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TISSU SANGUIN – Pathologies des lignées myéloïdes, exploration et grands principes thérapeutiques

17/10/2013 BRECQUEVILLE Mandy L3Tissu sanguinPr Nobert Vey14 pages

Pathologies des lignées myéloïdes, exploration et grands principes thérapeutiques

Le Pr Vey a insisté sur le fait qu'en hématologie, plusieurs termes sont des synonymes. Ex : transformation aiguë = transformation blastique = acutisation ….Il a également insisté en disant que la médecine de demain, sera tournée vers le moléculaire !!! afin de ne pas être « has been », il faut qu'on intègre plusieurs notions. De plus, il a été assez sympa et nous a donné des idées de QCM qui pourrait tomber aux examens (je les ai bien entendu indiqué dans cette ronéo). Le diaporama (powerpoint) est sur l'ENT, le Pr Vey a laissé des commentaires sous chaque « slide ».

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Plan:A. Introduction

I. Les pathologies des lignées myéloïdesII. Le phénotype des cellules hématopoïétiques aux différentes étapes de leur différenciationIII. Régulation de l'hématopoïèse

B. Physiopathologie des hémopathies myéloïdesI. GénéralitésII. Leucémogenèse

C. Les différents types d'hémopathies myéloïdes (SMD, SMP et LAM)I. Les syndromes myélodysplasiques (SMD)II. Les syndromes myéloprolifératifs (SMP)III. La leucémie aiguë myéloïde (LAM)

D.Exploration des hémopathies myéloïdesI. La Numération Formule Sanguine (NFS) ou hémogrammeII. Le myélogrammeIII. L'immunophénotypageIV. Les examens de cytogénétiqueV. La biologie moléculaireVI. La biopsie ostéo-médullaire (BOM)

E. Principes des traitementsI. La chimiothérapieII. Les inhibiteurs de tyrosine-kinaseIII. Les autres approches moléculaires « ciblées »IV. Les facteurs de croissance hématopoïétiquesV. La greffe de moelleVI. Les soins de support


A. Introduction

I. Les pathologies des lignées myéloïdes

Ce sont un ensemble d'affections clonales touchant le compartiment myéloïde. On les regroupe sous le terme d'hémopathies myéloïdes (HM).Il existe des formes : - chroniques, à évolution lente, caractérisées par la prolifération d’éléments sanguins

matures. «On peut vivre avec ces maladies».

- aiguës (leucémie aiguë myéloïde ou LAM) à évolution rapide, caractérisées par la prolifération d'éléments immatures.

Les HM sont assez peu fréquentes. L'incidence est de 5 à 10 nouveaux cas pour 100 000 habitants chaque année. Toutefois, l'incidence (du fait vieillissement de la population générale) et la prévalence (du fait du des progrès thérapeutiques) sont en augmentation, ceci a un impact sur les soins.

Ex : Dans la Leucémie Myéloïde Chronique (LMC) depuis l'autorisation de l'Imatinib (Glivec), les hôpitaux n'ont plus de patients hospitalisés pour cette maladie car les gens vont mieux. Du coup, ils sont suivis en simple consultation. La LMC est une pathologie rare mais aujourd'hui l'espérance de vie des patients est environ la même que celle de la population générale.Ce sont des maladies des personnes âgées (plus de 60 ans), surtout pour les syndromes myélodysplasiques (SMD)(personnes de plus de 75 ans).

II.Les cellules hématopoïétiques aux différentes étapes de leur différenciation

a. Les cellules souches hématopoïétiques (CSH)

Les CSH ont deux caractéristiques principales : - Elles sont totipotentes ou multipotentes c'est-à-dire qu'elles peuvent donner les différentes cellules constituant le sang.

-Elles ont une capacité d’auto-renouvellement (lorsqu'une cellule souche se divise en deux cellules filles, l'une entre en différenciation et la seconde reste une cellule souche).

Remarque : Une seule CSH en culture permet de faire toutes les lignées et permet également de conserver le pool de CSH, c'est la plasticité. Pour l'anecdote, théoriquement l’hématopoïèse est programmée pour être éternelle grâce à la plasticité des CSH, ce sont les autres organes qui vont mourir.La cellule cancéreuse a également les propriétés d'auto-renouvellement. Ainsi les traitements en développement visent à affecter la prolifération de la maladie et aussi les capacités d'auto renouvellement.

b. Les cellules filles

Au fil de la différenciation, les cellules filles vont devenir de plus en plus déterminées et vont acquérir des propriétés biologiques. Ceci va permettre de les rattacher à une lignée et à un compartiment. C'est un processus dynamique (non figé).

Pour identifier les différents compartiments, l'outil principal est la détection de marqueurs de surface « CD » par immunophénotypage. Les CD sont au niveau des membranes et sont corrélés avec le niveau de maturation et l'appartenance aux lignages. C'est ce qu'on appelle en hématologie, le rattachement de lignée. Ceci est utilisé pour le diagnostic, la classification des LAM et le choix thérapeutique.

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III. Régulation de l'hématopoïèse

L'hématopoïèse est finement régulée par des :

– Facteurs de transcription : des gènes qui vont être plus ou moins activés et qui vont gouverner les phénomènes de différenciation. Ex : Quand le gène GATA est « allumé » dans les progéniteurs hématopoïétiques, cela va induire une différenciation érythroïde.

– Facteurs extrinsèques : cytokines ou facteurs de croissance. Ex : l'EPO stimule la production de globules rouges. Deux exemples de pathologies : Dans la polyglobulie de Vaquez (PV), la prolifération des globules rouges se fait de façon indépendante à la présence d'EPO car la mutation du gène JAK2 (R à l'EPO, qui devient alors constitutivement actif) est suffisante pour l'excès de prolifération. - Dans les syndromes myélodysplasiques (SMD), qui sont des patients fréquemment anémiques, il existe un phénomène inverse, il existe une résistance à l'EPO.

– Interactions avec le micro-environnement (cellules endothéliales, cellules stromales). Les CSH et les précurseurs ont des capacités de migration (= mobilisation dans la circulation sanguine) et de retour dans la moelle osseuse grâce à leurs molécules de surface qui vont plus ou moins interagir avec le micro-environnement. La migration va activer la cellule, alors que quand elle est accrochée dans la moelle, la cellule est quiescente.

Remarque : Les perspectives thérapeutiques visent à décrocher la cellule maligne du micro-environnement afin qu'elle entre en cycle et et qu'elle soit réactive aux traitements.

B. Physiopathologie des hémopathies myéloïdes

I. Généralités

Dans les HM, il y a :

- des anomalies de la différenciation (les gènes du programme de différenciation sont bloqués) la cellule reste immature ce qui aura pour conséquence une insuffisance médullaire.

- des anomalies de la prolifération, les cellules sont différenciées et qualitativement normales mais en excès. (ex : dans la Polyglobulie de Vaquez (PV), la production excessive de globules rouges peut induire des accidents vasculaires)

Il faut faire la distinction entre les formes chroniques et aiguës. Le risque principal des formes chroniques est l'acutisation qui peut être la conséquence d'une accumulation de modifications biologiques sous forme d'un« cercle vicieux » : la différenciation des cellules peut s'arrêter, l'instabilité génomique peut augmenter (plus de mutations, plus d'anomalies), l'auto-renouvellement peut être en défaut …

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II. Leucémogenèse

La leucémogenèse ou dégénérescence maligne,est une combinaison de deux troubles majeurs (qui sont les caractéristiques principales de la cellule maligne)

• un trouble de la maturation = anomalie de la différenciation = dysplasie.

• un excès de prolifération.Syndromes myélodysplasiques ou SMD (anomalie de la différenciation) et syndromes myéloprolifératifs ou SMP (excès de prolifération) sont des états chroniques et pré-cancéreux, car il y a soit une anomalie de la différenciation, soit de la prolifération, mais pas les deux en même temps.

Lorsqu'il y a association de ces deux types d'anomalies, le cancer est installé et la maladie aiguë : c'est la leucémie aiguë myeloide ou LAM.

Rappel de l'oncogenèse des polypes coliques: le cancer se fait en plusieurs étapes. Les polypes coliques (tumeur bénigne = anomalie de la prolifération) peuvent évoluer vers le cancer du colon en devenant dysplasiques (= anomalie de la différenciation) .

a. Les bases moléculaires : la présence de mutations

Les mécanismes moléculaires de la leucémogenèse sont relativement simples (généralement une à quelques anomalies), alors que pour les tumeurs solides comme le cancer du sein c'est plus complexe (plus d'une centaine d'anomalies). Les HM résultent de la survenue de mutations de gènes régulant la prolifération ou la différenciation (ex : mutations activatrices du gène FLT3, qui régule la prolifération des CSH ).

De façon schématique, il y a deux groupes de mutations qui interviennent au cours de la leucémogenèse :

• Type I : les mutations activatrices (le plus souvent de kinases) qui donnent un avantage prolifératif et qui sont retrouvées préférentiellement dans les SMP.

• Type II : les mutations qui induisent une perte de fonction (facteurs de transcription, régulation de la différenciation) et qui sont retrouvées préférentiellement dans les SMD.

Schématiquement, les mutations de types I ET II sont retrouvées dans la LAM.Schéma récapitulatif

Remarque : Il y a aussi des mutations de type III et IV (mais dans le cours, il ne faut retenir que le type I et II).

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Type IKinases

(survie / prolifération)

Type IIFact. de transcription

(différentiation)

Syndrome myéloprolifératif

Leucémie aiguë myéloïde

Syndrome myélodysplasique


b. Deux exemples illustrant la présence de ces deux types de mutations

• Exemple de mutation de type I : la Leucémie Myéloïde Chronique (LMC)

C'est un excès du compartiment granuleux (hyperleucocytose à polynucléaires neutrophiles). Sans traitement, la LMC évolue en 3 ans en LAM. Dans les années 60, des études de caryotype menées à Philadelphie ont montré une translocation réciproque t(9;22) chez les patients atteints de LMC, avec formation d'un chromosome anormal nommé chromosome Philadelphie. Les deux gènes raboutés induisent un gène de fusion qui code pour une protéine de fusion (BCR-ABL). A l'époque, ABL était déjà connu comme un oncogène chez les oiseaux. C'est un gène qui code pour une tyrosine-kinase dont le but est d'activer la prolifération. Avec BCR rabouté, l'activité d' ABL est activée en permanence (constitutive). Pour bloquer cette activité constitutive, on utilise des inhibiteurs de tyrosine-kinase.

• Exemple de mutation de type II : la Leucémie Aiguë Promyélocytaire (LAP)Il y a une anomalie de la différenciation du progéniteur, qui se bloque au stade de promyélocyte, qui ne parvient pas à se transformer en granulocyte, mais qui conserve ses capacités d'auto-renouvellement et de proliferation. La moelle sera composée de cellules bloquées en amont du stade promyélocyte. Il existe une translocation t(15;17) qui réarrange deux gènes PML et RARα. Le gène RARα code pour le récepteur à l'acide rétinoïque qui est un dérivé de la vitamine A impliqué dans la différenciation hématopoïétique. La mutation bloque la fixation de l'Acide rétinoïque sur son récepteur, et donc empêche la transcription des gènes nécessaires à la différenciation.

Le traitement par l'administration orale d'Acide Rétinoïque (RA) à dose pharmacologique, va permettre de reverser le processus. Remarque : c'est le même traitement que dans l'acné (mais deux boîtes différentes), utilisé par les chinois depuis 2000 ans.

c. Les conséquences clinico-biologiques des HM (schéma)

• La dysplasie, c'est-à-dire qu'il n' y aura pas assez de cellules matures et efficaces au final, on parle d'hématopoïèse inefficace ou d'avortement médullaire. Les conséquences sont des cytopénies, uni ou multi-lignée, a des degrés divers.

• La prolifération, c'est-à-dire qu'il y a une hyperplasie médullaire, prédominante sur une lignée : hyperleucocytose dans la LMC ; polyglobulie dans la PV ; thrombocytose dans la thrombocytémie essentielle...

Trop de cellules sont fabriquées donc certains organes hématopoïétiques secondaires grossissent (mais pas les ganglions), il y a une hepato et une splenomégalie, c'est ce qu'on appelle le syndrome tumoral.

• La fibrose de la moelle , c'est-à dire qu'il y a une insuffisance médullaire et une métaplasie myéloïde : l'hématopoïèse ne peut plus se faire dans la moelle à cause de la fibrose, le foie et la rate vont donc prendre le relais et grossir : syndrome tumoral.

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Schéma récapitulatif

B. Les différents types d'hémopathies myéloïdes : SMD, SMP et LAM

I. Les syndromes myélodysplasiques (SMD) a. Généralités

C'est un groupe hétérogène d'affections clonales de cellules souches hématopoïétiques.

La différentiation est anormale et induit une hématopoïèse inefficace. Il existe ainsi une cytopénie et une accumulation de cellules immatures (les blastes).

« On parle de cytopénie à moelle riche ».Il y a deux groupes de SMD : sans blastes et avec blastes.

Remarque : De façon courante quand on parle de blastes, on veut dire les hémoblastes (cellule leucémique immature qui passe dans la circulation sanguine). /!\ À ne pas confondre avec les myéloblastes qui sont dans la moelle normale.

b. Les signes cliniques et biologiques

Les SMD sont des pathologies de la personnes âgée : > 70 ans.

Les SMD sont révélées par les complications des cytopénies (anémie, neutropénie, thrombopénies).

Il n'y a pas de présence de syndrome tumoral en général (pas de splénomégalie et/ou hépatomégalie).

Les SMD peuvent évoluer en LAM dans environ 50% des cas.

Les myélogrammes de ces patients montrent des signes de dysplasies uni ou multi-lignée avec possible excès de blastes (< 20%).

L'espérance de vie des SMD est en général de 3 ans mais comme c'est un groupe hétérogène, elle est néanmoins variable (6 mois à 10 ans).

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Conséquences clinico-biologiques

dysplasie prolifération

Hématopoïèse inefficace

Cytopénies:-Anémie-Neutropénie-thrombopénie

Hyperplasie médullaire

Prolifération d’une (ou plusieurs) lignées-Hyperleucocytose (PNN, Eo, Mono)-Polyglobulie-Thrombocytose

Sd tumoral (splénomégalie, hépatomégalie)

fibrose

Insuffisance médullaire

Métaplasie myéloïde

Cytopénies:

SMg/HMg


II. Les syndromes myéloprolifératifs (SMP) a. Généralités

Les SMP sont des affections malignes ayant en commun une anomalie clonale d'un progéniteur myéloïde pluripotent. (la définition n'est pas à connaître) C'est une famille de maladie avec des marqueurs de prolifération et plusieurs caractéristiques communes (cliniques, biologiques, évolutives).

b. Les caractéristiques communes

- D'un point de vue clinique, il y a la présence de syndrome tumoral (splénomégalie et hépatomégalie) et de signes généraux (fièvres, sueurs nocturnes, très abondantes -et non liées aux matelas en plastique des hôpitaux-, amaigrissement, douleurs osseuses). A noter, que les seules causes pathologiques de sueurs nocturnes sont la tuberculose et les pathologies myéloïdes et lymphoïdes.- D'un point de vue biologique, il y a augmentation d'une ou plusieurs lignées

- D'un point de vue de l'évolution, il y a deux possibilités : l'insuffisance médullaire (due à la fibrose) et/ou la transformation leucémique.

c. Les SMP se classent en 7 entités selon la classification OMS de 2008

• La LMC caractérisée par un excès de polynucléaires neutrophiles et la présence du réarrangement Bcr-Abl

• La polyglobulie primitive (PV = polyglobulie de Vaquez) caractérisée par un excès de globules rouges et la présence de mutation du gène JAK2• La Thrombocytémie Essentielle (TE) caractérisée par un excès de plaquettes et la présence de mutation du gène JAK2• La Myélofibrose primitive (MF) (ou splénomégalie myéloïde), présence de mutation du gène JAK2• La Leucémie à éosinophiles (excès de polynucléaires éosinophiles) (anomalies du gène FIP1L1)

• Les Mastocytoses systémiques (excès de mastocytes) (mutations du gène KIT)

• La Leucémie à neutrophiles (rarissime)

Les quatre premiers SMP sont vraiment importants à connaître, ce sont les plus fréquents. Ils peuvent evoluer en LAM, mais avec des probabilités différentes et des délais variables (très rare pour les TE). La PV et la TE peuvent évoluer en myélofibrose

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Les Syndromes Myéloprolifératifs

SplénomégalieMyéloïde

Précurseur granuleux

Précurseur érythroïde

Méga-caryocytes fibrose

LMC

LAM

Maladie de Vaquez

TE

30%

70%

15%

10-20%


d. Les quatre SMP les plus fréquents : LMC, PV, TE et MF

• La LMC (cf cours du Dr Lafage)

C'est une maladie de l'âge moyen, qui évolue en 3 phases sans traitement :

Phase chronique : peu symptomatique voir pas du tout (découverte fortuite avec polynucléose), petite splénomégalie,

Phase d'accélération : splenomegalie douloureuse, signes generaux, augmentation rapide des PNN, anemie/thrombopenie.Phase d'acutisation = crie blastique : transformation en LAM.

Elle est caractérisée, par le réarrangement BCR-ABL et/ou la présence du chromosome Philadelphie (t(9;22).

• La Polyglobulie Primitive (Maladie de Vaquez) (PV) +++Le Pr Vey a insisté sur cette partie. Le tableau clinico-biologique de la PV est une polyglobulie, les patients sont rouges vifs, ont un prurit à l'eau, avec plus ou moins une splénomégalie.

Leur myélogramme montre une hyperplasie érythroblastique (cet examen n'est pas à faire pour le diagnostic).

Ce qui facilite le diagnostic, c'est la recherche de mutations du gène JAK2, retrouvées dans 95% des cas. Car avant la découverte de la mutation de JAK2, la difficulté de diagnostic était de faire la distinction entre une polyglobulie primitive (maligne) et une polyglobulie réactionnelle (non maligne). Les risques évolutifs sont au premier plan les complications vasculaires (thromboses arterio-veineuse) dues à l'hyper-viscosité du sang (trop de globules rouges) et la transformation en myélofibrose ou en LAM.

Les traitements peuvent être des saignées (en phase de PV) et à contrario des transfusions (en phase de MF secondaire à une PV) car les patients avec une moelle fibreuse deviennent anémiques.

• La Thrombocytémie Essentielle (TE) C'est une hyperplaquettose, la plupart du temps asymptomatique et découverte de façon fortuite, avec une splénomégalie inconstante.

Le risque principal est lié aux complications vasculaires (thromboses arterio-veineuses) : plus de la moitié des Budd-Chiari (= thromboses des veines sus-hépatiques) sont dus à la présence chez les patients d'un SMP.

On retrouve une mutation de JAK2 dans 50% des cas. La TE peut évoluer en MF (parfois) et en LAM (rare).

Ex QCM : la TE se transforme très souvent en LAM ? réponse : faux.

• La Myélofibrose Primitive (MF ou MFI) ou splénomégalie myéloïde

Les patients ont une splénomégalie et/ou hépatomégalie volumineuse (jusqu'à 4-5kg). Ils présentent des signes généraux (maigreur, sueur).

D'un point de vue biologique, ils ont tendance à l'hyper-leucocytose et à l'anémie. La moelle des patients est fibreuse (envahissement des fibroblastes). La mutation de JAK2 est retrouvée dans la moitié des patients.

Il existe pour ces patients de réels risques, dus à la complication des cytopénies (la moelle fibrotique ne joue plus son rôle hématopoïétique) et à l'évolution importante des patients en LAM.

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III. La Leucémie Aiguë Myéloïde (LAM)C'est une insuffisance médullaire qui évolue de façon rapide .

Elle est à traiter en urgence car il existe d'importantes complications dues aux cytopenies : infectieuses (neutropénie), hémorragiques (thrombopénie), métaboliques (syndrome de lyse), leucostase (excès de globules blancs dans le sang qui vont boucher les petits vaisseaux, induisant des manifestations pulmonaire : détresse respiratoire et manifestations cérébrales : coma).

La LAM associe une insuffisance médullaire et un syndrome tumoral.D'un point de vue biologique, il y a une tri-cytopénie avec plus ou moins des blastes circulants (dans le sang), la moelle contient plus de 20% de blastes, et les caryotypes sont anormaux dans 50% des cas.

Les caryotypes sont peu utilisés pour le diagnostic, ils sont contributifs pour le pronostic.

Schéma récapitulatif

La mise en parallèle des hémopathies myéloïdes (SMD, LMC, PV, TE, MF et LAM) permet de comprendre leurs différences afin de pouvoir les identifier. ET : c'est l'abréviation anglaise « essential thrombocytemia ».

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Hémopathies myéloïdesen résumé

SMD LMC PV ET MF LAMClinique fatigue SMg Érythrose

� SMg- Signes gx

SMg/HMgInfectionsHémorragieAEG rapide

Biologie Cytopénies (anémie)

hyperleuco polyglobulie Hyper-plaquettose

HyperleucoAnémieThrombopFibrose ++.

HyperleucoAnémieThrombop.

Génétique ANo =50%Rares transloc

Chr. PhBCR-ABL

JAK2m+++ JAK2m+ JAK2m++ ANo = 50%Transloc frequentes

Evolution Insuffisance médullaire

3 phases thromboses thromboses Insuffisance médullaireSMg++

rapide

Transformation LAM (40%) LAM (100%) MFLAM

MF-

LAM

Survie 1-5 ans 4 ans (sans TRT)

10 ans >20 ans 5-15 ans <2 mois (sans TRT)


D. Exploration des hémopathies myéloïdes

I. La Numération Formule Sanguine (NFS) ou hémogramme

C'est l'examen de base. Il est rapide (1h environ, ou moins), peu coûteux, mais peut nécessiter une expertise pour l'interprétation.

Il montre les anomalies quantitatives des trois lignées, qui peuvent être des excès ou des défauts (anémie, neutropénie, thrombopénie ou polyglobulie...)

Il montre des anomalies qualitatives (frottis) :

• Les anomalies des globules rouges peuvent être une macrocytose (dans les SMD), des dacryocytes (hématies en forme de larmes, présentes dans la MF), ou la présence d'érythroblastes circulants (précurseurs des globules rouges, présent dans les SMP).

• Les anomalies des globules blancs peuvent être une hyposegmentation des polynucléaires neutrophiles (dans les SMD), une myélémie : passage dans le sang des éléments médullaires (dans les SMD et SMP).

• Les anomalies des blastes car ils se retrouvent circulants dans le sang alors qu'ils ne devraient pas (dans la LAM et parfois dans les SMD).

Remarque :La présence d'une anémie, de dacryocytes et d'une érythro-myélémie (érythroblastes et myéloblastes dans le sang circulant) est typique de la MF. C'est presque comme si le diagnostic était déjà fait.

II. Le myélogramme

C'est l'examen crucial, il est fait à partir d'une ponction médullaire qui est étalé (-gramme = frottis : myélogramme, hémogramme...).

Avec le prélèvement d'une ponction médullaire, on peut le fractionner pour faire un myélogramme, un immunophénotypage (pas sur un frottis mais sur des cellules en suspension), une analyse cytogénétique, de la biologie moléculaire …Remarque : le préleveur peut rater un myélogramme sur une même personne plusieurs fois, ce n'est pas (toujours) de sa faute. En effet, pour les patients avec MF, la ponction est dite « blanche » car la moelle n'est pas liquide mais fibreuse (rien à aspirer). Sur les myélogrammes, les cytogénéticiens regardent la dysplasie, la morphologie des cellules, la présence de blastes...

III. L'immunophénotypage (cf cours Dr Lafage)C'est la cytométrie de flux.Cet examen est indispensable pour la caractérisation des LAM (que LAM, pas SMD et SMP).

On va pouvoir faire le rattachement à une lignée et à son degré de différenciation. Il est parfois utile pour conforter le diagnostic de LAM.

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IV. Les examens de cytogénétique

Le caryotype est rarement un examen utile pour le diagnostic (exception : pour affirmer le diagnostic de LMC, où on recherche le chromosome Ph).

C'est un examen surtout utile pour le pronostic. Ex : selon les anomalies cytogénétiques, les courbes de survie permettent de classer les patients en plusieurs groupes : favorable, intermédiaire, défavorable. Cette classification en groupes pronostiques va permettre d'adapter les traitements aux risques des patients.

V. La biologie moléculaire

Elle complète l'analyse cytogénétique, on recherche des transcrits de fusion et de plus en plus des mutations ponctuelles dans un gène donné (ex : recherche de mutation ponctuelle du gène JAK2)

VI. La biopsie ostéo-médullaire (BOM)

Elle permet l'analyse des cellules hématopoïétiques et de leur environnement.

/!\ Historiquement, elle était indispensable pour le diagnostic des SMP (mais pas pour LAM), mais c'est un geste de moins en moins pratiqué car très douloureuse, et il y a de nombreux progrès en biologie moléculaires, technique non-invasives.

/!\ Elle reste cependant indispensable pour le diagnostic de la myélofibrose (car la fibrose rend le myélogramme impossible).

Ex de QCM : Doit-on faire une BOM pour le diagnostic d'une LAM, réponse : « Jamais »

E. Principes des traitements des hémopathies myéloïdes I. La chimiothérapie

C'est le traitement le plus ancien. Il existe deux types de chimiothérapie utilisées pour le traitement des HM.

a. Les deux types de chimiothérapie utilisées pour les HM :

– Les cytoréducteurs qui sont des médicaments tel que l'hydroxurée utilisé dans les SMP.

L'hydroxyurée est bien tolérée, pas trop toxique et permet la réduction du nombre de plaquettes, de globules rouges avec peu d'effets secondaires. Parfois on utilise l'hydroxyurée pour les LAM mais seulement en palliatif.

– Les cytotoxiques, qui sont des médicaments références dans les LAM. Ce sont des combinaisons des d'anthracyclines (bousillent le cœur, risque insuffisance cardiaque) et de cytarabine (analogue nucléosique).

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b. Comment s'organise la chimiothérapie ?

La chimiothérapie se fait en plusieurs étapes :

1ère cure : chimiothérapie d'induction qui a pour but d'induire 100% d'aplasie chez le patient (destruction de toutes ses cellules médullaires, mais ceci induit une mortalité de 5-10%). Cette aplasie prolongée nécessite une hospitalisation longue et lourde, mais permet une rémission (normalisation de la composition du sang et de la moelle).

Puis : chimiothérapie de post-rémission (sans ce traitement, il y a 75 à 80% de rechutes, avec il n'y a plus que 35% de rechutes).

II. Les inhibiteurs de tyrosine-kinase

Les protéines tyrosines kinases permettent de transduire les signaux de prolifération, mais dans les cancers elles sont anormalement activées. Les inhibiteurs de tyrosines kinases sont une classe de médicaments qui ont été développés afin de bloquer les protéines à activité tyrosine-kinase.

• Exemple 1(LMC): l'Imatinib (Glivec). Cette molécule va se fixer dans la poche et bloquer le site de liaison à l' ATP, ce qui aura pour conséquence d'empêcher la kinase de fonctionner.

A noter, aujourd'hui il y a 5 inhibiteurs de tyrosine-kinases contre la LMC sur le marché.

• Exemple 2 (SMP, pour l'instant que sur MF) : anti-JAK2 (Ruxolitinib). Cette molécule a une bonne tolérance et des effets spectaculaires sur la réduction de la splénomégalie des patients atteints de MF.

III. Les autres approches moléculaires « ciblées »

On peut utiliser des immunomodulateurs tels que les IMIDs (Immunomodulatory drugs, derivés de la thalidomide) dans les SMD avec délétion 5q.

Il existe aussi des agents déméthylants, dans les SMD et LAM.

On peut aussi utiliser l'acide rétinoïque dans le traitement de la leucémie promyélocytaire (LAP) qui va permettre de différencier les cellules.

Enfin le trioxyde d'arsenic, médicament traditionnel chinois, dégrade les molécules des promyélocytes et est indiqué dans le traitement de la leucémie aiguë promyélocytaire en rechute.

IV. Les facteurs de croissance hématopoïétiques

On peut donner de l'EPO recombinante pour lutter contre l'anémie des SMP et SMD, elle stimule la croissance des précurseurs érythroïdes, et peut forcer les cellules à aller vers la différentiation. Elle n'a pas d'AMM (autorisation de mise sur le marché) mais peut être utilisée dans des protocoles d'utilisation temporaire.

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V. La greffe de moelle (ne pas à apprendre par cœur)

C'est le traitement majeur des LAM de mauvais pronostic et les formes sévères d'hémopathies chroniques. La greffe ou allogreffe permet de guérir les patients qui ne répondent pas aux traitements conventionnels. Ce traitement a certaines limites (âge, disponibilité du donneur compatible..) du fait de ces conséquences vitales (20% de mortalité chez les greffés).

La greffe consiste dans un premier temps à faire une chimiothérapie avec plus ou moins des rayons afin de vider la moelle et d'enlever le système immunitaire. Puis on fait une injection intraveineuse de cellules de moelle= greffon du donneur (qui vont migrer dans la moelle du receveur grâce à leur marqueur de surface).

Le prélèvement du greffon du donneur peut se faire directement dans la moelle, mais c'est invasif, ou après administration de G-CSF, dans la circulation sanguine. Le G-CSF va permettre de mobiliser les précurseurs, le prélèvement se fait ensuite par cytaphérèse (à l'aide d'une machine), sur du sang périphérique.

Le prélèvement de moelle se fait par une ponction au niveau du bassin, sous anesthésie générale, avec une hospitalisation de 48h, des risques d'hématome et de douleur.

On peut aussi faire un prélèvement de sang du cordon ombilical. Il existe même une banque de sang de cordon. Mais ce sont des petites quantités de cellules (utilisé dans les greffes pédiatriques).

VI. Les soins de support (pas abordé)

Un seul exemple a été cité : l'utilisation des transfusions.

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Merci Alexia de ton aide, t'es encore une fois la meilleure ;-) !

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