux moldcules ont montr4 une augmentation de la SSP, l'une en premihre ligne (sunitinib), l'autre en seconde intention (sorafdnib). D'autre part, le temsirolimus, agent inhibiteur de roTOR, a permis un gain de survie globale chez les patients de mauvais pronostic non prdtraites. Enfin, le bevacizumab utilis4 associ4 a I'IFN-c~ en premiere intention et seul en deuxieme ligne a augment4 la SSP dans des essais de phase III et II randomisds, mais a ce jour il n'a pas encore obtenu d'AMM dans ces indications.

Quelles perspectives laissent entrevoir les antiangiog4niques dans le CRM ?

Les CRM non ~ cellules claires b~n~ficient-ils des antiangiog~niques ?

La plupart des 4tudes rapportees ayant 4valu4 des thdrapies antiangiogeniques ont inclus principalement des CRM fi cellules claires. Se pose actuellement la question de l'activit4 de ces mddicaments dans les CRM non/t cellules claires

116 Th&apeutiques antiangiog4niques en canc&ologie

notamment papillaires et chromophobes. Deux communications rapportees I'ASCO 2007 ont tente de repondre fi cette interrogation. Plantade et al. ont evalue chez ces patients de fagon retrospective l'efficacite du sorafenib et du sunitinib dans 5 centres frangais et americains. Les carcinomes papillaires et chromophobes reprdsentaient respectivement 41 et 12 cas ; 87 % dtaient nephrectomises et 62 % avaient ete pretraites le plus souvent par cytokines (79 %). Vingt patients avaient regu du sunitinib et 33 du sorafenib. Le taux de reponse globale des 12 CRM chromophobes etait de 25 %, et celui des 41 CRM papillaire etait de 4,8 % (p = 0,07). La SSP etait egalement sensiblement differente de 9,3 mois pour le CRM chromophobe et de 6,6 mois pour le type papillaire (p = 0,07). Les survies globales etaient proches quelque soit le type histologique et l'agent regu. I1 semblerait exister une meilleure r6ponse dans les CRM chromophobes que dans les papillaires. Cependant les effectifs sont reduits et ces donnees sont retrospectives. Des etudes complementaires par histologie sont necessaires et en cours afin de conclure de fagon plus definitive (42).

Une seconde etude a recherche l'influence du type histologique (cellules claires ou non ~ cellules claires) sur l'efficacite du TEMSR en premiere ligne. Les patients 6taient ceux inclus dans l'essai de Hudes et al. : 82 % des patients presentaient un CRM ~ cellules claires (339 patients randomises), et 18% non

cellules claires (73 patients randomises) dont 75 % de papillaires (36). Tous les types histologiques beneficiaient du traitement par TEMSR, le benefice des carcinomes non ~ cellules claires semblant superieur. En effet, les hazard ratios etaient respectivement de 0,82 (0,64-1,06) pour les CRM conventionnels, et de 0,49 (0,29-0,85) pour les autres types (43). Au final, le type histologique apparait important ~ considerer pour le choix d'un traitement antiangiogenique mais les donnees actuelles restent preliminaires.

Existe-t-il une s~quence optimale d'administration des antiangiog~niques ?

Deux pr6sentations/t I'ASCO 2007 ont notamment 6value l'impact de l'utilisation du sunitinib suivi du soraf6nib (22 et 14 patients respectivement) par rapport ~ la sequence inverse (68 et 23 patients respectivement). Les resultats des deux etudes laissent supposer une superiorite de la sequence sorafenib- sunitinib, avec une SSP de 26,1 semaines contre 22 semaines avec le sunitinib en premiere ligne ou avec une duree mediane de contr61e de la maladie de, respectivement, 42 et 30,5 semaines (44, 45). Ces r6sultats retrospectifs et sur de petits effectifs ne peuvent faire recommander la prescription de sorafenib en premiere intention, mais montrent l'interet de bgttir des essais de strategies compte tenu des nombreuses drogues disponibles.

Efficacitd des antiangiogdniques dans le cancer du rein 117

Peut-on attendre un effet-dose avec les antiangiog~niques comme avec les cytotoxiques classiques ?

Des essais cliniques ont en effet suggere un effet-dose des deux inhibiteurs oraux du VEGFR commercialises. Plusieurs etudes recentes ont confirme ces resultats. Amato et al. ont rapport6 leur experience d'une escalade de dose individuelle du sorafenib, en fonction de la toxicite, de 800 mg en deux prises par jour/a 1200 voire 1600 mg quotidiens. Quarante-quatre patients ont etd inclus, parmi lesquels 41 puis 32 sont passes respectivement aux paliers 1200 et 1600 mg.Vingt- six patients ont pu maintenir cette posologie. Les taux de reponse complete, de reponse partielle et de stabilisation superieurs/a 6 mois etaient respectivement de 16 %, 39 % et 20 %. La SSP et la SG etaient de 8,43 mois et 11,47 mois. Les toxicites observees etaient celles attendues avec le sorafdnib et etaient rapportees comme supportables. Ces rdsultats encourageants, notamment en taux de reponse, sont neanmoins ceux d'une etude de phase II avec un petit echantillon de patients selectionnes (46). Dans une seconde 6tude, l'augmentation du sorafdnib de 800 mg/a 1200 mg lors de la progression a permis un nouveau contrele de la maladie et une SSP de 3,6 mois (35). Enfin, une troisi6me presentation a rapporte une correlation entre donnees de pharmacocinetique du sunitinib et benefice clinique. Les taux de reponse globale, la SSP et la SG etaient d'autant plus augmentes que I'AUC du sunitinib et de ses metabolites etait 61evee (47). Ces resultats viennent renforcer des donnees qui suggeraient une inferiorite du sunitinib/a 37,5 mg par jour par rapport/a 50 mg par jour.

Quel r61e pour la n~phrectomie dans I'~re des antiangiog~niques ?

I1 a ~te demontr6 par deux ~tudes randomisees que pour des patients s~lec- tionnes traites par interferon, il pouvait y avoir un benefice en termes de survie pour les patients traites par nephrectomie premiere suivie d'une immunoth& rapie (48, 49). Aucune preuve equivalente n'a ete apportee g ce jour pour les patients ayant des metastases inaugurales et traites par antiangiogeniques. I1 a ete constate que la tumeur primaire pouvait r~pondre aussi bien aux antiangiogdniques que les sites metastatiques. I1 semble evident que pour les tres volumineuses tumeurs pouvant etre source de complications sous-traitement une nephrectomie demeure logique. Cependant la question de l'utilit~ de la nephrectomie premiere est posee en particulier pour les tumeurs primaires confinees au rein. Pour repondre fi cette question, un essai randomise de phase III comparant nephrectomie suivie d'un traitement antiangiog~nique un traitement antiangiogenique seul chez les patients atteints de cancer du rein metastatique d'emblee est mis en place actuellement en France. En attendant les resultats de cette etude (et d'autres etudes qui explorent la question de la chro- nologie de la nephrectomie par rapport ~ l'introduction des antiangiogeniques),


les rhgles issues de l'immunoth6rapie continuent d'4tre appliqu6es en pratique, m4me si chacun est conscient qu'elles ne sont pas n6cessairement transposables. Ceci signifie que l'arriv6e des antiangiog6niques bouleverse non seulement le traitement m4dical mais aussi la strat6gie chirurgicale de prise en charge du cancer du rein (50). Des 6tudes n6oadjuvantes explorant des aspects cliniques, biologiques, mol4culaires et radiologiques sont actuellement en cours. Enfin, la question de l'introduction plus pr6coce des antiangiog6niques sous forme de th6rapies adjuvantes est actuellement pos6e par trois essais internationaux de phase III : ASSURE, SORCE et S-Trac comparant un ou plusieurs antiantian- giog4niques (soraf6nib et/ou sunitinib) contre placebo dans les cancers du rein localis4s a risque de r4cidive.

Conclusion

L'ann6e 2006 restera donc un tournant dans la prise en charge des patients suivis pour un cancer du rein m4tastatique ~ cellules claires. Apr6s plusieurs d4cennies de quasi impasse th4rapeutique, quatre m4dicaments ont montr4 en quelques mois leur efficacit4 dans des situations proches. Leurs places respectives restent maintenant a 6claircir a la fois en m6tastatique, mais 6galement en situation adjuvante ou n6oadjuvante pour les formes localement 6volu6es. Par ailleurs de nombreuses questions restent pos4es ou se posent avec ces th4rapies cibl6es. Quels sont les m6canismes de r6sistance mis en jeu avec ces mol6cules ? Peut-on d6terminer des facteurs mol6culaires pr6dictifs de la r6ponse, ou de nouvelles cibles potentielles ? Les patients pr6sentant des cancers du rein non

cellules claires b6n6ficient-ils de la m4me faqon de ces m6dicaments ? Autant d'interrogations qui rappellent qu'une 6tape importante a 6tO franchie, mais que les 6checs restent nombreux.

Enfin, compte tenu de ces r6sultats encourageants, l'6valuation de strat6gies associant ces nouvelles th6rapies est en cours ou en projet. Cette approche vise

inhiber simultan4ment plusieurs niveaux des voies de transduction du signal, ou plusieurs facteurs de croissance inductibles par l'hypoxie, ou leurs r4cep- teurs. Des r4sultats pr4liminaires sugghrent qu'il existerait un gain d'efficacit4 mais 4galement une majoration de la toxicit4. D'autres 4tudes seront n4ces- saires pour d6terminer les posologies et les sch6mas optimaux d'association, et 6valuer leur impact sur la survie des patients. De plus, de nouvelles mol6cules sont en d6veloppement. En fonction des 6valuations ult6rieures, de nouveaux changements seront ?a envisager dans les strat4gies th4rapeutiques.


Points essentiels

Deux classes de therapies cibl4es permet ten t d ' inhiber la neoangiogenhse dans le cancer du rein : les anticorps monoc lonaux (bevacizumab) et les inhibiteurs de proteines kinases (sunitinib, soraf4nib et temsirolimus). En premihre ligne m4tastatique, plusieurs m4dicaments peuvent 4tre administr4s : - le sunitinib a obtenu une A M M ; - I 'AMM du sorafenib permet son utilisation si l ' immunotherap ie n'est pas adaptee ; - chez les patients de mauvais pronostic, le temsirol imus augmente la survie globale ; J

- 1 'association bevacizumab - interfdron-cz peut reprdsenter une alternative aux inhibiteurs de tyrosine kinase. En seconde intention, outre les moldcules pr~cddentes, le bevacizumab prolonge la survie sans progression. La survie globale des patients traites pour un cancer du rein mdtastatique est en passe de doubler grfice aux trai tements antiangiog~niques. Des associations de ces molecules ou d 'autres therapies cibl~es en d~veloppement pourra ien t encore modifier les strategies thdrapeutiques dans les prochaines ann~es.

R f rences

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Antiangiogdniques: le point de vue du chirurgien

N. Goasguen , J. Belghiti

L'6mergence des th6rapies ciblees ces dernieres ann6es a considdrablement modifi6 la prise en charge de certains cancers. Au premier rang de ces nouvelles th6rapeutiques, les antiangiog6niques et le bevacizumab (Avastin| en particulier ont fait la preuve de leur efficacitd en termes de taux de rdponse, de survie sans r6cidive et de survie globale (1, 2). Mais ces bioth6rapies ne sont pas sans risques. De par son m~canisme d'action, le bevacizumab est susceptible d'induire des complications et d'interf6rer dans la strategie th~rapeutique.

En effet, plusieurs complications lides au bevacizumab ont 6td rapportdes dans la littdrature : l'hypertension art6rielle, la prot6inurie, et plus rarement des h6morragies, des phdnomOnes thromboemboliques, des perforations intestinales et des troubles de la cicatrisation. Les deux complications principales auxquelles le chirurgien peut 6tre confront6 sont le risque de perforation intestinale (situation contrainte) et les probl6mes de cicatrisation (situation pr6visible). Ces complications sont ~ prendre en compte dans la s6quence du traitement qu'il s'agisse de traitement adjuvant ou de traitement n6oadjuvant.

Chirurgie puis bevacizumab: situation adjuvante

L'angiogen~se est essentielle au processus de cicatrisation. C'est elle qui stimule l'apparition de la n~ovascularisation du lit cicatriciel et stimule l'apport de cellules et de molecules de l'inflammation. C'est pour ces raisons que les anti- angiogSniques sont susceptibles d'interf6rer dans le ph~nom~ne de cicatrisation. Peu d'Otudes sont disponibles chez l'humain. Les ~tudes pr~liminaires chez l'animal sugg6rent que les antiangiog6niques peuvent altOrer la cicatrisation (3, 4). Dans les Otudes cliniques d'observations les probl~mes de cicatrisation sont rapport6s avec une fr6quence de 0,3 % 5 5,6 % des patients traitSs par chimioth~rapie et bevacizumab (5-7).


Les effets du bevacizumab sur les cicatrices chirurgicales ont 6td analysds dans une 6tude r6trospective (8) regroupant les patients inclus dans les dtudes de phase III pour des mdtastases colorectales (1) et l'essai de phase II chez les patients atteints de m6tastases colorectales qui 6taient de mauvais candidats pour l'administration d'irinot6can et traitds par une association de type LV5FU2 (2). Les crit6res de jugement 6taient les d61ais de cicatrisation, l'existence de d6his- cence chirurgicale, la survenue de perforation intestinale, de fistules, d'abc6s et d'h6morragie chez les patients ayant eu une chirurgie colorectale pr6liminaire, 28 ~ 60 jours avant le ddbut du traitement par bevacizumab. Sur les 230 patients ayant eu un geste chirurgical avant le d6but du traitement par le bevacizumab, trois patients ont d6veloppd une complication cicatricielle contre un seul patient dans le groupe tdmoin de 194 patients, soit 1,3 % vs 0,5 %. Le r~sultat n'dtait pas statistiquement significatif. Du fait des faibles effectifs par sous-groupes, aucune conclusion ddfinitive n'a pu etre apportde entre les d~lais d'introduction du bevacizumab et la fr~quence des troubles de cicatrisation. Les auteurs concluaient que l'utilisation du bevacizumab dtait possible et sans risque notable fi partir de 28 jours (4 semaines) apr~s un acte chirurgical. Ace titre, les recommandations de prescription du bevacizumab indiquent qu'il ne doit pas etre administrd avant 28 jours de d~lai par rapport ~ une chirurgie majeure, que les plaies doivent etres totalement cicatrisdes avant son administration et que le traitement doit etre suspendu avant une chirurgie programmee (9).

Plus r~cemment des rdsultats pr~liminaires sur l'~tude BEAT (Bevacizumab Expanded Access Trial) ont montr~ que le bevacizumab pouvait etre administrd dans un ddlai court (< 7 jours) apr~s la mise en place d'un site veineux implan- table. Sur 534 patients, aucun cas de saignement n'~tait observ~ et les troubles de cicatrisation dtaient de 1,1% et le plus souvent mineurs (10).

Chirurgie sous bevacizumab

Scappaticci et al. se sont dgalement int6ress~s aux troubles de la cicatrisation chez les patients ayant eu une chirurgie majeure pendant le traitement par le bevacizumab (8). La chirurgie, r6alis6e en urgence dans la majorit6 des cas, 6tait n6cessaire au cours du traitement dans 5,6 % des 516 patients traitds par la chimioth&apie seule et 12,2 % des 616 malades traitds par chimioth6rapie et le bevacizumab. Le geste chirurgical r6alisd 6tait le plus souvent une rdsec- tion intestinale, une r6vision de colostomie, une laparotomie exploratrice, un drainage d'abces ou de fistule, des r6sections de m6tastases h6patiques et une chirurgie extra-abdominale. Chez les 75 patients ayant eu une chirurgie majeure pendant le traitement par le bevacizumab, 10 (13 %) ont pr6sent6 des troubles de la cicatrisation contre un seul (3 %) des 29 patients dans le bras contr61e. Cette diff6rence n'est pas statistiquement significative (p = 0,28). Quoi qu'il en soit, les auteurs remarquent que s'il n'existe pas de diff6rence significative sur la

Antiangiogeniques : le point de vue du chirurgien 125

cicatrisation, il existe parfois au cas par cas un effet clinique delethre, et recom- mandent une surveillance accrue des patients devant ben4ficier d'une chirurgie sous bevacizumab. Le risque ne semble pas assez important pour retarder une intervention dont l'indication est formelle. La conclusion definitive de ce travail est que le taux de complications reste acceptable par rapport aux benefices attendus lids au bevacizumab (8).

Si les troubles de cicatrisation peuvent 4tres previsibles et necessitent une bonne coordination entre la chirurgie et l'administration du bevacizumab, en revanche des cas de perforations intestinales ont ete rapportes comme complications du bevacizumab. Celles-ci sont difficilement previsibles pour le chirurgien qui est neanmoins amend ~ les prendre en charge et doit savoir les diagnostiquer devant des sympt6mes evocateurs. Les deux registres, BRITE et First BEAT, etudiant l'impact clinique du bevacizumab chez les patients recevant ce traitement ont rapporte des taux respectifs de perforations intestinales de 1,7 % et 1,6 % (7, 11). L'analyse du BRITE a recherche les facteurs du risque de perforations. L'incidence de la perforation augmentait avec l'existence d'un primitif colique en place (3,3 % vs 1,6 %), une histoire recente d'endoscopie (2,6 % vs 1,5 %) et l'existence d'une radiotherapie anterieure (2,3 % vs 1,6 %) (11). Le site de la perforation etait dans la majorite des cas au niveau de la tumeur primitive (33 % h 50 %) (7, 11).

Bevacizumab puis chirurgie: situation ndoadjuvante

Trhs peu de donnees sont disponibles dans la litterature sur l'administration du bevacizumab en neoadjuvant (traitement d'induction avant chirurgie). Cette situation va neanmoins devenir de plus en plus frequente. En effet, l'amelioration de la chimiotherapie/a base de 5-fluorouracile par l'adjonction d'irinotecan ou d'oxaliplatine a permis d'ameliorer les taux de reponse objective, permettant d'augmenter la proportion de patients conduits fi la chirurgie de 12 ?a 22% pour les cas non operables d'emblee (12-15). L'adjonction du bevacizumab permet d'obtenir des taux de reponse encore de 10 % superieurs

ceux obtenus par ces chimiotherapies (1, 2). I1 est donc probable que le nombre de patients initialement non operables et le devenant au decours de la chimioth~rapie puisse augmenter dans les annees qui viennent. Dans cette situation se pose une question essentielle : quel est le d~lai optimal entre l'arret du bevacizumab et la chirurgie ? En effet, dans le cas d'une resection de metastases hepatiques, l'enjeu n'est plus le risque parietal mais << la cicatrisation ~ du foie restant. Des etudes in v i t ro et chez l'animal ont montre le rele direct du facteur de croissance VEGF dans la regeneration h4patique (16, 17). De plus, le VEGF serait indirectement impliqu6 dans d'autres voies de signalisation intervenant dans la regeneration hepatique (16). Le mecanisme d'action du bevacizumab peut 4tre double, en jouant un r61e potentiel


dans l'installation, l'aggravation voire la p6rennisation des 16sions h6patocy- taires li6es aux chimioth6rapies, mais 6galement en alt6rant la r6g6n6ration po~t-h~patectomie. Plusieurs ~quipes ont rapport6 une surmorbidit6 voire une surmortalit~ chez les patients pr6sentant des l~sions chimio-induites par l'irinot6can ou l'oxaliplatine (18, 19). Un article d'Ellis et al., se basant sur les donn6es pharmacologiques de la demi-vie du bevacizumab recommande d'arr~ter le bevacizumab 8 semaines avant la chirurgie, ce qui est un d61ai probablement excessif (20). Deux ~tudes r6centes apportent un d6but de r6ponse en proposant un intervalle libre de 4/t 6 semaines entre bevacizumab et chirurgie. La premiere de l'6quipe new-yorkaise, dans une 6tude cas t6moin, a ~tudi6 la morbimortalit6 postop6ratoire des h6patectomies des patients trait6s par bevacizumab (21). Un total de 32 patients ayant re~u du bevacizumab en p~riop6ratoire ont 6t~ 6tudi6s. Les auteurs concluaient qu'il n'existait pas de surmorbidit~ ni de surmortalit6 chez les patients trait6s par le bevacizumab en comparaison au groupe contr61e. Les auteurs notaient, ?a juste titre, l'h6t6rog6n6it6 de leur s6rie par rapport ~ la s6quence d'administration du bevacizumab. De plus, ils ne d6taillaient pas le sous-groupe des 16 patients ayant ~t6 trait~s par le bevacizumab en pr~op6ratoire et en particulier le type d'h6patectomie r~alis6e (limit6e ou majeure). Plus r6cemment, au congr6s de I'ASCO 2007, Gruenberg et al. ont rapport6 les r6sultats d'une s6rie de 54 patients ayant eu une chirurgie h6patique pr6c6d6e d'un traitement associant XELOX et bevacizumab. Le bevacizumab 6tait interrompu 5 semaines avant la chirurgie. Un tiers des h~patectomies 6taient majeures. Les crit~res de jugement 6taient la morbidit6 et mortalit6 postop6ratoire et la r6g6- n6ration h6patique sur une volum~trie ~ 3 mois. La mortalit6 postop6ratoire 6tait nulle, et la morbidit6 de 17 %. Une transfusion 6tait n~cessaire en p6ri- op&atoire dans 6 % des cas. Un seul patient a pr6sent6 un dysfonctionnement h~patique probablement dfl/t des 16sions de st6ato-h6patite. Tousles autres patients ont pr6sent6 une r6g6n6ration h6patique satisfaisante (22). La litt&a- ture reste donc pauvre dans ce domaine. La r6alisation d'une 6tude n'incluant que des h6patectomies majeures semble indispensable afin de d~pister l'impact clinique potentiel du bevacizumab. Par ailleurs, la recherche de facteurs pr6dictifs pr6op~ratoires (biologiques, anatomopathologiques, tests de r6g6- n6ration) de dysfonction h6patique semble essentielle chez les malades trait6s par bevacizumab et engag6s vers une h6patectomie majeure. Le d6pistage d'un 6ventuel sous-groupe de malades pr6sentant des 16sions chimio-induites permettra de leur proposer la meilleure strat6gie th6rapeutique pr6paratoire (embolisation portale ou chirurgie en deux temps) en vue de l'h6patectomie.

Antiangiog~niques : le point de vue du chirurgien 127

Conclusion

Les recommandations actuelles sur l'utilisation du bevacizumab concluent qu'en situation adjuvante apr~s chirurgie lourde le bevacizumab peut etre introduit ~ partir de 28 jours apr~s la chirurgie. L'introduction du bevacizumab devra etre retard~e si la cicatrisation n'est pas complete. L'existence de complication sous bevacizumab ne doit pas faire diff~rer une intervention chirurgicale si l'indication est formelle et doit faire interrompre le traitement. En situation ndoadjuvante, l'intervalle de temps entre l'arret du bevacizumab et la chirurgie doit prendre en compte les donn~es pharmacologiques du bevacizumab et en particulier la demi-vie du produit qui est en moyenne de 20 jours (extreme 11 ~t 50 jours). L'intervalle recommand~ doit etre au minimum de 4 ~t 6 semaines entre bevacizumab et chirurgie.

Points essentiels

Les antiangiog~niques sont susceptibles d'interf6rer en th6orie de mani~re del6tere sur les processus de cicatrisation qui requierent la signalisation du VEGF/VEGFR. Un nombre limitd de donndes est disponible concernant les interactions potentielles entre antiangiogdniques et la proc6dure chirurgicale en pratique et concernent essentiellement le bevacizumab. Un geste chirurgical urgent peut etre pratiqu~ si n~cessaire en contexte de traitement antiangiogdnique sans majoration globale prdoccupante des probl~mes de cicatrisation. Si la chirurgie est programm~e, il est recommandd de respecter un intervalle libre de 4 g 6 semaines entre l 'administration du bevacizumab et le geste chirurgical. L'utilisation du bevacizumab en association avec la chimioth~rapie devrait contribuer /: augmenter la proportion de patients bdndficiant d'une chirurgie d'exdr~se de m~tastases hepatiques d'un cancer colorectal.

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Optimisation de la strat gie antiangiog nique: association la radioth rapie

E. C o h e n - J o n a t h a n Moyal

La r6ponse tumorale a la radioth4rapie est influenc4e par de nombreux facteurs biologiques tumoraux intracellulaires tels que des r4cepteurs aux facteurs de croissance ou a la matrice extracellulaire, des petites prot4ines G, des kinases, aboutissant a la r4gulation de la survenue de la mort cellulaire radio-induite telle que l'apoptose, la mort postmitotique, l'autophagie ou la s4nescence, et sont a l'origine d'une diminution de la sensibilit4 tumorale ?a la radioth6rapie. Cependant ces voies r4gulant la radior4sistance intracellulaire sont activ4es ou prOsentent des voies communes avec de nombreux facteurs contr61ant 4gale- ment le micro-environnement tumoral, et notamment l'angiogenhse.

Pourquoi associer les agents antiangiog~niques ~ la radioth~rapie ?

Une des stratdgies innovantes permettant d'envisager l'amdlioration de la rdponse ~t l'irradiation de tumeurs connues pour etre agressives et peu sensibles

la radiothdrapie consiste en l'association ~ la radiothdrapie d'inhibiteurs des voies de l'angiogen~se, et ce pour quatre raisons principales qui seront ddtailldes dans ce chapitre : la plupart des facteurs angiogdniques sont des facteurs de radior~sistance intracellulaire ; la sensibilit~ des cellules endoth61iales aux radiations ionisantes contr61e la sensibilitd des cellules tumorales ~ la radiothdrapie ; l'angiogen~se tumorale est ~ l'origine de l'hypoxie connue pour etre un facteur cl~ de la radior~sistance ;les cellules souches, connues pour etre radior~sistantes sont d~pendantes de facteurs angiog~niques.


Rationnel

Les facteurs angiog~niques sont des facteurs de radior~sistance intracellulaire

L'implication dans le contr61e de la radior4sistance intrinshque des facteurs connus pour r4guler l'angiogen6se tels que le FGF-2 (Fibroblast Growth Factor-2), I'EGF (Epidermal Growth Factor), le VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor), les int6grines (zv[}3 et czv~5 ou encore certaines protdines GTPases, a 4t6 clairement ddmontr6e. Ainsi, nous avons d6montr6 que le FGF-2 ou bFGF qui pr4sente plusieurs isoformes est impliqu6, en particulier sous l'isoforme nucl6aire de 24kDa, dans la diminution de la sensibilit4 tumorale ~ la radioth4rapie (1). La transfection de cette isoforme dans des cellules HeLa ou des cellules d'ad6nocarcinome pancr4atiques (Panc-1) induit une augmentation significative de la survie de cellules aprhs irradiation, ceci 6tant associ4 l'augmentation de l'activit4 de l'enzyme DNA-PKcs impliqu6e dans la r4para- tion non homologue (NHEJ) des cassures double brin d'ADN radio-induites (2, 3). De plus, nous avons pu montrer que l'induction de cette radior4sis- tance est m4di6e par une petite prot6ine G, RhoB, connue pour 4tre activ6e par diff6rents stress tels que les UV (4), mais aussi les radiations ionisantes (Monferran, r4sultats non publi6s) ou l'hypoxie (5) ainsi que par les facteurs de croissance tels que I'EGF (6) ou le FGF-2 (Monferran, r6sultats non publi6s). Cette prot4ine RhoB, qui sous sa forme farn6syl6e contr61e la radior4sistance intrinshque tumorale, via le contr61e de la mort postmitotique radio-induite et la surduplication des centrosomes apr6s irradiation (7) est un facteur c16 de la radior6sistance de tumeurs humaines connues pour 4tre agressives et radio- r4sistantes telles que les glioblastomes (8, 9) ou les carcinomes pulmonaires non ~t petites cellules (Ader, r~sultats non publi~s). L'inhibition de sa forme farn4syl4e par un traitement des cellules de glioblastomes par un inhibiteur de farn4syl-transf4rase avant irradiation conduit a la radiosensibilisation significative de plusieurs lignees de glioblastomes (8) et de carcinome pulmonaire non ?a petites cellules (Ader, r4sultats non publi6s). Sur le plan clinique, le FGF-2 a 6t4 d4crit comme facteur pronostic de gliomes de l'enfant (10) ou de l'adulte (11) trait4 par radioth4rapie, confirmant le r61e de ce facteur angiog4nique dans la r4ponse tumorale a la radiotherapie. D'autre part, nos r4sultats r4cents confir- ment que le FGF-2 est un facteur predictif de la r4ponse a la radioth6rapie et du contr61e local des patients porteurs de stade avanc6 de carcinome pulmonaire non a petites cellules (Massabeau en pr4paration), confirmant le r61e c14 de ce facteur angiogenique dans la rdponse et la modulation de la sensibilit6 tumorale de ces tumeurs ~a la radioth6rapie. Un autre facteur de croissance contr61ant l'induction de RhoB, I'EGF (coupl4 a son r4cepteur EGFR) est non seulement impliqu4 dans la proliferation cellulaire mais est aussi connu pour contr61er l'angiogen6se. Ce facteur de croissance a 4t4 decrit depuis de nombreuses

Optimisation de la stratdgie antiangiog~nique : association ~ la radiothdrapie 133

ann4es comme modulant la r4ponse cellulaire tumorale 8 l'irradiation dans de nombreux mo&les tumoraux. Ainsi, les travaux de Schmidt-Ullrich ont clairement montr4 que la voie de I'EGFR 4tait activ4e par l'irradiation (12). L'activation de ce r4cepteur serait probablement ~ l'origine du ph4nomhne de repopulation tumorale aprhs irradiation, et son inhibition mhne t~ la radiosensibilisation des diff4rents mo&les 4tudi4s. Les travaux d'Harrari 4tudiant l'effet de l'anticorps anti-EGFR cetuximab comme radiosensibilisant des carcinomes ORL in vitro puis in vivo (13), associ4 ~un effet antiangiog4nique ont conduit

l'essai de phase III d4crit par Bonner permettant de d4montrer un gain en survie et en contr61e local de l'association du cetuximab ~ la radioth4rapie dans les carcinomes ORL de stades avanc4s (14). D'autres facteurs angiog4niques dont le principal, le VEGF, ont 4galement 4t4 d4montr4s par l'irradiation dans les cellules tumorales et les cellules endoth41iales, diminuant la sensibilit4 de ces cellules h l'irradiation (15). Nous avons r4cemment montr4 que ce dialogue cellulaire existait 4galement au sein de cellules tumorales, notamment dans les glioblastomes. De plus, les int4grines [33 mais aussi [35 4taient non seulement des facteurs angiog4niques mais aussi des facteurs contr61ant la radior4sistance intracellulaire de ces tumeurs. En effet nous avons r4cemment montr4 que ces int4grines contr61aient la radior4sistance de lign4es de glioblastome en partie en inhibant la survenue de la mort postmitotique, et que ces int4grines modulaient la radiosensibilit4 de ces cellules tumorales via l'int4grine linked kinase (ILK) et la modulation de l'expression et de l'activit4 de la prot4ine RhoB (16). D'autre part, nous avons montr4 que l'inhibition pharmacologique de ces int4grines par le traitement, avant radioth4rapie, de ces lign4es par l'anti-RGD Cilengitide conduisait ~ une radiosensibilisation significative de ces lign4es radior4sistantes. Ces r4sultats d4montrent un dialogue via RhoB entre les voles de signalisation des deux facteurs angiog4niques FGF-2 et czv[33 et czv[35, conduisant h la diminution de la radiosensibilit4 tumorale. La radiosensibilisation de x4nogreffes de glioblastomes par l'inhibition pharmacologique de o~v~3 et czv]35 a 4galement 4t4 d4montr4e par une autre 4quipe (17). Ces int4grines semblent 4tre impli- qu4es dans le contr61e de la radior4sistance d'autres types tumoraux. En effet, il a 4t4 montr4 que l'expression de l'int4grine [33 4tait corr414e a la survie sans progression et ~ la survie globale aprhs irradiation des patientes trait4es pour un carcinome du col ut4rin (18). L'inhibition pharmacologique des voies de ces int4grines a 4galement conduit ~ la radiosensibilisation de lign4es de carcinome pulmonaire non h petites cellules (19).

De plus, l'expression de l'int4grine [33 au sein de biopsies de carcinome pulmonaire non ~ petites cellules est un facteur pr4dictif de contr61e local alors que l'association d'une expression 4lev4e des deux facteurs FGF-2 et ~3 avant tout traitement est pr4dictif de la survie sans r4cidive locale et de la r4ponse l'association radiochimioth4rapie (Massabeau, soumis). Nos r4sultats r4cents d4montrent donc l'implication de ces int4grines et du dialogue avec le FGF-2 dans la modulation de la radiosensibilit4 des carcinomes pulmonaires. De plus, il a 4t4 montr4 dans des modhles de glioblastomes, que l'irradiation induit la migration des cellules tumorales, associ4e h l'augmentation de l'expression des

134 Thdrapeutiques antiangiogOniques en cancdrologie

int4grines o~v[33 (20). L'inhibition de ces int4grines durant la radioth4rapie serait donc une voie int4ressante afin de radiosensibiliser certaines tumeurs. Des essais cliniques sont en cours associant un inhibiteur d'int4grines o~v[33 et o~v[35, le cilengitide a la radioth4rapie chez les patients porteurs de glioblastomes.

La sensibilit~ des cellules endoth~liales aux radiations ionisantes contr61e la sensibilit~ des cellules tumorales ~ la radioth~rapie

L'inhibition de l'angiogenhse dans le but de radiosensibiliser les tumeurs peut 4tre 4galement li4e au contr61e de la sensibilit4 des cellules endoth41iales a la radioth4rapie. En effet, les 4tudes men4es par l'4quipe de Fuks et Haimovitz- Friedmann ont montr4 que la modulation de la radiosensibilit4 des cellules endoth41iales, et plus particulihrement de l'apoptose radio-induite de ces cellules 4tait a l'origine de la radiosensibilit4 tumorale (21). Ainsi, toute strat4gie visant

augmenter la mort par apoptose des cellules endoth4liales permettrait de majorer l'efficacit4 de la radioth4rapie au sein des tumeurs. I1 a 4t4 montr4 par la m4me 4quipe que la forme 18 kDa du FGF-2 exerqait un r61e radioprotecteur sur les cellules endoth4liales (22, 23). D'autre part le VEGF prothge 4galement les cellules endoth41iales de la mort radio-induite (24, 25), et l'inhibition des int4grines o~v[33 et 0~v[35 majore l'apoptose radio-induite des cellules endoth4- liales (19). Ainsi la majoration de la mort radio-induite des cellules endoth4- liales par l'inhibition des voies du FGF-2, du VEGF ou des int4grines o~v]33 et otv[35 pourrait conduire a amplifier la radiosensibilisation tumorale.

Cette hypothhse selon laquelle l'apoptose des cellules endoth41iales influe- rait sur la radiosensibilit4 tumorale pourrait en partie expliquer l'effet radiosensibilisant non pas des antiangiog4niques mais des agents antivasculaires l'origine de la destruction de la vascularisation existante en partie par induction de l'apoptose des cellules endoth4liales (26), plus particulihrement lorsque ces agents sont administr4s aprhs la radioth4rapie.

L'angiogen~se tumorale est ~ I'origine de I'hypoxie connue pour ~tre un facteur cl~ de la radior~sistance

L'hypoxie est un facteur connu depuis de nombreuses ann4es comme facteur de radior4sistance. En effet, l'hypoxie tumorale est corr414e dans de nombreuses 4tudes ~ un mauvais contr61e local et fi une moins bonne survie aprhs irradiation dans de nombreuses tumeurs telles que les sarcomes, les tumeurs des voies a4rodigestives sup4rieures, du col de l'ut4rus ou des glioblastomes (27-30). La pr4sence de cette hypoxie est 4valu4e par la mesure directe de la pression en oxyghne ou plus r4cemment mesur4e par des techniques non invasives telles que la tomographie ~ 4mission de positons marquant les cellules hypoxiques grace ~ des traceurs imidazol4s tels que le misonidazole ou le 2-nitroimida-

Optimisation de la strat4gie antiangiog4nique : association ~ la radioth~rapie 135

zole (EF5) (31-33). Cette hypoxie est en partie li4e/t une angiogenhse anor- male, les vaisseaux tumoraux 4tant immatures, dilat4s et non fonctionnels. Cette hypoxie induit l'inhibition de la d4gradation du facteur de transcription HIF-1 or, permettant alors la transcription de nombreux facteurs angiog4niques, entretenant alors l'hypoxie. La normalisation des vaisseaux permettrait donc la diminution de cette hypoxie et de ce fait une radiosensibilisation. L'utilisation de th4rapies antiangiog4niques a montr4 en pr4clinique, et plus r6cemment en clinique, une p4riode durant laquelle ces therapies induisent une normalisation de la vascularisation et une r4oxyg4nation, ce qui permettrait d'expliquer en partie la radiosensibilisation obtenue par ces antiangiog4niques (34, 35). Ainsi, il a 4t4 montr4 que la suramine (36) exerqait tout comme un anticorps anti-VEGFR2 (37) un effet oxyg4nant pendant une p4riode durant laquelle une normalisation de la vascularisation 4tait obtenue dhs le premier ou le deuxihme jour d'inhibition du VEGFR2 ou du VEGF (37-39). Pour notre part, nous avons d4montr4 que l'inhibition de RhoB in vivo dans des x4nogreffes de glioblastomes induisait en 4 jours une normalisation de la vascularisation associ4e ~ l'inhibition de l'expression et de l'activit4 de la m4talloprot4inase-2, ainsi qu'une oxyg4nation de ces tumeurs permettant d'expliquer la radiosensibilisation accrue obtenue in vivo compar6e ~ celle obtenue in vitro (9). De plus, l'inhibition de la farn4sylation de RhoB in vivo par le tipifarnib permettait d'obtenir les m4mes r4sultats sur l'angiogenhse et l'hypoxie de ces tumeurs (40). Enfin, nous avons d4montr4 que RhoB 4tait 4galement activ4 par l'hypoxie et contr61ait via la voie du prot4asome la d4gradation de HIFlot (5). Plus r4cem- ment, nous avons montr4 que la d4gradation de HIFIot 4tait contr614e par les voies de l'adh4rence cellulaire (Skuli, soumis) d4montrant clairement le r61e de la voie du FGF-2, des int4grines [33 et [~5, incluant RhoB dans le contr61e de la radior4sistance intrinshque mais aussi de l'angiogenhse et de l'hypoxie. Nos r4sultats sugg4rent que l'inhibition de cette voie, et en particulier de RhoB sous sa forme farn4syl4e, serait une strat4gie de radiosensibilisation. Ces travaux nous ont conduit a la r4alisation d'un essai de phase I associant l'inhibiteur de farn4syltransferase tipifarnib ~ la radioth4rapie chez les patients atteints de glioblastome (41). Tousles patients 4tant suivis par IRM spectroscopique afin de suivre l'effet sur le m4tabolisme tumoral de ce type de traitement (42). Des r4sultats encourageants ayant 6t4 obtenus lors de la phase I, la phase II est en cours et comporte l'4tude des marqueurs biologiques de prediction de la r6ponse tumorale ~ l'association du tipifarnib ~ la radioth4rapie. La normalisation de la vascularisation tumorale aprhs traitement par antiangiog4nique a 4galement 4t4 observ4e trhs r4cemment chez des patients atteints de glioblastomes en r4ci- dive trait4s par l'inhibiteur de tyrosine kinase pan-VEGF r4cepteurs AZD2171 (43). En effet, cette 4quipe a montr4 que le traitement par AZD2171 induisait chez ces patients une normalisation ~ I'IRM de la vascularisation associ4e h une diminution de l'oedhme vasog4nique des le premier jour aprhs traitement et ce durant une fen4tre de 28 jours, avec au 56 e jour une r4version de cette normalisation, sugg6rant fortement l'int6r4t de combiner ce type de traitement durant la fen4tre de normalisation/~ la radioth4rapie ou ~ la chimioth4rapie. Les auteurs


ont dtudi6 les marqueurs biologiques d'efficacit6 de cet antiangiog6nique et ont montrd de fagon tres int6ressante que l'6chappement des tumeurs ~ ce traitement 6tait associ6 ~ une 616vation plasmatique du FGF-2. Dans l'essai clinique de Willett administrant le bevacizumab chez les patients atteints d'ad6nocarci- nome rectal, la moiti6 de la vascularisation ~tait inhib6e et l'autre normalis6e J12 de l'administration de l'anti-VEGF (44, 45).

Les cellules souches, connues pour ~tre radior~sistante sont d~pendantes de facteurs angiog~niques

Une des hypotheses pouvant expliquer les phdnom6nes de r4sistance ~ la radio- th4rapie sont la presence de cellules souches tumorales dont il a 4t4 r4cemment d6montr6 le caractere radior4sistant (46). Ces cellules souches sont prOsentes dans des niches et ont besoin de la proximit6 des vaisseaux pour survivre, et en particulier du FGF-2 et de I'EGF, facteurs cl4 de la radior4sistance (47). Les traitements antiangiogeniques pourraient ainsi permettre d'4radiquer ces cellules souches et de ce fait majorer l'efficacit4 de la radiothdrapie comme c'est le cas avec la chimioth6rapie (48).

S quence de I'association des antiangiog niques la radioth rapie

Si l'association des antiangiogdniques 5 la radiothdrapie semble ddsormais logique, la sSquence optimale d'administration reste encore ?a pr6ciser. En effet, de nombreuses 6tudes pr6cliniques ont montr6 que la s6quence d'administration des antiangiog~niques par rapport ~ la radioth6rapie 6tait primordiale (49, 50). En effet, ces inhibiteurs peuvent etre administr6s de maniere concomitante et/ou sequentielle par rapport ~ la radioth0rapie. Consid~rant que les agents antiangiog6niques induisent une oxygdnation tumorale, la s0quence th6rapeu- tique ~ avant et pendant ~ la radioth6rapie pourrait etre optimale ~ condition que cette derni~re soit r6alisde pendant la fenetre d'oxyg6nation. Cependant, il a 6td montrd que les antiangiogOniques pouvaient aussi induire une hypoxie (51, 52) dont le rdsultat serait alors une diminution de l'efficacit6 de la radioth& rapie (53, 54). Concernant la sdquence d'administration des agents antivasculaires, les r6sultats sont plus concordants et semblent montrer que la meilleure s~quence serait d'administrer ces agents quelques heures awes l'irradiation, et que l'administration d'un tel traitement comme le ZD6126 avant l'irradiation pourrait avoir un effet antagoniste en raison de l'induction d'une hypoxie (55). Cette hypoxie peut etre aussi observ6e awes l'administration prolong6e d'anti- angiog6niques, mais certaines 6tudes montrent que la radioth6rapie fractionnde permet d'inhiber l'hypoxie provoqude par ces traitements (56).

Optimisation de la strat~gie antiangiog6nique : association ~ la radiotMrapie 137

Toxicit des tissus sains par association des antiangiog niques la radioth rapie

La radiotherapie induit communement des effets aigus et des effets tardifs irre- versibles en partie lids aux effets des radiations sur les vaisseaux.

Outre les effets secondaires lids aux antiangiogeniques ou antivasculaires, l'association de ces therapeutiques h la radiotherapie peut majorer les effets aigus, mais aussi les effets tardifs, en particulier pour les agents antivasculaires. La survenue de ces effets n'a pas ete analysee en profondeur dans les etudes precliniques, mais quelques publications etudiant l'effet des tissus h renouvellement rapide comme la peau lors d'association de la combrestatine (57) ou de l'agent antivasculaire DMXAA (58) h la radiotherapie n'ont pas montre de majoration de la toxicite radio-induite. Une etude concernant l'association de l'inhibiteur de farnesyl-transf~rase L744, 832 ~ la radiotherapie n'a pas montre non plus de majoration de la toxicite radio-induite sur la peau, les muscles ou les os en territoire irradie chez les animaux traites par cette molecule (59). Les quelques publications de phase I etudiant la toxicite d'antiangiogeniques en association ~ la radiotherapie ont surtout etudie les effets aigus de ce type d'association ; citons l'etude de Willett (44, 45) etudiant l'association du bevacizumab en escalade de dose au 5-FU en continu et it la radiotherapie avant chirurgie de carcinome rectal montrant une MTD ~ 5 mg/kg, la DLT etant principalement une diarrhee obtenue h la dose de 10 mg/kg chez le patient en reponse complete. Une autre etude associant le bevacizumab it 15 mg/kg l'oxaliplatine et la capecitabine en escalade de dose et la radiotherapie chez des patients atteints d'adenocarcinome rectal a montre une majoration de la toxicite de l'association capecitabine, oxaliplatine et radiotherapie par l'antiangiogenique, la DLT consistant en une diarrhee grade 4 (60). Enfin, l'etude de Crane evaluant l'association du bevacuzimab g la radiotherapie et ~ la capecitabine chez les patients atteints de carcinome du pancreas montre chez quatre patients des ulcerations de grade 3 avec saignement ou perforation dans les champs d'irradiation survenant jusqu'h 20 semaines apr~s la fin de l'association radiochi- miotherapique, en particulier chez des patients dont la tumeur envahissait le duodenum (61). Pour notre part, l'association de l'inhibiteur de farnesyl-trans- ferase tipifarnib h la radiotherapie chez des patients atteints de glioblastome n'a pas induit de majoration de la toxicite due ~ la radiotherapie, la toxicite principale au deuxi~me palier de dose 6tant une induction de thromboses veineuses profondes, d'embolie pulmonaires et de pneumopathies independantes de l'effet radiosensibilisant (41). De nombreuses 6tudes associant d'autres inhibiteurs d'angiogen~se/~ la radiotherapie sont en cours et permettront avec un suivi plus long des patients inclus dans ces essais, d'~tudier plus pr6cis6ment l'impact de ce type d'association sur les effets tardifs de la radiotherapie.


Conclusion

Les donnees precliniques et cliniques recentes suggerent l'interet d'associer les agents antiangiogeniques ~i la radiotherapie dans de nombreuses pathologies. Cependant, afin d'optimiser l'efficacite et les indications de ce type d'association, il est fondamental d'etudier et de connaitre precis~ment les mecanismes par lesquels une radiosensibilisation est obtenue ainsi que les modeles tumoraux pour lesquels ce type d'association est indique, notamment fi l'aide d'etudes precliniques bien conduites.

De plus, le succ6s de ces associations therapeutiques passera en grande partie par le suivi, lors d'dtudes cliniques precoces, par des techniques d'imagerie metabolique et fonctionnelle (sequence de perfusion IRM, TEP-RGD, TEP-misonidazole, etc.) de l'effet de ces agents antiangiog4niques en particulier sur l'oxyg4nation tumorale et la vascularisation, afin de choisir la s4quence et la periode d'administration optimale de ces medicaments par rapport a la radio- th4rapie.

Points essentiels

I1 existe une 6troite intrication entre signalisation de l'angiogenese et resistance ~ la radiotherapie. Les principaux syst~mes concernes sont les voies du FGF2, de I'EGF et du VEGF, avec un r61e important des integrines et petites proteines G. Les sequences d'administration optimale entre antiangiogeniques et radiotherapie sont incompl6tement elucidees. L'association de bevacizumab ~i une chimiotherapie ~i base de 5FU concomitante ~ l'irradiation peut entrainer une toxicite limitante ~ base de diarrhee dans les cancers rectaux. Les techniques d'imagerie fonctionnelle (evaluation de la perfusion tumorale par IRM ou TEP) representent un outil essentiel ~l l'evaluation de ces associations.

Optimisation de la stratdgie antiangiog~nique :association/t la radiothdrapie 139

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Associations: chimioth rapie, therapies cibl es

C. Le Tourneau

l'inverse de ce que l'on pouvait attendre d'apr~s les r~sultats remarquables des ~tudes pr~cliniques r6alis~es chez la souris, aucun essai de phase III n'a retrouvd de b~n~fice en survie globale avec les anticorps monoclonaux qui ciblent sp~ci- fiquement VEGF (vascular endothelial growth factor) lorsqu'ils sont utilis~s en monoth~rapie. Cependant, l'association du bevacizumab, seul anticorps monoclonal anti-VEGF actuellement commercialis~, avec des agents de chimioth& rapie classiques a d~montr~ une amelioration, en premiere ligne m~tastatique, de la survie globale chez des patients ayant un cancer colorectal (1) ou bronchique (2), et de la survie sans progression, sans que cela ne se traduise en survie globale pour autant, chez des patientes ayant un ad~nocarcinome mammaire (3). En revanche, aucun b~n~fice n'a ~t~ retrouv~ chez des patientes ayant un ad~nocarcinome mammaire m~tastatique d~j~ pr~trait~ (4).

l'oppos~ du bevacizumab, certaines th6rapies multicibl6es anti-VEGFR (r6cepteur du VEGF) comme le sunitinib ont retrouv~ un gain en survie globale chez des patients ayant un cancer du rein m~tastatique en premiere ligne m~tastatique (5), chez des patients ayant une tumeur stromale gastrointestinale r~fractaire ~ l'imatinib (6) et chez des patients atteints de formes avanc~es d'h6- patocarcinome (7) lorsqu'elles sont utilis~es en monoth~rapie. En revanche, aucune th~rapie multicibl~e anti-VEGFR n'a d~montr~, jusqu'~ present, de gain en survie lorsqu'elle ~tait associ~e ~ des agents de chimioth~rapie classiques.

Ces r~sultats contradictoires soul6vent les deux questions suivantes : 1) Comment expliquer que l'association d'un traitement antiangiog~nique

avec des agents de chimioth6rapie classique, qui est cens~ diminuer la vascularisation et donc th~oriquement compromettre la d~livrance de ces traitements, permette d'amdliorer dans certains cas la survie ?

2) Comment expliquer, qu'g l'inverse, les therapies multicibl~es anti-VEGFR soient efficaces en monoth6rapie ?


Optimisation de la chimioth4rapie classique par les antiangiog4niques

Historiquement, Teicher avait suggdr4 qu'associer un traitement antiangiog& nique ~ des agents de chimioth~rapie classiques aurait un effet synergique en ciblant fi la fois les cellules tumorales et la vascularisation tumorale (8). Cette hypoth6se a ~t4 largement contest4e, ses d~tracteurs imaginant que la diminution du nombre de vaisseaux tumoraux par les traitements antiangiog4niques rendrait moins efficace la d~livrance des agents de chimioth4rapie classiques en cas d'association. Or, en pratique clinique, l'hypoth~se de Teicher s'est pourtant averse 4tre pertinente dans certaines localisations tumorales comme les cancers du colon, du poumon et du sein, avec le bevacizumab.

Outre l'effet inhibiteur d4montr~ des traitements antiangiog4niques sur la vascularisation tumorale, Jain a 4t4 le premier a introduire le concept de << normalisation de la vascularisation tumorale ~ (9). Les tumeurs sont vascu- laris4es par des vaisseaux tumoraux qui sont organis6s de faqon anarchique. Ainsi, la pression sanguine ~ l'int4rieur de ces vaisseaux est tr6s h~t4roghne dans le temps et dans l'espace. Cela conduit focalement a des zones d'hypoxie qui rendent plus difficiles la d41ivrance et l'efficacit4 des traitements. L'action du bevacizumab serait multiple, avec non seulement l'inhibition de la synth~se de nouveaux vaisseaux et la destruction de vaisseaux tumoraux immatures, mais aussi la normalisation transitoire du reste de la vascularisation tumorale, conduisant ~ une am41ioration de la perfusion sanguine (tableau I). I1 existerait donc d'une part une diminution du nombre de vaisseaux tumoraux par destruction, et d'autre part une normalisation des vaisseaux tumoraux restants qui am4liorerait la d~livrance des agents de chimioth4rapie classiques.

T a b l e a u I - Hypotheses expliquant l'optimisation des traitements antiangiogdniques par l'association avec des agents de chimiothdrapie classiques.

Hypoth~se Cons4quence

Destruction des vaisseaux tumoraux

Inhibition de la synthese de nouveaux vaisseaux tumoraux

Normalisation de la vascularisation tumorale

Hypoxie tumorale

Hypoxie tumorale

Meilleure d~livrance des agents de chimioth6rapie classiques

A l'inverse, on aurait pu supposer que cette meilleure oxyg6nation conduise une accdldration de la prolif6ration tumorale. En effet, c'est ce qui a dt6

observ~ chez certains patients ayant un cancer du rectum pour lesquels le

Associations: chimioth4rapie, th4rapies cibl4es 145

bevacizumab en monoth6rapie entrainait une augmentation de la proliferation tumorale (10). Neanmoins, il est apparu que la normalisation de la vascularisation tumorale de certaines regions de la tumeur est moins prevalente que l'inhibition simultan6e des vaisseaux dans d'autres r6gions de la tumeur. Cela peut s'expliquer par le fait que les traitements antiangiogdniques induisent une incapacit6 des tumeurs/~ recruter de nouveaux vaisseaux et ainsi limitent la capacit~ de proliferation tumorale due/~ l'augmentation transitoire de la vascularisation efficace. La normalisation vasculaire, en am6liorant la d~livrance des traitements, pourrait donc expliquer pourquoi le bevacizumab est efficace en association/~ des agents de chimioth6rapie classique, bien que son efficacit6 soit limit6e en monothdrapie.

Limites de I'association d'une chimioth rapie classique avec des antiangiog niques

Alors que des therapies multicibl~es anti-VEGFR comme le sunitinib ont montr~ un gain en survie globale utilis~ en monoth~rapie dans les cancers du rein mdtastatiques, les tumeurs stromales gastrointestinales r~fractaires l'imatinib, et les hdpatocarcinomes, l'efficacit~ de l'association d'un anticorps monoclonal anti-VEGF ~ une chimioth~rapie classique a conduit ~ associer ces thdrapies multicibl~es ~ des agents de chimioth~rapie classiques. Ainsi, de la meme faqon que pour le bevacizumab, les thdrapies multicibl~es anti-VEGFR ont 6td ~tudides en association avec des agents de chimioth~rapie classiques dans des essais de phase III. Cependant, g l'oppos~ du bevacizumab, aucun essai n'a retrouvd jusqu'g pr6sent de gain en survie globale en associant une thdrapie multiciblde anti-VEGFR ~t des agents de chimioth~rapie classique. A l'heure actuelle, des r~sultats ont ~t~ pr~sent~s avec le vatalanib qui cible VEGFR, PDGFR (platelet-derived growth factor receptor) et KIT. En premiere et deuxi~me ligne m~tastatique en association avec le protocole de chimioth& rapie FOLFOX (association de 5-fluorouracile, acide folinique et oxaliplatine) couramment utilis6 dans le traitement du cancer colorectal, le vatalanib n'a montrd de gain qu'en survie sans progression en 2 e ligne m6tastatique (11, 12). Par ailleurs, un essai de phase II randomis~ a compar~ doc~taxel seul versus doc~taxel associ~ au vandetanib, qui inhibe VEGFR, EGFR et RET, chez des patients ayant un carcinome bronchique non/~ petites cellules en r~cidive apr~s dchec d'une 1 r e ligne de chimioth~rapie/l base de platine (13). I1 existait un gain en survie sans progression qui ne se traduisait pas en survie globale (18,7 versus 12 semaines). Ces r~sultats ne sont pas aussi probants que ceux retrouv6s avec le bevacizumab, puisque aucun gain en survie globale n'a dtd d6montr~.

146 Therapeutiques antiangiogeniques en cancOrologie

Tableau II - Hypotheses expliquant l'echec de l'association des therapies multiciblees avec des agents de chimiotherapie classiques.

Hypoth~se

Demi-vie courte des therapies multiciblees

Sous-dosage ou interruption du traitement pour toxicite

Ciblage d'autres cibles comme le PDGFR

Cons6quence

Synergie non optimale avec les agents de chimiotherapie classiques.

Diminution de la dose-intensite.

Obstacle b. l'achevement de la << normalisation ~ de la vascularisation tumorale et donc de la bonne delivrance des agents de chimiotherapie classiques.

Plusieurs hypotheses ont dej/t 6t6 6mises pour expliquer cet 6chec (tableau II). Concernant le vatalanib, la premiere hypoth~se 6mise repose sur la demi-vie du vatalanib qui est d'environ 6 heures. Bien que les donndes de pharmaco- cin6tique de l'6tude de phase I aient sugger6 qu'une dose active de vatalanib 6tait maintenue dans la circulation sanguine pendant 24 heures avec une prise unique quotidienne, il est tout de meme ldgitime de se demander si une administration bi-quotidienne ne serait pas plus ad6quate, d'autant plus que les interactions entre le vatalanib et les agents de chimiotherapie classiques ne sont pas connues. De plus, certains ont 6mis l'hypothese que la dose n'etait pas assez 6levee pour entrainer un effet biologique. A contrario, d'autres ont expliqu6 ces rdsultats decevants par la proportion 61evde de patients qui ont dO interrompre le traitement par vatalanib pour des raisons de toxicit& Par ailleurs, 6tant donn6 que le vatalanib et les th6rapies multiciblees en g6n6ral ont d'autres cibles que VEGFR, la seconde hypothese 6mise a 6t6 que le ciblage de ces autres cibles 6tait peut-8tre/a l'origine de l'6chec de l'association des th6rapies multicibl6es avec des agents de chimiotherapie classiques. Ainsi, le vatalanib cible aussi PDGFR qui est pr6sent sur les cellules p&ivasculaires. L'inhibition de PDGFR conduit /l une diminution du recrutement de ces cellules p&ivasculaires qui pourrait empecher l'ach~vement du phdnom~ne de << normalisation ~ de la vascularisation tumorale, compromettant ainsi une bonne delivrance des agents de chimiotherapie classique (14). Enfin, la derni~re hypoth~se r6cemment 6mise par Jain est qu'il y aurait un effet synergique plus important entre le bevacizumab et les agents de chimiotherapie classiques qu'entre les therapies multici- bides et les agents de chimioth&apie classiques (15).

Conclusion

I1 semble donc que l'inhibition isolee de VEGF par un anticorps monoclonal ne soit pas suffisante pour obtenir une activit6 anticanc6reuse suffisante, mais que son administration doive etre associ6e/a celle des agents de chimiotherapie

Associations: chimioth4rapie, th4rapies cibl4es 147

classique pour obtenir un gain en survie, comme l'ont d~montr~ les essais de phase III r6alis6s dans les cancers du colon, du poumon et du sein. Cette efficacit6 serait due, non seulement h une destruction de la vascularisation tumorale, mais aussi ~ la normalisation des vaisseaux tumoraux restants qui permettrait ainsi une meilleure d~livrance des agents de chimioth6rapie classique administr~s en association. Par ailleurs, les therapies multicibl~es anti- VEGFR ont d~montr~ un gain en survie globale dans les cancers du rein, les tumeurs stromales gastrointestinales et les h6patocarcinomes lorsqu'elles sont administr~es en monoth6rapie. En revanche, les raisons pour lesquelles aucun essai de phase III n'a retrouv~ jusqu'~ present de gain en survie globale lorsque ces traitements dtaient associ~s h des agents de chimioth~rapie classiques m~ri- tent d'etre dtudides plus en d~tail, dtant donnd le potentiel de ces nouveaux traitements en monoth~rapie.

Points essentiels

Jusqu'h pr4sent, le seul anticorps monoclonal anti-VEGF commercia- lis4 (le bevacizumab) n'a montr4 un gain en survie dans des essais de phase III qu'en association avec des agents de chimioth4rapie classique. C'est le cas pour les cancers du colon, du poumon et du sein. L'explication de l'efficacit4 du bevacizumab en association avec des agents de chimioth4rapie classique semble etre multifactorielle, avec non seulement une destruction des vaisseaux tumoraux, mais aussi une normalisation de la vascularisation tumorale permettant ainsi une meilleure d41ivrance des agents de chimioth4rapie. Les th4rapies multicibl4es anti-VEGFR n'ont d4montr4 un gain en survie globale qu'en monoth4rapie dans les cancers du rein, les tumeurs stromales gastrointestinales et les h4patocarcinomes. Jusqu'~ pr4sent, aucun essai de phase III d'association d'une th4rapie multicibl4e anti-VEGFR avec des agents de chimioth4rapie classiques n'a montr4 de gain en survie. L'absence d'efficacit4 de l'association d'une th4rapie cibl4e anti-VEGFR

des agents de chimioth4rapie classique pourrait etre due au ciblage d'autres r4cepteurs tyrosine kinase comme PDGFR qui empecherait la ~ normalisation ~ de la vacularisation tumorale.


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l valuation de la rdponse tumorale, biomarqueurs, perspectives

S. Faivre, E. R a y m o n d

L'utilisation de plus en plus r4pandue des traitements antiangiog4niques a montr4 que certains patients b4neficiaient du traitement en termes de survie sans pour autant rdpondre aux crithres de r4ponse morphologiques classiques de type RECIST. Ceci soulhve donc certains problhmes mdthodologiques concernant les paramhtres d'4valuation pour la r4ponse antitumorale, en termes d'imagerie ou de crit~res biologiques. Par ailleurs, l'4mergence de phenomhnes de r~sistance aux traitements antiangiog4niques n4cessite leur caractdrisation pour 4tayer les perspectives de futures combinaisons.

Evaluation antitumorale: quels crit res ?

L'un des paradoxes caractdrisant les r4sultats obtenus grace aux antiangiog4- niques est une amdlioration significative de la survie contrastant avec des taux de r4ponse objective largement inf4rieurs a 20 % selon les crithres RECIST. Les crithres d'6valuation radiologiques RECIST, classiquement utilis4s pour 4valuer la rdponse tumorale, reposent sur la comparaison de la somme des plus grands diamhtres avant et aprhs traitement. Sous traitement antiangiog4nique, une certaine proportion de patients beneficiant du traitement n'ont que peu ou pas de modification de la taille des ldsions cibles, ce qui rend les crithres RECIST parfois inadaptds/t l'4valuation de l'activit4 antitumorale de ces moldcules. Ceci pose donc le probl6me mdthodologique important des crit~res d'dvaluation les plus adapt4s pour quantifier pr~cocement l'activit4 des antiangiog4niques en pratique clinique, notamment lorsque les crit~res RECIST sont mis en 4chec.

Si l'on prend l'exemple des carcinomes hdpatocellulaires, les taux de r4ponse objective obtenus avec le soraf4nib varient entre 2,2 % (1) et 2,3 % (2), alors que 39,4 (1) ~ 71% (2) des patients pr4sentent une rdponse mineure ou une maladie stable. La m4me constatation est faite dans l'4tude de phase II par sunitinib : parmi les 37 patients trait4s, une seule rdponse partielle r4pondant aux


crithres internationaux RECIST a 6t6 rapportTe, ce qui porte le taux de rTponse objective a 2,7 % (3).

Malgr4 l'absence de modification majeure des dimensions mesur4es selon les crit6res RECIST, une caract4ristique essentielle /a souligner concerne la survenue de modifications de la densit4 tumorale au scanner apr6s exposition aux inhibiteurs de VEGF et VEGFR. Ces modifications morphologiques traduisent une diminution du nombre de vaisseaux intratumoraux et du flux sanguin dans la partie centrale de la tumeur. Cette diminution du flux sanguin intratumoral a pu 4tre quantifi4e par diverses m4thodes incluant l'6chographie- Doppler de haute fr4quence, le scanner de perfusion et I'IRM de contraste dynamique. L'hypodensit4 intratumorale observ4e de manihre tr6s reproductible au cours des diff4rents essais cliniques a 4tO rattach4e aux effets des antiangiog4ni- ques. La caract4ristique la plus frTquente r4side en une diminution rapide de la densit4 des zones centrales de la tumeur, contrastant avec la persistance d'une zone p4riph4rique bien vascularis4e, formant une pseudo-capsule a l'interface entre la tumeur et le tissu normal adjacent. Bien que ces modifications soient r4guli6rement observ4es, elles ne se traduisent pas toujours par un changement dans le diam6tre de la tumeur, c'est pourquoi la densit4 tumorale a 4t4 propos4e comme un marqueur biom4trique d'activit4 dans les essais cliniques pour les patients recevant des inhibiteurs de VEGFR. Durant les premihres semaines de traitement, l'hypodensit4 est contemporaine d'une n4crose intratumorale, associ4e a une 414vation des LDH, un effondrement des structures vasculaires, parfois associ4e ~ une diminution des marqueurs tumoraux. L'examen de la pihce op4ratoire des quelques patients op4r4s pour la maladie r4siduelle apr6s traitement a montr4 une architecture tumorale h4t4roghne (confirmant la n4crose centrale entour4e de cellules tumorales viables) et la persistance de vaisseaux tumoraux intacts situ4s/a la p4riph4rie de la tumeur.

Prdtraitement Apr~s une cure

Fig. 1 - Image de n4crose caract4ristique sans modification de taille sous traitement par antiangiogdnique inhibiteur de VEGFR.

Avant traitement, ces mOtastases h4patiques d'une tumeur endocrine diff4renciTe d'origine pancrTa- tique apparaissent presque isodenses. Aprhs un mois de traitement, les localisations hTpatiques pren- nent un aspect nettement hypodense, sans modification significative de taille. Cet aspect traduit habituellement une activit6 antitumorale sans rOpondre aux crithres de r4ponse de type RECIST.

Evaluation de la reponse tumorale, biomarqueurs, perspectives 151

Ces ph~nomhnes de modification de la densit4 tumorale ayant ant4rieure- ment 4t4 observes avec d'autres th4rapies ciblees telles que l'imatinib, certains auteurs ont d4fini des crithres bases sur ces paramhtres. Les crithres de Choi (4) sont definis par une diminution >_ 10 % de la somme des diamhtres tumoraux et/ou une diminution _ 15 % de la densit~ tumorale. Si l'on applique les crithres de Choi ~t l'4tude de phase II par sunitinib dans les carcinomes h4patocellu- laires (3), 81% des patients pr4sentaient une hypodensit4 >_ 15 % de l'ensemble du volume tumoral et pouvaient donc 4tre consid4res comme r~pondeurs au traitement. Une ~valuation fonctionnelle de l'activit~ antiangiogenique par tomodensitometrie de perfusion chez plusieurs patients confirmait l'impact du traitement sur la vascularisation tumorale avec une reduction rapide du flux sanguin (mediane : - 58,8 %, intervalle - 39,3 ~t - 71,1%) et du volume sanguin (mediane : - 68,4 %, intervalle - 58,1 ~ - 74,3 %) apr~s un mois de traitement par sunitinib. Dans une autre etude de phase II par sorafenib (1), pour des carcinomes h~patocellulaires avanc~s, les auteurs signalaient comme dans notre experience la survenue d'une hypodensit~ tumorale pouvant 4voquer l'apparition ou l'accentuation d'une n4crose tumorale, bien que certaines tumeurs aient en apparence augment4 en taille. Parmi 11 patients rigoureusement ~values pour la survenue de n~crose intratumorale en plus des crithres RECIST, certaines tumeurs ayant augment~ en taille pr~sentaient 4galement une augmentation de la n~crose tumorale. Avant traitement, le diamhtre moyen de ces tumeurs 4tait de 6,4 cm (intervalle 2,5 fi 14,2 cm) et la proportion moyenne de necrose tumorale de 9,8 % (intervalle 0,4 % fi 33,5 %). Aprhs traitement, le diam~tre moyen de ces tumeurs 4tait de 7,2 cm (intervalle 1,7 fi 16,0 cm) et la proportion moyenne de necrose tumorale de 27 % (intervalle 0,7 % a 75 %).

Ainsi, de nombreux essais cliniques r4alises avec des agents antiangiogeniques soulignent la n4cessit4 de consid4rer des crit~res d'~valuation suppl4mentaires, en plus des crithres RECIST traditionnels, afin d'identifier precocement les patients susceptibles de ben~ficier de ces therapies. Les crithres ~ explorer sont l'hypo- densit4 tumorale au scanner, la quantification de la n~crose intratumorale, et les paramhtres de vascularisation determines au scanner de perfusion. Cette metho- dologie est en cours d'4valuation et de validation (fig. 2). Outre ces param~tres d'imagerie, de nombreuses etudes recherchent actuellement des biomarqueurs pr4dictifs du b~n~fice therapeutiques sous traitement antiangiog~nique.

Biomarqueurs :la recherche de facteurs pr4dictifs

L'dmergence recente de nombreuses molecules antiangiogdniques, les difficultes methodologiques d'evaluation a l'imagerie ont motive la recherche de biomarqueurs d'activit4 de ces composes. Les etudes precliniques ont initialement identifi4 plusieurs facteurs moldculaires modifids aprhs exposition aux antiangiogdniques en determinant le niveau d'expression des ARN messagers.

152 Th4rapeutiques antiangiog4niques en canc~rologie

Rdponse tumorale ? i

Progression tumorale

:

RECIST R~ponse Stabilit~ Progression Progression Progression CHOI R~ponse R~ponse R~ponse Progression Progression

Fig. 2 - Comparaison des crit~res RECIST et de Choi pour l'6valuation de la r6ponse antitumorale aux antiangiog6niques.

1. Rdponse partielle selon les crit~res RECIST caractdrisee par une diminution de plus de 30 % du plus grand diam~tre des 16sions-cibles. 2. Maladie stable selon les crit~res RECIST, mais r~ponse selon les crit~res de Choi, caractdris6e par une hypodensit8 >__ 15 % induite par le traitement. 3. Maladie progressive selon les criteres RECIST (augmentation de plus de 20% du plus grand diam6tre des 16sions-cibles) mais r6ponse selon les crit~res de Choi, caract~risSe par une hypodensit6 _> 15 % induite par le traitement. Dans ce cas l'interpr6ta- tion est delicate, mais il n'est pas rare que le patient ait un bdndfice du traitement en termes de survie. 4. Progression tumorale selon les crit6res RECIST et de Choi (augmentation de plus de 20 % du plus grand diam6tre des 16sions-cibles et reduction significative de l'hypo- densit6 par rapport/: l'6tat de reference). 5. Progression tumorale selon les criteres RECIST et de Choi (augmentation de plus de 20 % du plus grand diam6tre des ldsions-cibles et absence d'hypodensitd induite par le traitement).

A titre d'exemple, certains g~nes impliques dans la survie et la proliferation cellulaires (tels que celui de la PI3kinase), l'adhdsion et la transcription (tels que VHL) apparaissent surexprimes dans des lign~es cellulaires tumorales apr~s exposition au sunitinib. Cependant, l'6tablissement de ces profils d'expression ndcessite la disponibilitd de tissus tumoraux frais ou congel~s qui sont difficilement accessibles en pratique clinique. C'est pourquoi les investigations ult6- rieures en clinique ont cherch6 ~ identifier d'autres techniques afin de rechercher des marqueurs biologiques par la quantification des cellules endothSliales circulantes ou la caract6risation de biomarqueurs sanguins indirects.

En effet, les marqueurs sanguins sont aisdment accessibles pour l'6valuation avant et apr~s traitement dans le cadre d'~tudes cliniques. Ces biomarqueurs sanguins peuvent etre divis6s arbitrairement en deux catdgories :les marqueurs

Evaluation de la r6ponse tumorale, biomarqueurs, perspectives 153

d'exposition au traitement antiangiog6nique et les marqueurs pr6dictifs de b6n~fice au traitement antiangiog6nique.

Marqueurs sanguins d'exposition au traitement antiangiog~nique

Un effet pharmacodynamique reproductible est retrouve lors de differents essais explorant le sunitinib chez des patients atteints de cancers du rein, du sein, de GIST et de tumeurs endocrines, portant sur les taux de VEGF et VEGFR2 soluble (sVEGFR2). Dans tous ces essais, les taux moyens plasmatiques de VEGF augmentent de maniere significative sous sunitinib, tandis que les taux de VEGFR2 diminuent par rapport au niveau de reference avant traitement (6). Cet effet est transitoire, puisque ces modifications reviennent au niveau de reference durant les 2 semaines de repos sans traitement.

Marqueurs sanguins pr~dictifs de b~n~fice au traitement antiangiog~nique

Les modifications portant sur VEGF et VEGFR2 sont associees ~ un bene- rice clinique chez les patients atteints de cancer du rein, alors que cela n'est pas retrouve chez les patients atteints d'autres cancers. Dans les etudes explorant le sunitinib pour les cancers du sein et les tumeurs endocrines, les taux sanguins de VEGFR3 evoluent dans le m6me sens que ceux de VEGFR2 avec une diminution significative sous traitement. I1 semble que l'amplitude de la diminution de sVEGFR3 soit corr61ee avec les parametres de survie, les patients presentant les diminutions les plus marquees ayant une meilleure survie sans progression pour les tumeurs endocrines pancreatiques et une meilleure survie globale pour le cancer du sein. Ainsi, m6me si cela necessite confirmation dans des etudes d'effectifs plus importants, sVEGFR3 pourrait representer un marqueur inte- ressant pour evaluer l'activite du sunitinib sur la signalisation de VEGF/VEGFR. De m6me, les taux sanguins de KIT des patients atteints de cancer du rein ou du sein diminuaient egalement significativement apres traitement par sunitinib, la meilleure survie sans progression (p < 0,0001) et survie globale (p = 0,0194) etant observee chez les patients presentant les diminutions les plus importantes des taux sanguins de KIT.

Les etudes explorant les effets des autres antiangiogeniques tels que le soraf6nib ont aussi identifi6 certains biomarqueurs pronostiques. Ainsi, dans la phase III par soraf6nib chez les patients atteints de cancer du rein, un taux plasmatique dlev6 de VEGF 6tait associ6/t une evolution ddfavorable lors de l'analyse multivariee (7).

Les effets du sunitinib (fig. 3) sur les formes solubles des recepteurs cibles (sVEGFR2, sVEGFR3 et sKIT) peuvent resulter d'une diminution directe du nombre de cellules tumorales et endotheliales secretant ces recepteurs ou d'un


effet inhibiteur indirect sur la transcription des composants de la voie de signalisation associ4e it VEGF/VEGFR. A l'inverse, l'416vation du VEGF observOe chez plusieurs patients peut r6sulter d'une boucle d'activation autocrine de survie dont le but pourrait 4tre de compenser la disponibilit4 r4duite des r6cepteurs. D'autres investigations seront bien s~r n4cessaires dans des 4tudes d'effectifs plus larges pour d4terminer si ces biomarqueurs peuvent 4tre utilis4s en routine et s'ils sont applicables ta d'autres types de tumeurs.

I I I I I I

~volution sous Valeur prddictive traitement (bdndfice)

II IIIIIIIIIIIIIII III I I I III

VEFG ~ Non d(~montr(~e

Non d~montr~e VEFGR2 (cancers du rein ?)

VEFGR3

KIT

SSP : Survie sans progression; SG : Survie globale

SSP (tumeurs endocrines)

SG (cancers du sein)

SSP et SG (cancers du sein et rein)

Fig . 3 - Etat des connaissances concernant la valeur pr6dictive potentielle des taux sanguins de VEGF, VEGFR2, VEGFR3 et KIT sous traitement par sunitinib.

Une diminution importante de sVEGFR3 ou sKIT semble corr414e/t un b4n4fice en termes de survie dans plusieurs types de cancers. Ces donn4es n4cessitent bien stSr d'etre confirm4es dans le cadre d'4tudes de plus grands effectifs et incluant d'autres types de cancers.

Autres biomarqueurs potentiels

Les 4tudes les plus r4centes comprennent la r4alisation de paires de biopsies prO- et post-traitement afin de dOterminer l'impact des inhibiteurs de VEGFR sur la signalisation cellulaire. Ainsi, une 6tude conduite chez des patients atteints de GIST recevant du sunitinib a sugg4r4 que le niveau de phosphorylation de PDGFR[3 et VEGFR2 pourrait ~tre corr614 au b~n4fice clinique (8). Une autre 4tude r4alis6e chez des patients atteints de carcinomes h4patocel- lulaires a sugg4r4 qu'un niveau basal 61ev4 de phosphorylation de ERK 4tait associ4 ta un b4n4fice important du soraf4nib. Les 33 patients analysables 4taient divis6s en 3 groupes en fonction du niveau de phosphorylation initial de ERK.


Le temps jusqu'~ progression 6tait plus important pour les patients dont la tumeur montrait une forte intensit~ de phospho-ERK par rapport aux patients dont la tumeur montrait une faible intensit6 de phospho-ERK (0 to 1 + n = 15 ; P = 0,00034). Ces donn6es sugg~rent que les tumeurs contenant des niveaux 6levds de phospho-ERK avant traitement sont plus sensibles au soraf6nib (1).

R sistance :la perspective des combinaisons ?

Parmi les patients trait6s par inhibiteurs de VEGFR, et apr~s une dur6e variable de traitement, certains prdsentent un 6chappement th6rapeutique se traduisant par une progression tumorale, le plus souvent g partir de la partie p6riph6rique des tumeurs (6). La partie p~riph~rique de la tumeur, g l'interface avec le tissu sain adjacent apparait donc comme le lieu initial oh peut prendre place l'6mer- gence d'une r~sistance aux inhibiteurs de VEGFR. Plusieurs hypotheses peuvent 6tre formul~es pour expliquer les m6canismes de r6sistance aux anti-VEGFR.

Comme cela a dt6 d6crit pour le r~cepteur KIT dans les tumeurs stromales gastrointestinales, le r6cepteur EGFR dans les cancers bronchiques et la prot~ine BCR-ABL dans les leuc6mies my6lo/des chroniques, des mutations suppl6men- taires du r6cepteur ou du site tyrosine kinase peuvent conduire ~ une r6sistance aux inhibiteurs tels que l'imatinib ou le gefitinib. Des ~tudes sont en cours pour d6terminer si des mutations des r~cepteurs VEGFR et/ou PDGFR, ou encore des polymorphismes de ces r6cepteurs pourraient avoir un r61e dans la r6sis- tance aux antiangiog~niques.

Une diminution de l'expression de VEGFR sanguin a 6te constamment d6crite chez les patients recevant des anti-VEGFR. Au contraire, une 616va- tion du taux sanguin de VEGF semble survenir chez de nombreux patients recevant un traitement antiangiog6nique et ceci pourrait avoir un r61e dans le ph6nomene de << flamb6e ~ tumorale qui peut survenir ~ l'arret du traitement antiangiogdnique. Le r61e de la pharmacocin~tique est sans doute dgalement important. En effet, une faible variabilit6 interpatient a ~t6 rapport6e avec le sunitinib, avec des concentrations cibles plasmatiques sup6rieures g 50 ng par mL pour une activit6 antitumorale et inf6rieures fi 100 ng par mL pour ~viter les toxicitds s~veres (9). Cependant, les variations individuelles li~es fi l'absorption digestive, au m~tabolisme h~patique ou/~ la fonction des cytochromes (le sunitinib 6tant m6tabolis6 par le CYP3A4) et les autres m6dicaments conco- mitants peuvent jouer un r61e dans les sous-dosages ou surdosages, en rddui- sant l'activit~ antitumorale ou en augmentant les toxicitds.

Les autres hypotheses sont bas6es sur des observations suggdrant l'activation d'autres voies alternatives de signalisation cellulaire de survie ou proliferation qui pourraient contourner l'inhibition de VEGFR. Les donn6es pr6cliniques et histologiques concordent avec les observations cliniques, 6voquant une forte d~pendance initiale de l'angiogen~se vis-/~-vis du blocage de VEGFR2, respon-

156 Thdrapeutiques antiangiog6niques en canc6rologie

sable d 'une r6gression vasculaire et tumorale. Cependant l'hypoxie accrue au centre de la tumeur peut favoriser l'6mergence d'une signalisation angiogdnique ind6pendante de VEGFR2, conduisant/a un ph6notype de rdsistance secondaire, se situant essentiellement dans la partie p6riph6rique des tumeurs qui semble constituer la zone pr6f6rentielle de recroissance tumorale (fig. 4). Dans cette

N~crose centrale induite par le traitement

et liser(~ p~riph~rique vascularis~

D~veloppement d'une r~sistance secondaire sous traitement

(progression tumorale p(~riph(~rique)

Fig. 4 - Exemple de ddveloppement d'une r6sistance secondaire sous traitement antiangiogdnique.

Dans ce cas de m4tastase sous-cutan4e d'un cancer du rein, l'utilisation d'un anti-VEGFR (partie gauche de la figure) induit initialement un effet antitumoral se traduisant par une n4crose centrale de la tumeur (hypodense au scanner) en laissant cependant persister une zone p4riph4rique viable et bien vascularis4e (hyperdense au scanner). La r4sistance secondaire a I'anti-VEGFR (partie droite de la figure) peut 4merger de la zone tumorale p4ri- ph4rique, se traduisant par une reprogression tumorale sous traitement (hyperdense au scanner).

situation, les autres facteurs proangiog4niques tels que PDGF/PDGFR ou FGFR peuvent r4activer l'angiogenhse tumorale, ind4pendamment de VEGF/VEGFR. Une meilleure connaissance des m6canismes mis en cause sera essentielle pour anticiper ou limiter ces ph6nom6nes de resistance primaire ou secondaire aux antiangiog6niques, en envisageant des mol6cules de sp4cificit4 plus large ou des combinaisons entre therapies cibl4es. Les deux principes essentiels de la stra- t6gie de combinaison consistent/a optimiser l 'inhibition de la voie de signalisation principale, ou inhiber plusieurs voies de signalisation parallhles (fig. 5).


!'!!!!!'!!!!'

I ANGIOGENESE j {

i~ iii~iiiiiiii~iiiiiii#~ili~iiiiili~iiiiiiiiii T

~ Inhibiteurs de mTOR

PROLIFERATION/SURVlE

Fig. 5 - Strategies possibles pour les combinaisons d'agents de therapie ciblee.

Le principe de ces combinaisons consiste a elargir le spectre d'activite antitumorale et limiter l'emergence de resistances, soit en optimisant l'inhibition d'une voie de signalisation donnee comme celle de VEGFR (en associant par exemple un compose anti-VEGF et un compose anti-VEGFR), soit en inhibant plusieurs voies de signalisation parallhles, en amont ou en aval de la signalisation.

Conclusion

Le succhs des antiangiogdniques dans plusieurs indications de tumeurs malignes a soulev4 des questions mdthodologiques nouvelles en termes de crithres d'dvaluation de la reponse tumorale, no tamment en cas de maladie stable selon les crithres RECIST. La determination de biomarqueurs sanguins prddictifs de bendfice au trai tement est en cours et il semble que VEGFR3 soluble soit un facteur h considerer. Les futures perspectives pour le developpement des antiangiogeniques impliqueront un choix therapeutique intdgrant les caracteristiques biologiques prdcises de la tumeur et l ' intdgration de ces traitements dans les stratdgies multidisciplinaires de prise en charge. La recherche translationnelle contribuera sans aucun doute h l 'optimisation de ces traitements.


Points essentiels

Une propor t ion impor tan te de patients a un bdndfice en survie des traitements antiangiogdniques sans modif icat ion des dimensions mesura- bles de la t umeur en imagerie. Dans le cas d 'une maladie stable en d imension sous t ra i tement antiangiogdnique, la mesure de la densit4 tumorale au scanner peut 4tre un crithre essentiel pour quantifier l'activit4 ant i tumorale. Une d iminu t ion du taux de VEGFR2 soluble et une augmenta t ion de VEGF plasmatique sont fr4quentes sous inhibiteur de VEGFR. Une d iminut ion impor tan te du taux soluble de VEGFR3 ou KIT pourrait 4tre un facteur pr4dictif de b4n4fice aux anti-VEGFR dans plusieurs 4tudes. Les ph4nomhnes de r4sistance aux antiangiogdniques n4cessitent un ddcryptage urgent de leurs m4canismes physiopathologiques en vue de futures combinaisons.

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Documents

Therapeutiques antiangiogeniques en cancerologie