thèse finale - Principes actifs · 2016-03-08 · M. LEMDANI Mohamed Biomathématiques Mme LESTAVEL Sophie Biologie Cellulaire M. LUC Gerald Physiologie Mme MELNYK Patricia Chimie

UniversitédeLille2FacultédesSciencesPharmaceutiques

AnnéeUniversitaire2015/2016etBiologiquesdeLille

THESEPOURLEDIPLOMED’ETAT

DEDOCTEURENPHARMACIE

Soutenuepubliquementle10décembre2015ParM.LUCASMatthieu

_____________________________

LESCANNABINOÏDESDANSLAPRISEENCHARGEDESPATIENTSSOUSANTICANCEREUXETANTIRETROVIRAUX:

CONNAISSANCESACTUELLESETPERSPECTIVESD’AVENIRENFRANCE.

_____________________________

Membresdujury:Présidente:Assesseurs:Membreextérieur:

ProfesseurDelphineALLORGEProfesseurdesUniversités,FacultédePharmacie,Lille

PraticienHospitalier,CHRU,Lille

DocteurAnneGARATMaitredeConférencesdesUniversités,FacultédePharmacie,Lille

PraticienHospitalier,CHRU,Lille

DocteurSimonBORDAGEMaitredeConférencesdesUniversités,FacultédePharmacie,Lille

DocteurBernardMANTELPharmacientitulaired’uneofficine,Roubaix

Université Lille 2 – Droit et Santé

Président : Professeur Xavier VANDENDRIESSCHE Vice- présidents : Professeur Alain DUROCHER Professeur Régis BORDET

Professeur Eric KERCKHOVE Professeur Eric BOULANGER Professeur Frédéric LOBEZ

Professeur Damien CUNY Professeur Benoit DEPREZ Professeur Murielle GARCIN Monsieur Pierre RAVAUX Monsieur Larbi AIT-HENNANI Monsieur Antoine HENRY Directeur Général des Services : Monsieur Pierre-Marie ROBERT

Faculté des Sciences Pharmaceutiques et Biologiques Doyen : Professeur Damien CUNY Vice-Doyen, 1er assesseur : Professeur Bertrand DECAUDIN Assesseur en charge de la pédagogie Dr. Annie Standaert Assesseur en charge de la recherche Pr. Patricia Melnyk e ROGER Assesseur délégué à la scolarité Dr. Christophe Bochu Assesseur délégué en charge des relations internationales Ph Pr. Philippe Chavatte Assesseur délégué en charge de la vie étudiante M. Thomas Morgenroth Chef des services administratifs : Monsieur Cyrille PORTA

Liste des Professeurs des Universités - Praticiens Hospitaliers

Civ. NOM Prénom Laboratoire Mme ALLORGE Delphine Toxicologie M. BROUSSEAU Thierry Biochimie Mme CAPRON Monique Immunologie M. DECAUDIN Bertrand Pharmacie Galénique M. DINE Thierry Pharmacie clinique M. DUBREUIL Luc Bactériologie Mme DUPONT-PRADO Annabelle Hématologie M. DUTHILLEUL Patrick Hématologie M. GRESSIER Bernard Pharmacologie M. LUYCKX Michel Pharmacie clinique M. ODOU Pascal Pharmacie Galénique M. DEPREUX Patrick Chimie Organique (ICPAL)

Faculté des Sciences Pharmaceutiques

et Biologiques de Lille 3, rue du Professeur Laguesse - B.P. 83 - 59006 LILLE CEDEX

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Liste des Professeurs des Universités

Civ. NOM Prénom Laboratoire M. ALIOUAT El Moukhtar Parasitologie Mme AZAROUAL Nathalie Physique M. BERTHELOT Pascal Chimie Thérapeutique 1 M. CAZIN Jean-Louis Pharmacologie – Pharmacie clinique M. CHAVATTE Philippe Chimie Thérapeutique 2 M. COURTECUISSE Régis Sciences végétales et fongiques M. CUNY Damien Sciences végétales et fongiques Mme DELBAERE Stéphanie Physique M. DEPREZ Benoît Chimie Générale Mme DEPREZ Rebecca Chimie Générale M. DUPONT Frédéric Sciences végétales et fongiques M. DURIEZ Patrick Physiologie M. GARÇON Guillaume Toxicologie Mme GAYOT Anne Pharmacotechnie Industrielle M. GESQUIERE Jean-Claude Chimie Organique M. GOOSSENS Jean François Chimie Analytique Mme GRAS Hélène Chimie Thérapeutique 3 M. HENNEBELLE Thierry Pharmacognosie M. LEMDANI Mohamed Biomathématiques Mme LESTAVEL Sophie Biologie Cellulaire M. LUC Gerald Physiologie Mme MELNYK Patricia Chimie thérapeutique 2 Mme MUHR – TAILLEUX Anne Biochimie Mme PAUMELLE-LESTRELIN Réjane Biologie Cellulaire Mme PERROY – MAILLOLS Anne Catherine Droit et déontologie pharmaceutique Mme ROMOND Marie Bénédicte Bactériologie Mme SAHPAZ Sevser Pharmacognosie M. SERGHERAERT Eric Droit et déontologie pharmaceutique M. SIEPMANN Juergen Pharmacotechnie Industrielle M. STAELS Bart Biologie Cellulaire M TARTAR André Chimie Organique M. VACCHER Claude Chimie Analytique M. WILLAND Nicolas Chimie organique M. MILLET Régis Chimie Thérapeutique (ICPAL)

Liste des Maitres de Conférences - Praticiens Hospitaliers

Civ. NOM Prénom Laboratoire Mme BALDUYCK Malika Biochimie Mme GARAT Anne Toxicologie Mme GOFFARD Anne Bactériologie M. LANNOY Damien Pharmacie Galénique Mme ODOU Marie Françoise Bactériologie M. SIMON Nicolas Pharmacie Galénique

Liste des Maitres de Conférences

Civ. NOM Prénom Laboratoire Mme AGOURIDAS Laurence Chimie thérapeutique 2 Mme ALIOUAT Cécile Marie Parasitologie (90%) M. ANTHERIEU Sébastien Toxicologie Mme AUMERCIER Pierrette Biochimie Mme BANTUBUNGI Kadiombo Biologie cellulaire Mme BARTHELEMY Christine Pharmacie Galénique Mme BEHRA Josette Bactériologie M BELARBI Karim Pharmacologie M. BERTHET Jérôme Physique M. BERTIN Benjamin Immunologie M. BLANCHEMAIN Nicolas Pharmacotechnie industrielle M. M.

BOCHU BORDAGE

Christophe Simon

Physique Pharmacognosie

M. BRIAND Olivier Biochimie Mme CACHERA Claude Biochimie M. CARNOY Christophe Immunologie Mme CARON Sandrine Biologie cellulaire (80%) Mme CHABÉ Magali Parasitologie (80%) Mme CHARTON Julie Chimie Organique (80%) M CHEVALIER Dany Toxicologie M. COCHELARD Dominique Biomathématiques Mme DANEL Cécile Chimie Analytique Mme DEMANCHE Christine Parasitologie (80%) Mme DEMARQUILLY Catherine Biomathématiques Mme DUMONT Julie Biologie cellulaire M. FARCE Amaury Chimie Thérapeutique 2 Mme FLIPO Marion Chimie Organique Mme FOULON Catherine Chimie Analytique M. GELEZ Philippe Biomathématiques M. GERVOIS Philippe Biochimie Mme GRAVE Béatrice Toxicologie Mme GROSS Barbara Biochimie Mme HAMOUDI Chérifa Mounira Pharmacotechnie industrielle Mme HANNOTHIAUX Marie-Hélène Toxicologie Mme HELLEBOID Audrey Physiologie M. HERMANN Emmanuel Immunologie Mme HOUSSIN-THUILLIER Pascale Hématologie M. KAMBIA Kpakpaga Nicolas Pharmacologie M. KARROUT Youness Pharmacotechnie Industrielle Mme LALLOYER Fanny Biochimie M. LEBEGUE Nicolas Chimie thérapeutique 1 Mme LECOEUR Marie Chimie Analytique Mme LIPKA Emmanuelle Chimie Analytique Mme MARTIN Françoise Physiologie M. MOREAU Pierre Arthur Sciences végétales et fongiques Mme MUSCHERT Susanne Pharmacotechnie industrielle Mme NEUT Christel Bactériologie Mme NIKASINOVIC Lydia Toxicologie Mme PINÇON Claire Biomathématiques M. PIVA Frank Biochimie Mme PLATEL Anne Toxicologie M. RAVAUX Pierre Biomathématiques Mme RIVIERE Céline Pharmacognosie Mme ROGER Nadine Immunologie M. ROUMY Vincent Pharmacognosie Mme SEBTI Yasmine Biochimie

Mme SIEPMANN Florence Pharmacotechnie Industrielle Mme SINGER Elisabeth Bactériologie Mme STANDAERT Annie Parasitologie M. TAGZIRT Madjid Hématologie M. WELTI Stéphane Sciences végétales et fongiques M. YOUS Saïd Chimie Thérapeutique 1 M. ZITOUNI Djamel Biomathématiques

M. FURMAN Christophe Pharmacobiochimie (ICPAL) Mme GOOSSENS Laurence Chimie Organique (ICPAL)

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Professeurs Certifiés

Civ. NOM Prénom Laboratoire M. HUGES Dominique Anglais Mlle FAUQUANT Soline Anglais M. OSTYN Gaël Anglais

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Civ. NOM Prénom Laboratoire M. DHANANI Alban Droit et déontologie pharmaceutique

Maîtres de Conférences ASSOCIES - mi-temps

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AHU

Civ. NOM Prénom Laboratoire Mme DROUET Maryline Pharmacie Galénique Mme GENAY Stéphanie Pharmacie Galénique

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L’Université n’entend donner aucune approbation aux opinions émises dans les thèses ; celles-ci sont propres à leurs auteurs.

Sommaire

INTRODUCTION:Uneplanteauxmultiplespropriétés…………….…………………….…………………………………..1

A. Unusagethérapeutiqueancestral..........................................................................................2

B. RedécouvertedesespropriétésgrâceauxvoyagesenOrient...............................................2

C. Analysesetrecherchesscientifiques......................................................................................3

PARTIUNE:Cannabinoïdesnaturelsetsynthétiques:description,cibleseteffets…….………………..….5

I. CannabissativaL.:aspectsbotaniquesetbiochimiques...............................................................6

2. Aspectsbotaniques.....................................................................................................................6

A. Origines...................................................................................................................................6

B. Classification............................................................................................................................6

C. Descriptionmorphologique.....................................................................................................7

D. ClassementselonlateneurenTHC.........................................................................................7

3. Phytochimie:...............................................................................................................................8

A. CannabinoïdesdetypeΔ⁹-tétra-hydro-cannabinol(THC):18autotal...................................8

B. Cannabinoïdesdetypecannabidiol(CBD):8autotal..........................................................10

C. Autresfamillesdecannabinoïdes.........................................................................................11

D. Autresconstituants...............................................................................................................12

II. Systèmeendocannabinoïde..........................................................................................................13

1. Récepteurs................................................................................................................................13

A. Structure................................................................................................................................13

B. Localisation............................................................................................................................14

C. Modedefonctionnement.....................................................................................................14

2. Cannabinoïdesendogènes........................................................................................................17

3. Réactiondusystèmeencasdepathologie...............................................................................18

III. Modesdeconsommation..........................................................................................................19

1. Voierespiratoire........................................................................................................................19

A. Méthodesimpliquantunecombustion.................................................................................20

B. Vaporisation..........................................................................................................................21

2. Voieorale..................................................................................................................................21

A. Cake,brownies,cookiesetautrespréparationsculinaires...................................................21

B. Tisanes..................................................................................................................................23

C. Teintures...............................................................................................................................23

3. Voiesublinguale........................................................................................................................23

4. Voietranscutanée.....................................................................................................................23

5. Voierectale...............................................................................................................................24

6. Voiesrecommandéesenthérapeutiques.................................................................................24

IV. Lesmédicamentsdérivésducannabis......................................................................................25

1. MARINOL®................................................................................................................................25

A. Présentation..........................................................................................................................25

B. Pharmacologie.......................................................................................................................25

C. Indications.............................................................................................................................26

D. Posologie...............................................................................................................................26

E. Effetssecondaires.................................................................................................................27

F. Contre-indication...................................................................................................................27

G. Précautiond’emploi..............................................................................................................27

H. Interactionsmédicamenteuses.............................................................................................28

I. Toxicité..................................................................................................................................28

J. Conservation.........................................................................................................................28

2. CESAMET®.................................................................................................................................29

A. Présentation..........................................................................................................................29

B. Pharmacologie.......................................................................................................................29

C. Indication...............................................................................................................................29

D. Posologie...............................................................................................................................29


F. Contre-indication...................................................................................................................30



I. Toxicité..................................................................................................................................31

J. Conservation.........................................................................................................................31

3. SATIVEX®...................................................................................................................................32

A. Présentation..........................................................................................................................32

B. Pharmacologie.......................................................................................................................32

C. Indication...............................................................................................................................32

D. Posologie...............................................................................................................................33


F. Contre-indications.................................................................................................................33



I. Toxicité..................................................................................................................................34

J. Conservation.........................................................................................................................34

4. CannabisdelafirmeBEDROCANBV.........................................................................................35

A. Bedrocan®.............................................................................................................................35

B. Bedrobinol®...........................................................................................................................35

C. Bediol®..................................................................................................................................35

D. Bedica®..................................................................................................................................36

PARTIEDEUX:Effetsthérapeutiquesdescannabinoïdes…………….……..……………………………………………37

I. Effetsthérapeutiquesavérés........................................................................................................38

1. TémoignagedeLisa...................................................................................................................38

2. Nauséesetvomissementschimio-induits.................................................................................39

A. Traitementsderéférenceactuels.........................................................................................39

B. Delta-9-tétrahydrocannabinol...............................................................................................41

C. Cannabidiol............................................................................................................................42

3. Régulationdel’appétit..............................................................................................................43

A. Rôledesendocannabinoïdesdanslarégulationdel’appétit...............................................43

B. EffetduTHCsurl’appétit......................................................................................................46

4. Douleur......................................................................................................................................47

A. TémoignagedeBertrand.......................................................................................................47

B. Mécanismed’action..............................................................................................................47

C. Douleursneuropathiqueschimio-induites............................................................................49

D. Sativex®etdouleursréfractaires...........................................................................................50

E. Synergied’actionentrecannabinoïdesetopioïdes..............................................................50

F. DouleursneuropathiqueschezlespatientsVIH(+)..............................................................51

II. Effetsthérapeutiquespotentiels...................................................................................................52

1. Lecannabis,anticancéreuxpotentiel?.....................................................................................52

A. Systèmeendocannabinoïde,inducteurouinhibiteurdecancérogenèse?..........................52

B. Mécanismesdeseffetsanti-tumoraux.................................................................................52

C. Avenirpotentiel.....................................................................................................................53

2. Cannabis,pro-ouantifibrosant?..............................................................................................54

A. TémoignagedePhilippe........................................................................................................54

B. Physiopathologiedelafibrogénèsehépatique.....................................................................55

C. Effetsdel’activationdesrécepteurscannabinoïdeshépatiques..........................................55

D. Etudessurlacorrélationentrelaprogressiondelafibroseetlaconsommationquotidienne

decannabis...................................................................................................................................56

E. Potentielthérapeutique........................................................................................................57

3. StressetAnxiété........................................................................................................................57

A. TémoignagedeFabienne......................................................................................................57

B. Effetanxiolytiquepotentiel...................................................................................................58

PARTIETROIS:Cadrelégislatiffrançais,modèlesétrangers,limitesàl’utilisationdescannabinoïdes61

I. Historiquedelalégislationinternationale....................................................................................62

II. Législationfrançaise......................................................................................................................62

1. ArticleL3421-1duCSP..............................................................................................................62

2. Casparticuliers..........................................................................................................................63

3. Lespeinespouvantêtreprononcées........................................................................................63

4. Lesmesuresalternativesauxpoursuites..................................................................................64

5. Concernantlespatientsconsommantducannabisàviséethérapeutique..............................65

6. Utilisationdesmédicamentsàbasedecannabis......................................................................65

A. LeSativex®.............................................................................................................................65

B. LesmédicamentsenATU......................................................................................................66

III. Modèlesétrangers....................................................................................................................67

1. EnEurope..................................................................................................................................67

2. CasparticulierdesPaysBas......................................................................................................68

3. Danslerestedumonde............................................................................................................69

IV. Limitesàl’utilisationducannabisenthérapeutique................................................................70

1. Cannabisetconduiteautomobile.............................................................................................70

2. Cannabisetschizophrénie........................................................................................................72

3. Dépendance,toléranceeteffetrebond....................................................................................73

CONCLUSION:QuelavenirpossiblepourlecannabisthérapeutiqueenFrance?...............................75

Annexes.................................................................................................................................................77

Bibliographie.........................................................................................................................................79

Remerciements

AuDocteurAnneGarat,

Jevousremercied’avoiracceptédedirigermathèse,pourvotreimplication,votregentillesse,

votredisponibilitéetvosconseils.

AuProfesseurDelphineAllorge,

Jevousremerciepourl’honneurquevousmefaitesd’êtremaprésidentedethèse.

AuDocteurSimonBordage,

Jevousremerciepourl’intérêtquevousportezàmonsujetdethèse.

AuDocteurBernardMantel,

Grâce à qui à l’heure actuelle, j’ai une toute autre approche des patients dépendants aux

drogues.

Auxassociationsdepatientspourlareconnaissanceducannabisthérapeutiqueetleursmembres,pourleurstémoignagesetleurgentillesse.

ÀSégo, pour ton amour, ton soutien auquotidien, et sansqui cette thèse serait beaucoupmoins

plaisanteàlire.

Àmesparentsetmasœur,pourvotreamour,vosencouragements,vosconseilsetvotreconfiance.

Àmesbeauxparents,pourleursoutienetpourm’avoirfaitrentrerdansvotrefamille.

Àmafamille,pourêtreprésentspourcemomentsiimportantàmesyeux.

Àtousmesamis,pourlesnombreusessoiréespartagéesavecvous,pourvotresoutienetpourtous

cesmomentsdeplaisirenvotrecompagnie.

AuxéquipesdelaGrandePharmaciedesHallesetdelapharmacieCacheux-Fichelle,pourm’avoir

permisd’apprendrelemerveilleuxmétierdepharmacien.

Préambule

J’ai décidé de réaliser cette thèse afin d’évaluer, à la lumière des dernières connaissances

scientifiques,lapositionquepourraitprendre,enFrance,lescannabinoïdesdanslapriseencharge

despatientsatteinsdecancer,duVIHoud’hépatiteC.J’aidoncdécidé,d’analyserdefaçonrationnelle

lamultituded’applicationsthérapeutiquesquel’onconfèreauxcannabinoïdes,pourlespatientscités

précédemment.L’objectifserad’évaluersi lecannabisetsesdérivés,naturelsousynthétiques,ont

leur place en tant que médicaments de support des thérapeutiques principales ou s’ils peuvent

remplacercertainsdestraitementsencasd’échecthérapeutique.

Afindeconstruirecettethèse, j’aiessayédetoujoursmeservirdesourcesavec lemeilleur

niveau de preuve scientifique possible.Malheureusement pour un faible nombre d’entre-elles, en

raisondel’absencedesourcesscientifiquescertifiées,j’aidûobtenirdesinformationsviadescanaux

non-scientifiques.

Glossaire

Akathisie:symptômequisedéfinitpardesimpatiences,uneimpossibilitédes'asseoirouderester

danslapositionassise,unbesoinirrépressibled'agitation,desebalancerenpositiondeboutouassise,

depiétineroudecroiseretdécroiserlesjambes.

Akène:Fruitsecquines’ouvrepasàmaturiténecontenantqu'unegrainedontlepéricarpe,plusou

moinssclérifié,n'estpassoudéàlagraine.

Amblyopie: faiblessedel'acuitévisuelle,sansqu'ilyaitunecauseoculaireconnue.

Anorexigène:quidiminuel’appétit.

Anthère:partieterminaledel'étamine,organemâledelafleur,quiproduitetrenfermelepollen.

Bractée:piècefloraleenformedefeuillefaisantpartiedel'inflorescence.

Cachexie:affaiblissementprofonddel’organisme(pertedepoids,atrophiemusculaire,etc.)liéàune

dénutritiontrèsimportante.

Cotylédons:feuillesprimordialesconstitutivesdelagraine.

Dioïque(plante):planteayantlesfleursmâlesetlesfleursfemellessurdespiedsdifférents.

Etamine:organemâledelareproductionchezlesvégétauxsupérieursouangiospermes.

Glossodynie:douleurauniveaudelalanguesecaractérisantpardespointsdouloureuxrelativement

fixes.

Hédonique:quiprocureduplaisir.

Lancéolé-acuminé(pourunefeuille):seditd'unefeuilleenformedeferdelancedontl’extrémité

offreunepointeallongéeettrèsaigüe.

Monosépale:dontlecalice(quiaunrôledeprotecteurpourlafleur)estd'uneseulepièce.

Orexigène:quiaugmentel’appétit.

Palmatiséqué(pourunefeuille):seditd'unefeuillepalméedontlesdivisionsatteignentlabasedu

limbe(partieterminaledistaled’unefeuille).

Pétiolé(pourunefeuille):quipossèdeunpétiole(quirelielelimbeàlatige).

Tinnitus:affectionaucoursdelaquellelesoreillesbourdonnent,sifflentoutintentenpermanence.

Abréviations

2-AG:2-arachidonoylglycérol

11OH-THC:11OH-delta-9-tétra-hydro-cannabinol

AEA:Anandamide

AMPc:Adénosinemonophosphatecyclique

CBD:Cannabidiol

CGRP:Calcitoningenerelatedpeptide

COMT:Cathecol-O-methyl-transferase

CSP:CodedelaSantéPublique

DAG:1,2-diacylglycérol

EC:endocannabinoïdes

ERK:Extracellularsignal-relatedproteinkinase

FAAH:FattyAcidAmideHydrolase

IP3:Inositol(1,4,5)-triphosphate

MAPkinase:Mitogen-activatedproteinkinase

MCH:Melanin-concentratinghormone

MGL:MonoacylGlycerolLipase

NFkB:NuclearfactorkappaB

PKA:ProtéinekinaseA

PLC:PhosphoplipaseC

PPAR-g:Récepteuractivéparlesproliférateursdeperoxysomedetypegamma

R5-HT1A:Récepteursérotoninergique1A

ROS:Dérivésréactifsdel’oxygène

THC:Delta-9-tétra-hydro-cannabinol

THCA:Acidetétrahydrocannabinolique

THC-COOH:Acide11nor-delta-9-tétra-hydro-cannabinol

TNF-∝:Tumornecrosisfactor

TRPA1:Récepteurionotropesensorieldetypeankyrin

Listedesfigures

Figure1:Teintureàbasedecannabisetd’alcool.

Figure2:PlanchebotaniqueducannabissativaL.

Figure3:Agrandissementdetrichomes.

Figure4:FormuledéveloppéeduTHC.

Figure5:MétabolismeduTHCchezl’hommed’aprèsGoulléetal.

Figure6:FormuledéveloppéeduCBD.

Figure7:ReprésentationdurécepteurCB1.

Figure8:ReprésentationdurécepteurCB2.

Figure9:DistributiondesrécepteursCB1etCB2chezl’homme.

Figure10:SignalisationdesrécepteursCB1etCB2.

Figure11:Formuledéveloppéedel‘anandamide.

Figure12:Formuledéveloppéedu2-AG.

Figure13:ConversionduTHCAenTHCsousl’effetdelachaleur.

Figure14:LeVolcano®,undesleadersdesmodèlesdesalon.

Figure15:leMarinol®.

Figure16:LeCesamet®.

Figure17:LeSativex®.

Figure18:FleursdecannabisdetypeBedrocan®.

Figure19:Endocannabinoïdesetrégulationdel’appétitd’aprèsDiMarzoetCristino.

Figure20:Implicationdusystèmeendocannabinoïdedanslanociception.

Figure21:Mécanismedel’apoptoseprovoquéeparl‘activationdesrécepteursCB1etCB2.

Figure22:Cartelégislativedeladétentionetdel’usageducannabis(au1erjanvier2013).

Listedestableaux

Tableau1:EffetsthérapeutiquesduCBD.

Tableau2:Effetsindésirablesfréquentsliéesaudronabinol(1à10%)d’aprèsUnimedpharmaceuticals

Inc.

Tableau 3 : Effets indésirables peu fréquents liées au dronabinol (moins de 1%) d’après Unimed

pharmaceuticalsInc.

Tableau4:Effetsindésirablesraressansliendirectavecledronabinol(moinsde1%)d’aprèsUnimed

pharmaceuticalsInc.

Tableau5:Intéractionsmédicamenteusesdudronabinold’aprèsUnimedpharmaceuticalsInc.

Tableau6:Effetssecondairesdunabiloned’aprèsValeantPharmaceuticals.

Tableau7:Interactionsmédicamenteusesdunabiloned’aprèsValeantPharmaceuticals.

Tableau8:InteractionsmédicamenteusesduSativex®d’aprèsGWPharma.

Tableau9:Potentielémétisantd’unecured’aprèsOMEDITrégionCentre.

Tableau10:Scorederisquepersonneldupatientd’aprèsOMEDITrégionCentre.

Tableau11:Choixduprotocoleantiémétiqued’aprèsOMEDITrégionCentre.

Tableau12:Exemplesdepeinesprononcéesàl’encontredespatientsconsommateursdecannabisà

viséethérapeutique.

1

INTRODUCTION:Uneplanteauxmultiplespropriétés

2

A. Unusagethérapeutiqueancestral

Chanvre indien, Ganja, Madjoun, Marijuana, Nacha, Zamal… le cannabis sativa a eu denombreusesappellationsselonl’époqueetlalocalisationgéographique.

L’emploithérapeutiquedelaplanteauxfeuillespalméesmondialementcélèbrenedatepas

d’hier.Lesplusanciennestracesécritesdecannabisseretrouventdanslapharmacopéechinoisede

Shen-Nong(2700avantJC)ainsiquedansunlivresacréindien,l’AtharvaVeda(1500avantJC).Dansce dernier, le cannabis était réputé pour soulager les symptômes de l’asthme et être un bon

analgésique(1).

Sous le règne des pharaons égyptiens, le cannabis était connu pour avoir des propriétés anti-

inflammatoires, analgésiques et anti-glaucomateuses tandis que dans la littérature arabe, on lui

décrivaitdespropriétésantihelminthiquesetantibiotiques.

Pendantl’Antiquité,PedianusDioscoride,médecin,pharmacologueetbotanistegreccitelecannabis

en60aprèsJCdansDeMateriamedica,untraitédemédecineetbotaniqueprésentantles500plantes

de haute importance médicinale. On utilisait déjà à cette époque ses propriétés analgésiques et

anesthésiquesgrâceàunmélanged’inflorescences,defeuillesetdevin.Cetouvragecirculabienau-

delàdelaGrèceantique:jusqu’auMoyen-âgeoùlesmembresecclésiastiquestraduisaientlesécrits

del’Antiquitégrecqueetromaine(2).

B. RedécouvertedesespropriétésgrâceauxvoyagesenOrient

C’estauXIXème

siècle,parlebiaisdesconquêtescoloniales,que

l’Occidentvadécouvrir lespropriétésthérapeutiquespotentiellesdu

chanvre indien.Unmédecin français, leDrAubert-Rocheyest initié

lors de la campagne napoléonienne en Egypte alors que son

homologueirlandais,leDrO’Shaughnessy,ledécouvreauxIndesvers

1840.

De retour dans leurs patries respectives, ils en vantent les

bienfaits, si bien que celui-ci fut rapidement utilisé pour de

nombreuses pathologies telles que la douleur, les spasmes et

convulsions, la toux des tuberculeux, l’insomnie, la migraine, le

manque d’appétit etc. Même la reine Victoria y eu recours sur les

conseilsdesonmédecinpersonnelafindecalmersesmenstruations

douloureuses.

A l’époque, le cannabis était majoritairement utilisé sous

forme de teinture, mais le manque de précision concernant la

concentrationdesesprincipesactifs(nonisolésàl’époque)enfaisait

un remède à l’efficacité variable. En effet celui-ci pouvait être trop

concentré et entrainer des effets secondaires gênants ou alors à

l’inverse, si les cannabinoïdes étaient trop peu présents dans la

solution,unmanqued’efficacité.C’est l’arrivéede lamorphineet la

perted’intérêtdesmédecinsenversceremèdequivontentrainerdans

lesannées50leretraitduchanvredelaPharmacopée(3).

Figure1:Teintureàbasedecannabisetd’alcool(4)

3

C. Analysesetrecherchesscientifiques(3)

C’estdelarencontreentredespatientsetlamarijuanaconsomméeàbutrécréatifquerenait

l’intérêtdelacommunautéscientifiquepourlesvertusthérapeutiquesducannabis.C’estlecaspar

exempled’unGIatteintdeglaucomehéréditairequiretrouvalavueenfumantducannabispendant

samissionauVietnam.Ouencorecommentaprèsquelquesbouffées,unpatient leucémiquesous

chimiothérapieretrouveunsolideappétit.La listedesdécouvertesfortuitesvas’allongeraufildes

annéesetlancerunevaguederecherches.

C’esten1964,àJérusalem,quelePrRaphaelMechoulamaisolélastructureduTHC,principal

composantactifduchanvreindien.C’estcemêmeprofesseurquidécouvrira28ansparlasuiteson

analogueendogènequiestl’anandamide.Cettedécouvertedévoileral’importancephysiologiquedu

systèmeendocannabinoïdeetlesconséquencesdesonactivationoudesoninhibition.Cependant,les

demandesderecherchessonttrèssouventrefuséesetmêmeinterditesdanscertainspayscommeles

Etats-Unis.

Parlasuite,grâceàlapressionexercéeparlesgroupesdepatients,certainspayss’ouvrentà

larechercheetàl’utilisationthérapeutique.Pourl’industriepharmaceutique,lespistesderecherches

se diversifient et le potentiel thérapeutique du cannabis est progressivement révélé entrainant la

sortiedenouveauxmédicamentsnaturelsousynthétiques.

4

5

PARTIEUNE:

Cannabinoïdesnaturelsetsynthétiques:

description,cibleseteffets

6

I. CannabissativaL.:aspectsbotaniquesetbiochimiques2. Aspectsbotaniques(5)

A. Origines

L’originegéographiquepréciseducannabissativaresteencoreincertaine.Néanmoins,ilest

généralementadmisquecetteplanteestoriginaired’Asiecentrale.Eneffet,deuxlieuxsemblenten

êtreleberceau:lescontrefortsdel’HimalayaetlesplainesduPamir(massifdehautemontagnecentré

surl'EstduTadjikistanavecdesprolongementsenAfghanistan,enRépubliquepopulairedeChineet

auKirghizistan)(6).

D’abordsauvage,cetteplantefutrapidementcultivéepoursesfibresetsesgraines(chènevis).

Cesdernièresentrentdanslapréparationd’alimentsàgrandevaleurnutritive.Onsupposeaujourd’hui

quelacultureduchanvreremonteàplusieursmilliersd’annéesenChine.Lesfibresservaiententre

autresàlafabricationdupapier,devêtements,tissuscordesetc.(7).

Lespropriétéspsychotropesducannabisétaientégalementconnuesavantl’èrechrétienneet

déjà utilisées lors de rites et de cérémonies de guérison. Quant aux nombreuses propriétés

thérapeutiques,aujourd’huiredécouvertes,ellesétaientsurtoutconnuesenAsiecentrale.

B. Classification

EmbranchementdesSpermatophytes(plantesàgraine)

SousembranchementdesAngiospermes(plantesàovaire)

Eudicots(embryonàdeuxcotylédons)

ClassedesRosidées

SousclassedesEurosidées

OrdredesRosales

FamilledesCannabacées

GenreCannabisL.

EspèceCannabissativaL.

7

C. Descriptionmorphologique

Bien qu’occasionnellement pérenne dans

certainesrégionstropicalesousubtropicales,lecannabissativa estuneplanteannuelledont le cycleest rythmé

parlessaisons.Cetteplantefaitàmaturité1à2mètres

de haut (extrêmement variable selon les variétés) et

dégage une forte odeur caractéristique. Ses feuilles en

partiesbassessontopposées,pétiolées,palmatiséquées,

à5-7segments lancéolés-acuminés,dentés,alorsqu’au

sommetellessontsouventalternesetà1-3segments.

C’est une espèce naturellement dioïque, ses

fleurs sont vertes et les femelles sontmunies chacune

d'une bractée. Le périanthe (ensemble des enveloppes

quiassurentlaprotectiondesorganesreproducteursde

la fleurmâle) est divisé en5parties égales renfermant

chacune une étamine pendante à filets courts et à

anthères terminales. Le périanthe femelle est

monosépale, enroulé autour de l'ovaire. La pollinisation

estassuréeparlevent.Lefruit(ouchènevis)estunakène

ovoïdelissed’environ3mmdediamètre(8).

Cetteplanteestcaractériséeparla

présence de trichomes (poils) dans

lesquels sont produits les cannabinoïdes.

C’est la combinaison entre le limonène

(substanceassezcommunedanslerègne

végétal) et l’acide olivétolique qui va

formerl’acidecannabidioliquegrâceàune

expositionauxUV-Bauniveaude la tête

destrichomes.C’estlecomposantdebase

de la synthèse des cannabinoïdes. Ces

poilsserontsurtoutprésentssurlesfleurs

femellesetunpeusur lesfeuilles,cequi

confèreradestauxdifférentsdecannabinoïdesauxdifférentespartiesdelaplante.Ainsi,ceserontles

fleursfemellesquiserontlesplusconcentréesencannabinoïdes(9)(10).

D. ClassementselonlateneurenTHC

Ladifférenciationentre«drogue»et«fibre»(cultivépoursatigeetsesgrainespouvantêtreutilisées

en usage alimentaire) se fait selon la teneur en THCqui ne doit pas excéder 0.2%pour la variété

« fibre ». Sa culture est autorisée en France sous encadrement très strict alors que la culture de

cannabis type « drogue » qui peut atteindre facilement des taux de THC de l’ordre de 20% est

strictementinterditeparl’articleR.5181duCodedelaSantéPublique:

Figure2:PlanchebotaniqueducannabissativaL.(5)

Figure3:Agrandissementdetrichomes(11)

8

«Sontautoriséesausensdel'articleR.5181ducodesusvisé,laculture,l'importation,l'exportation,

l'utilisationindustrielleetcommerciale(fibresetgraines)desvariétésdecannabissativarépondantauxcritèressuivants:LepoidsdeTHC(tétra-hydro-cannabinol)decesvariétés,parrapportaupoids

d'unéchantillonportéàpoidsconstant,n'estpassupérieurà0,2%;ladéterminationdutauxdetétra-

hydro-cannabinol et la prised'échantillons en vuede cettedétermination sont effectuées selon la

méthodeuniqueprévueenannexe1(12).»

3. Phytochimie:

Actuellement, on identifie 545 molécules différentes du cannabis sativa L. dont 104appartiennentàlaclassedescannabinoïdes(13).Cesdernièresserépartissenten11souscatégories,

dontcellesduTHCetduCBD.

A. CannabinoïdesdetypeΔ⁹-tétra-hydro-cannabinol(THC):18autotal(14)

Isolé en 1964 par Gaoni et Mechoulam, le Δ⁹-

tétrahydrocannabinolestleprincipalcomposantpsychotrope

ducannabis.C’estunagonistepartieldesrécepteursCB1et

CB2 ainsi qu’un agoniste des récepteurs PPAR-g (impliqué

danslarégulationcellulaireduglucose,laprotectioncontre

l’athéroscléroseetlecontrôledesréactionsimmunitaires)et

TRPA1(impliquédanslanociception)(15).

i. Pharmacocinétiquechezl’homme:(16)

Absorption:Nousreviendronssurceparamètreplusendétailparlasuitecarcelui-cidépend

dumodedeconsommationducannabis.

Distribution:Dansleplasma,leTHCestfortementliéauxprotéinesplasmatiques(95à99%).

Onleretrouveessentiellementdansleslipoprotéines,etpourunefaibleproportionliéàl’albumine.

Desétudesrécentesfaisantappelàlachromatographieenphasegazeusecoupléeàlaspectrométrie

de masse montrent que le Δ⁹-THC (comme la totalité des cannabinoïdes) à un fort volume de

distributiondel’ordrede236L,soit3.4L/kgpourunindividude70kg(17).

LafortelipophilieduTHCainsiquesafortefixationtissulairedanslesgraissesmodifientson

profil de distribution au cours du temps. Il pénètre rapidement les tissus richement vascularisés :

cerveau,foie,cœur,tissusgras,poumons,jéjunum,reins,rate,seins,placenta,cortexrénaletmuscles,

conduisantàunedécroissanceplasmatiquerapide.Plustardivement,uneaccumulationimportante

deTHCs’effectuedanslestisusmoinsvascularisésetlesgraisses.

Figure4:FormuledéveloppéeduTHC

9

Métabolisme:UnecentainedemétabolitesduTHContétéidentifiésàcejour.LeTHCsubit

dansunpremiertempsunehydroxylationmicrosomialeessentiellementhépatiqueparlecytochrome

P-450 (CYP 2C9) conduisant à la formation d’un métabolite actif majeur, le 11-OH-THC. D’autres

métabolitesmineurscommele8bêta-hydroxy-Δ⁹-THCetle8bêta-11dihydroxy-Δ⁹-THContégalement

étéidentifiés.L’oxydationmicrosomialehépatiqueparlecytochromeP-450du11-OH-Δ⁹-THCproduit

unmétaboliteinactifhydrosolublequiestéliminédanslesurinessousformedeglucuronide:le11-

nor-9carboxy-Δ⁹-THCCOOH.

Figure5:MétabolismeduTHCchezl’hommed’aprèsGoulléetal.(16)

Elimination:Lademi-vied’éliminationplasmatiqueduTHCselonWalletalestcompriseentre

25 et 36 heures. Concernant le 11-OH-THC, sa demi-vie est comprise entre 12 et 55 heures.

L’élimination est majoritairement fécale (65 à 80%) sous forme de métabolites acides et plus

minoritairementurinaire(20-35%).Moinsde5%deladoseinitialedeTHCabsorbéeestéliminéesous

forme inchangéedans les fécès.La faibleéliminationrénaleduTHCs’expliqueparune importante

réabsorption tubulaire en lien avec sa grande lipophilie. Les métabolites subissent également un

intensecycleentérohépatique,expliquantainsiquelavoiefécaleestlavoied’éliminationmajoritaire

(enadditionaveclaforteliaisonprotéiquedescannabinoïdes).

ii. Effetsphysiologiquesprincipaux(18):

§ Effetspouvantêtreutilisésenthérapeutique:

• Diminutiondel’anxiété

• Relaxationmusculaire

• Analgésie

• Actionorexigène

• Actionantiémétique

• Elévationduseuilépileptique

10

iii. Effetssecondaires(18):§ Aigus:

• Ivressecannabique(celle-ciaétédécriteparMoreaudeTours,unpsychiatreen

1945.) Elle comporte 4 phases successives et dépend de la dose de THC

consomméeainsiquedelasensibilitédusujet.Lapremièrephaseestcaractérisée

parunétatd'euphorieamenantunedésinhibition,unesensationdebien-êtreet

d'empathie.Ensuitevientunétatconfusionnel,caractériséparunesensationde

développement des perceptions pouvant conduire à des hallucinations et des

perturbations spatio-temporelles. Parfois, cette phase peut conduire à des

psychoses aiguës ou bad trip. La troisième phase consiste en un état d'extase

caractériséparunecertaineapathie.Enfin,ladernièrephasecorrespondàunétat

deretouràlanormale,leplussouventcaractériséparunsommeilprofond.

• Sédation

• Hypothermie

§ Chroniques

• Dépendancepsychiqueetphysique

• Syndromeamotivationnel

• Troublesanxieuxetdépressifs

• Perturbationscognitivesetmémoriellesàcourtterme

• Apparitiondetroublesschizophréniques

• Facilitationdel’inductiond’unedépendanceàuneautredrogue

B. Cannabinoïdesdetypecannabidiol(CBD):8autotal

LeCBD,principalcannabinoïdenonpsychoactif,

aétéisoléen1940parAdamsetsescollaborateursmais

sastructureexacteaétédéterminéeparMechoulamet

Shvoen1963.C’estlecannabinoïdequiaactuellement

le plus d’indications thérapeutiques potentielles avec

l’avantage de ne pas avoir les effets secondaires

psychiquesduTHC.Concernantsonmétabolisme,ilest

quasi identique à celui du THC (15). Le CBD est un

agoniste inverse des récepteurs CB1 et CB2 ce qui

permetdediminuer leseffetspsychoactifsdusauTHC

en cas d’administration conjointe (comme dans le

Sativex®). Par ailleurs, il exerce un grand nombre de ses effets pharmacologiques via d’autres

récepteurs(19).

Figure6:FormuledéveloppéeduCBD

11

i. EffetsthérapeutiquesduCBDetmoded’action(15)(19)

Tableau1:EffetsthérapeutiquesduCBD

Effetthérapeutique Moded’actionAnxiolytique AgonistedesR5-HT1Apostsynaptiquesdanslamatièregrise

périaqueducale

Antipsychotique ActivationdesrécepteursTRPA1

Antiépileptique DiminutiondelaconcentrationintracellulaireenCa2+

Neuroprotecteur ActionantioxydanteendiminuantlesROSetAugmentationdutaux

plasmatiquedeCa2+

Anti-ischémique Augmentationdufluxsanguincérébralvial’activationduR5-HT1AImmunosuppresseur Diminutiondel’activitédeslymphocytesT.

Anti-inflammatoire AgonisteinversedurécepteurCB2etdiminutiondelaproductionde

TNF-∝Antiprolifératif Actionanti-proliférativeetpro-apoptotique

Stimulantdelacroissanceosseuse

Augmentationdeladifférenciationdecellulessouches

mésenchymateusesenostéoblastes

Analgésique ActivationdesrécepteursTRPA1

Vasodilatateur ActivationdesrécepteursPPAR-g

Antispasmodique AgonisteinversedesrécepteursCB1etCB2.

Diminutiondelamotilitéintestinale

InhibiteurdelaFAAH(enzymededégradationdes

endocannabinoïdes)

FAAH:FattyAcidAmideHydrolase,PPAR-g:récepteuractivéparlesproliférateursdeperoxysomedetypegamma,R5-HT1A:récepteursérotoninergique1A,ROS:dérivésréactifsdel’oxygène,TNF-∝:TumornecrosisfactorTRPA1:récepteurionotropesensorieldetypeankyrin

C. Autresfamillesdecannabinoïdes

Ilrestedonc9autresfamillesdecannabinoïdesquenousneferonsqueciter,nonpasenraison

deleurfaiblepotentielthérapeutique,maisàcausedupeuderecherchesquileursontactuellement

dédiées:

• Typecannabinol(CBN):10autotal

• Typecannabigérol(CBG):17autotal

• Typedelta-8-trans-tétrahydrocannabinol(Δ⁸THC):2autotal

• Typecannabichromène(CBC):8autotal

• Typecannabinodiol(CBND):2autotal

• Typecannabielsoin(CBE):5autotal

• Typecannabicyclol(CBL):3autotal

• Typecannabitriol(CBT):9autotal

• Typedivers:22autotal

12

D. Autresconstituants

Hormislescannabinoïdes,lecannabissativaestcomposédecentainesd’autrescomposants:

de flavonoïdes (veinotoniques et antioxydants), des stéroïdes, des phénanthrènes, des acides gras

(oméga 3 et 6) et des xanthonoïdes (qui pourraient avoir des propriétés anti-inflammatoires,

antispasmodiques,diurétiquesetantiseptiques).

13

II. Systèmeendocannabinoïde

1. Récepteurs

C’esten1987quepourlapremièrefois,ondémontrequel’effetdescannabinoïdesestcorrélé

àdesliaisonsavecdesrécepteursspécifiques.Ilexistedeuxtypesderécepteursidentifiésàcejour,le

CB1etCB2,qui se localisentdans lesystèmenerveuxmaisaussi surdifférentsorganes.Selon leur

localisation,leuractivationvaavoirdeseffetstrèsdiverstelsquelasuppressiondeladouleur,une

actionanti-inflammatoireoualorsuneffetantiémétique(7).

A. Structure

C’esten1990quelepremierrécepteurauxcannabinoïdes(lerécepteurCB1)estisoléàpartir

ducerveauderatparMastsudaetsescollègues.Troisansplustard, lerécepteurCB2seraisoléde

cellulesmyélocytairesHL60parl’équipedeMunro(20).

i. RécepteurCB1

C’estunrécepteurmembranaireconstituéde473acides

aminés, à sept domaines transmembranaires, en interaction

aveclesprotéinesGsursapartiecytoplasmiqueetcomportant

des sites de glycosylation sur sa partie extracellulaire (21). Il

existe une variante du récepteur CB1 avec une extrémité N-

terminale tronquée, présentant la même distribution et la

mêmepharmacologiequeCB1.Cesdeuxrécepteurspossèdent

98%d’homologie(22).

ii. RécepteurCB2

Globalement, le récepteur CB2 présente la même

macrostructurequelerécepteurCB1maisavecdesextrémités

N-terminaleetC-terminalespluscourtes.Cedernierprésente

44%d’homologieavecCB1.

Figure7:ReprésentationdurécepteurCB1(20)

Figure8:ReprésentationdurécepteurCB2(20)

14

B. Localisation

i. RécepteurCB1

LerécepteurCB1estenmajoritéexprimédans lesystèmenerveuxcentraletpériphérique,

aussibiendanslescellulesnerveusesquedanslescellulesgliales.Ontrouveégalementlaprésencede

CB1danslestissuspériphériquestoutefois,leurdensitéyestbeaucoupplusfaiblequedanslecerveau

(cffigure9).

ii. RécepteurCB2

Concernant leCB2, ilestexpriméessentiellementdans lescellulesdusystème immunitaire

ainsiquedansd’autrestissus(23).CettedistributionexpliquequeCB1estplutôt impliquédans les

effetspsychotropesdescannabinoïdes,alorsqueCB2l’estdansleurseffetsimmunomodulateurs.

Figure9:DistributiondesrécepteursCB1etCB2chezl’homme(20)

C. Modedefonctionnement

LesrécepteursCB1etCB2fontpartiedelafamilledesrécepteurscouplésauxprotéinesG.Les

effetsbiologiquesdel’activationdecesrécepteurssontmédiésparuncouplageà laprotéineGde

typeGi/Go.LadifférenceentrecesdeuxrécepteursvientdufaitqueCB1puissesecouplerauxdeux

typesdeprotéinesGietGo,alorsqueCB2secouplepréférentiellementàGo.Cettedifférencede

couplagepourraitexpliquerlavariationd’efficacitéduTHCàactivercesrécepteurs:BienqueleTHC

selieaveclamêmeaffinitéauxdeuxrécepteurs,ilactiveCB1maisseulementdefaçonpartielleCB2

(24).

L’activation des récepteurs cannabinoïdes agit principalement sur trois grandes voies de

signalisation intracellulaires auxquelles ils sont couplés : l’adénylate cyclase, la voie des protéines

kinases activées par des MAP (mitogen-activated protein)-kinases et des canaux ioniques (action

spécifiquevialesrécepteursCB1).ÀtraverscecouplageGi/Go,l’activationdesrécepteursCB1ouCB2induit simultanément un signal inhibiteur et un signal activateur, dont les prévalences respectives

dépendentdutypecellulaire.

15

i. Inhibitiondel’adénylatecyclase

L’adénylate cyclase est l’enzyme responsable de la production d’AMPc (adénosine

monophosphatecyclique)quiestl’undesprincipauxsecondsmessagersintracellulaires.L’inhibition

estréversible,dose-dépendanteetmédiéeparuneprotéineG(Gi/o)(25).Labaissed’AMPcdansla

cellule entraîne une inhibition de la protéine kinase A (PKA) et l’augmentation des protéines

phosphoryléesentyrosine.

IlaégalementétémontréquelerécepteurCB1pouvaitêtrecoupléàlaprotéineGs.Dansce

cas,onobservealorsuneaugmentationdutauxd’AMPcdanslacelluleprovoquantuneactivationde

laPKA.CecouplagedeCB1àGsn’estvisibleque lorsque laprotéineGiest inhibée(26). Ainsi, les

récepteurs cannabinoïdes CB1 et CB2 sont couplés négativement à l’adénylate cyclase par une

protéineGdetypeGi/o.

ii. Actionsurlaperméabilitédescanauxioniques

Les protéinesGde typeGi/opeuvent coupler les récepteurs à l’adénylate cyclase,mais

également aux canaux ioniques. Ainsi, il a étémontré que le récepteur CB1module l’activité des

canauxcalciquessensiblesaupotentieldetypeL,NetP/Q,etcelledescanauxpotassiquessensibles

aupotentieldetypeAimpliquésdanslarectificationentrante(quipermettentdepasserdupotentiel

d’actionaupotentielderepos).

L’activation du récepteur CB1 entraîne une inhibition des canaux calciques sensibles au

voltagedetypeN,LetQ/P.Ceseffetssontrelativementlents(quelquesminutes),réversibles,médiés

paruneprotéineGdetypeGi/oetindépendantsdel’inhibitiondel’adénylatecyclase(27).Cescanaux

calciquessontlocaliséspréférentiellementauniveauprésynaptique(toutcommelesrécepteursCB1)

etsontimpliquésdanslecontrôledelalibérationdesneurotransmetteurs.

Les cannabinoïdes entraînent une stimulation des canaux potassiques de la rectification

entrante (28). Cet effet estmédié par une protéineG de typeGi/o et est dépendant de l’état de

phosphorylationdurécepteurCB1parlaprotéinekinaseC,auniveaudelasérine317delatroisième

boucleintracellulairedurécepteur(29).Ceteffetestindépendantdel’inhibitiondel’adénylatecyclase

provoquéeparl’activationdurécepteurCB1.Deplus,l’activationdesrécepteursCB1module,d’une

manièredose-dépendante, lasensibilitéauvoltagedescanauxpotassiquesà inactivationrapidede

type A. Le phénomène de sensibilité au voltage se développe pour des valeurs du potentiel de

membranepluspositives.

CeteffetpasseparuneprotéineGdetypeGi/oetestdépendantdel’inhibitiondel’adénylate

cyclaseetdel’inhibitiondelaprotéinekinaseAquiseraenclenchée(30). Leureffetseraunemise

soussilencede lasynapse : l’inhibitiondescanauxcalciquesauniveauprésynaptiqueentraîneune

diminution importante de la libération de neurotransmetteurs, et les effets sur les courants

potassiquestendentàréduireladuréedupotentield’action.

16

iii. ActivationdelavoiedesMAPkinases

LesMAPkinasesjouentunrôleclefdanslesprocessusdedifférenciationmorphologiqueetde

survieneuronale.LesMAPkinasessontabondammentprésentsdanslecerveauetsontactivéslors

d’événementsphysiologiquesoupathologiquestelsquel’ischémieoul’épilepsie.Lescannabinoïdes

sontcapablesd’activerlavoiedesMAPkinasestellesqueERK1/2(extracellularsignal-relatedprotein

kinase),impliquéedanslarégulationdel’expressiondegènesetdelasynthèseprotéique(31).

D’autres voies de signalisation activatrice sont également concernées par la liaison des

cannabinoïdesàleursrécepteurs:Jun(c-JunN-terminal)kinase(JNK)etp38-kinase,impliquéesdans

larégulationdel’expressiondegènesetdanslesprocessusdemortcellulaireparapoptose(32);Akt

(ouprotéinekinaseB),impliquéeessentiellementdanslasurviecellulaire,maisaussidanslarégulation

dumétabolismedu glucose (33) ou encoreNFkB (nuclear factor kappaB) qui est impliquéedans

l’inflammation.

L’ensembledecesvoiesdetransductionestimpliquédanslecontrôledelaviabilitéoudela

mortcellulaire,enparticulieraucoursdesprocessusdeproliférationetdecroissancetumorale.Par

ailleurs,CB1etCB2activentl’échangeurNa+/H+(type1),pouvantainsijouerunrôledanslaprotection

descellulesnerveusesvis-à-visdesvariationsdupHintracellulaire(34).

Figure10:SignalisationdesrécepteursCB1etCB2(20)

AC:adénylasecyclase;AMPc:adénosinemonophosphatecyclique;Akt:protéinekinaseB;ERK:extracellularsignal-relatedproteinkinase;JNK:Junkinase;NFkB:nuclearfactorkB;PKA:protéinekinaseA;FAK:focaladhesionkinase;Nhe:Na+/H+exchanger;IL8:interleukine8;MCP:monocytechemoattractantprotein;TNF:tumornecrosisfactor;NGF:nervegrowthfactor.

17

2. Cannabinoïdesendogènes

Lesdeuxprincipauxcannabinoïdesendogènes(ouendocannabinoïdes)identifiésàcejoursont

l’arachidonoyléthanolamide (encore appelé anandamide, un amide d’acide gras) et le 2-

arachidonoylglycérol(2-AG,unesterd’acidegras).Cescomposéslipidiquessontlesseulesmolécules

endogènesconnuescapablesdesefixersurlesrécepteurscannabinoïdesCB1etCB2.

Lesendocannabinoïdessontdesneurotransmetteurssynthétisésdanslecytoplasmeneuronal

puisexcrétésparexocytosedanslafentesynaptiquepardespotentielsd’action.L’anandamideetle

2-AG peuvent être produits sur demande après stimulation de différents récepteurs conduisant à

l’hydrolysedeprécurseurslipidiquesmembranaires.Deparleurnaturelipidique,ilsnesontdoncpas

stockés dans des vésicules synaptiques. L’anandamide et le 2-AG peuvent être alors libérés par la

celluleimmédiatementaprèsleurproduction(35).

i. Anandamide

Découvert en 1992, il a été baptisé

anandamide, du sanscrit ananda qui signifie

bonheur suprême et -amide, en raison des

conventionssur lenomdesmolécules (36). Ilest

produitàpartirdel’hydrolyse,parlaphospholipase

D, de la N-arachidonoyl-

phosphatidyléthanolamine. Une fois libéré,

l’anandamidepeut aller se fixer sur les récepteurs

CB1etCB2ouêtrerecapturépardestransporteurs

spécifiquesetêtremétaboliséparuneamidohydrolase.Lesniveauxd’anandamidedans lecerveau

sontcomparablesàd’autresneurotransmetteurstelsqueladopamineoulasérotonine.Lesplushauts

niveauxcorrespondentauxzonesdeforteexpressiondurécepteurCB1,c’est-à-direl’hippocampe,le

striatum,lecerveletoulecortex(37).

L’anandamideseliepréférentiellementauxrécepteursCB1parrapportauxCB2(sonaffinité

est quatre fois supérieure pour les CB1). Cependant, l’anandamide est un agoniste partiel des

récepteurscannabinoïdes.

Sil’anandamidereproduitglobalementleseffetsduTHC,ilpossèdeaussiseseffetspropres.

Ainsi, auniveaudesastrocytes (population cellulairemajoritairedans le cerveau), il provoqueune

inhibitionde laperméabilitédes jonctions intercellulaires, de lapropagationdes signaux calciques

intercellulairesainsiquelavidangedesstockscalciquesintracellulaires(38).

Figure11:Formuledéveloppée

del‘anandamide

18

ii. Arachidonoylglycérol(2-AG)

La cascade enzymatique responsable de la

formationdessecondsmessagers,inositol(1,4,5)-

triphosphate (IP3)et1,2-diacylglycérol (DAG),est

impliquée dans la biosynthèse du 2-AG. La

phospholipase C (PLC) hydrolyse le

phosphatidylinositol(4,5)-biphosphateenDAG,qui

estàsontourconvertien2-AGpar laDAGlipase

(39).

Après sa libération, le 2-AG peut être recapté par les cellules grâce au transporteur de

l’anandamide, puis être hydrolysé par une enzyme à activité monoacylglycérol lipase de nature

inconnueàcejour.Le2-AGselieauxrécepteursCB1etCB2toutcommel’anandamide,cependantau

niveaucérébral,desniveauxde2-AG170foissupérieursàceuxdel’anandamideontétédétectés.Les

actionsdu2-AGsontcependantmoinspuissantesquel’anandamide(40).

3. Réactiondusystèmeencasdepathologie(7)

Lorsdelasurvenuedecertainespathologies,laproductionmoyenned’endocannabinoïdeset

de récepteurs CB1 et CB2 augmente afin de compenser le déséquilibre. Par exemple, en cas de

pathologie douloureuse, on constate une augmentation de la concentration d’anandamide dans

certainesrégionscérébralesresponsablesdelagestiondeladouleur(afindecalmercesdernières)ou

encore,danslescasdesous-alimentationoùcetteproductions’accroîtpourstimulerl’appétit.Ainsi,

desrecherchesmenéessurdesrongeursontdémontréquelaquantitéd’anandamidedansl’intestin

augmentaitsilesanimauxétaientprivésdenourritureauboutd’uncertaintemps,etquecetauxse

normalisaitànouveaus’ilsseréalimentaientsuffisamment.Ilaégalementétémisenévidencequela

productiond’endocannabinoïdesdansl’organismeaugmentait lorsdecrampesmusculaires,afinde

calmerladouleur.

Le système endocannabinoïde s’adapte donc aux situations liées à une manifestation

pathologique.UneaugmentationdedensitéderécepteursCB1etCB2peutavoirpourrésultatune

meilleureefficacitédescannabinoïdesnaturelsendogènes.

Figure12:Formuledéveloppéedu2-AG

19

III. Modesdeconsommation

Duplusancestralauplushightech,ilexisteunemultitudedemoyensd’administreràunpatient

ducannabismaistousnesevalentpas.

Silepatientutiliselaplanteséchée(danslaplupartdescas,lestêtesdespiedsfemellesriches

en principes actifs), il sera nécessaire de lui faire subir une étape de chauffage pour obtenir un

maximumdeTHC.Eneffet,celle-ciestessentiellepourlaconversiondescannabinoïdessousforme

acide(THCA)encomposésneutres(THC),beaucoupplusactifs(cffigure13).Cetteétapeestassurée

parlacombustionducannabislorsqu’ilestfumé,parlacuissonlorsqu’ilestingérésousformedecake

ou autre préparation culinaire ou alors par l’eaubouillante lorsqu’il est consommé sous formede

tisane.Cephénomènedeconversion(décarboxylation)seproduitaussidefaçonspontanéelorsquela

plantesècheetpendanttouteladuréedesonstockagemaisàmoindreéchelleetpluslentement(41).

Figure13:ConversionduTHCAenTHCsousl’effetdelachaleur

1. Voierespiratoire

La voie respiratoire est celle qui est la plus répandue dans le monde à l’heure actuelle.

Cependant,ellecomportedenombreux inconvénientscommelaproductiondegoudronsetautres

composés toxiques à fort pouvoir cancérogène comme le benzanthracène, le benzopyrène, des

nitrosaminesetdesaldéhydes,surtoutsilecannabisestfuméenassociationavecletabac.Deplus,

lorsde la combustion,uneproportion importantedeprincipeactif estdétruiteparpyrolyse car la

températuredechauffagesesitueentre600à800◦C.Ilexisteégalementdespertes,danslafumée

secondaire,puisquecelle-cin’estpasinhalée,ainsiquedanslerésidunonconsommé(mégot,fondde

lapipe).Cependant,cemoded’administrational’avantaged’avoiruneactionquasiinstantanéeetune

biodisponibilitéenTHCvariantde18à50%(42).

20

A. Méthodesimpliquantunecombustion

i. Stick

Ils’agitdecannabispurrouléenunetrèsmincecigarette.Préalablement,lecannabisauraété

séché lentement et aura subi unepériodedematurationdequelques semaines dans un récipient

ferméafinqu’unelentedécarboxylationaitlieu.Avantd’êtreroulé,lecannabisseradébarrassédeses

impuretésetémiettéàl‘aided’ungrinder(objetservantàémietterlecannabisafinqu’ilnesoitpas

tropcompact).

ii. Joint

C’est unmélange de tabac et de cannabis préalablement passé augrinder (en proportionvariable) contenu dans une feuille à cigarette ne possédant pas de filtre car celui-ci empêche les

cannabinoïdesd’êtreinhalés(untoncar,feuilledecartonsemirigideroulée,leremplaceafindene

pasavoirlemélangetabac-cannabisencontactaveclabouche).Cetteméthode,utiliséesurtoutpour

lemodedeconsommationrécréativeestfortementdéconseillépourl’usagethérapeutiqueenraison

delaprésencedetabac,dontlaprésencerenforceletauxdecomposésnocifs.

iii. Pipe

Semblablesauxpipesàtabac,celles-ciontlaparticularitéd’êtrecomposéesd’aluminiumdans

laplupartdescas.Cemodedeconsommationestassezpopulairechezlesadolescentseuropéensqui

consommentrégulièrementducannabisàbutrécréatif.Lapréparationestlamêmequepourlestick

maiscelle-ciseraplacéedanslefoyerdelapipe.

iv. Pipeàeauou«bang»

Cettedernièretechniqueestassezrépanduechezlesfumeurscherchantuneffetpuissantet

immédiatcarellepermetàchaqueinspirationderemplirunvolumeéquivalentàsacapacitévitale

(soitprèsde5l),d’oùuneabsorptionmassivedeTHC.Eneffet,lebarbotagedelafuméeautravers

del’eaupermetdelarefroidiretévitequ’ellenebrûlelesujetcommec’estlecaslorsdel’inspiration

prolongéed’unjoint.

21

B. Vaporisation

Modèlesdepocheoudesalonàthermostat,

lesvaporisateursfonctionnentsurlemêmeprincipe:

le but est de chauffer la matière végétale

(préalablement broyée dans un grinder) à unetempérature optimale de 178°C afin d’inhaler les

principes actifs vaporisés (transformés en aérosol

inhalable).Cettetempératurenedoitpasdescendre

en dessous de 130°C afin de vaporiser les

cannabinoïdesetnedoitpasdépasserles225°Cpour

ne pas créer de combustion. Ainsi, ce mode

d’administrationnedégagepasdefuméedoncpasde

goudrons toxiques. Ce mode d’administration

s’imposedeplusenplussionconsommesoncannabis

parinhalationdansuncadrethérapeutique.

2. Voieorale

S’ilestabsorbéparvoieorale,leseffetsducannabissemanifestentauboutdetrenteàquatre-

vingt-dixminutes(pluslongqueparvoierespiratoire).Toutefois,leseffetsdurentpluslongtemps,près

dequatre à six heures, et plus longtempsencore si le dosageest très élevé. L’intensitédes effets

diminueraprogressivement(7).

Enraisondel’effetdepremierpassagehépatique,seulement10à20%duTHCpénètredans

lacirculationsystémique.Ainsi,labiodisponibilitéduTHCestdonctrèsinférieureàcelleobservéepar

inhalation,même si elle peut être améliorée en utilisant un véhicule lipophile comme le lait pour

l’ingestionducannabis.

Cependant,leseffetspsycoactifsintensesengendréssurviennentplusviteparinhalationqu’en

utilisant la voie orale, c’est la raison pour laquelle les consommateurs de cannabis à but récréatif

préfèrentlefumer(42).

A. Cake,brownies,cookiesetautrespréparationsculinaires

Trèsrépanduchezlespatientsd’AmériqueduNord,cemodedeconsommationcommenceà

s’imposerdanslesautrespays.Eneffet,uneétudede2013réaliséeparHazekampestimeque75.6%

despatientsconsommantducannabisutilisentcetteméthodeenAmériquedunordcontre46.5%au

niveau mondial. Cependant, les problèmes majeurs avec ce type de préparations restent

l’homogénéisationet laquantificationdeprincipesactifsdans lesgâteauxquiseront ingéréspar le

patient(41).

Le plus souvent, ces gâteaux sont achetés directement par le patient dans des endroits

spécialisésdans lespaysautorisant l’usageducannabismédicaloualorspréparéspar lepatient si

celui-cin’apascetteopportunité.Certainesassociationsd’aideauxmaladesproposentdesrecettes

maiscelle-cisontassezapproximativesenraisondesdifférentesvariétésdecannabis.Lesassociations

recommandentdecommenceràdosefaibleetdereprendreunedemi-doseaprèsuneheuresi les

effetsdésiréssontinsuffisants.

Figure14:LeVolcano®,undesleadersdesmodèlesdesalon

22

Laquasi-totalitédesrecettessebasentsurunbeurredecannabisquiestpréparéetutilisé

pourextrairelescannabinoïdesdelaplante(enraisondeleurimportantelipophilie)afind’éviterde

retrouver des fibres végétales de cannabis dans les préparations culinaires. Voici un exemple de

recetteéditéeparlaSociétécanadienneduSIDA(43):

Beurreàl’extraitdecannabis

1. Chauffer 5 tasses d’eau dans une

casserole, à chaleur moyennement

élevée.

2. Ajouter une once (28 grammes) de

feuillesdecannabis(leshake),

OUde7à14grammesdefleurs(buds),selon la teneur en THC et CBD du

cannabisutilisé

3.Ajouter3/4livre(340g)debeurre.

4.Ameneràébullition,couvrir,baisser

le feu et laisser mijoter à feu bas

pendant 1 h 30 à 2 heures, en

mélangeantdetempsentemps.

5. À l’aide d’un chinois, égoutter le

mélangeen recueillant le liquidedans

un autre contenant. Dans le chinois,

presser les restes de feuilles ou de

fleurs à l’aide d’une cuillère pour

extrairelerestantdubeurreimbibéet

l’eau.

6.Fairebouillir2autrestassesd’eauet

lesversersurlerestedefeuillesoude

fleurs afin d’en tirer tout le reste du

beurre. Presser à nouveau. Jeter les

résidusde feuillesoude fleurs : ilsne

contiennent plus de THC ou d’autres

cannabinoïdes.

7. Laisser reposer le mélange liquide

jusqu’à ceque le beurre se séparede

l’eau. Placer ensuite le tout au

réfrigérateur.

8. Lorsque lamixture aura refroidi, le

beurreàl’extraitdecannabisdurciraà

lasurfacedel’eau.Recueillircebeurre

etleconserverauréfrigérateurjusqu’à

utilisation pour cuisiner. Jeter l’eau

résiduelle.

Biscuitsaucannabis

1.Préchaufferlefourà300ºF(149ºC).

La température du four est

intentionnellement moins élevée que

pour d’autres biscuits, afin de ne pas

vaporiserunetropgrandequantitéde

cannabinoïdes. Le temps de cuisson

sera plus long que pour des biscuits

ordinaires, afin de compenser pour la

températureplusbasse.

2.Mélanger:

•1/2tassedebeurredecannabis

•1/4tassedebeurrerégulier

•3/4tassedelait,oudelaitdesoja,ou

decrèmeentière.

1/3detassedefarinedeblé(ouautre

farine)

•1œuf

3.Battreàl’aided’unbatteurpendant

5minutes.

4.Intégrer:

• 3/4 tasse de sucre ou de siropd’érable

•1cuilléréeàthéd’extraitd’orangeou

devanille(facultatif)

•1/2cuilléréedemuscade(facultatif)

5.Intégrerentamisant:

•1cuilléréeàthédepoudreàpâte

•2tassesdefarine

6. Battre jusqu’à obtention d’un

mélangeuniforme.

7.Intégrerunetassederaisinssecs,de

noix ou de pépites de chocolat, si

désiré.

8. Graisser une plaque à biscuits.

Déposer l’équivalent d’une cuillère à

soupedepâtepourchaquebiscuitsur

laplaqueàbiscuits.

9. Faire cuire au four de 25 à 30

minutes. Résultat : environ 28 petits

biscuitsaucannabis.

23

B. Tisanes(44)

Lecannabis tea,méthodepopulairepour l’administrationoraledecannabis thérapeutique,

correspondàunedécoctiondecannabisdansdel’eau.Denombreusesvariantesexistentmaisune

desplusrépandueauxPaysBasconsisteàajouter1,0gcannabis(têtedepiedfemelle)à1litred’eau,

puislaisserbouillirpendant15minutesetfinalementfiltrer.

Endépitdufaitquelescannabinoïdesnesoientquefaiblementsolublesdansl’eau,grâceà

cetteméthode,onretrouveuneconcentrationsignificativedecannabinoïdesdanslapréparation.Ce

thécontientbeaucoupplusdeTHCA(quiauneactivitésurl’immunitéreconnue)quedeTHC(ratio

5/1)cequis’expliqueparuneplusgrandesolubilitédansl’eaupourleTHCA.Deplus,enraisondela

chaleur,unefaibleportionduTHCAvasetransformerenTHC.

Avec cette forme le risque de surdosage est faible car on arrive vite à une concentration

saturanteenTHC.Deplus,cetypedepréparationestutileenthérapeutiquecarladuréed’actionest

élevéeetseseffetssecondairesassezminimesenraisondesfaiblesconcentrationsenTHC(environ

1mgparlitre).

C. Teintures

C’estlaformehistoriquesouslaquellelecannabismédicalétaitconsommémaissonutilisation

est marginale de nos jours. Cependant, avec les moyens modernes, il serait facile d’obtenir des

teinturesàconcentrationfixeencannabinoïdes.

3. Voiesublinguale

LaseuleformesublingualeexistanteestleSativex®quiareçuuneAMM(AutorisationdeMise

surleMarché)valablesurleterritoirefrançaisàpartirdu8janvier2014.Ilpourraêtreutiliséchezles

patientssouffrantdespasticitédans lascléroseenplaquesaprèséchecdesautresthérapeutiques.

Nousreviendronssurcetteformeultérieurement(Cf.IV.3.:Sativex®).

Cemoded’administrational’avantagedepermettreunpassagetrèsrapidedescannabinoïdes

danslacirculationsanguinepermettantuneactiontrèsrapide.Parailleurs,cettevoiepermetd’éviter

l’effetdepremierpassagehépatique.

4. Voietranscutanée

Lavoietranscutanéeestunsited’administrationquiestdeplusenplusutilisénotamment

pour bénéficier d’une action au long court. Du temps de nos grand-mères, un remède à base de

cannabis existait par voie transcutanéepour soulager les articulationsdouloureuses. Il consistait à

appliquerdesfeuillesdechanvrefrais(textileounon)préalablementécraséesaurouleauàpâtisserie

encataplasmedequelquesmillimètresd’épaisseur.L’articulationestensuiteàrecouvrird’unmorceau

detissuoud’unebandetypeVelpeau®(45).

24

Depuisquelquetemps,l’industriepharmaceutiqueetenparticulierl’entreprisePatchTekInc.

se sont intéressés à ce mode d’administration. Actuellement, cette firme développe un patch

transdermiqueàbasede cannabis àdifférentsdosages.Cemoded’administrationa l’avantagede

délivrerunequantitédeprincipesactifsdefaçoncontinuesuruneduréeprédéterminéequipeutêtre

longue cequien faitune formegalénique intéressantepour lespathologies chroniquesoudurant

plusieursjours(commelesnauséesetvomissementschimio-induites)(46).

5. Voierectale

LeTHCpeutégalementêtreconvertienunhémisuccinateetadministrésouslaformed’un

suppositoire(ilsembleraitquesabiodisponibilitésoitoptimalesileWitepsolH15estutiliséentant

queconstituantdusuppositoire)(47).L’absorptionetlabiodisponibilitéparcettevoiesontmeilleures

queparvoieorale(deuxfoisplusélevées)etcettevoiepermetd’éviterengrandepartie l’effetde

premier passage hépatique (comme la voie sublinguale). Cependant, ce type d’administration est

rarissime(48).

6. Voiesrecommandéesenthérapeutiques

Iln’existeaucunguideapprouvéscientifiquementsurlaméthoded’administrationidéaledu

cannabis thérapeutique. Cependant, les associations s’accordent sur le fait qu’il faut éviter au

maximumlesméthodesimpliquantunecombustionenraisondeleureffetsnocifs. Parailleurs,on

choisira lemoded’administration selon la durée d’action souhaitée (courte pour la vaporisation à

longuepourlavoietranscutanée).

25

IV. Lesmédicamentsdérivésducannabis

1. MARINOL®(49-51)

Ledronabinolestcommercialisésouslenom

commercialMARINOL®parleslaboratoiresAbbvieet

UnimedPharmaceuticalsInc.auCanadaetauxEtats-

Unis et disposant d’une ATU nominative en France

(52). Le dronabinol est une version synthétique du

Delta-9-tetrahydrocannabinolquiestundesprincipes

actifsducannabissativa.

A. Présentation

LeMARINOL®seprésentesouslaformedecapsulesmollesengélatinecontenantunmélange

de solutiondedronabinoletd’huilede sésame. Il existeen3dosagesdifférents :2.5mg (capsules

blanches,60gélules),5mg(capsulesmarronfoncées,60gélules)et10mg(capsulesorange,60gélules).

B. Pharmacologie

Le dronabinol est une version synthétique du delta-9-tetrahydrocannabinol, il a donc les

mêmespropriétéspharmacologiquesquecedernier.

i. Pharmacodynamie:

LedronabinolestunagonistedesrécepteursCB1toutcommeleTHCprovoquantsonaction

dose-dépendantesurl’appétit,l’humeur,lamémoireetlaperceptiondupatient.Ilaégalementune

activité sympathomimétique pouvant provoquer tachycardie et hypotension orthostatique. Après

administrationperos,ledélaid’actionestcomprisentre0.5et1heureavecuneffetmaximalcompris

entre2et 4heures après l’ingestion. Laduréedeseffetspsychoactifs estde4 à6heuresmais la

stimulationdel’appétitdureenmoyenne24heuresvoireplus.

ii. Pharmacocinétique:

Absorption:laquasi-totalitédudronabinol(90-95%)estabsorbée.

Distribution:àcausedel’effetdepremierpassagehépatiqueetd’uneimportantesolubilité

dansles lipides,seulement10à20%dudronabinolatteint lacirculationsystémique, liéengrande

majorité aux protéines plasmatiques (97%). Il a également un volume de distribution

important(environ10L/kg).

Métabolisme : le dronabinol subit fortement l’effet de premier passage hépatique

(essentiellementparhydroxylationmicrosomale),donnantàlafoisdesmétabolitesactifsetinactifs.

Ledronabinoletsonmétaboliteactif,le11-OH-delta-9-THC,sontprésentsenconcentrationségales

dansleplasma.

Figure15:leMarinol®

26

Elimination:ledronabinoletsesmétabolitessontexcrétésmajoritairementparlavoiebiliaire

et une faible partie par voie rénale. Seule 5 % de la dose orale initiale est retrouvée sous forme

inchangéedanslesfèces.Aprèsuneuniqueadministration,onpeutencoreretrouverdestracesde

cannabinoïdes5semainesaprèsdanslesurinesetlesfèces.

C. Indications

LeMARINOL®estindiquéchezl’adulteencasde:

§ AnorexieassociéeàunepertedepoidschezlespatientsatteintsdeSIDA.

§ Nausées et vomissements chimio-induits non répondants aux traitements antiémétiques

conventionnels.

Laduréedetraitementpendant lesessaisaétéde6semaines,touteprescriptionau-delàdecette

duréedoitfairel’objetd’uneréévaluationdelapartduprescripteur.

D. Posologie

Les effets pharmacologiques du MARINOL® sont dose-dépendants et ont une variation

interindividuelletrèsimportante.

Aviséeorexigène:Pendantlesessaiscliniques,lamajoritédespatientsétaienttraitésavec

5mgparjour[2.5mg-20mg].

Leschémadepriseclassiqueestlesuivant:

Commenceravec2.5mgdeMARINOL®avantledéjeuneret2.5mgavantlediner,danslaplupartdes

cas,leseffetssecondairesdisparaissentdansles3premiersjoursdetraitement.

Sileseffetssecondairessontimportantset/oupersistants,ilfautsupprimerladosedudéjeuner.

Quandleseffetssecondairessontpeuprésentsetquel’effetthérapeutiquen’estpasatteint,onpeut

augmenterladosedudinerà5mgpuiscelledudéjeuner.

Ladosemaximalerecommandéeestde10mgdeuxfoisparjourmaisseulementlamoitiédespatients

tolèrentcettedose.

Leseffetsstimulantssurl’appétitsontréversiblesàl’arrêtdutraitement.

Aviséeantiémétique:Pendantlacuredechimiothérapie,leMARINOL®estadministréàla

dosede5mg/m2,1à3heuresavantl’administrationdelachimiothérapiepuistoutesles2à4heures

pouruntotalde4à6prisesparjour.Ladosepeutêtreaugmentéeprogressivementà15mg/m²par

prise.Dans les jours suivants la cure, laposologie initialeestde5mg3à4 foispar jour.Commepour la

précédenteindication,oncommenceàdoseminimaleetonaugmentejusqu’àobtenirl’effetdésiré.

27

E. Effetssecondaires

Tableau2:Effetsindésirablesfréquentsliéesaudronabinol(1à10%)d’aprèsUnimedpharmaceuticalsInc.(51)

Systèmeimpacté EffetsOrganismeentier Asthénie

Systèmenerveux Amnésie, anxiété/nervosité, ataxie, confusion,

dépersonnalisation, étourdissement,euphorie,

hallucinations, réaction paranoïaque,

somnolence,anomaliescognitives

Appareildigestif Douleursabdominales,nausées,vomissements

Appareilcardiovasculaire Palpitations, Tachycardie, bouffées

vasomotricesauvisage

Tableau3:Effetsindésirablespeufréquentsliéesaudronabinol(moinsde1%)

d’aprèsUnimedpharmaceuticalsInc.(51)Systèmeimpacté Effets

Systèmenerveux Cauchemar, dépression, troubles de la parole,

acouphènes

Appareildigestif Diarrhée,incontinencefécale

Appareilcardiovasculaire Hypotension

Systèmemusculo-squelettique Myalgies

Peau/annexes Boufféesvasomotrices

Vision Troublesdelavision,conjonctivites

Tableau4:Effetsindésirablesraressansliensdirectavecledronabinol(moinsde1%)

d’aprèsUnimedpharmaceuticalsInc.(51)Systèmeimpacté Effets

Organismeentier Frissons,mauxdetête,malaise

Appareildigestif Anorexie,élévationdesenzymeshépatiques

Appareilrespiratoire Toux,rhinite,sinusite

Peau/annexes Transpiration

F. Contre-indication

LeMARINOL®estcontre-indiquéencasd’antécédentsd’hypersensibilitéàn’importelequel

descannabinoïdesouencasd’allergieàl’huiledesésame.

G. Précautiond’emploi

IlestdéconseillédeprescrireleMARINOL®encas:

§ d’insuffisancehépatiqueourénalesévère

§ demaladiecardiovasculairegravemalmaitrisée

§ d’antécédentsdetroublespsychotiques

§ d’âgeinférieurà18ans

§ degrossesse,d’allaitementoudedésirdegrossesse(contraceptionfiablerecommandée)

28

LespatientssousMARINOL®nedoiventpasconduire,opérersurdesenginsdechantierou

avoirdesactivitéspouvantêtredangereusespoureuxouautruiavantqu’ilsnepuissentsupporterles

effetssecondairesqueledronabinolpeutcauser.

Parailleurs,uneattentionparticulièreseraportéeenverslespatientsayantdesproblèmescardiaques,

des antécédents d’addiction au cannabis ou à toute autre drogue, des troubles psychiques et

psychiatriques,soustraitementpsychoactif.

Ilseraégalementdéconseillédetraiterunpatientâgé(>65ans),unefemmeenceinteouallaitanteet

lapopulationpédiatriqueavecleMARINOL®.

Enfin, en raisondu risquededépendance et demésusage, la prescriptiondeMARINOL®doit être

strictementencadrée.

H. Interactionsmédicamenteuses

Tableau5:Intéractionsmédicamenteusesdudronabinold’aprèsUnimedpharmaceuticalsInc.(51)

Priseconcomitanteavec: Effetpharmacologique:Amphétamines,cocaïne,sympathomimétiques Risques d’hypotension et de tachycardie

augmentés

Atropine, scopolamine, antihistaminiques etanticholinergiques

Risques de tachycardie et de somnolence

augmentés

Amitriptyline, amoxapine, desipramine, etantidépresseurstricycliques

Risques d’hypotension, de tachycardie et de

somnolenceaugmentés

Barbituriques, benzodiazépines, éthanol,lithium,opioïdes,buspirone,antihistaminiques,myorelaxantsetautresdépresseursduSNC

Risque d’effets dépresseurs de SNC et de

somnolenceaugmentés

Disulfiram,fluoxétine Réactionshypomaniaquesréversibles

Théophylline Augmentationdumétabolisme

Alcool Augmente le risque de modification de

l’humeur

I. Toxicité

Durantlesessaisprécliniquesetcliniques,aucuneactiontératogène,carcinogène,mutagène

ouperturbantlaspermiogénèseàdosesuprathérapeutiquen’aétémiseenévidence.

Concernant l’intoxication aigue au MARINOL®, elle se traite de la même façon que

l’intoxicationaucannabis,c’est-à-diresurveillanceettraitementsymptomatique.

J. Conservation

LescapsulesdeMARINOL®doiventêtrecontenuesdansuneboitecorrectement ferméeet

stockéedansunenvironnementfroidetsec(entre8°et15°C),ellespeuventégalementêtrestockées

auréfrigérateurenfaisantattentionànepaslescongeler.

29

2. CESAMET®(53)

Lenabiloneestcommercialisésous lenomCESAMET®

par le laboratoire Valeant Pharmaceuticals North America au

Canada,auxE.U.A.,auMexique,Royaume-UnietenEspagne.Le

CESAMET®disposaitd’uneATUnominativeenFrancepourles

nauséesetvomissementschimio-induitssévèresrésistantsaux

traitementsantiémétiquesconventionnelsmaiscettespécialité

nefaitpluspartieàl’heureactuelledesmédicamentsayantune

ATUenFrance(54)(55).

A. Présentation

Le CESAMET® se présente sous la forme de gélules blanches et bleues dosées à 1mg de

nabilone(50gélulesparboite).

B. Pharmacologie

Le nabilone est une version synthétique du delta-9-tetrahydrocannabinol, comme le

dronabinol.

Globalement,lapharmacodynamieetlapharmacocinétiqueduCESAMET®sontcomparables

àcellesduMARINOL®.

C. Indication

LeCESAMET®estindiquéchezl’adulteencasdenauséesetvomissementschimio-induitschez

les patients en cours de cure de chimiothérapie ne répondant pas aux traitements classiques de

premièreligne.

D. Posologie

Laposologieusuelleestde1à2mgdeuxfoisparjour.Afindeminimiserleseffetssecondaires,

ilestrecommandédecommenceravecdepetitesdosesetd’augmenterlaposologiesinécessairepar

lasuite.

Laveilledelachimiothérapie,unedosede1à2mgpeutêtredélivréelesoiraucoucher.Le

jourdelacure,lapremièredosedoitêtredonnée1à3heuresavantledébutdelacure,puisellepeut

êtrerenouvelée2foisaucoursdelajournéesansdépasser6mgautotal.Onpeutcontinuercedosage

de2mg3foisparjourmaximumpendantles48heuressuivantlacure.Aprèslacure,ondiminuela

posologieà1à2mgdeuxfoisparjour.

Figure16:LeCesamet®

30


La listedeseffets secondairesqui va suivreaétéorganiséepar fréquencedécroissantede

survenue. Les effets secondaires ont seulement été listés par le fabriquant sans préciser le degré

d’imputabilitéduCESAMET®vis-à-visdecessymptômes.

Tableau6:Effetssecondairesdunabiloned’aprèsValeantPharmaceuticals(53)Systèmeimpacté Effets

Sangetcellulessanguines Anémie

Systèmecardiovasculaire Hypotension orthostatique, hypotension,

tachycardie, syncope, palpitations, bouffées de

chaleur,hypertension,arythmie,AVC

Visionetouïe Trouble de la vision, sensation d’oreilles

bouchées, irritation oculaire, sécheresse

oculaire, troubles de l’équilibre, tinnitus,

amblyopie, gonflement des yeux, dilatation

pupillaire,photophobie

Appareildigestif Sécheresse buccale, nausée, anorexie,

vomissements,diarrhée,douleursabdominales,

constipation,aphtes,irritationbuccale,gastrite,

dyspepsie

Appareilurinaire Augmentation ou diminution de la diurèse,

rétention urinaire, augmentation de la

fréquencemictionnelle

Infections Infectionsbactériennes

Systèmemusculo-squelettique Douleursmusculaires,douleursdedos,douleur

ducouetdesarticulations

Systèmenerveux Somnolence, vertiges, ataxie, sédation,

hallucination,paresthésie,trémor,troublesdela

mémoire,troublesdelaperception,convulsions,

dystonie,engourdissement,akathisie,euphorie,

troubles du sommeil, dépression, confusion,

désorientation,dépersonnalisation, troublesde

laparole,rêvesanormaux,insomnie,troublesde

l’humeur, état d’ébriété, paranoïa, apathie,

phobies,troublesémotionnels,hyperactivité

Appareilrespiratoire Dyspnée, pharyngite, congestion nasale,

gonflementde la langue,gorgesèche,nez sec,

épistaxis, toux, changement de voix, douleur

thoracique

Peau Sécheresse cutanée, photosensibilité, prurit,

rashetréactionsallergiques

F. Contre-indication

LeCESAMET®estcontreindiquéencasd’hypersensibilitéconnusauxcannabinoïdes.

31


EllessontidentiquesàcellesduMARINOL®.


Tableau7:Interactionsmédicamenteusesdunabiloned’aprèsValeantPharmaceuticals(53)Priseconcomitanteavec: Effetpharmacologique:

Amphétamines, cocaïne et autressympathomimétiques

Risques d’hypertension et de tachycardie

majorés

Possiblecardiotoxicité

Atropine, scopolamine, antihistaminiques etautresanticholinergiques

Risquedetachycardiefortementmajoréet

somnolence

Amitriptyline, amoxapine, désipramine etautresantidépresseurstricycliques

Risques d’hypertension, de somnolence et de

tachycardiemajorés

Barbituriques, benzodiazépines, éthanol,lithium, opioïdes, buspirone, myorelaxants etautresdépresseursdusystèmerespiratoire

Majoration de la dépression respiratoire et

somnolence

Disulfiram,fluoxétine Réactionshypomaniaquesréversibles

Opioïdes Tolérancecroiséeetactionpotentialisée

Théophylline Augmentationdumétabolismedelathéophylline

Alcool Augmentelerisquedemodificationdel’humeur

I. Toxicité

Durantlesessaisprécliniquesetcliniques,aucuneactiontératogène,mutagèneouperturbant

laspermiogénèseàdosesuprathérapeutiquen’aétémiseenévidence.

Cependant,l’étudedel’effetcarcinogèneàlongtermen’apasétéeffectuée.

Concernantl’intoxicationauCESAMET®,ellesetraitedelamêmefaçonquel’intoxicationaucannabis,

c’est-à-diresymptomatiquement.

J. Conservation

LesgélulesdeCESAMET®doiventêtreconservéesà25°C(onpeutallerde15à30°C).

32

3. SATIVEX®(56)

L’ANSM (Agence Nationale de Sécurité du

Médicament et des produits de santé) a accordé au

SATIVEX® le 8 janvier 2014 uneAMM (Autorisation de

MisesurleMarché)pourlespatientsatteintsdesclérose

en plaques afin de soulager les contractures sévères

(spasticité), résistantes aux autres traitements. Cette

AMMaétépossiblegrâceaudécretn°2013-473du5juin

2013,relatifàlapossibilitépourlesmédicamentsdérivés

ducannabisdesolliciteruneAMM(57).

A. Présentation

Le Sativex® se présente sous la forme d’un spray sublingual contenant des cannabinoïdes

extraitsdeCannabisSativaL.(THCetCBD)associésàdel’éthanolanhydre,dupropylèneglycoletdel’essencedementhepoivrée.Ilexistesousleformat5,5mL(permettantd’administrerjusqu’à48doses

mesurées)et10mL(90dosesmesurées).

B. Pharmacologie

La concentration en cannabinoïdes est de 27 mg/mL de delta-9-tétrahydrocannabinol

(Tetranabinex®quiestunesolutiondeTHCextraitedecannabissativaL.)et25mg/mLdecannabidiol

(Nabidiolex® qui est une solution de CBD extraite de cannabis sativa L.). Une vaporisation de 100microlitrescontient2,7mgdedelta-9-tétrahydrocannabinolet2,5mgdecannabidiol.

i. PharmacodynamieetPharmacocinétique:

CfI.2.A.CannabinoïdesdetypeTétra-hydro-cannabinoletI.2.B.CannabinoïdesdetypeCannabidiol

C. Indication

Le Sativex®estun traitementd’appointayantpourbut le soulagementdes symptômesde

spasticitéenprésencedescléroseenplaqueschez lesadultesn’ayantpasbienréponduàd’autres

traitementsde1èreintention.

Figure17:LeSativex®

33

D. Posologie

Lepremierjour,lepatientdoits’administrer1vaporisationlematinet1vaporisationl’après-

midioulesoir.Ladosedumatinpeutêtrepriseàn’importequelmomententreleréveiletmidi,et

celledel’après-midiàn’importequelmomententre16hetlecoucher.

Lesjourssuivants,lepatientpeutaugmentergraduellementlenombretotaldevaporisations,

àraisonde1deplusparjour,enfonctiondesbesoinsetdelatolérance.Ildoityavoirunintervalle

d’au moins 15 minutes entre les vaporisations. Pendant le réglage initial de la posologie, les

vaporisationsdoiventêtrerépartieségalementaucoursdelajournée.

Unefoisl’adaptationdelaposologieterminée,onrecommandeaupatientdes’enteniràla

doseoptimalequiaétédéterminée.Uneaugmentationouunediminutiondelaposologiepeutêtre

nécessairesil’étatdupatients’amélioreousedétériore,sisesautresmédicamentssontmodifiésou

sideseffetssecondairesinacceptablessurviennent.Ladosehabituelleestde4à8vaporisationspar

jouretlamajoritédespatientsontbesoind’aumaximum12vaporisationsparjour.Laposologiedoit

êtreadaptéeenfonctiondesbesoinsetdelatolérancedupatient.Lesdonnéessurl’administration

deplusde12vaporisationsparjoursontlimitées.Unplusgrandnombredevaporisationspeutêtre

nécessaireettoléréchezcertainspatients.


LeseffetssecondairessontlesmêmesqueleseffetsduTHCetduCBDavecenplusunrisque

deglossodynie,d’ulcérationbuccaleetdegêneetdouleursbuccales liéesauxexcipientsetausite

d’administration.

F. Contre-indications

LeSATIVEX®estcontre-indiquépourlespatients:

§ quiprésententuneallergieconnueousoupçonnéeauxcannabinoïdes,aupropylèneglycol,à

l’éthanolouàl’essencedementhepoivrée.

§ qui présentent une maladie cardiovasculaire grave, telle que cardiopathie ischémique,

arythmie,hypertensionmalmaîtriséeouinsuffisancecardiaquegrave.

§ quiontdesantécédentsdeschizophrénieoudetoutautretroublepsychotique.

§ demoinsde18ans.

§ femmesenâgedeprocréerquin’utilisentpasuneméthodedecontraceptionfiableetchez

leshommesquiveulentconcevoirunenfant.

§ femmesenceintesouquiallaitent.


LespatientssousSATIVEX®nedoiventpasconduire,opérersurdesenginsdechantierouavoir

desactivitéspouvantêtredangereusespoureuxouautruiavantqu’ilsnepuissentsupporterleseffets

secondairesqueledronabinolpeutcauser.

De plus, une attentionparticulière sera portée envers les patients souffrant d’épilepsie en

raisondel’effetduTHCsurleseuilépileptogèneetlespersonnesâgées.

34

Enfin,enraisondurisquededépendanceetdemésusage, laprescriptiondeSATIVEX®doit

êtrestrictementencadrée.


Tableau8:InteractionsmédicamenteusesduSativex®d’aprèsGWPharma(56)

Priseconcomitanteavec: Effetpharmacologique:

Sédatif,psychotropeouunhypnotique Effetadditif

Amitriptyline, fentanyl, sufentanil,alfentaniletopiacésapparentés

Risque de surdosage en raison d’inhibition

duCYP450

Kétoconazole Augmentation de la concentration de THC

parinhibitionduCYP3A4parlekétoconazole

I. Toxicité

Durantlesessaisprécliniquesetcliniques,aucuneactiontératogène,mutagèneouperturbant

laspermiogénèseàdosesuprathérapeutiquen’aétémiseenévidence.Cependant,l’étudedel’effet

carcinogèneàlongtermen’apasétéeffectuée.

Concernantl’intoxicationauSATIVEX®,ellesetraitedelamêmefaçonquel’intoxicationaucannabis,

c’est-à-diresymptomatiquement.

J. Conservation

Unefois leflaconentamé,SATIVEX®doitêtreutilisédansles28jours.Avantl’ouverture, le

flacondeSATIVEX®doitêtrerangéenpositionverticaleauréfrigérateur(2à8°C).Unefoisentamé,le

vaporisateurpeutêtreconservéàtempératureambiante(15à25°C).Enfin,ilnefautpasplacerle

flaconprèsd’unesourcedechaleurnil’exposerausoleiletlegarderhorsdelaportéeetdelavuedes

enfants.

35

4. CannabisdelafirmeBEDROCANBV(58)

C’est l’entreprise Bedrocan BV (spécialisée

danslaculturedecannabisthérapeutiquedequalité

officinale) qui, suite à la demande du Bureau du

CannabisMédicinal(BMC)appartenantministèrede

laSantédesPaysBas,adéveloppé4typesdifférents

de cannabis. Ce cannabis a l’avantage pour le

patientd’avoirunequalitéoptimaleet toujours la

mêmeconcentrationencannabinoïdes.Ilsedélivre

enpharmacieauxPaysBas,depuismars2005.Les

cannabisàforteteneurenTHCserontplutôtàvisée

antiémétiqueet orexigène alors que celles à forte

teneurenCBDaurontdes indicationsplusélargies

telles que la sclérose en plaque, l’épilepsie, le

traitement de la douleur ou encore à visée anti-

inflammatoire. Ce cannabis pourra être ingéré ou

vaporisé.

Lesmédicamentsdecettefirmepharmaceutiquesontauxnormespharmaceutiqueseuropéenneset

sontaunombrede4:

A. Bedrocan®

Ceproduit,dontl’appellationexacteestdeCannabisFlosvariétéBedrocan®,sateneurenTHC

esttitréeà22%alorsquecelleenCDBestinférieureà1%.

B. Bedrobinol®

CommercialisésouslenomdeCannabisFlosvariétéBedrobinol®ilauneconcentrationenTHC

de13,5%etenCDBinférieureà1%.

C. Bediol®

Le Bediol® contient moins de THC (environ 6,3%), mais plus de CDB (environ 8 %) et est

conditionnéenpaquetsde5grammes.Ceproduitestdisponibledepuismars2007souslenomde

CannabisFlosvariétéBediol®.Ilseprésentesousformedegranulés.Celasignifiequelesfleursséchées

sont broyées sous forme d’agglomérats d’environ 5 millimètres afin de faciliter le dosage. Le

distributeur(FagronBV)délivreunecuillère-mesurespécialeavecleproduit,afindepouvoirdoserau

demi-grammeprès.

LeCannabisFlosvariétéBedrocan®estunematièrepremièrepharmaceutiquedéposéedans

ledroitnéerlandais.

Figure18:FleursdecannabisdetypeBedrocan®

36

D. Bedica®

LeBedica®estladernièrevariétécommercialiséedepuisavril2011parleBureauMedicinale

Cannabis.C’estun cannabisdugenre« Indica » alorsque les trois autres variétés sont toutesdes«Sativa».Bedica®contient14%deTHCenvironetmoinsde1%deCBD.Ladifférencecaractéristique

entrelessortes«Indica»et«Sativa»concernelaprésenceounondecertainsterpènes.Parexemple,

Bedica®contientunequantitésubstantielledemyrcène,quiestreconnupoursesvertussédatives.

CommeBediol®,Bedica®estcommercialisésouslaformedegranules.

37

PARTIEDEUX:Effetsthérapeutiquesdescannabinoïdes

38

I. Effetsthérapeutiquesavérés

Toutaulongdemesrecherchessurlescannabinoïdes,jesuisentréencontactavecdespatients

utilisant lecannabisàviséethérapeutique.Bienque l’expérienced’uneseulepersonnenesoitpas

représentative,ilmetenaitàcœurd’intégrerleurhistoireàmathèseafind’ajouter,àladimension

scientifique, une vision plus humaine de mon sujet de thèse. Le document utilisé pour que ces

témoignagessoientutilisablesdanslecadred’unethèseestdanslesannexes.

1. TémoignagedeLisa

Lisa,49ans,estunepatienteatteintedes3pathologiesquifontl’objetdecettethèse;Elleest

co-infectéeséropositiveVIH/VHCdepuis1983etadéclenchédeuxcancersen2010/2011(uninduit

par le papillomavirus et l’autre du canal anal) qui sont actuellement en rémission. Elle souffre

égalementd’unecirrhoseinduiteparsonhépatiteCchronique.

LisaestactuellementtraitéeparHARVONI®quiestunenouvelleassociationdedeuxantivirauxàaction

directe.Chaquecompriméestcomposéde90mgdelédipasvir,unnouveauprincipeactifinhibiteurdu

VHCciblantlaprotéineNS5A,essentiellepourlaréplicationdel'ARNetl'assemblagedesvirions,etde

400mgdesofosbuvir,uninhibiteurpan-génotypiquedel'ARNpolyméraseARN-dépendanteNS5Bdu

VHC, essentiel pour la réplication du virus (59). Concernant ses traitements pour le VIH, Lisa est

résistanteàlaplupartdesantirétrovirauxactuellementsurlemarché.

A propos des effets secondaires, Lisa m’a confié qu’au début elle était sujette à de nombreux

symptômes induits par les antiviraux commedes neuropathies, nausées, cachexie (affaiblissement

généraldel’organisme)aggravéparuneanorexie,insomnies...maisceux-cisesontatténuésaufildes

années.Pourdiminuerceseffets,elleconsommeducannabissousformedejoints(5à10parjoursce

qui représente de 1 à 3 grammes de cannabis journalier) ou alors sous forme d’huile. Encore

maintenant,sielleneconsommepasdecannabis,ellen’arrivepasàs’alimentercorrectement.Pour

diminuer ceseffets secondaires,elleaeudes traitementsde supportmaisdevant leur inefficacité

partielleetlenombreimportantdecomprimésjournaliers,ellelesaabandonnés.

Dupointdevuepsychologique,lecannabislui«donneenviedesebattre,denepasbaisserlesbras

depuistoutcetemps»,doncquedupositifetellenevoit«paspourquoi,sousprétextequec’est

interdit,ellenel’utiliseraitpas.»

En1999,Lisaafaitunedemanded’ATUpourduNabilone®quiaétéacceptée.Cependantenraison

delanonpriseenchargeparlaSécuritéSociale,ilétaitdifficiledecontinuer.Elleaégalementfaitune

demandepourduBedrocan®quiaétérefusée.Àlaplace,onluiaprescritduMarinol®.Actuellement,

leMarinol®estencoredanssonarmoireàpharmaciecar,aprèsquelquesjoursdetraitement,ellea

présentédestroublesdel’humeuretdelaparanoïa.

Aveclesplantsqu’ellecultive(detauxvariablesenTHCetCBD),ellenesouffrequedesomnolence

aprèsunetropgrosseprisedecannabisricheenCBD.

SelonLisa,toussesprofessionnelsdesantésontenaccordaveccetteprisethérapeutiquedecannabis

etjugentquelescannabinoïdesontleurplacedanssontraitement.

39

2. Nauséesetvomissementschimio-induits

A. Traitementsderéférenceactuels(60)

Denosjours,lespolychimiothérapiesanticancéreusesrendentpratiquementsystématiqueun

traitementantiémétique.Lesmédicamentsanticancéreuxontunpotentielémétisantvariable,surle

plan de leur sévérité, des délais d’apparition et de la durée des nausées et vomissements. Le

traitementantiémétiquedevraprendreencompte lepotentielémétisantdechaqueanticancéreux

ainsiquelesfacteursderisquepersonneldupatient.L’efficacitédecetraitementdevraêtreévaluée

aucoursdesdifférentescuresetilseraréadaptéenfonctiondesrésultats.

i. Potentielémétisant

On classe les chimiothérapies selon leur potentiel émétisant (à induire des vomissements) en 4

groupesdistincts:

Tableau9:Potentielémétisantd’unecured’aprèsOMEDITrégionCentre(60)

Classificationdupotentiel FréquencedevomissementHautementémétisant(I) >90%

Moyennementémétisant(II) 30à90%

Faiblementémétisant(III) 10à30%

Trèsfaiblementémétisant(IV) <10%

ii. Facteursderisquespropresàchaquepatient

En plus du potentiel émétisant de chaque anticancéreux (on tiendra seulement compte du

médicamentayantleplushautpotentielencasdecureavecplusieursagents),ilfautcomptersurles

caractéristiquesdechaquepatientafindepersonnaliserlacureantiémétiquepourquecelle-cisoitla

plusoptimiséepossible.Cesdifférentsfacteursvontconstituerunscorederisquepropreàchaque

patientquiaideraàchoisirleprotocoleantiémétiqueapproprié(onadditionneralescoredechaque

caractéristiqueafind’obtenirlescorefinal).Parexemplepourunhommede60ans,nonéthylique,

anxieuxetsansantécédentsdenauséesetvomissements,onobtiendraunscorede4.

Tableau10:Scorederisquepersonneldupatientd’aprèsOMEDITrégionCentre(60)

caractéristique 0 1 2Age >55ans <55ans /

Sexe / M F

Ethylismechronique(>100gd’alcool/j)

Oui / Non

Anxiété Non Oui /

Antécédentsdenauséesetvomissements

Non Maldestransports,

grossesse

Post-chimio

40

iii. Protocoleantiémétiquedechimiothérapie

Grace à ces deux paramètres, on peutmaintenant déterminer lequel des 4 protocoles recevra le

patientenfonctiondesonrisqueréelàl’aidedutableausuivant:

Tableau11:Choixduprotocoleantiémétiqued’aprèsOMEDITrégionCentre(60)

Scorederisquepersonneldupatient

1 2 3 4 5etplus

Potentiel

émétisantdes

agents

cytotoxiques

I Protocolenuméro4

II Protocolenuméro3

III Protocolenuméro1 Protocolenuméro2

IV Rien

Le protocole n°1 est à base de prednisoloneper os le jour de la chimiothérapie une heure avant

l’administration(engénéral80mg)ouàbasedemétoclopramideperosouivàlaposologiede10mg

renouvelable2foisdanslajournée.

Lenuméro2estàbasedesétrons(ondasétron)àlaposologiede8mgperosuneheureavantlacure,àrenouveler8heuresplustard.L’administrationdeprednisoloneseraégalementenvisagée.

Leprotocolen°3estaussiàbasedesétronsetdeprednisolonesurlemêmeschémaquelenuméro2

maisdanscecas-ci,onadministreentre8et16mgd’ondasétronperoslesdeuxjourssuivantlacure.

Enfin,leprotocolen°4estconstituéd’ondasétron(8mgI.V.)uneheureet8heuresaprèslacure,de

prednisoloneàlaposologiede80mguneheureavantlacureetàlaposologiede60mgpendantles3

jourssuivantlacure.Enfin,onyajoutedel’aprepitant(antagonistedesrécepteursNK1)àlaposologie

de125mguneheureavantlacureet80mglesdeuxjourssuivants.

Remarques:

- Il est possible d’additionner aux protocoles 2, 3 et 4, 30mg par jour demétoclopramide en cas

d’échec.

-L’ondasétronétantàéviteraveclesmédicamentstorsadogènes,onleremplacepardupalonosétron

danslesprotocolessilepatientestsousmédicamenttorsadogène.

iv. Efficacitédesmédicamentsconventionnels(61)

Pourlaplupartdespatientssouschimiothérapie,lesvomissementsetplusparticulièrement

lesnauséessontleseffetssecondaireslesplusredoutés.Ilexiste3typesdenauséesetvomissements:

lesanticipés(enraisondustressetdel’appréhension)quipeuventêtreréduitspardesanxiolytiques,

lesaiguspostcuresetlesretardés.

Afind’évaluer leseffetsdecesprotocolesantiémétiques,uneétudeaétémenéesur360

patientssouscurededoxorubicine,cisplatineetcarboplatinequisontclassésIIIouIV.Lespatientsont

reçuuntraitementantiémétiqueàbased’ondasétronetdedexaméthasonelejourdelacureetles

jourssuivants.Cetteétudeamontréquel’associationdedexaméthasoneetondasétronsréduitde

70%l’incidencedesvomissementsaiguspostcures,maisqu’iln’estd’aucuneffetsurlesvomissements

retardés.Cesdeuxmédicamentsserévèlentégalementinefficacespourlesnauséesetvomissements

anticipés.Enoutre,cetteassociationn’estpasefficacepoursupprimerlesnauséesquelquesoitleur

type.

41

L’additiond’aprepitantaméliorelapriseenchargedesvomissementsretardés,cependantils

ontuneffettrès limitésur lesnausées.Ainsi, lesnauséesrestentuneffetsecondairecontrelequel

nousn’avonspasdemoléculeréellementefficaceàl’heureactuelle(62).

B. Delta-9-tétrahydrocannabinol

Bienquelapremièrelignedetraitementsantiémétiquessoitefficacepourlesvomissements

(mêmes’ilyadesnonrépondantsautraitement),onnepeutpasendireautantdeleuractionanti

nauséeuse.C’estpourquoilecannabissembleêtreunatoutthérapeutiqueindispensable.Ledelta-9-

tétrahydroncannabinolestlecannabinoïdeleplusindiquépourtraiterlesnauséesetvomissements,

maisnousverronsplustardqued’autrescannabinoïdes,non-psychoactifs,ontaussidespropriétés

antiémétiquesetantinauséeuses.

i. Cesamet®(63-66)etMarinol®(67)

Lenabilone(principeactifduCesamet®)areçudesautorisationsdemisesurlemarchédans

plusieurspayscommenousl’avonsvuprécédemment.Sapremièreautorisationremonteà1985dans

le traitement des nausées et vomissements chimio-induites résistantes aux traitements

conventionnels.Decefait,sonefficacitéaétéprouvéeetonaunassezgrandreculsurcettemolécule

pouraffirmersonefficacitélàoùd’autresmoléculeséchouent.Cependant,l’efficacitéduCesamet®

n’aétécomparéequ’auxantagonistesdesrécepteursD2(métoclopramideetprochlorperazine)qui

étaientlabasedelaluttecontrelesnauséesetvomissementschimio-induitesaumomentdelasortie

du Cesamet®. Néanmoins, il en est ressorti que le Cesamet® a une efficacité supérieure aux

antagonistes D2 pour la réduction des nausées et des vomissements pour les chimiothérapies

modérément émétisantes. Cependant, le nabilone ne s’est pas montré plus efficace pour les

chimiothérapieslesplusémétisantescommelecisplatine.

ConcernantleMarinol®,laproblématiqueestlamême.Ilaétécomparéàlaprochlorperazine

et s’estmontré supérieur en efficacité pour les thérapiesmoyennement émétisantes. Par ailleurs,

l’associationdudronabinoletdel’antagonisteD2s’estégalementrévéléesupérieureàl’efficacitédes

deuxmoléculesséparées.

ii. Perspectives

Seule une étude (68) a comparé l’efficacité d’un cannabinoïde (dronabinol) avec un

antagoniste5HT3 (ondasétron) ainsi que leur association sur lesnauséeset vomissements chimio-

induits.Lesrésultatsontmontréquel’efficacitédel’un,del’autreoudesdeuxenassociationétaitla

même pour les nausées et vomissements induits par les agents cytotoxiques moyennement

émétisants. Cependant, le dronabinol s’est révélé moins efficace vis-à-vis des agents fortement

émétisants. Aucune étude ayant pour but de comparer le delta-9-tétrahydrocannabinol avec le

traitement actuel combinant un antagoniste 5HT3, un glucocorticoïde et un antagoniste des

récepteursNK1n’aétéréalisée.

42

iii. Apportdesexpériencessurdesmodèlesanimaux

Une étude sur les vomissements induits par cisplatine sur des rongeurs amontré que de

nombreusesadministrationssuccessivesd’ondasétronetdedelta-9-THCàposologiefaible(inefficace

enmonoprise)inhibentlesvomissementsinduitsparcisplatine(69).Ilaégalementétédémontréque

l’administrationdedelta-9-THCréduisaitlesnauséesanticipéesetaiguessurlesrongeursalorsque

l’ondasétronn’avaitaucuneactivitésurcessymptômes(70).

Concernantlemécanismed’action,ilseraitpossiblequeledelta-9-THCactivelesrécepteurs

CB1présynaptiquedesneuronessérotoninergiquesducentreduvomissement,diminuantainsileur

activité.Encomplément,ilspourraientégalementinhiberlarecapturedelasérotoninesurcesmêmes

neurones(71).

C. Cannabidiol

Iln’existeaucuneévaluationdupotentielantiémétiquesurl’homme.Cependant,uneétude

de phase II sur le Sativex® (mélange 1/1 delta-9-THC et CBD) en prise concomitante avec de

l’ondasétronamontréquelesnauséesetvomissementsretardésétaientfortementdiminués(versusplacebo)etquelatoléranceautraitementétaitbonne(peud’effetssecondairesrapportés)(72).

Uneétudeamontréquesurlesrongeurs,leCBDadeseffetsopposésselonsaposologie.A

faible posologie, il supprime les nausées et vomissements induits par le cisplatine alors qu’à forte

posologie,illespotentialise(69).Parailleurs,leCBDsembleparticulièrementefficaceàfaibledosesur

lesnauséesanticipées(73)etpourraitêtreunealternativenonpsychoactiveauTHCpourlapriseen

chargedesnauséesanticipéesmalgrésonambivalenced’actiondépendantedesaposologie.

43

3. Régulationdel’appétit

Unedesactionsdusystèmeendocannabinoïdelesmieuxrenseignéesestsonimplicationdans

larégulationdel’appétit.C’estégalementpourcetteindicationquelerimonabant(Acomplia®),un

antagonistespécifiquedurécepteurCB1,areçuuneAMMen2007pourletraitementdespatients

obèses ou en surpoids avec facteurs de risque associés (diabète de type II, dyslipidémie).

Malheureusement,unanplustard,enraisondel’apparitiond’ungrandnombredetroublesdépressifs,

sonAMMaétésuspenduesuiteàuneréévaluationdurapportbénéfice/risque(74).

A. Rôledesendocannabinoïdesdanslarégulationdel’appétit(75)

L’unedesfonctionslesplusimportantesdel’hypothalamusestdeservird’intermédiaireentre

le systèmenerveuxet le systèmeendocrinienvia l’hypophyse.Grâceà ce rôle central, il aun rôlecharnièredelarégulationdediversprocessusmétaboliquescommelesommeil,lathermorégulation

ouencorelarégulationdupoidsetdel’appétit.

Lesinformationstransmisesparleshormonesetlesnutrimentscirculantssontanalyséspar

l’hypothalamusquiinformeàsontourlecerveausurl’étatdesressourcesénergétiquesdisponibles

pour l’organisme. A son tour, l’hypothalamus utilise ces informations afin de gérer par le biais de

différenteshormoneslarégulationdel’appétit,laconsommationd’énergieainsiquelemétabolisme

lipidiqueetglucidique.Etantdonnéquel’étatdesressourcesénergétiquescirculantesestenconstante

évolution,l’hypothalamussedoitd’êtreadaptatifetréactifàsonenvironnement,cequ’ilréalisepar

l’intermédiairedeneurotransmetteursethormonesqu’ilsécrètedontlestauxévoluentrapidement.

C’estdanscecadrequelesendocannabinoïdes(ECs),principalementreprésentésparl’anandamide

(AEA)etle2-arachidonoylglycérol(2-AG),agissentafinderégulerrapidementlesapportsd’énergie.

Commelalibérationdecesmédiateurssefaitdirectementaprèsleursynthèse(pasdestockagedans

desvésiculescommed’autresneuromodulateurs),ilsagissententempsréelsurlesapportsd’énergie

del’organisme.Parl’activationderécepteursCB1,ilsrégulentl’activitédesnoyauxhypothalamiques

etparlasuite,lalibérationdeneuropeptidesorexigènesetanorexigènesselonlasituation.

i. Effetdelaprivationdenourrituresurletauxd’ECshypothalamiques

Surdesrats,onaobservéuneaugmentationdutauxde2-AGhypophysaireaprèsunjeûnede

24heuresetsonretouràunniveaubasalaprès laprisedenourriture jusqu’àunstadedesatiété.

L’injectionde2-AGdanslenucleusaccumbens(régionliéeàl’enviedesenourrir)augmentelaprise

denourriturechezlerat,maisavecuneadministrationpréalabled’unantagonisteauxrécepteursCB1,

ceteffetestatténué(76).

Parailleurs,après12joursderestrictiondenourriture,onconstateunebaissedutauxde2-

AG afin que l’animal adapte sa stratégie comportementale à la privation aigue ou chronique de

nourriture.Selonl’auteur,durantunecourteprivation,ilestbénéfiqued’augmenterl’appétit(parune

augmentation de 2-AG hypothalamique) afin que l’animal augmente sa prise de nourriture pour

rétablirunbonniveauénergétique.Cependant,toujoursd’aprèslui,encasdeprivationprolongéeet

lorsquelanourrituresefaitrare,ilpeutêtreintéressantdebaisserlamotivationderechercheactive

dedenréesquiestconsommatriced’énergieetdoncdélétèreàlasurvie(77).

44

ii. LeptineetECs

La leptine,ou«hormonedelasatiété»,estunehormonecléde larégulationdel’appétit.

Sécrétéenotammentparletissuadipeux,elleexerceunefonctionanorexigèneetsontauxsanguin

est représentatif de la masse graisseuse d’un individu. Cette hormone contrôle directement la

sécrétion d’ECs dans l’hypothalamus en la réduisant. Ce fait a étémontré par l’administration de

leptineàdessouris,provoquantunediminutiondesécrétiond’ECshypothalamiquesalorsquecette

même injection chez des souris déficientes en récepteur à la leptine n’eut aucun effet sur cette

sécrétionhypothalamique(78).Deplus,lelienentrel’actionanorexigènedelaleptineetlabaissede

sécrétiond’ECsaétérenforcéparladécouvertedelanécessitéderécepteursCB1hypothalamiques

fonctionnelspourquel’actiondelaleptinesoitefficace.Eneffet,chezdessourisknockoutpourlesrécepteurs CB1, la leptine n’avait plus d’action anorexigène, ce qui rend son action totalement

dépendantedusystèmeendocannabinoïde(79).

iii. GhrélineetECs

Commepourlaleptine,l’actiondelaghréline(hormoneorexigènesécrétéeparl’estomacen

périodepréprandiale)esttotalementdépendantedusystèmeendocannabinoïde.Eneffet,chezdes

rongeursknockoutpourlesrécepteursCB1,celle-ciesttotalementnulle.Cependant,onnesaitpassi

lesystèmeECsinteragitavecl’actiondelaghrélineetdelaleptinesurlecircuitdelarécompensedu

systèmemésolimbique.Néanmoins,chezdessujetssains,onrelèvedeplushautstauxdeghrélineet

de2-AGlibérésquandilsconsommentleurnourriturepréféréeparrapportàlaconsommationd’un

platnormal.Onnesaitpasencoresicetteaugmentationest liée(directementou indirectement)à

l’augmentationdesécrétiondeghrélineliéeàl’appétenceduplat(80).

iv. Interactionsurlecircuitdelarécompense

L’activation du système endocannabinoïde interagit également avec les circuits de la

récompensedusystèmemésolimbique,enparticulierdanslenoyauaccumbensetl’airetegmentale

ventrale, où le système endocannabinoïde est fortement développé et interagit avec les voies

dopaminergiquesetopioïdergiques,entraînantunepréférencepourlesalimentstrèsappètents.Par

exemple,Δ9-THCaugmentel'activitéhédonique(quiprocureduplaisir)induiteparlesaccharoseen

augmentant la libération de dopamine dans le noyau accumbens, tandis que les antagonistes CB1

réduisentlalibérationdedopamineinduitepardelanourrituretrèsappètente(81).

v. Uneéventuellefonctionanorexigène?

Certains auteurs suspectent que l’activation de certains récepteurs CB1 produise un effet

anorexigène. En effet, les travaux de Bellocchio (datant de 2010) ont révélé que selon le type de

terminaison axonale (inhibitrice ou excitatrice), cette activation pouvait avoir deux conséquences

opposées. IlenestarrivéàcetteconclusionenadministrantunagonistedurécepteurCB1,àdeux

populationsderongeurs:lapremièreknockoutpourlesrécepteursCB1del’encéphalesituéssurlapartieterminaledesneuronesGABAergiques(inhibiteur),etledeuxièmeknockoutpourlesrécepteursCB1 sur la partie terminale des récepteurs glutamatergiques (excitateur). Soumis à une exposition

45

exogènededelta-9-THC,onobservaitunehypophagiequand les récepteursCB1glutamatergiques

étaientknockoutetunehyperphagielorsquelesGABAergiquesétaientknockout(82).

Concernantlesneuronessituésdanslenoyauhypothalamiqueparaventriculaire,l’activation

présynaptique des récepteurs CB1 inhibe la libération de glutamate (excitateur) vers les neurones

parvocellulaires(responsablesdelarégulationdel’adénohypophyse).Cesneuronessontresponsables

delalibérationdelaCRH(corticotropin-releasinghormone)quiestunehormoneanorexigène.Ainsi,

enluttantcontrecettelibération,lesystèmeendocannabinoïdeauneffetorexigène(83).

Cependant, dans l'hypothalamus latéral, l’activation des récepteurs CB1 provoque une

inhibition rétrogradede la libérationdeGABAet de glutamate. Les neuronesprésynaptiques sont

respectivementdesneuronesàMCH(melanin-concentratinghormone)etOrexine1quisonttouteslesdeuxdeshormonesorexigènes,cequientraîneunedésinhibitionouuneinhibitiondedeuxsignaux

orexigèneset,decefaitprovoquedeseffetsopposés.Cependant,ilaétéremarquéqu’enconditions

normales,l’actionorexigèneétaitplusimportantequel’actionanorexigènecequiestenaccordavec

leprincipequ’unestimulationdusystèmeendocannabinoïdeavaituneactionhyperphagique(83).

vi. RésumédeseffetsdesECssurlesmécanismesneuronauxrégulateursdel’appétitetdeleurrégulationpardeshormonespériphériques

Figure19:Endocannabinoïdesetrégulationdel’appétitd’aprèsDiMarzoetCristino(75)

46

B. EffetduTHCsurl’appétit

L’actionorexigèneducannabisestengrandepartiedueàsonconstituantpsychotropemajeur,

le delta-9-tétrahydrocannabinol. L’action orexigène du Δ⁹THC s’explique par la stimulation des

récepteurscannabinoïdesdetypeIauniveaucérébral(cf.paragrapheprécédent),dontleseffetssont

bloquésparuneadministrationderimonabant(commetousleseffetsduTHC)etestmarquéeparla

réductiondutempsdelatenceavantledésird’unnouveaurepas(84).

Les actions thérapeutiques orexigènes du THC ont été étudiées pour de nombreuses

pathologies et notamment pour la cachexie associée à un cancer ou pour des patients atteint de

syndrome d’immunodéficience acquise (SIDA). Ce symptôme provoque une fonte de la masse

graisseuseetmusculaire,provoquantunaffaiblissementgénéralducorpsenaugmentantlerisquede

mortalitédupatient.

Le dronabinol est utilisé chezdenombreuxpatients depuis plusieurs années afin de lutter

contrecettepertedepoidsenaugmentantlasensationdefaimchezlespatientssousantirétroviraux,

rayonsetchimiothérapie.Unedoserelativementfaiblededronabinol(2.5mgmatinetsoir)permetà

despatientssouffrantd’anorexieinduiteparlestraitementsanti-VIHderetrouverdel’appétitetde

stabiliserleurmassecorporellepouraumoins7mois(85).Dansuneétudeplusrécente,despatients

atteintsduVIHontétérépartisentroisgroupes:placebo,dronabinoletfumeurdemarijuana.Pour

cesdeuxderniersgroupes,ilaétéconstatéungaindepoidsetuneaugmentationdel’apportcalorique

journalier.Cependant,deseffetssecondairestelsqu’unelégèreeuphorie,sédationetataxieontété

constatéspourlesposologieslesplusfortes(supérieuresà5mgdedronabinol)(86).

Par ailleurs, certains patients sous traitements lourds (chimiothérapie et antirétroviraux)

perdent leur attrait envers la nourriture en raison du possible changement de leurs perceptions

sensitives induit par les traitements et les nausées et vomissements. Chez ces patients, les

cannabinoïdesetleuractionsurlecircuitdelarécompenserenforceleurappétitparaugmentationde

l’attractivitédelanourriture(87).

Cependant,uneétudedephaseIIIcomparanttroisgroupesde100patients(unsousplacebo,

un sous delta-9-THC et le dernier sous extrait de cannabis) n’a constaté aucune amélioration de

l’appétitetdelaqualitédevieàlafindel’étudemêmesilescannabinoïdesontétébiensupportés

(88).

47

4. Douleur

A. TémoignagedeBertrand

Bertrand,54ans,estatteintduVIHetd’unehépatiteCdepuisunetrentained’années,eten

estàsa17ème

thérapied’antirétrovirauxenraisond’intoléranceauxtraitements.Ilestactuellement

sous PREZISTA® (Darunavir) inhibiteur de protéase, NORVIR® (Ritonavir) également inhibiteur de

protéase, EDURANT® (Rilpivirine), un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse et

TIVICAY®(Dolutégravir)quiestuninhibiteurdel’intégrase.Ilsouffredenombreuxeffetssecondaires

telsquelesdouleurs,l’anxiété,lesnauséesetvomissements…quisontsoulagésparducannabisen

raisondel’inefficacité,del’ajoutd’effetssecondairesoualorsdutropgrandnombred’interactions

médicamenteusesdestraitementsdesupportclassiquesprescritsparsonmédecintraitant.

Afin de soulager ses douleurs résistantes, son médecin lui a prescrit du DUROGESIC® (Fentanyl)

pouvantmonteràuneposologiede300μg/jour.Cependant,àcetteposologie,leseffetssecondaires

sontnombreuxetimportants.Ilasurtoutressentilasomnolenceetlaconfusion,il«n’avaitplusde

tête».Laconsommationdecannabisluiapermisdediviserparsixsaconsommationd’opiacésetlui

apermisde retrouverunequalitédevie correcte.« La consommationde cannabismepermetde

limiterleseffetssecondairesdecestraitements,celaneveutpasdirequejenelesressensplusdu

toutmaiscelamepermetdemieuxvivreavec»m’at’ilditafindequalifierleseffetssecondairesdela

trithérapie.

Ancienconsommateurrécréatifdecannabis,ilaentenduparlerdesvertusthérapeutiquesducannabis

pardesconnaissancesenAllemagneoùl’usagethérapeutiqueétaitautorisé.Audépart,ilconsommait

entre1et3gdeBEDROCAN®eninhalationouenvaporisationparjour.Cependant,commeiladû

cessersonactivitéprofessionnelle,ilnetoucheplusqu’unepensiond’invaliditéquinecouvrepasles

700eurosdeBEDROCAN®parmois.Decefait, ilaétéobligédesefourniràdesconnaissancesqui

cultiventducannabisàviséethérapeutique(plusricheenCBDqu’enTHC).

Sonmédecin traitant était contre la consommation de cannabis, cependant, en raison des échecs

successifsdestraitementsprescritsetdel’efficacitéducannabis,ilaacceptédeprescrireàsonpatient

ducannabiscarcelaluipermetdepoursuivresesantirétroviraux.

Alafindel’entretien,Bertrandmeconfiaqu’«aujourd’huisanslecannabis,ilseraitmortcarcelaferait

longtempsqu’ilneprendraitplussestraitements».

B. Mécanismed’action

i. Actionpériphérique(89)

Lesétudessurlesmodèlesanimauxsainsetalgiques(viadesstimulithermiques,mécaniques

ouchimiques)ontmontréquelescannabinoïdesinhibentl’hyperalgésieetl’inflammationneurogène

parl’intermédiairedesrécepteursCB1.Unmécanismepossibledel’analgésieinduiteparl’activation

desrécepteursCB1seraituneinhibitiondelalibérationdesubstancePetdeglutamate(neuropeptides

impliquésdanslatransmissiondeladouleur)parlesfibresprimairessensitivesdetypeC.Néanmoins,

leuractionpériphériquen’estpaslimitéeauxseulsrécepteursCB1,maisimpliqueaussilesrécepteurs

CB2desmastocytes,dontl’activationatténuelalibérationd’agentsinflammatoires.

48

Auniveaupériphérique,lescannabinoïdes(CB1)inhibentlasécrétiondeCGRP(calcitoningenerelated peptide, qui est aussi un transmetteur de la nociception) au niveau des terminaisons

périphériqueset centralesdes fibresC afférentesprimaires (responsablesde la transmissionde la

douleur).Cetteactionsurlesneuromédiateursdel’inflammationestaussiconsécutiveàl’activation

desrécepteursCB2présentssurlesmastocytes.

ii. Actioncentrale(89)

LesrécepteurscannabinoïdesdetypeIsontlesseulsàêtreimpliquésdansleseffetscentraux.

Ilexisteunerégulationdel’activitédesneuronesnociceptifsspinaux,vialesrécepteursCB1,dueàlalibération ou à la formation de cannabinoïdes endogènes qui réduisent la transmission de l’influx

nociceptif. Plus généralement, les cannabinoïdes modulent la libération de neurotransmetteurs

(l’acétylcholine,lanoradrénaline,ladopamine,leGABAetleglutamate)impliquésdanslatransmission

deladouleurauniveaudesterminaisonsnerveuses.

Auniveausupraspinal, l’administration intracérébro-ventriculaired’agonistescannabinoïdes

auniveaudelamoellerostroventro-médiale(RVM)etdelasubstancegrisepériaqueducalemontre

des effets antinociceptifs. Ils agissent par le biais du systèmeopioïde,mais aussi sur les neurones

nociceptifsduthalamusetdelaRVM,endiminuantleurexcitabilité.

Au niveau spinal, l’administration dans l’espace sous-arachnoïdien, chez le rat, d’agonistes

cannabinoïdesamontrédeseffetsantinociceptifs.L’activationdesrécepteursCB1inhibelesréponses

auniveaudelamoelledorso-lombairemiseenjeuparl’activationdesfibresC,etdiminuel’activité

des neurones WDR (wide dynamic range), responsables de la transmission des informations

sensorielles.Ilenrésulteunerégulationdel’activitédesrécepteursadrénergiques,NMDAetopioïdes,

consécutivement à une diminution ou à une augmentation de la libération de leurs ligands

physiologiques.

Undesmécanismescentrauxdel’analgésieinduiteparlescannabinoïdesseraitlaréduction

desinfluencesinhibitricesdusystèmeGABAergiqueauniveaudelasubstancegrisepériaqueducaleet

de la RVM via une action sur les récepteurs CB1 présynaptiques. De plus, des études

électrophysiologiques ont montré l’existence de récepteurs CB1 sur les interneurones spinaux,

inhibantlalibérationduGABAetdelaglycine.Parailleurs,unepartiedeseffetsantinociceptifsdes

cannabinoïdesseraitdueàunediminutiondelalibérationspinaledeglutamatesuiteàl’activationdes

récepteursCB1desneuronesafférentsprimaires.

49

iii. Résumédel’implicationdusystèmeendocannabinoïdedanslanociception

Figure20:Implicationdusystèmeendocannabinoïdedanslanociception(89)

C. Douleursneuropathiqueschimio-induites

Les douleurs neuropathiques font partie des principaux effets secondaires associés à la

chimiothérapie. Si elles surviennent, elles dégradent rapidement la qualité de vie des patients et

peuventconduireà l’arrêtanticipéde lachimiothérapie.Lesprincipalesclasses thérapeutiquesqui

peuvent être responsables de l’induction de douleurs neuropathiques sont les alcaloïdes de la

pervenche(commelavincristine),lestaxanes(commelepaclitaxel)ouencorelesdérivésduplatine

(commelecisplatine)(90).

Dérivédel’if, leTaxol®(paclitaxel)estunpoisondufuseaumitotiqueprincipalementutilisé

pourlescancersdupoumonduseinetdel’ovaire.Desétudessurdesmodèlesanimaux(rats)traités

pardupaclitaxel,ontmontréquel’administrationd’agonistesspécifiquesdurécepteurCB2induisent

unesuppressiondose-dépendantedesdouleursneuropathiques(91).Parailleurs,lamêmeéquipede

recherchea renouvelé lesexpériencesavecde l’Oncovin® (vincristine)etenest arrivéauxmêmes

conclusionsaveccettefois-ciunagonisteCB1/CB2(92).Lavincristineestutiliséedansdenombreux

cancerscommelesmyélomes,lescancersdupoumonetdusein,leslymphomes,lesleucémies…De

cefait,l’utilisationdecannabinoïdesdanscecontextesembleprometteuseafindediminuerdeseffets

secondairespouvantconduireàl’arrêtdutraitement.

50

D. Sativex®etdouleursréfractaires

Ondéfinitlesdouleursréfractairescommedesdouleursliéesaucancerouautraitementde

celui-ci,quiduredepuisaumoins3mois,n’ayantpasréponduauxopioïdesetco-analgésiques.Ces

douleurssontretrouvéeschez10à20%despatientsquisouffrentd’uncancer.AuCanada,leSativex®

estindiquépourletraitementdecesdouleursréfractaires.

D’après les données provenant des essais cliniques, l’utilisation des cannabinoïdes pour

soulagercesdouleursestsûreetefficace.Lespremiersessaisdocumentésdatantde1970ontmontré

que les cannabinoïdes avaient une efficacitémodérée comparable à la codéine pour soulager les

douleursliéesaucancer(93).

C’est sur le Sativex® que les études cliniques se sont concentrées. La première étude

comprenait 177patients souffrantsdedouleurs cancéreuses réfractaires, répartis en trois groupes

(THC,Sativex®etplacébo).Cetteétude(endoubleaveuglerandomisée)amontréqu’iln’yavaitaucune

différencesignificativeentrelegroupeplacéboetlegroupeTHCconcernantlapriseenchargedela

douleur.Cependant,legroupeSativex®avuunebaissede30%(versusplacebo)dansl’intensitédeladouleurressentie(mesuréparl’EVA:échellevisuelleanalogiquemesurantl’intensitédeladouleurde

0 à 10) (94). Cette étude a étépoursuivie afin d’évaluer cette fois-ci la tolérance à long termedu

Sativex®pourcetteindication.Ilenestressortiqueletraitementétaitgénéralementtrèsbientoléré

(effets indésirables mineurs comme la somnolence, la sécheresse buccale ou les troubles gastro-

intestinaux)etlaqualitédevie(dupointdevuedeladouleur,dusommeiletdelafatigue)aégalement

étéaméliorée(mesuréparunquestionnairedequalitédeviedel’OrganisationEuropéennepourla

RecherchesurleTraitementduCancer).Parailleurs,pourlespatientsayantcontinuéletraitement

après l’étude,aucuneaugmentationdeposologien’aéténécessairepourcalmer lesdouleurs (95).

Uneautreétudecliniquecomprenant263patientsatteintsdedouleursréfractairesenestarrivéeaux

mêmesconclusions.Danscelle-ci,ilsontséparélespatientsen3sous-groupes:posologiefaible(1-4

sprays/jour),posologieintermédiaire(5-10sprays/jour)etposologieforte(11-16sprays/jours).Ce

sont lesgroupesposologie faibleet intermédiairequionteu lameilleure toléranceet lameilleure

efficacitéavecuneréductiondeladouleurde70%après5semainesd’utilisation(96).

E. Synergied’actionentrecannabinoïdesetopioïdes

Les cannabinoïdes et les opioïdes agissent tous les deux via des récepteurs couplés à laprotéineGafindebloquerlatransmissiondesneuromédiateursdeladouleurdanslecerveauetla

moelle épinière (97). Au niveau supraspinal, l’activation des récepteurs CB1 favorise la libération

d’opioïdessefixantauxrécepteursopioïdesµ,alorsqu’auniveauspinal,lescannabinoïdesagiraient

eninduisantlalibérationdedynorphine,agonistedesrécepteursopioïdesκ.L’actiondeladynorphine

surlesrécepteursopioïdesκinhibelalibérationdesubstancePetfavorisel’activationdesrécepteurs

µ.L’interaction(cfii.Actioncentrale)aveclesystèmeNMDApourraitparticiperàl’atténuationdela

toléranceauxmorphiniquesetexpliquerlapotentialisationdeseffetsantalgiqueslorsd’association

cannabinoïdesetmorphiniques(89).Desexpériencessurdesmodèlesderatssouffrantdedouleurs

chroniquesontmisenévidencecettepotentialisationdel’actiondesopioïdesparleTHC.Lapuissance

d’actiondelamorphines’estvupotentialiséede220%,1000%pourl’oxymorphoneetplusde2580%

pourlacodéine(98).

51

Lesrésultatssuggèrentquel’administrationconjointedecannabinoïdes(commeleSativex®)

etd’agonistesopioïdespourraitconstituerunenouvelleapprochedanslathérapeutiqueantidouleur.

Celapermettraitégalementderéduireleseffetssecondaireslourdsdesopioïdestelsquelesnausées,

laconstipation,dépressionrespiratoire,confusion,somnolence,dépendance…

F. DouleursneuropathiqueschezlespatientsVIH(+)

Lesdouleursneuropathiquessontlestroubleslesplusfréquentsauniveaunerveuxchezles

personnes infectées par le VIH. Ce symptôme est plus souvent décrit comme une sensation

douloureuse pouvant ressembler à un engourdissement douloureux ou à une brûlure. Les

anticonvulsivantscommelalamotrigineoulagabapentinesesontmontréesefficacespourlapriseen

chargedecesdouleurs,cependant,certainspatientsnerépondentpasautraitementoulesupportent

très mal. Les nombreuses interactions que l’on peut rencontrer avec les antirétroviraux limitent

l’utilisationd’autresantiépileptiquestelsquelacarbamazépine.

Uneétudes’estintéresséependantdeuxansàdeuxgroupes(cannabisfumévsjointplacebo)etuneréductiondel’intensitédesdouleursdel’ordrede30%aétéconstatéechezlegroupecannabis

fumé.Cependant,cemoyendeconsommerducannabisestaléatoireentermedeposologieetnéfaste

visàvisdupatient(fuméenociveetgoudrons)(99).Lapremièrecigaretteàbasedecannabisfumée

réduisaitde70%ladouleur.Aucuneffetsecondairemajeurn’aétédéclaré(100).Uneautreétude,

cette fois-ci sous la forme de questionnaires anonymes s’est intéressée à l’autoconsommation de

cannabis par les patients VIH (+) afin de calmer les effets secondaires des antirétroviraux. Il a été

constatéqu’untiersdespatientsaconsomméducannabisàviséethérapeutiqueetquedans85%des

cas, lesdouleursontétéatténuées.Cependant lespatientsontreportédansdetrèsnombreuxcas

(plusdelamoitié)despertesdelamémoireàcourtterme(101).

52

II. Effetsthérapeutiquespotentiels

1. Lecannabis,anticancéreuxpotentiel?

Longtemps basée exclusivement sur le principe d’inhiber ou de détruire les cellules qui se

divisentplusrapidement(cellulescancéreuses),l’oncologieafaitunbondenavantavecladécouverte

delathérapieciblée.Celle-ciacommeprinciped’utiliserdesmédicamentsquiciblentspécifiquement

uneprotéine,unrécepteurouunsignalcellulairequineserapasprésentdanslescellulessaines.Ces

caractéristiquespourrontêtredéterminéesparunséquençagegénétiquedescellulestumoralesou

alors par l’examen de certains biomarqueurs (qui pourront entre autre prédire la réponse à une

thérapie ciblée, d’établir un pronostic sur l’évolution de la tumeur, de connaitre le risque de

métastasesetc.).Cetypedenouveauxtraitementsapourprincipalavantagedemoinsléserlescellules

sainesetainsid’atténuercertainseffetssecondaires.Denosjours,enoncologie,onindividualisede

plusenpluslapriseenchargeetletraitementdupatientafind’avoirlameilleureréponsepossible

faceàsoncancer.

A. Systèmeendocannabinoïde,inducteurouinhibiteurdecancérogenèse?(102)

Hormisquelquesexceptions,lesrécepteursCB1etCB2ainsiqueleursligandsendogènessont

généralementsurexprimésdanslestissustumorauxencomparaisonauxtissussains.Plusieursétudes

(103-104) ont montré, en comparant l’agressivité des tumeurs et l’expression du système

endocannabinoïde (récepteurs, endocannabinoïdes et enzymes de dégradation), que le système

endocannabinoïdeestsuractivédanslestissustumoraux.Deplus,lestravauxdeZheng(105),portants

surlescarcinomesdepeaumurinsinduitsparlesUV,ontprouvéquelessourisgénétiquementprivées

derécepteursCBavaientmoinsderisquesdecontracteruncarcinomequelessourisnonmodifiées

génétiquement.

Al’inverse,ilaétéconstatéquel’activationdusystèmeendocannabinoïdeluttecontrela

croissancetumorale(106).LestravauxdeNomuraetdeThors(107-108)ontmontréuneaugmentation

du taux d’enzymes dégradant des endocannabinoïdes dans les tumeurs humaines agressives et

certaineslignéesdecellulescancéreuses.Celaindiquequelesendocannabinoïdespourraientavoirun

rôleinhibiteurdecancer.Enfin,ilaétédémontréquelasuppressiondesrécepteursCB1accéléraitla

croissancedelatumeurintestinalechezdessourisgénétiquementmodifiéespouravoiruncancerdu

côlon(109).

A l’heureactuelle,onconnaitencoreassezmal l’impactdu systèmeendocannabinoïde sur

l’évolutiondestissuscancéreuxetilnousresteàmettreenlumièrelesdéterminantsquiinduisentsoit

lerôleinhibiteur,soitlerôleinducteurdecesystème.

B. Mécanismesdeseffetsanti-tumoraux(99)

PlusieurspreuvesobtenuessurdesmodèlescellulairesetanimauxontdémontréqueleTHC

etd'autrescannabinoïdespeuventinhiberlacroissancedecertainestumeursparlamodulationdes

voiesdesignalisationconduisantàunarrêtdecroissanceetàlamortcellulaire,ainsiqu’àl’inhibition

de la production de métastases et de l'angiogenèse. Les premiers travaux portant sur les effets

antiprolifératifsdescannabinoïdes(plusparticulièrementleΔ⁸THCetleΔ⁹THC)datentde1975.Ilsont

prouvéquecescannabinoïdesinhibaientlacroissancecellulaired'adénocarcinomedupoumoninvitro

53

etchez lasouris.Enplusde l'adénocarcinomedupoumon,d’autretypesdecancerssemblentêtre

affectésparlespropriétésantiproliférativesducannabis:legliome,lecancerpapillairedelathyroïde,

laleucémie,lecancerdelapeau,del'utérus,dusein,del'estomac,ducolon,dupancréas,etdela

prostate.

Unedescaractéristiquesmajeuresdesagentsantitumorauxestdeciblerpréférentiellement

les cellules cancéreuses. Les cannabinoïdes induisent l’apoptose des cellules tumorales, mais

n’altèrent pas les cellules saines, et semblentmême les protéger de lamort cellulaire. Ceci a été

montrésurdescellulesdegliomechezleratetlasouris.Lescannabinoïdesontinduitl’apoptosedes

cellulesdugliomeparl’activationdesrécepteursCB1etCB2,alorsqu’ilsontprotégélescellulesgliales

etlesastrocytesdel'apoptoseparl’intermédiairedurécepteurCB1.

Undesmécanismeslesmieuxrenseignésestl’apoptosemédiéeparlesrécepteursCB1et

CB2(voirci-contre).LescannabinoïdesselientauxrécepteursCB1etCB2quistimulentlasynthèsede

novo de céramide par induction de

l’enzyme serine palmitoyltransférase

(SPT) au niveau du réticulum

endoplasmique (RE). Cela déclenche

l'induction d’un stress au niveau du RE

médié par eIF2a,médiation qui induit la

productiondufacteurdetranscriptionp8

etplusieursdesesciblesenaval,comme

les facteurs de transcription ATF-4 et

CHOP et de la pseudokinase TRB3. Tout

ceci va induire l’autophagie par

l’intermédiaire de Akt et du complexe

mTORC1.Cetteactionserarenforcéepar

l’induction de l'apoptose mitochondriale

qui provoquera via la voie des caspases

l’apoptosecellulaire.

Par ailleurs, les analyses immunohistochimiques dans les modèles murins de gliomes ont

démontréquel'administrationdecannabinoïdesaltèrel'hyperplasievasculairecaractéristiquedela

croissance. Cette altération est accompagnée par une réduction de l’expression du facteur de

croissance endothelial vasculaire (VEGF) et de ses récepteurs. On a également remarqué que

l’administrationdecannabinoïdesdiminuaitl'expressiondelamétalloprotéasematricielledetype2

(MMP-2),uneenzymeprotéolytiquequipermetladégradationdestissusetleremodelageaucours

del'angiogenèseetdelaformationdemétastases.

C. Avenirpotentiel

Une des pistes intéressantes pour les futures chimiothérapies serait de combiner les

cannabinoïdesauxchimiothérapiesexistantesafind’obteniruneefficacitésupérieuredansleuraction

antitumorale.Desobservationsrécentessuggèrentquel'administrationcombinéedecannabinoïdes

avecd'autresmédicamentsanticancéreuxagiraitensynergieafinderéduirelacroissancedelatumeur

chezlessouris.Parexemple,l'administrationdeTHCetdetémozolomide(moléculederéférencepour

lesgliomes)amontréuneefficacitésupérieureautémozolomideseulchezlasouris(110).

Figure21:Mécanismedel’apoptoseprovoquéeparl‘activationdesrécepteusCB1etCB2(99)

54

Une autre approche a été de combiner THC avec le CDB, un cannabinoïde qui réduit la

croissance de plusieurs types de tumeurs chez la souris par un mécanisme encore mal défini.

L'administrationcombinéedeTHCetCBDsemblerenforcerl'activitéanticancéreuseduTHCetréduire

lesdosesdeTHCnécessairespour inhiber lacroissancetumorale(111).Deplus, lacombinaisonde

THC/CBD/temozolomide produit une réduction encore plus forte de la croissance des cellules du

gliome,mêmelorsquedefaiblesdosesdeTHCsontadministrées.

Bienquecesrésultatssemblenttrèsprometteurs,iln’existepasàl’heureactuelled’essaissur

l’hommeetilsembledifficiled’extrapolercesrésultatssansplusd’informations.

2. Cannabis,pro-ouantifibrosant?

A. TémoignagedePhilippe

Philippe,58ans,estporteurduVHC(VirusHépatiteC)depuis1984,ilasubideuxthérapies,

unebithérapieen2002àbased’interféronetde ribavirine (6moisde traitement)eten2012une

trithérapiecomprenantinterféron,ribavirineettélaprévir(pendant1an).Enparallèle,ilestégalement

traitépourunepharmacodépendanceà l’héroïnedepuis28ansparde laméthadoneetpourune

dépressionnerveuse.

Jeune, il était consommateur récréatif de cannabis et a arrêté totalement vers 24 ans. Philippe a

recommencéàfumeren2000etaobservéunregaind’énergie incroyable,donc ilacontinuédans

cettevoiepourcontrerlafatiguedueàlamaladieetauxtraitements.Aufildesannéesilestpasséde

larésinedecannabisachetéeàdestrafiquantsdedrogueauxplanscultivésparlui-mêmeavecdes

grainessélectionnéesdanslesannées2005-2006.Pourenarriverlà,ils’estbeaucouprenseignersur

lesforumsd’usagerscommeceluidel’ASUD(Auto-SupportdesUsagersdeDrogues)puisestdevenu

secrétairedePrincipeActif(associationmilitantpourlareconnaissanceetl’usageducannabisetdes

cannabinoïdesàviséethérapeutique).

Durant les thérapies pour le VHC, Philippe a souffert de crises pseudo-grippales, de nausées et

vomissements,d’uneperted’appétit,d’unmal-êtregénéralisé,defatigue,dedépression…

Lefaitdesesoigneravecducannabisluiapermisderetrouverdel’appétit,d’arrêtersestraitements

antidépresseursetanxiolytiques,(antidépresseurstimulantlematinetXANAX®(Alpazolam)lesoir).

Lafréquenceetl’intensitédesnauséesontdiminuéetl’enviedevivreetdefairequelquechosedesa

journéeestrevenue.Philippeconsommeactuellemententre1get1.5gdecannabisenvaporisationet

seulementquandlebesoinsefaitressentir.

Concernant l’étatdesafibrosehépatique,celle-ciestretournéeàunstadeS1(correspondantàun

stadenormal)alorsqu’elleétaitaustadeS2(fibroselégère).

«Enthérapie,lajournéetypeserésumeàselever,nausées,idéesnoiresauréveil,lavienevautrien,

vachementchouettecommeréveil,ensuiteunpetitdéjeunernauséeux(lanauséeestunechosequi

vajusqu’àvousempêcherdepensercorrectement,toutestgris,toutestnoir).Doncdèslecafé,une

petitevaporisationd’herbeoudeconcentré,lesidéesnoirespassentàgrisclair,etlecorpssemeten

route, se réveille, les envies naturelles se réveillent et le corps et l’esprit peuvent continuer à

fonctionnernormalement,sansprésenceapparentedelamaladie».

55

Concernantleseffetssecondairesdelaconsommationdecannabis,ilm’aconfiéquelecannabislui

créaitune certaine fatigue (à causeduTHC)mais il n’arrivait pas àdissocier cette fatiguede celle

provoquéepar lamaladie.Cetteconsommation luicréeégalementdespertesdemémoireàcourt

termeréversibles(encasdesurconsommationdeTHC).Concernantl’ivressecannabiqueprovoquée

par le THC, Philippe ne la ressent plus depuis longtemps (il y a une désensibilisation chez les

consommateursréguliersàceteffet).

Lesavisdesesprofessionnelsdesantésonttoutefoispartagés.Sonhépatologueesttotalementen

faveurdel’usageducannabisthérapeutiquedanssoncasetaétéjusqu’àluiconfierenoffque«70%des gens qui n’ont pas été en échec thérapeutique par abandon de la thérapie consomment du

cannabis».Sonmédecintraitantaquantàluiunavisopposésurlesujet,eneffetiln’estpasconvaincu

delaplaceducannabisdanssontraitement.

Dupointdevujudiciaire,ilaétéarrêtéunepremièrefoisparlaBrigadedesstupéfiantsentrainde

fumerunjointetleuradétaillésoncas.Ilsontétécompréhensifsetl’ontlaissérepartirsanspoursuite

niamendeàsonencontre.Ladeuxièmefois,c’estsurunepistedeskidanslesAlpesqu’ils’estfait

arrêterpardesgendarmesenpossessiond’ungrammedecannabis.S’enestsuiviuneperquisitionau

domicileetunegardeàvue.Iladûpayeruneamendede200eurosàlasuited’unecompositionpénale

(procédure qui permet au procureur de la République de proposer une ou plusieurs mesures

alternativesauxpoursuitesàunepersonneayantcommiscertainesinfractions).

B. Physiopathologiedelafibrogénèsehépatique(112)

Les hépatopathies chroniques, notamment liées au VHC, sont une association d’apoptoses

hépatocytaires,d’inflammationsetderégénérations.Cesdernièresprovoquentunedérégulationdes

mécanismes de réparation tissulaire conduisant à une fibrose (accumulation excessive dematrice

extracellulairedecompositionaltéréedansleparenchymehépatique)dontlaprogressionconduitàla

cirrhose. La fibrose est un processus dynamique associant une synthèse exagérée de composants

matricielsàunefaillitedesmécanismesdedégradationdelamatriceextracellulaire.

A la suitedecesphénomènes, les cellulesétoiléesdu foieet les fibroblastesportaux subissentun

processusd’activationenmyofibroblastessousl’actiondecytokinesfibrogéniquesetdefacteursde

croissanceproduitsàproximité.Ilss‘accumulentdanslefoieetplusparticulièrementdansleszones

denécroseetsynthétisentdescytokines,deschimiokines,etdesfacteursdecroissanceainsiqueles

composants de la matrice extracellulaire. Etant donné leur rôle majeur dans ce processus de

fibrinogénèse,lesmyofibroblastessontuneciblemajeurepourralentiretstopperlafibrosehépatique.

Acejour,iln’yaaucunemoléculedontl’effetantifibrosantaétédémontréchezl’homme.

C. Effetsdel’activationdesrécepteurscannabinoïdeshépatiques

L'expressiondecesrécepteursdanslefoieesttrèsfaiblecarilsnesontpasprésentssurles

hépatocytes. Cependant, de nombreux rapports (113) (114) ont démontré une augmentation de

l'expression des récepteurs CB1 et CB2 dans des myofibroblastes hépatiques et des cellules

endothélialesvasculairesaucoursdepathologieschroniquesdufoie(cirrhose,hépatite…).Dansces

mêmescirconstances,onaretrouvédestauxsupérieursàlanormed’endocannabinoïdesauniveau

hépatique(115).

56

i. RécepteurCB1(116)

DesétudesontdémontréquelerécepteurCB1favoriselaprogressiondelafibrosehépatique.

CesexpériencesontétémenéesàpartirdesourisknockoutpourlerécepteurCB1etd’unantagonistepharmacologiquedecerécepteur(lerimonabant).Cesexpériencesontdémontréquel’inactivation

génétiqueduCB1oul’administrationderimonabantréduitlaprogressiondelafibrose,etcedanstrois

modèles expérimentaux fibrose : deux d’origine toxique induite par administration répétée de

tétrachloruredecarboneoudethioacétamide,etledernierd’originebiliaireconsécutiveàlaligature

delavoiebiliaireprincipale.Danscestroismodèles,l’inactivationgénétiqueoupharmacologiquedu

récepteurCB1ralentitlafibrogénèse,endiminuantl’accumulationdesmyofibroblasteshépatiqueset

laproductiondeTGF-b1hépatique.L’étudedesmécanismesmoléculairesmisenjeuarévéléquele

rimonabant inhibe la prolifération des myofibroblastes hépatiques, en bloquant deux voies de

signalisationcontrôlantlaproliférationetlasurviecellulaire.

ii. RécepteurCB2(116)

ContrairementaurécepteurCB1,lerécepteurCB2auneffetantifibrosant.Afindeconnaitre

l’action du récepteur CB2 vis-à-vis d’une fibrose hépatique, des chercheurs ont induit une fibrose

chronique(parinjectiondetétrachloruredecarbone),àdessourisinvalidéespourlerécepteurCB2.

Cetteétudeapermisdedémontrerqu’àladifférencedurécepteurCB1,lerécepteurCB2exerceun

effetantifibrosantenprovoquantune réductionde l’accumulationdesmyofibroblasteshépatiques

danslefoiedessourisinvalidéespourlerécepteurCB2(encomparaisonauxsourissauvages).

Desexpériencessurculturedemyofibroblasteshépatiquesontconfirmé lemécanismed’actiondu

récepteurCB2,endémontrantque l’activationdecerécepteurparunagonistespécifiqueréduit la

proliférationdescellulesfibrogéniquesetdéclencheleurapoptose.Lemécanismemoléculairemisen

jeufaitintervenirdeuxvoiesdesignalisationdistinctes,lavoiecyclo-oxygénase-2,etlestressoxydant.

D. Etudessurlacorrélationentrelaprogressiondelafibroseetlaconsommationquotidiennedecannabis

Deuxétudesontétémenéessurl’impactàmoyentermeducannabissurlaprogressiondela

fibrose au cours de l’hépatite C chronique. L’une a conclu que la consommation quotidienne de

cannabisaggravait laprogressionde la fibrosetandisque l’autreenaconcluà l’absencede liaison

entrelesdeux.

Lapremièreétudecomprenait270patientsatteintsd’hépatiteC chroniqueet lesdonnées

épidémiologiquesontétérecueilliespardesquestionnairesstandardisésévaluantlaconsommation

decannabisdurantlapérioded’expositionauvirus.Lespatientsontétéclassésentroisgroupesselon

leurconsommationdecannabis:non-fumeurs(51%),fumeursoccasionnels(moinsd’unjointparjour

:17%)etfumeursquotidiens(aumoinsunjointparjourpendantladuréedelamaladie:32%).La

fibroseaétéévaluéeselonlaclassificationencinqstadesdeMetavir(F0–F4;F0:absencedefibrose

;F4:cirrhose).Deuxcritèresdejugementontétéanalysés: lavitessedeprogressionde lafibrose

définieparlerapportentrelestadedefibroseetladuréeestiméedelamaladie,etlasévéritédela

fibrosedéfinieparunstadedefibrosesupérieurouégalàF3.

Lesrésultatsontsuggéréquelesystèmeendocannabinoïdefavoriselaprogressiondelafibrosechez

lespatientsatteintsd’hépatiteCchroniqueetontconduitàrecommanderauxpatientsconcernésde

s’abstenird’unusagerégulierdecannabis(117).

57

Lasecondeétaitcomposéede690patientsco-infectéshépatiteCchronique/VIH,sansfibrose

terminaleouautremaladiehépatiqueterminaleaumomentdel’inclusion.L’évolutiondelafibrosea

étéévaluéeparledosaged’ARNviralparPCR(Réactionenchaîneparpolymérase).Lesinvestigateurs

decetteétudeontcherchéàévaluerl'associationentrelenombremoyendejointsfumésparsemaine

etlaprogressionsignificativedelafibrosehépatique,cirrhoseoumaladieenstadeterminaldufoie.

Aufinal,ilsn’onttrouvéaucunepreuved'uneassociationentrelaconsommationdemarijuanaetla

progressiondelafibrosechezlespatientsco-infectés.Ilsontquandmêmenotéuneaugmentationde

lafibroselorsdel’augmentationdelaconsommationdecannabishebdomadairemaisseloneuxce

résultatestbiaiséenraisondufaitquecertainspatientsconsommentducannabisafindesoulagerles

effetsdecetteprogression(118).

Lesrésultatsdecetteétudesemblentdiscutablesenraisonducritèred’évolutiondelacirrhosechoisi.

E. Potentielthérapeutique

En raison des rôles antagonistes des récepteurs endocannabinoïdes, deux pistes semblent se

dessiner afin de lutter contre la fibrosehépatique. La première serait d’activer spécifiquement les

récepteursCB2auniveauhépatique,etladeuxièmeseraitd’inhiberl’activationdurécepteurCB1par

unantagonistespécifique.Concernantcettedernière, ilexisteunantagonistespécifiqueauCB1du

nomderimonabant(ACOMPLIA®).IlareçuunAMMpourlapriseenchargedel’obésité,cependant,

sonAMMaétésuspendueen2008à lasuitedetroublesdépressifsmajeursconduisantausuicide

(74).

3. StressetAnxiété

A. TémoignagedeFabienne

Fabienne,56ans,asouffertd’uncancerduseinilya6ans.Latumeuraétéretiréepuisellea

suividesséancesderadiothérapieetuntraitementde5anssousFémara®(létrozole).Cemédicament

appartientàlafamilledesinhibiteursdel'aromatase(enzymenécessaireàlasynthèsedesestrogènes

par la glande surrénale et les tissus gras de l'organismeaprès laménopause). Il est utilisé dans le

traitementdecertainscancersduseinchezlafemmeménopausée.

Fabienneconsommaitducannabisàviséerécréativeetenconnaissaitlepotentielthérapeutiqueavant

de tombermalade. Elle a commencé à utiliser celui-ci comme anxiolytique lors de ses premières

séancesderadiothérapie,afindesedétendre.

« J’allaisdans les jardinsde l’hôpital fumerunpetit joint,celamerelaxaitetmepermettaitde les

supportersurtoutmoralement.»

Sonmédecin traitantainsique l’équipede soinenchargede soncancerétait au courantde cette

consommationthérapeutiqueetpersonnen’acritiquécetteconsommation,hormislefaitdelefumer.

« J’ai compris très rapidementque l’effetantidépresseurducannabis fonctionnaitparfaitementet

m’empêchaitdedéprimer.Lesséancesquotidiennes,mêmesiellesétaientrapides,étaientpénibles

de par le lieu (l’hôpital et lesmalades que je pouvais y croiser qui étaient plus atteints quemoi),

l’attentequandlamachineétaitenpanne,lelieutoutsimplement.»

58

Aprèsavoirfinilaradiothérapie,letraitementhormonalaétéinstauré.Fabienneaeuenplusdeson

Fémara®, du Lexomil® (bromazépam) pour lutter contre son anxiété. Cependant, elle n’a pas bien

supportéletraitementetàdéciderdel’arrêter.Afindeluttercontrecesangoisses,«cettesensation

d’épéedeDamoclèsaudessusdelatête»,elleaconsomméducannabisenlefumantpuis,petità

petit,s’estmiseàlavaporisationetàl’ingestion.Elleavaituneconsommationquotidiennede1à1,5

gdecannabis.

Fabienneaégalementsouffertdedouleursosseuses,articulairesetmusculairesrésistantesainsique

d’insomnies.Lecannabisqu’ellecultivait(plusricheenCBD)l’aaidéàatténuercessymptômes.Elle

sélectionnait lesvariétés (quiontunratioTHC/CBDspécifique)enfonctionde l’indication(appétit,insomnieoudouleur).Elleestactuellementenrémission.

«Leseffetsducannabism’ontpermisdereprendredupoids,desupporterlesquelquesdouleursqui

résistaientencore,dedormiretsurtoutdegarderlemoral.»

B. Effetanxiolytiquepotentiel

Lesconsommateursdecannabisrécréatif,enbonnesanté,recherchentenpremierlieudes

effetspsychoactifsagréables.Leseffetspsychotropesducannabissontgénéralementdécritscomme

des expériences relaxantes accompagnées d’une légère euphorie, de bien-être. Or, en cas d’une

absorptiond’undosageélevédecannabis, iln’estpasrarequedeseffetstelsquedelapeuretde

l’anxiétéseproduisent,pouvantparfoisprovoquerdescrisesdepanique(7).

Réduirel’anxiétédespatientsvisàvisdelamaladieetdutraitementestprimordialpourleur

qualité de vie.Demême, réduire cette anxiétédue à la cure serait favorable afin dediminuer les

nausées et vomissements anticipés. Bien qu’il existe à l’heure actuelle un grand nombre

d’anxiolytiques,ilsnesontpastoujoursbientoléréspartousenraisondeleurseffetssecondaires.De

nouvelles cibles pharmacologiques, comme le système endocannabinoïde, semblent toutefois

prometteuses.

i. InhibitiondelaFAAH

LaFAAHouFattyAcidAmideHydrolaseestl’enzymededégradationdu2-arachidonoylglycérol

(2-AG),undesdeuxendocannabinoïdemajeurs.Soninhibitionaugmenteletauxde2-AG.Desétudes

précliniquesmenéessurdessourisontmontréque l’administrationdeST4070 (un inhibiteurde la

FAAH)faitaugmenterlestauxde2-AGdansleszonescérébralesquigèrentl’anxiété,provoquantun

effetanxiolytique(119).Parailleurs,l’expérienceaétérééditéeavecduJZL184quiestuninhibiteur

del’enzymeMonoacylGlycerolLipase(MGL),autreenzymededégradationdu2-AG.Danscecas-ci,on

aconstatéunediminutiondel’anxiétéchezlessourissoumisesaustressmaispaschezlessourisqui

n’yétaientpassoumises,alorsquelediazépamadiminuél’anxiétédessourisdanslesdeuxcas(120).

D’autresrésultatsserontnécessairesafindeconnaîtrelepotentielréeldecetypedemolécules.

59

ii. Administrationdecannabinoïdesexogènes

Comme pour les effets sur la faim et la fibrose hépatique, les cannabinoïdes ont un effet

biphasiquesur l’anxiété.Eneffet,deschercheursontadministréàdessourisdesdosesdifférentes

d’agonistesCB1(dosefaible:1mg/kgetdoseforte:50mg/kg).Ilsontremarquéquelesfaiblesdosages

induisaient une réduction de l’anxiété via l’activation des récepteurs CB1 situés sur les neuronesglutamatergiques.Aucontraire,pourlesdosagesplusélevés,ilsontobservéuneeffetanxiogénique

médiécettefois-ciparlesrécepteursCB1situéssurlesneuronesGABAergiques(121).Uneautreétude

amontréquel’effetdecesdosesfaiblesétaittotalementannulélorsquelesexpériencessefaisaient

surdessourisfortementexposéesaustress,lesrésultatspourlesdosagesélevésontencoreunefois

montré des effets anxiogéniques. Ils en ont donc déduit que le stress et l’administration de

cannabinoïdesexogènesagissaientdemanièresynergiquepourinduiredel’anxiété(122).Parailleurs,

même si des études ont montré que l’administration unique de CBD réduisait l’anxiété,

l’administrationchroniquedeCBDaplutôttendanceàsemontreranxiogène(123).

Pour conclure, l’administration de cannabinoïdes exogènes ne semble pas une piste

prometteusepourréduirel’anxiétécontrairementauxinhibiteursdeladégradationdu2-AG.

60

61

PARTIETROIS:Cadrelégislatiffrançais,Modèlesétrangers,

Limitesàl’utilisationdescannabinoïdes.

62

I. Historiquedelalégislationinternationale

Laprohibitionducannabisremonteaumarihuanataxactquiaétévotéetadoptéle2août1937 aux Etats-Unis d’Amérique. Cette loi avait pour but de taxer tous les acteurs de la filière du

cannabis:industriels,intermédiairescommerciaux,prescripteurs(médecins,vétérinaires,dentistes)

etc.Bienqu’ellenecriminalisepasdirectementlaconsommationoulaventedecannabis(danscette

loisonusagethérapeutiquesestreconnu),ellepénalisetoutmanquementaupaiementdecettetaxe

paruneamendepouvants’éleverà2000dollarset5ansd’emprisonnement(124).

Laconventionuniquesurlesstupéfiantsde1961quifutsignéeàl’ONUdécouledirectement

dumarihuanataxact.Cetteconvention,ayantpourbutdeluttercontrelaconsommationdedrogue

etsontrafic,aétératifiéeparlaplupartdespaysdontlaFrance(125).Cetteconventioninterditpour

lapremièrefoislalibreconsommationducannabisenl’incluantàlalistedesproduitsstupéfiants.La

conventioninterditàlapopulationdetouslespayssignatairesdefumerouconsommerdelarésine

ouherbedecannabisàdesfinsrécréatives.Toutefois,ellenepénalisepassaculturepourcouvrirles

besoinsscientifiquesetmédicaux(article26)etétablitunprotocolestrictd’applicationrendantillégal

touteentrepriseprivéedeproductiondecannabisàbutlucratif(126).Bienquelaconventionavait

pourbutd’interdirelaconsommationdetouteslesdroguesnocives,elleavaitledéfautden’êtrebasée

quesurl‘interdictiondesdroguesd’originenaturelle,sanss’intéresserauxdroguesdesynthèsesrares

àl’époque.

Laconventionde1971surlessubstancespsychotropes(ouconventiondeVienne)vulejour

suite à une importante augmentation de la consommation de méthamphétamine, de sédatifs,

d’hypnotiques,d’anxiolytiquesetdeLSDàtraverslemonde.Cettedernièreaeupourbutdecontrôler

cessubstances issuesde l’industriepharmaceutiquepouren limiter l’accèssans toutefois interdire

cellesquiavaientun intérêt thérapeutique.LeTHCfutunedessubstances inscritessur la listedes

substancespsychotropes(126).

Cependant,à l’époque, lepotentielthérapeutiqueducannabisn’étaitreconnuquepartrès

peudepays,cequiengrangeauneinterdictionmassivedesacultureetdesaconsommation.

II. Législationfrançaise

1. ArticleL3421-1duCSP(127)

En France, le cannabis est classé comme produit stupéfiant et son usage est interditconformémentàlaloidu31décembre1970dontlesdispositionslégalesontétéintégréesauCodede

la Santé Publique et au Code Pénal. L’usage (au sens de consommation, peu importe le mode

d’administration)estpunid’unand’emprisonnementetde3750eurosd’amende.Cependant,depuis

laloidu3février2003,lapeineestaugmentéeà2ansd’emprisonnementet4500eurosd’amendesi

leconsommateurestcontrôlépositifentraindeconduireunvéhicule(3anset9000eurossiplusde

0,5gd’alcoolparlitredesangenmêmetemps).Enfin,siunepersonnetravaillantdansuneentreprise

de transport terrestre,maritimeouaérien se fait contrôler positif au cannabis, la peinepeut aller

jusque5ansd’emprisonnementet75000eurosd’amendecommeleprévoitl’articleL3421-14duCSP:

63

«ArticleL3421-1

• ModifiéparLoin°2007-297du5mars2007-art.48JORF7mars2007

L'usage illicite de l'une des substances ou plantes classées comme stupéfiants est puni d'un an

d'emprisonnementetde3750eurosd'amende.

Les personnes coupables de ce délit encourent également, à titre de peine complémentaire,

l'obligation d'accomplir un stage de sensibilisation aux dangers de l'usage de produits stupéfiants,

selonlesmodalitésfixéesàl'article131-35-1ducodepénal.

Si l'infraction est commise dans l'exercice ou à l'occasion de l'exercice de ses fonctions par une

personne dépositaire de l'autorité publique ou chargée d'unemission de service public, ou par le

personnel d'une entreprise de transport terrestre, maritime ou aérien, de marchandises ou de

voyageursexerçantdesfonctionsmettantencauselasécuritédutransportdontlalisteestfixéepar

décret en Conseil d'Etat, les peines sont portées à cinq ans d'emprisonnement et à 75 000 euros

d'amende. Pour l'application du présent alinéa, sont assimilés au personnel d'une entreprise de

transportlestravailleursmisàladispositiondel'entreprisedetransportparuneentrepriseextérieure

(128).»

Enfin,lespeinesencouruespourletraficdecannabis(donctraficdestupéfiants)peuventallerjusqu’àlaréclusioncriminelleàperpétuitéetuneamendede7500000euros(article222-35duCode

Pénal)(129).

2. Casparticuliers

Commetoutesanctionpénale,lefaitd’êtrecondamnépourusagedestupéfiantspeuteneffet

interdirel’accèsoulemaintiendanscertainesprofessions.Cesinterdictionssontsoitdirectementliées

àunecondamnationpourusage,soit liéesauxexigencesprofessionnellesdemoralitédecertaines

professions,notammentàl’absencedementionaucasierjudiciaire(130).

Parailleurs,encasdeconduitesousl’emprisedestupéfiants,leconducteurseverraretirer6

points sur son permis de conduire et, selon la gravité (alcoolémie positive), des peines

complémentairestellesquelasuspensionoul’annulationdupermisdeconduire,uneinterdictionde

repasserlepermispouruneduréelimitéeoul’obligationderéaliserunstagedesensibilisationàla

sécurité routière et aux dangers liés à l’usage de produits stupéfiants, pourront être prononcées

(articleL235-1duCodedelaroute)(131).

3. Lespeinespouvantêtreprononcées(130)

LorsqueleprocureurdelaRépubliquedécided’engagerdespoursuites(enraisondelagravité,récidive

etc.),letribunalpeutprononcer:

• Despeinesd’amendeset/oud’emprisonnementavecousanssursisdansleslimitesmaximales

fixéesparlaloi(cf1.et2.).

64

• Alaplacedesamendesetemprisonnement:

§ Desjours-amendes(conversiond'unepeined'emprisonnementfermeparle

jugedel'applicationdespeines,danslecadred'unaménagementdepeine,

enamendefinancière).

§ Destravauxd’intérêtgénéral.

• Despeinescomplémentairesenplusouenremplacementdecellescitéesci-dessus:

§ Curededésintoxication.

§ Stagede sensibilisation auxdangersde l’usagedeproduits stupéfiants aux

fraisdel’usager.

§ Confiscation des biens ayant servi à commettre l’infraction, destinés à la

commettreouproduitdel’infraction.

§ Confiscationobligatoiredesstupéfiants.

4. Lesmesuresalternativesauxpoursuites(130)

Mêmesi lessanctionsmaximalessontcellesdéfiniesparlaloi,danslaréalité, lessanctions

prononcéessontrarementlessanctionsmaximales.

Lorsd’unjugement,lesmagistratstiennentcomptedelasituationpersonnelledel’usageret

disposent de nombreuses options pénales. Ainsi, pour toute infraction pénale, dont l’usage de

stupéfiants, la loiprévoitdesmesuresalternativesauxpoursuites(articles41-1et41-2ducodede

procédurepénale),c’est-à-direqueleprocureurdelaRépublique,aulieudepoursuivrelapersonne,

peutluiproposerdesmesuresetclassel’affairesanssuitesiellessontacceptéesetexécutées.Elles

peuvent-êtreinscritesounonaucasierjudiciaire.

Les mesures non inscrites au casier judiciaire en matière d’usage de stupéfiants sont les

suivantes:

• Rappelàlaloi

• Orientationversunestructuresanitaire, socialeouprofessionnelle (stagedesensibilisation

auxdangersdel’usagedeproduitsstupéfiantsauxfraisdel’usager).

Lesmesuresinscritesaucasierjudiciairesontdesmesuresdecompositionpénale,proposée

par le procureur de la République. Unemesure de composition pénale doit être acceptée par la

personneetvalidéeparunjuge.

Lesmesuressusceptiblesd’êtreordonnéesenmatièred’usagedestupéfiantsdanscecadre

sontlessuivantes:

• Lepaiementvolontaired’uneamendedecomposition

• Letravailnonrémunéréauprofitd’unecollectivitéd’unmaximumde60heures

• L’injonctionthérapeutique(dispositifvisantàpermettreàlajusticedevérifierl’effectivitéde

ladémarchedesoinsparl’intermédiaired’unmédecin)

Si lesmesures ordonnées ne sont pas respectées, le procureur de la République poursuit l’usager

devantlajuridictionappropriée.

65

5. Concernantlespatientsconsommantducannabisàviséethérapeutique

Amaconnaissance,iln’existepasdejugementtypepourlespatientspoursuivipourusagede

cannabis thérapeutique (qui rentre dans l’usage de stupéfiants). Néanmoins, au vu de nombreux

procèsquisesontdéroulésenFranceet,enprésencedepreuvesattestantl’utilisationthérapeutique

ducannabis,onremarquequelespeinessonttrèsfaiblesetquedanscertainscas,lespatientssont

relaxés.Cesdécisionspeuventfaireparlasuiteofficedejurisprudence,cependant,danslaloi,l’usage

récréatifetthérapeutiquenesontpasdissociés.

Voiciuntableaunonexhaustifdespeinesprononcéesàl’encontredepatientspourusagedecannabis

thérapeutique(leschargesretenuesonttoujoursétéladétentiondepiedsdecannabisetl’usagede

cesderniers):

Tableau12:Exemplesdepeinesprononcéesàl’encontredespatientsconsommateursdecannabisàviséethérapeutique(132).

Date Tribunal Pathologiedupatient

Peineprononcée

Juin2002 Tahiti Douleurs en raison

d’uneparaplégie

Relaxe

Oct.2011 Strasbourg SEP CMDDP

Août2012 Nogent-sur-Seine Dépression Obligationdesoins

Août2012 Carcassone Douleurs 10jours-amendesà20euros

Jan.2013 Montpellier Douleurs suite à un

accident

Relaxe

Mars2013 Belfort Myopathie 300eurosd’amendeavecsursis

Juin2013 Besançon Myopathie 50eurosd’amendeavecsursis

Nov.2013 Avignon MaladiedeHorton Relaxe

Mai2014 Châlons-en-Champagne Anxiété 3moisdeprisonavecsursis

Juin2014 Strasbourg VIH/VHC CMDDP

Sept.2015 Marseille Troublespsychiques CMDDP

CMDDP:Condamnémaisdispensédepeine,SEP:Scléroseenplaques.

6. Utilisationdesmédicamentsàbasedecannabis

A. LeSativex®

Parledécretn°2013-473du5juin2013,laMinistredelaSantéMarisolTouraineapermisla

délivranced’autorisationdemisesurlemarché(AMM)àdesmédicamentscontenantducannabisou

sesdérivés(133).Le8janvier2014,l’ANSMaaccordéuneAMMauSativex®pourla«spasticitédans

lascléroseenplaquesaprèséchecdesautresthérapeutiques».Lesconditionsdeprescriptionetde

délivrancedecemédicamentsontuneprimo-prescriptionréservéeauxneurologueshospitalierset

auxmédecinsderééducationhospitaliers,avecunedélivranceenpharmacied’officine.Concernantle

renouvellement,ilpeutêtreeffectuéparunmédecingénéraliste.Enraisondurisquedemésusage,la

prescriptionsefaitsuruneordonnancesécuriséeetsuitlalégislationdesstupéfiantsavecunedurée

maximale de prescription de 28 jours (57). 5 000 patients potentiels pourraient bénéficier de ce

médicamentpromis initialementà ladispensationendébut2015.Cependant,à l’heureactuelle, il

n’esttoujourspasdisponibleenraisond’undésaccordsurleprixdumédicamententrelelaboratoire

etleComitéEconomiquedeProduitsdeSanté(134).

66

B. LesmédicamentsenATU

Le seul médicament à base de THC synthétique étant sur les listes d’ATU (Autorisation

temporaire d’utilisation) nominatives est leMarinol® (52). Une ATU nominative correspond à une

utilisation exceptionnelle de spécialités pharmaceutiques ne bénéficiant pas d’une autorisation de

mise sur le marché (AMM) et ne faisant pas l’objet d’un essai clinique. Les ATU sont délivrées

exclusivementpar l’ANSM(AgenceNationaledeSécuritéduMédicamentetdesproduitsdesanté)

danslescassuivants:

- Lesspécialitéssontdestinéesàtraiter,préveniroudiagnostiquerdesmaladiesraresougraves.

- Iln’existeaucuntraitementapproprié.

- Leur efficacité et leur sécurité d’emploi sont présumées en l’état des connaissances

scientifiques.

ConcernantleMarinol®,ils’agitd’uneATUnominative,c’estàdirequ’elles’adresseàunseulpatient

et que la demande est évaluée en fonction de ce patient et sous la responsabilité du médecin

prescripteur(135).

ConcernantleCesamet®,iln’yaeuàmaconnaissancequ’uneseuleATUnominativeenFrance

(pourLisa)etcederniernefaitpaspartiedelalistedesmédicamentspouvantprétendreàuneATU

nominativesurlesitedel’ANSM.

Ce système d’ATU nominative est assez problématique car il est assez lourd

administrativement,rendantl’accèscomplexeauMarinol®.Eneffet,depuis2001,seulementunpeu

plusd’unecentainedepatientsyonteuaccès(136).

67

III. Modèlesétrangers

1. EnEurope(137)

Figure22:Cartelégislativedeladétentionetdel’usageducannabis(au1erjanvier2013)(137)

Remarque:Lesdonnéesdonnéescidessousdatentdedébut2013,datedudernierrapportde

l’OFDTsurlalégislationenEurope.

i. Usageducannabis

Commenousl’avonsvuprécédemment, lesconventionsdel’ONUimposentàtous lespays

signatairesd’incriminerlaproduction,letrafic,lacessionetladétentiondestupéfiants(quipeutêtre

entenduecommeladétentiondestinéeautrafic).Cependant,aucunedecesconventionsn’impose

explicitementd’incriminerl’usagedecesstupéfiants,cequilaisselibrechoixauxétatssignatairesde

déciderlessanctionsàappliquer.Touslesmembreseuropéensn’ontpasdécidédesmêmesoptions

législativesvisàvisducannabis.Eneffet,onpeutdiviserlesétatseuropéensentroisgroupesdistincts:

68

• Lespaysoùl’usageducannabisestconsidérécommeuneinfractionpénale(avecunepossiblepeined’emprisonnementpour lesusages).5paysenEuropeontadopté la

législationlaplusstricteenverslecannabis:laFrance,laGrèce,laSuède,laFinlande

etl’îledeChypre.

• 7 pays (Portugal, Espagne pour les lieux publics, Luxembourg, Bulgarie, Estonie,

Lituanie, Lettonie) ont décidé de considérer cet usage comme une infractionadministrative,rendantcetteconsommationpassibled’uneamende.

• Enfin,pour laplusgrandemajorité, l’usageducannabisn’estpas interditpar la loimaissadétentionenpetitequantitépourunusagepersonnelconstitueuneinfractionpénale ou administrative (on peut rajouter à ces 15 pays l’Espagne dans le cadreprivé).

ii. Détentiondecannabis

Ladétentiondecannabisoudérivésconstitueuneinfractionpénaledanslaplupartdespays,

sauf dans 7 pays de l’UE qui la considèrent comme une infraction administrative (Portugal, Italie,

Espagne,Républiquetchèque,Slovénie,Estonie,Lettonie).

Concernantlesautrespays,7d’entreeuxprévoientdessystèmesjuridiquesafind’appliquer

desdépénalisationsdefaitpourlespersonnesinterpeléesavecunefaiblequantité.Ainsi,desseuils

variablesselonlespaysontétéfixés:3genBelgique,5genRépubliquetchèque,auPortugaletaux

PaysBas,de6à15genAllemagneselonlesrégions,25genEspagneetc.

iii. Cannabisàviséethérapeutique

Enfin,6paysauseindel’UEautorisaientl’usageducannabisàdesfinsmédicalesen2013(Pays

Bas,Belgique,Allemagne,Espagne,Royaume-Uni,Républiquetchèque).Danscespays, lespatients

ontlapossibilitédefairepousserleurcannabisàviséethérapeutiquechezeuxoualorsdeselefaire

dispenserenpharmacie.Depuis2013,deuxautrespays(laCroatieetl’Italie)lesontrejoint,portant

leurnombreà8(138).

2. CasparticulierdesPaysBas(137)

Comme nous venons de le voir précédemment, il est complexe de catégoriser les pays

européensvisàvisdeleurlégislationenverslecannabisétantdonnéelavariétédesystèmesjudiciaires

européens. Une des législations les plus complexes et les plus observés est celle des Pays Bas.

Contrairementauxidéesreçues,iln’estpaslégaldedéteniroudevendreducannabisauxPaysBas,il

s’agit juste d’une tolérance encadrée par la loi. Les coffee shops ont l’autorisation de vendre ducannabisaprèsl’obtentiond’unelicenceetsouscertainesconditions:

• Interdictiondelapublicitépourlesdrogues

• Interdictiondevendredesdroguesdites«dures»

• Interdictiondelaventeaumineurs

• Ventemaximalede5gpartransactionetparpersonne

Il est également possible pour les néerlandais de se procurer le cannabis en pharmacie sous

prescriptionmédicaleetdecultiveràleurdomiciledanslalimitede10piedsparpersonne.

69

3. Danslerestedumonde(138)

Danslerestedumonde(horsEtatsUnisd’Amériquequiestuncasàpart),lalégalisationest

trèsdisparate,certainsautorisentlaculture,laconsommation,ladétentionmaispassavente(pour

ungrandnombredepaysd’Amériquedusudetcentrale).Ilestillégaldansdenombreuxpaysd’Asie

etspécialementenAsieduSud-estouletraficdesubstancesconsidéréescommestupéfiantspeuvent

conduireàlapeinedemort.Uncertainnombredepaysautorisentlecannabisthérapeutique(Canada,

PuertoRico,Suisse,Australie,Nouvelle-ZélandeetIsraël).

ConcernantlesEtatsUnisd’Amérique, ladoublelégislation,fédéraled’unepartetpropreà

chaqueétatd’autrepart,rendcomplexelalégislationsurlecannabis.

• 5 états américains (Colorado, District de Columbia, état deWashington, Alaska et

Oregon) autorisent la culture, la vente, et la consommationde cannabis aussi bien

dansuncadrerécréatifquethérapeutique.

• 9autorisentlecannabisdansunbutexclusivementthérapeutique(Géorgie,Hawaii,

Illinois, Louisiane, Michigan, Montana, New Hampshire, New Jersey et Nouveau

Mexique).

• 15autresl’ontdépénalisémaislecannabisthérapeutiquen’estautoriséquedans9

d’entre eux (Californie, Connecticut, Delaware, état de New York, Maryland,

Massachusetts,Minnesota,Nevada,Vermont)

• Enfin,pourlerestedesétats,l’usageducannabisestillégal.

70

IV. Limitesàl’utilisationducannabisenthérapeutique

1. Cannabisetconduiteautomobile

Danslecadredel’enquêteSAM(StupéfiantsetAccidentsMortelsdelacirculationroutière)

l’OFDT (Observatoire Français des Drogues et des Toxicomanies) s’est intéressé au lien entre la

consommationdecannabisetlasurvenued’accidentsdelaroute.Entreoctobre2001etseptembre

2003, les conducteurs impliqués dans un accident mortel ont fait l’objet d’un dosage sanguin

systématique de stupéfiants et d’alcool. 7% des conducteurs dépistés se sont révélés positifs au

cannabis(seuilsupérieurà1ng/mL).Deplus,2,8%avaientégalementconsommédel’alcool.Cette

étudeapermisd’établirqu’ilya1,8foisplusdechanced’êtreresponsabled’unaccidentmortelsous

influenceducannabisetquelerisqueestmultipliépar14 lorsqu’ilyaconsommationconjointede

cannabisetalcool.Cettemêmeétudeaestiméquelenombrededécèsliésàlaconduitesousl’emprise

ducannabisestde170à190paranenFrance(139).

i. Effetsdélétèresàlaconduite

Lorsquelecannabisestinhalé,leseffetsneuropsychiquesducannabis(principalementliésau

THC)sefontressentirenviron15à20minutesaprèsl’inhalationchezlesconsommateursoccasionnels

alors que ces effets arrivent un peu plus tard chez les consommateurs réguliers. Ces effets

disparaissentengénéralen4heuresaprèsuneconsommationd’unedoseinférieureà20mgdeTHC

eninhalation(140)(uneétudede2005avaitestiméqu’unjointstandardenFrancecontiententre20

et50mgdeTHC(141)).

Une étude suisse a évalué les effets d‘une administration orale de THC sur la conduite

automobile(surunsimulateurdeconduiteetuntestsurlespanneauxroutiers).Lesvolontairessains

ont reçu soit un placebo, une gélule de Marinol® (20mg), ou alors une décoction à base de lait

contenant16,5ou45,7mgdeTHC.Pendantcetteétude,deuxvolontairesontprésentédestroubles

psychotiquesetanxieuxetontdûêtreretirésdel‘étude.PourlesvolontairesayantconsomméduTHC

endécoctionouduMarinol®,onremarquequeleurcapacitédecontrôledelatrajectoireainsique

leurperformanceautestdespanneauxontétédiminuéespendantenviron10haprèsl’ingestion.Une

augmentationdeleurtempsderéactionaétéégalementobservée(142).

Plusgénéralement,leseffetssuivantspeuventaltérerlaqualitédelaconduited’unepersonne

sousl’influencedecannabis:

• sédation

• desinhibition

• incapacitéàaccomplirdestâchescomplexes

• modificationdesperceptionssensorielles(visionfloue,modificationdel’ouïe)

• modificationdelavigilance

• modificationdelaperceptiondutempsetdesdistances

• perturbationdeladextérité,del’équilibreetdel’exécutiondesmouvements

• augmentationdutempsdedécisionetderéaction

• altérationdel’activitédepoursuite(contrôledelatrajectoire)(139).

71

ii. Méthodologiedudosageducannabisetdesesprincipesactifs

L’arrêté du 5 septembre 2001 (modifié par la suite par l’arrêté du 28 juillet 2008) fixe les

modalitésdedétectionetdedosageduTHCetdesesmétabolites(11OH-THCquiestunmétabolite

actifetTHC-COOHquiestinactifetquiseraéliminédanslesurines).Ilimposequecedosagesoitfait

surunéchantillonsanguinparchromatographieenphasegazeusecoupléeàlaspectrométriedemasse

avec un seuil minima de détection de 1 ng/mL (seuil de dangerosité potentielle) pour le THC.

Cependant,cettenotiondeseuilminimumdedétectionposeproblèmecarlesspectromètreslesplus

performantspermettentdedétecterdeplusfaiblesconcentrations(entre0,2et0,5ng/mL).Decefait,

quelseraitlestatutd‘undosageendessousde1ng/mL?Cetarrêtéacommeautredéfautmajeurde

ne pas préciser si ce dosage doit être effectué sur sang total ou plasma (les concentrations sont

doubléessurplasma)(143).Pourpallieràcesmanquements,laSFTA(SociétéFrançaisedeToxicologie

Analytique) a publié un consensus sur le dosage du cannabis. Elle recommande des limites de

quantificationde0,5ng/mLpourleTHC(seuilexcluantuneexpositionpassive)etle11OH-THCetde

2ng/mLpourleTHC-COOH(144).

Concernantlesautresmilieuxoùl’onpeutdétecteretquantifierlecannabis,laSFTAestime

qu’il n’y a pas de corrélation probante entre les concentrations sanguines et salivaires de THC, la

présencesalivairenerésultantqued’unecontaminationbuccale.Decefait,lasalivenepourraservir

quedemilieudedétection.Elleestimeégalementqueladifférenceentreunconsommateurrégulier

etoccasionnelnepourrasefairequeparanalysedescheveux.Cependant,l’allongementdutempsde

réactionétantlemêmepourcesdeuxpopulations(occasionneletrégulier),leseuilestuniquepour

tous (144).Enfin, ilestégalementpossiblededétecter leTHC-COOHdans lesurinespar technique

enzymatique Emit ou immunopolarisation de fluorescence (techniques automatisables mais

égalementdisponiblesenbandelettes).Leseuildepositivitérecommandédansl’urineestde50ng/mL

(évitantunedétectionpositiveaprèsinhalationpassive)permetdedétermineruneconsommationde

cannabismaispasdedaterlemomentdeladernièreconsommation(143).

LeTHCestdétectableauniveausanguinquelquessecondesaprèsl’inhalationavecunpicde

concentrationà10minutes (cespics sontde30minuteset2heurespour le11OH-THCet leTHC-

COOH).La fenêtrededétectabilitésanguineestdépendantede l’ancienneté,de la régularitéetde

l’importancedelaconsommation(3à12hpourunconsommateuroccasionneljusqu’à12jourspour

un consommateur régulier). Concernant le 11OH-THC (qui a une concentration majorée en cas

d’ingestionorale),safenêtrededétectionestinférieureàcelleduTHCsaufencasd’ingestionorale.

Enfin, pour le THC-COOH, dont la concentration libre supérieure à 50 ng/mL évoque une

consommationrégulière,ilestdétectableentre12et48heurespourlesconsommateursoccasionnels

etpeutêtredétectéplusde30jourspourlesconsommateursréguliers(144).

72

2. Cannabisetschizophrénie

C’est depuis 1875, grâce au livre Du haschisch et l’aliénation mentale de Jacques-JosephMoreau,quel’onsaitquelaconsommationdecannabisetl’inductiondetroublespsychotiquessont

liés.Cesliensontétédeplusenplusvisiblesavecladiffusionetl’augmentationdutauxdeTHCde

cannabis.Commenousl’avonsévoquéprécédemment,leTHCperturbelacognition,peutinduirede

l’anxiété,unedépression,unsyndromeamotivationnel,uneivressecannabiquemaisilpeutsurtout

augmenter lerisquedevenirschizophrène(145).Bienentendu,toutconsommateurdecannabisne

deviendrapasschizophrène,enrevanche,unepersonnequiconsommeducannabismultiplielerisque

dedéclencherlamaladie(risquepropreàchaqueindividuenraisondeplusieursfacteursgénétiques,

biologiquesetenvironnementaux)(146).

i. Cannabisetinductiondeschizophrénie:donnéesépidémiologiques

Laplus grosse cohorted’étudedes liensentre la consommationde cannabis et l’induction

d’uneschizophrénieaétéconstituéeparAndréassonetal.enSuèdedans lesannées70.Elleétaitconstituée de 50 000 hommes âgés d’une vingtaine d’années. Les auteurs se sont intéressés aux

caractéristiquessocialesetauxconsommationsdedroguesdecettecohorteviadeuxquestionnairesnonanonymes,puis ils leuront faitpasserdes testspsychologiquesetunexamenmédicalparun

psychiatre. La cohorte a ensuite été suivie pendant 10 ansvia le registre national suédois des caspsychiatriquesrecensanttouslespatientsadmisdansunestructuremédicaleenraisond’untrouble

psychiatrique.Cetteétudeamontréqueceuxayantfuméplusde50jointsavantleurmajoritéavaient

multipliépar6lerisquededevenirschizophrèneparrapportàceuxayantfumémoinsde50joints

(147).CettecohorteaétéensuiterepriseparZammitetal.en2002(soitenviron30ansaprès)etilsensontarrivésàlaconclusionquesanslecannabis,ilyauraitenviron13%deschizophrènesenmoins

(148).EnFrance,celacorrespondraitàenviron85000patientssurles650000casdeschizophrénie

estimés(seulement250000sontidentifiés)(145).

ii. Mécanismed’inductiondelaschizophrénie

Concernantlesinteractionsentrecannabisetschizophrénie,lesétudesontmontréque:

• Lepremierépisodeschizophrèneestsouventliéàuneconsommationplusélevéeencannabis

etl‘abusdecannabisprécèdelapsychosedeuxfoissurtrois(149).

• Lareprisedelaconsommationdecannabisoul’augmentationdesdosesinduisentdesaccès

schizophréniques(145).

• Lorsqueleconsommateurdecannabisamoinsde15ans,lerisquededevenirschizophrène

est4foisplusélevéquepourlapopulationadulte(150).

• En général, plus la consommation est importante et précoce, plus le risque de devenir

schizophrèneestgrand(151).

73

Encequiconcernelemécanismed’actionduTHC,lastimulationdesrécepteursCB1situéssur

lesneuronesdopaminergiquesdumésencéphaleaccroitleurstimulation,provoquantunealtération

de l’interprétation des stimuli. Ainsi, des stimuli visuels et auditifs anodins vont prendre uneimportancedémesurée:c’estundesmécanismesdeshallucinations.Cesdernières,aveclesdélireset

l’agitationsontdesexpressionspositivesdelaschizophrénie.Ilsembleraitégalementquelesystème

endocannabinoïde, par sa stimulation naturelle, participe à différents aspects de la maturation

cérébrale (qui peut s’étendre jusqu’à l’âge de 20 ans). Lors d’absorptions répétées de THC, les

récepteurs CB1 se désensibilisent et la réponse à cette stimulation est en quelque sorte

une « caricature » de la stimulation par endocannabinoïdes, provoquant une perturbation de la

maturation cérébrale (145). Enfin, des études d’imagerie comparant les cerveauxdes fumeurs de

cannabis à ceux de patients schizophrènes ontmontré chez ces deux groupes, une diminution du

volume de l’hippocampe (impliqué dans la cognition et l’inhibition du comportement) et des

modifications du faisceau arqué (impliqué dans le langage et l’audition) qui connaît une forte

maturationàl’adolescence(152).

iii. Influencedupolymorphismedelacathecol-O-methyl-transferaseouCOMT(153)

LaCOMTestuneenzyme impliquéedans le catabolismedopaminergique, qui présenteun

polymorphismeaffectantauniveauprotéiquelaméthionineenposition158,quipeutêtreremplacé

parlavaline.Legènecodantpourcetteprotéinesesituesurlechromosome22q11,régionimpliquée

danslesprédispositionsgénétiquesàlaschizophrénie.L’activitédelaCOMTestplusélevéechezles

homozygotesVal-Valcequitraduitunediminutionde laquantitédedopamineprésenteauniveau

neuronal. Caspi et al. (2005) ont montré que chez les adolescents consommateurs de cannabis

(comparéàunhomozygoteMet-Met),leshétérozygotesMet-Valavaientunrisque2,5foisplusélevé

dedévelopperuneschizophréniealorsqueleshomozygotesVal-Valontunrisque10foisplusélevé.

3. Dépendance,toléranceeteffetrebond

i. Dépendanceetsevrage

La dépendance à un produit peut revêtir deux aspects distincts : physique ou psychique.

Concernant lecannabiset lescannabinoïdes, ilexisteunrisquededépendancepsychique (comme

pourtouslesproduitsetcomportements)etphysique,cependantcelui-ciesttrèslimitédansunusage

thérapeutique.Lerisquededépendancepsychiqueestmajorésilepatientestditfragile.Parailleurs,

unedépendancephysiqueaucannabispeutégalementseproduiresurunelongueduréedetraitement

avecdesposologiesélevées.Lorsde l’arrêtdescannabinoïdes, lessymptômessuivantspeuventse

manifester:

• Symptômesfréquents:

§ Agressivité

§ Anorexieoupertedepoids

§ Irritabilité

§ Incapacitéàresterenplace(déambulation)

§ Insomnieetcauchemars

74

• Symptômesmoinsfréquents:

§ Frissons

§ Dépression

§ Douleursabdominales

§ Tremblements

§ Sueurs

Cessymptômespeuventapparaîtredansles24à48heuresaprèsl’arrêtpuisatteindreunmaximaauboutde2à6jourspourensuitediminuer.L’irritabilitéquantàellepeutdurerunmois(154).

L’INSERM(InstitutNationaldelaSantéEtdelaRechercheMédicale)considèrequeseulement10%

desconsommateursdecannabisàviséerécréativesontdépendantsetquelesdeux-tiersd’entreeux

lesontdemanièrefaibleàmodérée(156).

ii. Tolérance(7)

La toléranceàunmédicament correspondàunebaissede l’intensitédeseffets lorsque sa

posologie reste inchangéedans le temps.Cettebaissed’efficacité,pour lecannabis,estdueàune

augmentation de la dégradation des cannabinoïdes, une élévation du seuil de stimulation des

récepteursauxcannabinoïdesetunebaissedeleurnombre.Cesmodificationssontréversiblesàl’arrêt

dutraitementenquelquessemaines.Danslecadred’unusagethérapeutique,ledéveloppementd’une

tolérance est faible. Par exemple, à visée orexigène, le THC (synthétique ou non) est efficace à

posologie faible, limitant ainsi le développement d’une tolérance, même après plusieurs mois de

traitement.

iii. Effetrebond(7)

L’effetrebondcorrespondàuneintensificationdessymptômesaprèsl’arrêtdutraitement.La

plupartdesmédicamentsagissantsurlesystèmenerveuxcentralprovoquentceteffet.Lerisquedele

voirapparaîtreaugmenteavecl’importancedelaposologieetladuréedetraitement.Lestraitements

àbasedecannabinoïdespossèdecegenred’effets,etiln’estpasraredevoiruneréapparitiondes

symptômes(amoindris)aprèsl’arrêtdetraitement.CeteffetestnotammentvisiblepourleSativex®

danslapriseenchargedelaspasticitédespatientssouffrantsdescléroseenplaques.

75

CONCLUSION:

QuelavenirpossiblepourlecannabisthérapeutiqueenFrance?

76

LESCANNABINOÏDESDANSLAPRISEENCHARGEDESPATIENTSSOUSANTICANCEREUXETANTIRETROVIRAUX:

CONNAISSANCESACTUELLESETPERSPECTIVESD’AVENIRENFRANCE.

Utilisépoursesvertus thérapeutiquesdepuisplusdequatremillénaires, lecannabiset ses

cannabinoïdessontdevenusprohibésenraisondeleurutilisationàdesfinspsychoactives.Cen’est

querécemmentquelalégislationfrançaiseaévoluéafindepermettreauxmédicamentscontenant

des cannabinoïdes d’obtenir uneAMM, et ainsi d’être administrés en toute légalité. Cependant, à

l’heureactuelle,seulleSativex®devraitseretrouversurlemarchépoursoulagerlaspasticitéchezles

patientsatteintsdescléroseenplaques.Bienqu’actuellementunemajoritédesfrançaisestfavorable

à l’utilisation du cannabis sous certaines conditions (selon l’OFDT), les médicaments à base de

cannabinoïdesnesontpasencoredisponiblesenFrance(saufsousATU),impliquantainsilerecoursà

l’automédicationparlecannabispourdenombreuxpatientsenéchecthérapeutique.

L’efficacitéduTHCdans lapriseenchargedesnauséesetvomissementsainsiqu’àviséeorexigène

n’estplusàdémontrer.IlenvademêmepourleSativex®,quiserévèleefficacedanslapriseencharge

desdouleursneuropathiquesetréfractaires.Ilpossèdeégalementunintérêtcliniqueimportantafin

deréduirelaposologiedemédicamentsopiacésdanslapriseenchargedeladouleur,délétèrespour

laqualitédeviedupatient.Cependant,enraisondeleurseffetssecondairesetdesrisquesliésauTHC,

leurrecoursdoittoujourssuivreunéchecdelapremièrelignedethérapeutiquesconventionnelleset

serestreindreàl’adulte,sansfacteurderisquepsychotique.

L’utilisationdescannabinoïdespourtraitercertainstypesdecanceroulafibrosehépatiquesemble

prometteuse. Toutefois, des études complémentaires sont nécessaires. De même, l’utilisation de

cannabinoïdespourlapriseenchargedupatientanxieuxsemblevouéeàl’échec,alorsquelerecours

auxinhibiteursdeladégradationdu2-AGsembleunepisteintéressante.

77

Annexes

78

79

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UniversitédeLille2

FACULTEDESSCIENCESPHARMACEUTIQUESETBIOLOGIQUESDELILLE

DIPLOMED’ETATDEDOCTEURENPHARMACIEAnnéeUniversitaire2015/2016

Nom:LUCASPrénom:MATTHIEUTitredelathèse:Lescannabinoïdesdanslapriseenchargedespatientssousanticancéreuxetantirétroviraux:connaissancesactuellesetperspectivesd’avenirenFrance.Mots-clés:Cannabis,cannabinoïdes,anticancéreux,antirétroviraux,cancer,SIDA,hépatiteC,nausée,vomissement,douleur,anorexie.

Résumé:

Utilisé par l’Homme depuis plus de quatre millénaires pour ses propriétés

thérapeutiquesetpsychoactives,lecannabis(CannabissativaL.)avusalégislationévoluerdans les années 60, passant d’un statut légal à prohibé. Après avoir passé en revue ses

caractéristiques botaniques et biochimiques, nous nous intéresserons aux médicaments

dérivésdecetteplanteetà leursapplicationsthérapeutiques (actuellesoupotentielles),à

destinationdespatientsatteintsdecancer,duVIHoud’hépatiteC.Nouscompareronsensuite

la législation française vis-à-vis du cannabis aux différentes législations européennes et

mondiales.

Avecl’arrivéeprochaineduSativex®danslesofficinesfrançaises(décretn°2013-473du5juin

2013),l’intérêtportéauxmédicamentsàbasedecannabinoïdesenFrancen’ajamaisétéaussi

important. Ce travail vise à évaluer la place (réglementaire et médicale) que pourraient

prendrecesmédicamentsdanslapharmacopéefrançaise.

Membresdujury:Présidente:Assesseurs:Membreextérieur:

ProfesseurDelphineALLORGEProfesseurdesUniversités,FacultédePharmacie,Lille

PraticienHospitalier,CHRU,LilleDocteurAnneGARATMaitredeConférencesdesUniversités,FacultédePharmacie,Lille

PraticienHospitalier,CHRU,LilleDocteurSimonBORDAGEMaitredeConférencesdesUniversités,FacultédePharmacie,LilleDocteurBernardMANTELPharmacientitulaired’uneofficine,Roubaix

Documents

thèse finale - Principes actifs · 2016-03-08 · M. LEMDANI Mohamed Biomathématiques Mme LESTAVEL Sophie Biologie Cellulaire M. LUC Gerald Physiologie Mme MELNYK Patricia Chimie