Thromboses veineuses profondes: spécificités

pédiatriques

Dr Fanny BAJOLLE

Centre de référence Malformations Cardiaques Congénitales Complexes M3C

Cet intervenant :

n’a pas de conflit d’intérêt

Tous les orateurs ont reçu une déclaration de liens d’intérêt.

Spécificités pédiatriques

• Défi médical de la maladie thrombo-embolique veineuse (MTEV) chez le nouveau-né et l’enfant

– Epidémiologie et physiologie particulières lié à l’âge

– Réponses pharmacologiques aux anticoagulants spécifiques

– Conséquences à long terme lourdes

• Incidence du 1er accident de MTEV

– Chez l’adulte: 1 à 2/1000 par an, avec augmentation exponentielle avec l’âge

– Chez l’enfant : 0,007 à 0,05/1000 par an selon les registres

• Répartition jusqu’à l’âge adulte

– 13% de nourrissons de moins de 6 mois

– 16% d’enfants entre 6 mois et 2 ans

– 13% de 2 à 6 ans

– 10% de 6 à 12 ans

– 48% de plus de 12 ans

• Facteur de risque principal: voie veineuse centraleSéminaire Cardiologie Necker 2016, Imagine

Durant l’enfance- Moins de facteurs de coagulation- Moins de production de thrombine- Taux élevé d’alpha2macroglobuline (inh de

la thrombine)- Moins de maladies lésant l’endothélium

(diabète, HTA…)- Moins de FDR acquis (pilule, ttt hormonal,

tabac…)

Essentiellement avant un an et après 15 ans

Incidence 100 fois moins élevée

- 90% de MTEV secondaire à un KTC chez le nouveau-né - 70% chez les plus âgés

Facteurs de risque pédiatriques

A Mahajerin 2015

FDR significatifs- Réanimation (OR 2,14)- KTC (OR 2,12)- Ventilation mécanique (OR 1,56)- Durée de séjour (OR 1,03) avec un risque qui augmente de 3% par jour supplémentaire…

Spécificités des conditions de survenue

• Rarement idiopathique

• Souvent une maladie chronique sous-jacente (cancer, thrombophilie)

• Situation transitoire à risque thrombo-embolique (infection, traumatisme, chirurgie)

• Contraception chez les jeunes filles

• MTEV reconnue ces dernières années comme un facteur significatif de mortalité et de morbidité chronique chez l'enfant au point de pouvoir modifier son développement normal

• La MTEV doit l'augmentation de son incidence pédiatrique aux progrès médicaux dans le traitement des maladies sévères

• Le diagnostic repose sur l’échographie doppler

Séminaire Cardiologie Necker 2016, Imagine

Spécificités des conditions de survenue

J Jaffray . Deep vein thrombosis in pediatric patients, Ped blood cancer2017; G Kenet Blood cells 2016

Le risque de MTEV chez les enfants avec une cardiopathie congénitale et un KTC est de 28%

Cumul de facteurs de risque si période post-opératoire!!

Bilan pédiatrique à discuter

• Déficit HZ en antithrombine, prot C et prot S sont très rares: thromboses majeures, purpura fulminas du nné (hZ, ado et adulte)

• Mutation HZ facteur V Leiden augmente le risque de MTEV par 80 (HZ, 7)

• Hyperhomocystéinémie acquise

– Déficit vitaminique (B6, B9, B12)

– Maladies chroniques (IRC)

– Médicaments (MTX, Phenytoine..)

• Hyperhomocystéinémie héréditaire (MTHFR)

M Albisetti, Paediatrica 2007

Pas d’indication à un screening général non ciblé Fréquence variable des FDR congénitaux selon les études : de idem à population générale jusqu’à 60% d’où une discussion avec les hémostasiens

Spécificités thérapeutiques

• Les traitements actuels de la MTEV de l'enfant sont fondés sur des études de cas ou de cohortes, ou extrapolés des données recueillies chez l'adulte

• Extrapolation de l’adulte même si différences majeures: épidémiologie, critères hémostatiques, pharmacocinétique des traitements, difficultés d’abord vasculaire, formes pédiatriques inexistantes (cp), difficultés d’utilisation des AVK (vit K du lait maternel ≠ des laits artificiels)

• Médicaments en pédiatrie: HNF, HBPM, AVK (Arixtra, Orgaran, Aclotine)

• Rare indication des fibrinolytiques (Urokinase, tPA)

• Place des NACOs dans les essais thérapeutiques

• Durée variable

• 3 mois pour MTEV secondaire (Attention, pas d’infériorité pour 6 semaines de traitement quand MTEV sur KTC)

• 6 mois pour MTEV spontanée

• Au long cours en cas de FDR persistantsMalec L, Young G. Treatment of Venous Thromboembolism in Pediatric Patients. Front Pediatr. 2017 Feb 28;5:26.Smith R, Jones S, Newall F. Six Weeks Versus 3 Months of Anticoagulant Treatment for Pediatric Central Venous Catheter-related VenousThromboembolism. J Pediatr Hematol Oncol. 2017 Oct;39(7):518-523G

Young G. How I treat pediatric venous thromboembolism. Blood. 2017 Sep 21;130(12):1402-1408

Spécificités d’équipe

J Jaffray . Deep vein thrombosis in pediatric patients, Ped blood cancer2017; RA Schoot Cochrane database of systemic reviews 2013

Pas de bénéfice clair de la prophylaxie médicamenteuse préventive

Poids

Dose coumadine

J1

Dose coumadine

J2

> 20 kg 2 mg/j 2 mg/j

20-30 kg 3 mg/j 3 mg/j

> 30 Kg 5 mg/j 5 mg/j

HNF- 500 UI/Kg/j- Anti-Xa entre 0,35 et 0,7 unités/ml

HBPM (Lovenox)- 150 UI/Kg/12h avant 2 mois- 120 UI/Kg/12h entre 2 mois-2 ans- 100 UI/Kg/12h après 2 ans- Anti-Xa doit entre 0,5 et 1unité/mL

AVK en pédiatrie depuis 2008• Programme d’éducation thérapeutique des patients, sous

traitement anticoagulant par AVK, et de leurs parents

• Prescription d’un dispositif d’automesure de l’INR, remboursé par la sécurité sociale, SOUS COUVERT d’une ETP spécifique (Décret du JO de Juin 2008).

Coaguchek environ 800 €5 € /bandelette!!

8 € pour 100 lancettes

Bâtir un PROJET EDUCATIF avec des objectifs personnalisés, négociés et acceptés par le patient, au long cours…

RVM

RVAO

DCPT

CMD & CMR

KAWASAKI

HTAP

TVP

AVC-CCC

TDR

File active de 120 patients (472 enfants formés depuis 2008)

RVM = 42

RVAO = 19

DCPT= 22

CMD et CMR = 10

KAWASAKI = 6

HTAP = 1

TVP = 4

AVC-CCC = 5

TDR = 3

Population pédiatrique sous AVK

4 TVP 1ère TVP. Une thrombose veineuse cérébrale à 3 ans (60 cas par an)

Contexte fébrile Scanner injecté (Thrombose des sinus veineux >> veines cérébrales internes)

- Comblement mastoïdien et thrombophébite sinus sigmoïde DDécouverte mutation Facteur V LEIDEN hétérozygote (Mère hétérozygote non connue)

IV-

IV+

Spécificités pédiatriques

Recommandations disponibles sur le site web du centre de référence AVC de l’enfant (Dr Kossorotoff)

http://www.chu-st-etienne.fr/avcpediatrie

2ème TVP. Une embolie pulmonaire à 7 ansEn 10 ans, 4 EP dans le service (1000 hospitalisations par an)

- 1 enfant de 7 ans avec une crise d’asthme sévère avec hypovolémie nécessitant une pose de KTC aux urgences (Bilan thrombophilie négatif)- 1 enfant de 11 ans avec TV fasciculaire compliqué d’un thrombus VD avec EP au scanner systématique (Bilan thrombophilie non réalisé car cause évidente)- 1 adolescente de 15 ans, pilule depuis 2 mois: découverte d’une mutation facteur V Leiden homozygote- 1 adolescente de 14 ans, alitement vacancier prolongé : découverte d’une mutation facteur V Leiden hétérozygote

L’EP est rarissime chez l’enfant eta « toujours » une cause…

Spécificités pédiatriques

M Albisetti, Paediatrica 20076

3 ème TVP. Un ancien préma de 27 SA et 600 grammes avec multiples KTC et fermeture chirurgicale de PCA.A l’âge de 4 ans, dilatation importante des veines sus-pubiennes se majorant en position debout, asymétrie nette des MI (4 cm de circonférence) et montée d’escalier très douloureuse.

KT à 6 ans : occlusion de la VFG jusqu'à la VCI avec circulation collatérale abondante. Recanalisation de tout le segment occlus avec ballonnet de 4 mm puis stenting mais persistance des symptômes.

Spécificités pédiatriques

Restenting à 7 ans avec un stent allant de de la veine fémorale commune gauche jusqu’à la VCI (40 x 8 mm) permettant une disparition des douleurs et une amélioration de l’état local.

Occlusion post cathéter

Mc Crindle et al., JACC 2013

Incidence des complications thrombo-emboliques 3 à 20%

22 ventricules uniques en DCPT (dérivation cavo-pulmonaire totale)

4ème TVP. Thrombus intracardiaque post-opératoire avec un shunt D-G chez un enfant de 8 mois-disparition en 3 mois sous AVK sans AVC

Bajolle et al., T & H 2012

Aucun accident thrombotique clinique

Génotype VKORC1 (p<.0001) 18,2 %

Génotype CYP2C9 (p=0.1582) 2,1%

univarié

Effets cumulés des allèles mutés de VKORC1 et/ou CYP2C9

Do

se d

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e)

Nombre d’allèles mutés VKORC1/CYP2C9

Identification de facteurs influençant la réponse aux AVK chez l’enfant

Selma, 17 ans, 60 kg, 50 mg/semaine soit 7.1 mg/j

Angélique, 14 ans, 60 kg, 16 mg /semaine soit 2.3mg/j

Paul, 4 ans, 12 kg, 4 mg/semaine soit 0.5 mg/j

Yasmine, 2 ans, 10 kg, 56 mg/semaine soit 8 mg/jour (résistance Mutation faux-sens dansVKORC1)

En pratique chez l’enfant

TVP et qualité de vie….

Nouveaux anticoagulantsNACO: étude Einstein (adulte)

Rivaroxaban: inhibiteur spécifique et direct du facteur X activé

Comparaison du taux de récurrences thrombo-emboliques cumulées en fonction de la durée en jours du traitement chez 4 131 patients traités par une association d'héparine non-fractionnée et d'anti-vitamine K orale et chez 4 150 patients analogues traités par rivaroxaban. Il n'y pas de différence significative d'efficacité entre les deux groupes (coefficient de noninfériorité p < 0,0001)

Comparaison du taux d'accidents hémorragiques cumulés en fonction de la durée en jours du traitement chez 4 116 patients traités par une association d'héparine non-fractionnée et d'anti-vitamine K et chez 4 130 patients analogues traités par rivaroxaban. Le risque hémorragique passe de 1,7% à 1%, soit une réduction de 54% (IC 95% = 37-79%) en faveur du rivaroxaban, p = 0,002.

Etude clinique de phase IIIEvaluation du rivaroxaban dans la thrombose veineuse chez l’enfant

• Etude multicentrique, en ouvert, contrôlée, randomisée, évaluant l’efficacité et la sécurité d’emploi du rivaroxaban, comparé aux traitements de référence, chez des enfants ayant une maladie thromboembolique veineuse aigüe

• Etude terminée au 30/09/18

• Principaux critères d’inclusion : Enfant âgé de 0 mois à <18 ans

• Maladie thromboembolique veineuse confirmée

• Traitement initial à dose thérapeutique d’HNF, d’HBPM ou de fondaparinux

• Nécessite un traitement anticoagulant de 90 jours au minimum

• Environ 500 enfants ont reçu Rivaroxaban répartis dans 3 phases

• En 5 ans!!! (pour quelques mois chez l’adulte)

• Efficacité et sécurité AWB-2101317549

NACO et pédiatrie….

• Défi médical de la MTEV chez le nouveau-né et l’enfant

• Incidence 100 fois moins élevée que chez l’adulte

• Survenue essentiellement avant un an et après 15 ans

• Facteur de risque principal reste le KTC (70 à 90% des cas)

• Problématique du maniement des anticoagulants chez l’enfant

• Sécurité du traitement sous couvert d’une éducation thérapeutique du patient et de sa famille

• Avenir plus serein avec les NACO?