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Formes familiales des hémopathies

malignes

Correspondances en Onco-Hématologie - Vol. VIII - n° 4-5 - juillet-octobre 2013170

Hémopathies myéloïdes familialesFamilial myeloid leukemiasT. Leblanc*

* Service d’hématologie pédiatrique, hôpital Robert

Debré, Paris.

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» L’incidence des hémopathies myéloïdes familiales (HMf ) est sûrement sous-estimée. Ces hémopathies peuvent concerner aussi bien des enfants que des adultes. Les connaissances en la matière se sont accumulées ces dernières années. D’une part, de nouveaux syndromes ont été décrits et de nouveaux gènes ont été identifiés. On peut citer le syndrome FDP (Familial Platelet Discorder)/AML, lié aux mutations d’AML1/RUNX1, et la découverte des mutations germinales du gène GATA2. D’autre part, la constitution de cohortes de patients atteints de maladies rares prédisposant aux HM − comme les aplasies médullaires constitutionnelles, l’anémie de Blackfan-Diamond ou les thrombopénies constitutionnelles −, ont permis de préciser le risque évolutif vers une HM et les processus de leucémogenèse impliqués.

» En dehors des patients déjà suivis pour une affection connue, l’identification de ces formes familiales ne peut reposer que sur une enquête rigoureuse et systématique qui doit analyser les antécédents familiaux, préciser les données cliniques (recherche d’éléments phénotypiques associés), et elle doit être guidée d’après les données biologiques, certaines anomalies cytogénétiques ou moléculaires pouvant orienter vers une origine constitutionnelle. Les problèmes éthiques soulevés par ces diagnostics restent complexes à l’heure actuelle.

Mots-clés : Hémopathies myéloïdes familiales – Anémie de Fanconi – Dyskératose congénitale – Anémie de Blackfan-Diamond – AML1/RUNX1.

The incidence of famil ial myeloid leukemias and myelodysplastic syndromes is likely to be underestimated. These malignancies may affect children as adults. Knowledge in the field accumulated in recent years. On the one hand, new syndromes have been described and genes identified; these include for instance the FDP (Family Discorder Platelet)/AML syndrome linked to mutations of AML1/RUNX1, and the discovery of germline mutations of GATA2. On the other hand, the building of registries of patients with rare diseases known to predispose to myeloid malignancies as constitutional aplastic anemia, Diamond-Blackfan anemia or constitutional thrombocytopenias, have clarified the risk of progression to leukemia and processes involved in leukemogenesis.Apart from patients already followed for a known affection, identification of such familial forms can only be based on a rigorous and systematic analysis of family history and clinical findings (search for associated phenotypic features), and must also be guided on biological data’s, especially cytogenetic and molecular anomalies as some of them may suggest a constitutional origin.The ethical issues raised by these diagnoses are still complex. Few guidelines are available to help the physician in charge at the moment.

Keywords: Familial myeloid leukemia − Fanconi Anemia − Dyskeratosis congenital − Blackfan-Diamond anemia − AML1/RUNX1.

L e diagnostic d’hémopathie myéloïde (HM) d’ori-gine génétique ou familiale est difficile, en partie parce que les hémopathies myéloïdes familiales (HMf) regroupent de fait un ensemble de maladies et de syndromes très variables dans leur nature et leur présentation. La recherche systématique de l’origine génétique d’une HM n’est par ailleurs pas de pratique courante dans les services d’hémato logie clinique, alors même que les connaissances en la matière se sont beau-coup développées ces dernières années.L’objectif de cet article est de faire le point sur les données actuellement disponibles concernant l’ori-gine génétique des HM et de préciser quels sont les aspects cliniques qui doivent alerter l’hématologue. Il ne s’agit pas ici de faire une description exhaustive

de cet ensemble de maladies, mais de donner aux cliniciens les clés pour évoquer ces diagnostics. Ne seront pas abordées dans cet article les formes asso-ciées aux neutropénies congénitales et aux muta-tions de GATA2, entités traitées ailleurs dans ce dossier (pages 182 et 188).

Hémopathies myéloïdes s’intégrant dans un syndrome familial de cancer

Syndrome de Li-FraumeniLe syndrome de Li-Fraumeni (SLF) est l’archétype du syndrome familial de cancer exposant à des cancers de type varié.

Correspondances en Onco-Hématologie - Vol. VIII - n° 4-5 - juillet-octobre 2013 171

Hémopathies myéloïdes familiales

Frederick Li et Joseph Fraumeni, en regroupant les observations faites sur des familles ayant plusieurs cas de cancers, avaient suspecté dès 1969 l’existence d’un syndrome familial de cancers (1), syndrome qu’ils ont clairement décrit en 1988 à partir de l’étude de 24 familles (2). L’inclusion d’une famille dans l’étude nécessitait un propositus (sujet) âgé de moins de 45 ans, atteint d’un sarcome et ayant par ailleurs 2 apparentés atteints d’un cancer : un apparenté au premier degré ayant été atteint d’un cancer avant l’âge de 45 ans, et un autre, apparenté au premier ou au deuxième degré, ayant eu soit un cancer avant 45 ans, soit un sarcome (sarcome des tissus mous ou ostéosarcome) quel que soit l’âge de survenue. Les autres types de tumeurs les plus représentés étaient les cancers du sein, les tumeurs cérébrales, les leucémies et les tumeurs de la surrénale. D’autres étaient plus rares : cancer du poumon, cancer de l’estomac et lymphome. Dans l’article princeps, 9 cas de leucémie étaient rapportés, sans beaucoup de don-nées biologiques. Il était juste précisé qu’il y avait 6 cas de leucémie lymphoïde, 2 cas de leucémie myéloïde et 1 cas de leucémie myéloïde chronique (LMC).La transmission, de type autosomique dominante, et la variété des types de cancers observés ont fait évoquer d’emblée l’implication d’un gène suppresseur de tumeur majeur. Le candidat le plus logique était TP53, et des mutations germinales de ce gène ont effectivement été mises en évidence dans les 5 premières familles analy-sées (3). L’identification d’une mutation germinale de TP53 permet actuellement d’établir le diagnostic de SLF dans des familles ayant des phénotypes éventuellement moins sévères, et des critères cliniques moins restrictifs ont été proposés (4). Un exemple classique est la simple association d’une leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) chez un enfant et d’un cancer du sein chez sa mère. Il est à noter que les mutations germinales de novo ne sont pas rares et que l’absence d’antécédents familiaux de cancers ne doit pas faire exclure par principe l’existence d’une mutation germinale de TP53 (5). En termes de caractéristiques biologiques, le caryotype peut apporter des éléments orientant vers une implication de TP53 et potentiellement vers un SLF, soit en montrant une monosomie totale ou partielle (perte du bras court) du chromosome 17, soit − plutôt dans le cadre d’une LAL − en montrant une hypodiploïdie.Une étude récente analysant le profil génomique de 124 cas de LAL avec hypodiploïdie a signalé, pour les hypodiploïdies avec 32 à 39 chromosomes, des anoma-lies de TP53 dans 91,2 % des cas pédiatriques et dans 90,9 % des cas adultes (à lire : revue de presse, p. 154) [6]. Plus remarquablement, dans presque la moitié des cas pédiatriques, ces mutations de TP53 sont présentes

dans les cellules non tumorales, ce qui suggère une origine génétique, et ont, pour la majorité, déjà été décrites chez des patients atteints de SLF. En revanche, des mutations germinales de TP53 ne sont pas retrou-vées dans les familles ne présentant que des cas de leucémie (non associés à des tumeurs solides), et cela a été très vite démontré (7).

Implications pour l’hématologue • Un SLF doit être suspecté ou au moins discuté par

principe dans les cas suivants :– Antécédent de tumeur solide ou présence de plu-sieurs cas de cancer chez les apparentés au premier ou au deuxième degré, en particulier s’il s’agit d’une tumeur du spectre SLF– Délétion ou anomalie du chromosome 17 au caryo-type, le gène de TP53 étant situé en 17p13.1 (et, pour les LAL, en cas d’hypodiploïdie avec 32 à 39 chromosomes)– Survenue d’une tumeur secondaire

Syndrome de LynchLe syndrome de Lynch est la première cause de cancer colorectal héréditaire (cancer colorectal héréditaire sans polypose, Hereditary Non-Polyposis Colorectal Cancer [HNPCC] en anglais). Outre les cancers colorectaux, le phénotype associe des tumeurs de l’endomètre, de l’intestin grêle et des voies urinaires. Ce syndrome se transmet de manière autosomique dominante. Les gènes en cause sont ceux d’un des systèmes de répara-tion de l’ADN : la réparation des mésappariements (DNA MisMatch Repair [MMR]). Il s’agit des gènes MLH1, MSH2, MSH6 ou PMS2. Plus récemment, des délétions du gène EPCAM, qui sont responsables de l’absence d’expression du gène MSH2 par un mécanisme épigénétique, ont été identifiées (8). En plus des tumeurs “classiques”, des hémopathies malignes ont également été rapportées. Il s’agit principalement de lymphomes non hodgkiniens (LNH), mais aussi de quelques cas d’hémopathies myé-loïdes (9). Les hémopathies malignes ne font néanmoins pas partie, à ce jour, du spectre officiel des néoplasies définissant le syndrome de Lynch.

Hémopathies myéloïdes survenant chez des patients présentant une atteinte constitutionnelle de la moelle osseuse

Anémie de FanconiL’anémie de Fanconi (AF) est la plus fréquente des aplasies médullaires de l’enfant et celle pour laquelle le risque leucémique est le mieux caractérisé. La triade


malignesd o s s i e r t h é m a t i q u e


clinique associe un retard statural (pas toujours sévère néanmoins, les patients adultes ont le plus souvent une taille comprise entre la moyenne et −2 DS), des malformations congénitales (les plus fréquentes étant les anomalies de la colonne radiale et les malforma-tions rénales), et des signes cutanés (taches café-au-lait, taches achromiques et zones de mélanodermie). Quinze gènes sont identifiés à ce jour : FANCA, FANCB, FANCC, FANCD1/BRCA2, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCG, FANCJ/BRIP1, FANCL, FANCM, FANCN/PALB2, FANCO/RAD51C, FANCP/SLX4 et XRCC2. Tous ces gènes interviennent dans la voie FANC2/BRCA2 (figure 1), impliquée dans la réparation des cassures double brin. Ils codent soit pour des protéines du complexe FANC dont la fonction principale est de mono-ubiquitiner FANCD2 (et FANCI), soit, lorsqu’il s’agit des gènes dits d’aval, pour des pro-téines intervenant en aval de l’ubiquination de FANCD2, au niveau nucléaire, dans les foyers de réparation des cassures double brin de l’ADN (figure 1) [11]. Certains de ces gènes sont mutés chez moins de 1 % des patients. En pratique, les mutations de FANCA, FANCC, FANCD2 et FANCG recouvrent plus de 95 % des cas. À noter que 3 gènes avaient été impliqués antérieurement dans des cancers du sein familiaux (FANCD1/BRCA2, FANCJ/BRIP1 et FANCN/PALB2).

Incidence des leucémiesEn ce qui concerne l’incidence des leucémies, on peut distinguer 3 groupes d’âge.

Leucémies survenant chez de très jeunes enfants (avant l’âge de 5 ans)Ces cas s’observent typiquement chez des enfants pré-sentant une mutation du gène FANCD1/BRCA2 et parfois dans d’autres gènes, dits d’aval. Ces groupes de complé-mentation, rares, ne représentent qu’une faible fraction des patients atteints d’AF (moins de 2 %). Le phénotype clinique est dominé par la survenue de leucémies et de cancers avant l’âge de 5 ans. Les leucémies sont typi-quement des leucémies myéloïdes, parfois des LAL T. Les cancers sont de types variés : tumeurs cérébrales (médulloblastomes surtout, glioblastomes ou astrocy-tomes), néphroblastomes et neuro blastomes. Le dia-gnostic d’AF n’est pas toujours évoqué à cet âge, compte tenu du caractère encore normal de la NFS (l’âge médian d’apparition des cytopénies est de 7 ans). Le pronostic global de ces cancers est très mauvais, compte tenu de la pénétrance très élevée et de la mauvaise tolérance aux traitements (12, 13). À noter que, de façon spécifique à ces mutations (FANCD1/BRCA2, FANCJ/BRIP1 et FANCN/PALB2), il y a clairement une augmentation du risque de cancer, du sein en particulier, chez les parents et les apparentés hétérozygotes. Les arbres généalogiques sont en général informatifs, contrairement à ceux des familles de patients d’autres groupes pour lesquels il n’y a pas d’augmentation du risque de cancer chez les sujets hétérozygotes.

Leucémies survenant lors de l’adolescenceLe risque de leucémie aiguë myéloblastique (LAM) est multiplié par 785 chez les patients souffrant d’AF (14). Ces leucémies surviennent typiquement entre 10 et 20 ans. Ces LAM peuvent être précédées par la survenue d’un clone cytogénétique médullaire et des dysplasies médullaires lors des contrôles du myélogramme. À noter que ces dysplasies sont difficiles à analyser pour un cytologiste qui n’a pas l’habitude de lire ce type de frottis médullaire : la moelle d’un patient atteint d’AF montre, en l’absence de toute évolution clonale, des signes de “dysmyélopoïèse”, prédominant sur la lignée rouge, qui eux ne doivent pas inquiéter. Une LAM apparaissant de novo et révélant une AF est également possible. Ce risque justifie un suivi séquentiel du myélogramme et du caryotype médullaire, couplé idéalement à une ana-lyse par FISH et CGH-array (15). Le pronostic est mauvais ; mais ces patients atteints de LAM peuvent être mis en rémission, ou du moins en “clairance blastique”, grâce à une chimiothérapie classique (16), chimiothérapie qui devra être rapidement suivie d’une transplantation médullaire, compte tenu du risque de non-sortie d’aplasie. À noter que, chez un patient souffrant d’AF greffé avant toute leucémie, la greffe de moelle prévient efficace-ment toute évolution clonale ultérieure.

Figure 1. Voie FANC2/BRCA2 (d’après 10). En réponse à une lésion de l’ADN, le complexe FA va mono-ubiquitiner FANCD2 (et aussi FANCI). Ces protéines, ainsi activées, rejoignent ensuite dans le noyau le foyer de réparation de l’ADN, où elles participent à la réparation des lésions double brin.

FANCD2

FANCA

FANCL

FANCB FANCG

FAAP100

FAAP24

FANCI

FANCJ/BRIP1

FANCD1/BRCA2

FANCIFANCI

FANCI

FANCD2

UBE2T

FANCD2

FANCD2

BRCA1

Foyer deréparation

Complexe FA

Lésion de l’ADNou phase S

FAAP16

FANCE

FANCFFANCC

FANCM

Complexe ID

UBI

UBI

UBI

UBI

UBI UBI

UBI

ATR

USP1

RAD51

FANCN/PALB2



Leucémies et syndromes myélodysplasiques survenant chez des patients adultes en mosaïqueLa survenue d’un mosaïcisme somatique a été décrite pour l’AF comme pour d’autres maladies génétiques (17). Le mosaïcisme est lié à une mutation venant corriger une des copies d’un gène AF. La cellule récu-père alors un allèle normal et se comporte comme une cellule de patient hétérozygote. Quand cela survient dans une cellule souche hématopoïétique (CSH), l’avantage de prolifération obtenu permet la mise en place d’une hématopoïèse clonale qui, dans le meilleur des cas, donne lieu à une produc-tion normale de cellules sanguines. La fréquence de cet événement reste indéterminée. Ces mutations peuvent survenir de manière précoce, pendant la vie utérine, ou plus tard, parfois pendant le suivi d’un patient. Ces sujets “en mosaïque” sont qualifiés de “révertants” et se présentent de façon trompeuse pour l’hématologue : il peut s’agir d’un patient adulte qui a depuis toujours une numération strictement normale et pour qui les tests diagnostiques de l’AF, faits sur le sang, seront également normaux. Seule l’étude des fibroblastes obtenus lors d’une biopsie de peau permet alors de démontrer qu’il s’agit d’un patient souffrant d’AF (18). Ces sujets, qui ont une hématopoïèse conservée, présentent néanmoins un risque de leucémie. Pour au moins 1 cas très bien étudié, il a été possible de démontrer que le clone leucémique avait pour origine une cellule non réver-tante “résiduelle” (19). En pratique, on ne sait pas très bien si la réversion protège au moins partiellement d’un événement leucémique. On peut supposer que plus la réversion est précoce, plus ce risque est faible, mais aucun suivi de cohorte de patients atteints d’AF en mosaïque n’est disponible à ce jour.

Implications pour l’hématologue • Un patient atteint d’AF connue doit bénéficier d’une

surveillance médullaire annuelle comprenant un examen du caryotype et il doit idéalement être suivi en CGH-array

• Une AF peut être diagnostiquée chez un patient adulte présentant un syndrome myélodysplasique (SMD) ou une LAM qui apparaissent soit de novo, soit après la survenue d’un premier cancer

Autres aplasies médullaires constitutionnellesIl y a, a priori, un risque d’hémopathie maligne dans toutes les maladies constitutionnelles de la moelle osseuse. Ces atteintes ne sont pas toujours faciles à diagnostiquer. Il existe, par ailleurs, des situations où

l’origine génétique est évidente mais où le diagnostic précis reste incertain.La dyskératose congénitale est la mieux caracté-risée de ces atteintes ; il existe actuellement un test fonctionnel (longueur des télomères étudiée par FISH [Dr Élodie Lainey, hôpital Robert-Debré, Paris]) et un diagnostic génétique (Dr Caroline Kannengiesser, hôpital Bichat, Paris). On connaît actuellement 9 gènes dont la mutation est respon-sable d’un tableau de dyskératose congénitale : DKC1 (transmission liée à l’X) ; TERC et TERT (trans-mission autosomique dominante avec anticipation génétique) ; TINF2 (transmission autosomique domi-nante, mais, en règle générale, mutation de novo) ; NOP10, NHP2, TCAB1, CTCT et RTEL1 (transmission autosomique récessive). L’ensemble des produits de ces gènes est impliqué dans la maintenance des télomères (figure 2) : les protéines codées font partie du complexe de la télomérase (DKC1, TERT, NHP2, NOP10), où elles sont associées à l’ARN codé par TERC, ou au complexe de la shelterine (TIN2). Les gènes TCAB1, CTCT et RTEL1 codent respecti-vement pour une protéine impliquée dans le trafic du complexe télomérase, un membre du complexe de protection des télomères (complexe CST) et une hélicase essentielle à la maintenance des télomères (21). Le risque d’HM est multiplié par près de 200 par rapport à la population générale (22). Les LAM et les SMD survenant à l’âge adulte sont liés à des mutations de TERC et de TERT. Au sein de ces familles, le tableau clinique peut associer d’autres cancers et également des fibroses pulmonaires, dites familiales ou idiopathiques, et des cirrhoses du foie sans cause classique retrouvée.

Figure 2. Complexe de la télomérase et apparentés (d’après 20).

RTEL1

TCAB1

Corps de Cajal

TRF1

TPP1

TERTTERT : composant ARNdu complexe télomérase

TRF2/RAP1

Dyskérine

NOP10

GAR1NHP2

5’5’

3’

Télomérase

Shelterine

POT1TIN2

Implications pour l’hématologue

• Évoquer une dys-kératose congénitale devant un SMD ou une LAM associée, chez le patient ou ses appa-rentés, à d’autres cas d’HM ou de cancer, à des fibroses pulmo-naires ou à des cirrhoses cryptogénétiques




Atteintes globales de la moelle osseuse s’exprimant préférentiellement sur une lignéeIl s’agit du syndrome de Shwachman-Diamond (traité par J. Donadieu, p. 182) et de l’anémie de Blackfan-Diamond (ABD).L’ABD, ou érythroblastopénie constitutionnelle, est caractérisée par une anémie profonde, arégénérative, en règle générale macrocytaire, et se révélant dans la plupart des cas au cours de la première année de vie. Elle est associée, dans près de la moitié des cas, à des mal-formations (23). Le premier gène impliqué, RPS19, code pour une protéine ribosomique de la petite sous-unité. On connaît actuellement 10 gènes codant tous pour des protéines ribosomiques de la petite ou de la grande sous-unité : RPS19, RPS24, RPS17, RPL35A, RPL5, RPL11, RPS7, RPS10, RPS26 et RPL26. De rares patients, posant par ailleurs des problèmes nosologiques, sont porteurs d’une mutation de GATA1 (24). Les données non publiées des différents registres étaient en faveur d’un excès de néoplasies dans l’ABD. En dehors des tumeurs solides, des cas d’hémopathies malignes ont été rapportés : LAM, SMD, LAL, LNH et lymphome de Hodgkin, sans qu’un profil spécifique n’ait été défini et sans qu’une incidence précise n’ait été établie. Une étude récente du registre américain quantifie, pour la première fois, l’excès de risque de cancer pour les patients atteints d’ABD. Pour les HM, le ratio du nombre de cas observés sur celui des cas attendus est de 287 pour les SMD et de 28 pour les LAM (25). Ces chiffres peuvent être discutés, compte tenu du biais inhérent à ce type de registre (inclusion des cas les plus graves) et de la difficulté à établir un diagnostic de SMD sur ce terrain (absence de relecture centralisée et manque de données cytogénétiques dans cette étude). Il est à noter qu’on ne dispose d’aucune corrélation entre le gène muté et le risque de néoplasie. Il n’y a pas, à ce jour, de recommandations en faveur d’un suivi systé-matique de ces patients, même si certaines équipes ont proposé la pratique d’un myélogramme annuel. Le suivi à partir des prélèvements sanguins apparaît particuliè-rement difficile compte tenu des aggravations toujours possibles de l’anémie (chez un patient non transfusé) et du développement, fréquent à l’âge adulte, d’une leuconeutropénie et d’une thrombopénie qui, pour être admises comme spécifiques, doivent néanmoins rester modérées et non évolutives.

Hémopathies myéloïdes et syndromes de cassures chromosomiques

Parmi ces syndromes, ceux associés à un risque élevé d’HM sont l’AF (cf. supra) et le syndrome de Bloom.

Le syndrome de Bloom associe un retard staturo-pondé-ral, des signes cutanés (photosensibilité et association de lésions hypo- et hyperpigmentées), un déficit immu-nitaire et une prédisposition importante aux cancers de tout type. Sur le plan cytogénétique, une augmenta-tion importante du taux d’échanges entre chromatides sœurs est caractéristique. Le gène en cause est BLM, une hélicase impliquée dans les processus de réplication et de réparation de l’ADN. La transmission est de type autosomique récessif. Dans une revue rapportant 9 cas d’HM chez des patients âgés de 7 à 39 ans, la majorité sont atteints de LAM ou de SMD (26).Les autres syndromes de cassures chromosomiques, en particulier l’ataxie-télangiectasie, le syndrome de Nijmegen ou le xeroderma pigmentosum, exposent plutôt à une augmentation du risque d’hémopathies lymphoïdes (LAL T et lymphomes), même si quelques cas de LAM ont été rapportés.

Hémopathies myéloïdes et thrombopénies constitutionnelles

Mutations germinales de RUNX1/AML1La thrombopénie secondaire à une mutation germinale d’AML1 est typiquement d’expression peu sévère : la thrombopénie est modérée (50 à 150 000/mm3) et les pla-quettes sont de taille et d’aspect normaux au frottis. En revanche, le temps de saignement est augmenté, et ces patients ont des antécédents de manifestations hémor-ragiques. La persistance de l’expression de MYH10 dans les plaquettes, détectable par analyse d’immunoblots, a récemment été proposée comme test de dépistage (27).Des mutations germinales d’AML1 sont également res-ponsables d’un syndrome familial associant thrombopé-nie constitutionnelle et leucémies (FPD [Familial Platelet Discorder]/AML). La transmission est autosomique domi-nante (28). Les hémopathies décrites sont principale-ment myéloblastiques, des SMD et des LAM (mais il existe aussi un excès de LAL T), et surviennent à l’âge pédiatrique ou adulte. Selon une récente revue de la littérature, prenant en compte la trentaine de familles rapportées à ce jour, l’incidence des cas de SMD et de LAM est supérieure à 40 % et l’âge médian de survenue d’une hémopathie maligne est de 33 ans (29).Les mutations d’AML1/RUNX1 avaient été décrites dans les LAM de novo. Leur incidence est de l’ordre de 15 % pour les LAM dont le caryotype est normal. Elles sont significativement associées à un âge plus élevé, à l’absence de mutations de NPM et à la présence de duplications partielles en tandem de MLL. Le pronostic est mauvais, avec en particulier un taux de rémission



complète de seulement 30 % et une survie sans évé-nement à 3 ans de 0 % (30).Dans le cas des LAM survenant chez des patients atteints du syndrome FPD/AML, une mutation acquise du deu-xième allèle semble être un préalable à la transforma-tion leucémique (31).À noter que le phénotype clinique des patients atteints de FPD/AML peut être plus sévère en cas de perte de fonction du gène dans le cadre d’une microdélétion. Par exemple, le cas d’un patient atteint de FDP/AML présentant un retard mental associé à une micro délétion 21q22.1121q22.12 emportant le gène AML1 a été rapporté (32).

Implications pour l’hématologue • Évoquer une mutation germinale d’AML1/RUNX1 dans

les cas suivants :– antécédent personnel ou familial de thrombopénie chronique d’allure constitutionnelle– association dans une famille de 2 ou plusieurs cas de SMD ou de LAM avec ou sans la notion de thrombo pénie familiale (la thrombopénie peut être très modérée voire absente)– mise en évidence de mutations des 2 allèles du gène AML1 pour une LAM en apparence de novo

Mutations d’ANKDR26Les mutations de ce gène sont responsables d’une thrombopénie constitutionnelle qui est également modérée et associée à peu d’anomalies au frottis : le volume plaquettaire est normal et on peut simplement noter que les plaquettes sont discrètement pâles (dimi-nution des granules α). Une élévation inattendue du taux d’hémoglobine et de la leucocytose a également été signalée. Dans la seule étude de cohorte réalisée à ce jour (78 patients), les auteurs signalent une incidence élevée d’hémopathies malignes principalement myéloïdes : 1 SMD, 7 leucémies dont 5 caractérisées comme LAM, 1 LMC et 1 LLC (33).

Autres thrombopénies constitutionnellesAmégacaryocytose congénitaleLes patients atteints d’amégacaryocytose congénitale (AC) ont une expression clinique précoce (néonatale) et très sévère. L’AC est secondaire à des mutations des 2 allèles de MPL, et le risque évolutif principal est la constitution très précoce d’une aplasie médullaire (dès la première année de vie pour le type I, après 3 ans pour le type II), faisant de ces patients des candidats à une greffe de CSH (34). L’incidence cumulée d’aplasie médullaire à 13 ans et celle de LAM à 17 ans, estimées par une revue de la littérature sur 47 cas rapportés, sont de 91 % et de

55 % respectivement. L’âge médian de survenue d’une LAM est estimé à 17 ans (35). Il s’agit donc ici de LAM qui surviennent le plus souvent chez un patient au stade d’aplasie médullaire. Ces LAM peuvent être précédées de l’apparition d’un clone avec monosomie 7 (36).

Le syndrome TARIl s’agit d’une forme très rare, en particulier en France, de thrombopénie constitutionnelle associée à une aplasie radicale bilatérale et symétrique respectant les pouces. Le mode de transmission est complexe : une microdélétion de 200 kb en 1q21.1, présente chez la grande majorité des patients, a été identifiée comme nécessaire mais non suffisante pour l’expression du syndrome et cela a conduit à l’hypothèse d’un gène modificateur (37). Finalement, il a récemment été démontré que le syndrome était lié à une perte de fonction d’un allèle du gène RBM8A, inclus dans la délé-tion présente chez la majorité des patients, associée à un polymorphisme rare du même gène au niveau des séquences régulatrices (partie 5UTR ou premier intron), polymorphisme responsable d’une diminution de l’expression du gène (38). RBM8A code pour la sous-unité Y14 du complexe EJC impliqué dans le processing des ARN. L’évolution se fait, dès l’enfance, vers une amélioration spontanée des comptes plaquettaires permettant à beaucoup de ces patients d’atteindre l’âge adulte. L’état des patients n’évolue pas vers une aplasie médullaire. Sur les quelque 400 cas rapportés dans la littérature, 4 sont associés à une LA (3 LAM, 1 LAL) survenant à des âges allant de 1 mois à 41 ans (35).

Autres thrombopénies congénitalesÀ ce jour, la seule entité associée clairement à des hémo-pathies malignes est la thrombopénie liée à l’X, qui forme, de fait, un continuum clinique avec le syndrome de Wiskott-Aldrich. Il s’agit essentiellement d’hémo-pathies lymphoïdes : 1 seul cas de SMD a été rapporté dans une série de 178 patients (39).Les autres thrombopénies congénitales n’ont été asso-ciées que ponctuellement à des HM. On ne peut exclure néanmoins que le risque soit significativement aug-menté par rapport à la population générale. La mise en place de registres nationaux permettra de préciser ce point dans l’avenir.

Hémopathies myéloïdes familiales isolées

SMD, LAM et mutations germinales de CEBPACEBPA (CCAAT/enhancer binding protein-α) code pour un facteur de transcription impliqué principalement >>>

Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition

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Dr Xavier Leleu Pr Hervé Avet-Loiseau Pr Jean Soulier

Pr Arnaud Jaccard Pr Daniel Adoue Dr Sylvain Choquet



dans la différenciation granulocytaire. Des mutations somatiques de CEBPA sont retrouvées dans 5 à 14 % des cas de LAM de novo. Il s’agit typiquement de LAM de type FAB M1 ou M2, exprimant le CD7 et avec un caryotype normal. Le pronostic est bon (40).CEBPA a également été identifié, en 2004, comme gène causal au sein d’une famille présentant plusieurs cas de LAM (41). L’incidence de ces mutations germinales au sein d’une population de patients atteints de LAM est néanmoins faible : seuls 2 cas présentaient une mutation germinale dans une population de 187 sujets étudiés systématiquement. Dans ces cas, comme pour AML1, le deuxième allèle est retrouvé muté dans les cellules leucémiques (40).

SMD et mutations germinales de SRP72Il a récemment été montré, par une approche de type whole exome sequencing, que SRP72 est associé au développement de pathologies myéloïdes (aplasies médullaires et SMD) dans 2 familles. L’autre point marquant du phénotype clinique est une surdité de perception (42). Ce gène code pour une protéine du complexe SRP impliqué dans l’insertion cotraduction-nelle des protéines. Il n’y a pas eu, à ce jour, d’étude systématique, au sein d’une cohorte de patients, visant à déterminer l’incidence des mutations germinales de ce gène.

Syndromes myéloprolifératifs familiauxLes formes familiales représentent 5 à 10 % des cas de syndrome myéloprolifératif (SMP), avec un mode de transmission qui est le plus souvent de type auto-somique dominant. Néanmoins, il n’a pas été possible à ce jour d’identifier la cause génétique de ces HMf. Le gène le plus étudié est JAK2. Il n’y a actuellement aucun cas connu de mutation germinale de ce gène. Il a revanche été démontré que la mutation V617F surve-nait préférentiellement chez des patients porteurs d’un haplotype particulier, correspondant au locus du gène JAK2, haplotype dit 46/1 (43) ou GGCC (44). Cet haplo-type, présent chez 24 % de la population européenne, augmente de manière très significative le risque d’ac-quérir une mutation V617F de l’allèle correspondant. Néanmoins, cet haplotype ne semble pas expliquer les cas familiaux de SMP. De même, il n’a pas pu être mis en évidence de mutations germinales des gènes MPL, TET-2 ou CBL ségrégeant de façon significative avec le SMP dans une cohorte de cas familiaux et non familiaux (45). Le cas d’une famille présentant des HM chez laquelle une mutation germinale de TET-2 a été identifiée a été rapporté (46). Il s’agit pour l’instant de la seule famille connue.

Rasopathies

Les rasopathies regroupent un ensemble de maladies et de syndromes secondaires à une dérégulation constitu-tionnelle de la voie RAS/MAP kinases (figure 3). Ces mala-dies et syndromes comprennent la neurofibro matose de type I, le syndrome de Noonan, le syndrome de Noonan avec lentigines multiples (syndrome Leopard), le syn-drome de Costello, le syndrome CM-AVM (malformations capillaires et artérioveineuses), le syndrome CFC (cardio-facial cutané), le syndrome de Legius et le syndrome CBL, plus récemment individualisé (47, 48). L’incidence globale des rasopathies dans la population générale est de 1 pour 1 000. Le phénotype associe − à des degrés variables selon le sous-type − dysmorphie faciale plus ou moins marquée, malformations congénitales, retard de développement et augmentation du risque de cancer. Les gènes en cause ont été identifiés (figure 3) et peuvent être recherchés en pratique clinique (Dr Hélène Cave, hôpital Robert-Debré, Paris). En ce qui concerne les hémopathies malignes, l’augmentation du risque est marquée pour les leucémies myélomonocytaires juvéniles (JMML).

Anomalies chromosomiques

On est ici à la limite de la notion d’hémopathies familiales, les sujets atteints ayant rarement une descendance.

Figure 3. Voie RAS/MAP kinases (d’après 47). La voie des MAP kinases est impliquée dans les processus de prolifération cellulaire, de différen-ciation, de mobilité cellulaire, d’apoptose et de sénescence.

Membrane cellulaire

Facteur decroissance

CBL

SOS1

PP1C

SHOC2

BRAFCRAF

MEK2MEK1

ERK2ERK1

RAS-GTP

KRAS-GTP

HRAS-GTP

NRAS-GTPSHC

SHP2GRB2

RTK

Nombreux effecteursnucléaires

Nombreux effecteurscytoplasmiques

Ub

NF-1

NS

NSML

Neurofibromine

p120GAP

SPRED1CM-AVM

CS

CFC

Syndromelegius

>>>




Trisomie 21Les enfants ayant une trisomie 21 constitutionnelle ont un risque élevé d’hémopathies malignes (49). La plus caractéristique d’entre elles est le syndrome myéloprolifératif transitoire (SMPT), qui survient chez environ 10 % des enfants trisomiques. Le rôle de mutations de GATA1 a été bien établi (49). Dix à 30 % des cas évolueront secondairement vers un SMD ou une LAM. Dans une récente étude menée par le Children’s Oncology Group (COG) portant sur 135 cas, 16 % évoluent vers une hémopathie maligne dans un délai médian de 441 jours (extrêmes : 116-1 085) [50]. Pour les LAM, l’augmentation du risque est très forte pour les leucémies mégacaryo blastiques (LAM7) : il est multiplié par 500 par rapport à la population générale (49). Ces patients ont également un risque plus élevé de LAL, 10 à 20 fois supérieur à celui de la population générale (51).Globalement, la chimiothérapie présente, chez les patients trisomiques, un risque plus élevé de compli-cations hématologiques (aplasies prolongées) et extra-hématologiques, en particulier en cas d’utilisation de certains agents, dont le méthotrexate à haute dose. Le risque de cardiomyopathie aux anthracyclines est également plus important (52). Cela justifie l’utilisa-tion de traitements adaptés ; un protocole européen dédié aux LAM des patients trisomiques est actuel-lement en cours (ML DS 2006). Cet excès de toxicité n’empêche pas une bonne évolution. La survie sans événement des patients trisomiques 21 atteints de LAM est supérieure à 80 %, ce qui est en partie attribué à une sensibilité augmentée à la cytarabine (49). Ce bon pronostic est surtout lié à l’excellente réponse thérapeutique des LAM7. Rappelons que le phénotype des patients présentant une trisomie 21 en mosaïque peut être très discret et que, devant une hémopathie maligne ayant un chromosome 21 supplémentaire comme seule anomalie au caryotype, il faut effectuer un caryotype en rémission afin d’exclure une origine constitutionnelle.

Monosomie 7 familialeCe syndrome, défini par l’occurrence de SMD et de LAM familiales associés à une monosomie 7, a été décrit dans moins de 15 familles (53). Le diagnostic diffé-rentiel est complexe, compte tenu de la fréquence de cette anomalie cytogénétique dans les HMf dans leur ensemble. Par ailleurs, l’identification récente de muta-tions de GATA2 dans des formes familiales de SMD et de LAM devrait faire reconsidérer ces cas, qui ont tous été rapportés antérieurement (traité par M. Pasquet et É. Delabesse, p. 188).

Trisomie 8 constitutionnelleLes trisomies 8 constitutionnelles (T8C), permettant la naissance d’un enfant vivant, sont presque tou-jours à l’état de mosaïque. Leur fréquence est estimée à 1 naissance sur 25 à 50 000. Le phénotype clinique est très variable. Il peut être totalement absent ou associer un retard mental modéré, une dysmorphie faciale discrète, des malformations variées : squelette, tube digestif, face (palais ogival et fente labiopala-tine), neurologiques (agénésie du corps calleux), rénales ou cardiovasculaires, et des signes cutanés (peau épaisse et sillons palmoplantaires marqués) [54]. Il existe un risque augmenté d’hémopathies myéloïdes, SMD, LAM et JMML. Une étude systéma-tique menée chez des patients présentant une HM (SMD, LAM ou SMP) et une trisomie 8 avait conclu à une T8C chez 3 sujets (55). Dans une étude plus récente, sur 20 patients atteints de JMML analysés par CGH-array, 2 patients présentaient une triso-mie 8 constitutionnelle (56). Dans le même article, une revue de la littérature a identifié 27 cas dont 21 avec HM : 10 SMD, 5 JMML, 3 LAM, 2 myélofibroses primitives et 1 LMC atypique. On notait par ailleurs 2 LAL et 4 tumeurs solides.

Implications pour l’hématologue • Penser à l’origine constitutionnelle d’une trisomie 8

chez un patient présentant un contexte familial particu-lier, un retard mental ou des malformations

Syndromes de microdélétionsLe développement de l’analyse cytogénétique par des approches de type micro-arrays permet d’identifier de plus en plus souvent des microdé-létions chromosomiques. Celles-ci sont respon-sables cliniquement d’un syndrome de gènes contigus, lié à la perte de plusieurs gènes, qui peut comporter une prédisposition aux HM. La délétion 21q22.11-21q22.12 déjà citée, qui emporte le gène AML1, en est un exemple. Le phénotype est lié à la taille de la délétion et peut réaliser un tableau trompeur de type phénocopie d’une maladie ou syndrome existant. Un cas récent, par exemple, est rapporté comme mimant un tableau d’AF (en fait atypique) associé à un retard de croissance, à une microcéphalie, à un retard de développement, à des anomalies des pouces, à une cardiopathie congéni-tale, à une fente palatine, à une thrombopénie à début néonatal et à un déficit immunitaire (57).



Tableau. Enquête systématique : rechercher une origine génétique à une hémopathie myéloïde.

Patient présentant un SMD ou une LAM

Interrogatoire

1. Rechercher des antécédents hématologiques personnels ou familiaux • Hémopathies myéloïde : SMD, LAM ou aplasie médullaire • Cytopénie : récupérer des NFS anciennes et rechercher des antécédents

– Thrombopénie chronique d’allure constitutionnelle (apprécier la tolérance à des challenges hémorragiques)– Neutropénie : rechercher la notion d’infections graves ou à germes inhabituels– Macrocytose inexpliquée

2. Rechercher des antécédents personnels ou familiaux de cancers

3. Rechercher des antécédents personnels de manifestations extra-hématologiques • Fibroses pulmonaires • Cirrhoses hépatiques cryptogénétiques • Déficit immunitaire : infections à germes opportunistes • Antécédents chirurgicaux de prise en charge de malformations (mains, fente labiopalatine, etc.) • Hypofertilité, ménopause précoce • Retard de développement

4. Rechercher à l’examen clinique • Retard statural (récupérer si possible les mensurations à la naissance) • Microcéphalie, dysmorphie faciale, fente labiopalatine • Malformations congénitales, même discrètes (anomalie des pouces, hypotrophie des éminences thénars, etc.) • Signes cutanés (taches café-au-lait, mélanodermie, zones achromiques), muqueux (leucoplasies buccales) et phanériens

(dystrophie unguéale, coloration grise précoce des cheveux, problèmes dentaires, etc.) • Lymphœdème

5. Analyser les données hématologiques de l’hémopathie : type d’anomalies au caryotype (monosomie 7, délétion totale ou partielle du 17, etc.) et des mutations identifiées par biologie moléculaire

En fonction du contexte

HM associée à des antécédents de cancers solides Évoquer un syndrome de Li-Fraumeni, voire d’autres syndromes familiaux de cancer selon le type de tumeur

HM associée à des antécédents familiaux d’HM Rechercher une mutation de GATA2, d’AML1/RUNX1 (même en l’absence de thrombopénie familiale), de CEBPA, ou de SRP72, voire une dyskératose congénitale (mutation des gènes TERC et TERT)

HM associée à une thrombopénie familiale Rechercher une mutation d’AML1/RUNX1 et d’ANKDR26

HM associée à un lymphœdème ou à des infections opportunistes

Rechercher une mutation de GATA2

HM associée à une petite taille, à des malformations (pouces, reins, etc.), à des signes cutanés ou à un pre-mier cancer

Rechercher une AF (possibilité de mosaïcisme somatique)

HM associée à des signes cutanés et phanériens, ou à des antécédents familiaux de SMD/LAM + fibroses pulmonaires + cirrhoses cryptogénétiques

Rechercher une dyskératose congénitale

HM associée à un contexte malformatif ou un retard de développement

Rechercher une AF et une anomalie chromosomique constitutionnelle, voire une microdélétion

AF : anémie de Fanconi ; HM : hémopathie myéloïde ; LAM : leucémie aiguë myéloblastique ; SMD : syndrome myélodysplasique.



Tasigna est indiqué chez l’adulte dans le traitement :• de la leucémie myéloïde chronique (LMC) chromosome Philadelphie positive (Ph+) en phase chronique

nouvellement diagnostiquée,• de la LMC chromosome Philadelphie positive (Ph+) en phase chronique et en phase accélérée,

résistants ou intolérants à un traitement antérieur incluant l’imatinib (uniquement pour la gélule à 200 mg). Les données d’effi cacité chez les patients ayant une LMC en crise blastique ne sont pas disponibles.

TASIGNA 150 mg – TASIGNA 200 mg (nilotinib) gélule. DONNEES CLINIQUES : Indications thérapeutiques : Tasigna est indiqué chez l’adulte dans le traitement : - de la leucémie myéloïde chronique (LMC) chromosome Philadelphie positive (Ph+) en phase chronique nouvellement diagnostiquée, - de la LMC chromosome Philadelphie positive (Ph+) en phase chronique et en phase accélérée, résistantsou intolérants à un traitement antérieur incluant l’imatinib (uniquement pour la gélule à 200 mg). Les données d’effi cacité chez les patients ayant une LMC en crise blastique ne sont pas disponibles. Posologie et mode d’administration* : Le traitement doit être instauré par un médecin expérimenté dans le diagnostic et le traitement de la LMC. La posologie recommandée de Tasigna est : - 300 mg 2 fois par j chez les patients atteints de LMC en PC nouvellement diagnostiquée. CTJ (4 gélules à 150 mg) : 110,85 € (boîte de 28 gélules) ; 106,45 € (boîte de 112 gélules). - 400 mg 2 fois par j chez les patients atteints de LMC en PC et PA. CTJ (4 gélules à 200 mg) 145,84 € (boîte de 28 gélules) ; 141,44 € (boîte de 112 gélules). Le traitement doit être poursuivi aussi longtemps que le patient en tire un bénéfi ce. Adaptations ou modifi cations de la posologie : Adaptations posologiques en cas de neutropénie et de thrombopénie cf. RCP complet. En cas de toxicité extra-hématologique modérée ou sévère cliniquement signifi cative, d’élévation des taux sériques de lipase de grade 3 ou 4, d’élévation de la bilirubine et des transaminases hépatiques de grade 3 ou 4 : cf. RCP complet. Utilisation en pédiatrie non recommandée. Chez les patients âgés de 65 ans et plus, aucune différence notable n’a été observée en termes de sécurité et d’effi cacité par rapport aux adultes âgés de 18 à 65 ans. Comme le nilotinib et ses métabolites ne sont pas excrétés par voie rénale, une diminution de la clairance corporelle totale est peu probable chez les patients présentant une insuffi sance rénale. La prudence est requise chez les patients atteints d’insuffi sance hépatique et d’affection cardiaque. Non recommandé dans la population pédiatrique. Mode d’administration : cf. RCP complet. Contre-indications : Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients. Mises en garde spéciales et précautions d’emploi* : Aplasie médullaire ; Allongement de l’intervalle QT ; Mort subite ; Interactions avec d’autres médicaments ; Effets des aliments ; Insuffi sance hépatique ; Taux sériques de lipase ; Gastrectomie totale ; Syndrome de lyse tumorale ; Lactose cf. RCP complet. Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions* : Tasigna peut être administré en association avec des facteurs de croissance hématopoïétiques, avec l’hydroxyurée ou l’anagrélide si cela est cliniquement indiqué. Substances susceptibles d’augmenter les concentrations plasmatiques de nilotinib ; Substances susceptibles de diminuer les concentrations plasmatiques de nilotinib ; Substances dont les concentrations plasmatiques sont susceptibles d’être modifi ées par le nilotinib ; Médicaments anti-arythmiques et autres substances susceptibles d’allonger l’intervalle QT ; Autres interactions susceptibles de modifi er les concentrations plasmatiques cf. RCP complet. Fécondité, grossesse et allaitement* ; Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines* : cf. RCP complet. Effets indésirables* : LMC nouvellement diagnostiquée en phase chronique : Effets indésirables extra-hématologiques les plus fréquents (≥ 10 %) : éruption, prurit, céphalées, nausées, fatigue et myalgies. La plupart de ces effets indésirables étaient de sévérité légère à modérée. Observation d’effets indésirables moins fréquents (

VELCADE® 3,5 mg, poudre pour solution injectable. VELCADE® 1 mg, poudre pour solution injectable. Bortézomib. FORME ET PRESENTATION* : Poudre pour solution injectable. COMPOSITION* : VELCADE® 1 mg : chaque fl acon contient 1 mg de bortézomib (sous forme d’ester boronique de mannitol). VELCADE® 3,5 mg : chaque fl acon contient 3,5 mg de bortézomib (sous forme d’ester boronique de mannitol). INDICATION THERAPEUTIQUE : VELCADE® en association au melphalan et à la prednisone, est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints de myélome multiple non traité au préalable, non éligibles à la chimiothérapie intensive accompagnée d’une greffe de moelle osseuse. VELCADE®, en monothérapie, est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints de myélome multiple en progression, ayant reçu au moins 1 traitement antérieur et ayant déjà bénéfi cié ou étant inéligibles à une greffe de moelle osseuse. POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION* : Le traitement doit être initié et administré sous le contrôle d’un médecin qualifi é et expérimenté dans l’utilisation des agents chimiothérapeutiques. VELCADE® 1 mg poudre pour solution injectable est réservé à l’administration intraveineuse uniquement. VELCADE® 3,5 mg poudre pour solution injectable est disponible pour une administration intraveineuse ou sous-cutanée. VELCADE® ne doit pas être administré par d’autres voies. L’administration intrathécale a provoqué des décès. Administration : VELCADE® 1 mg et 3,5 mg : Injection intraveineuse. La solution reconstituée de VELCADE® est administrée par injection intraveineuse en bolus de 3 à 5 secondes dans un cathéter intraveineux périphérique ou central, suivie par un rinçage avec une solution de chlorure de sodium injectable à 9 mg/ml (0,9 %). Au moins 72 heures doivent s’écouler entre deux doses consécutives de VELCADE®. VELCADE® 3,5 mg : Injection sous-cutanée. La solution reconstituée de VELCADE® 3,5 mg est administrée par voie sous-cutanée dans les cuisses (droite ou gauche) ou dans l’abdomen (droit ou gauche). La solution doit être injectée par voie sous-cutanée, avec un angle de 45–90°. Les sites d’injection doivent être alternés entre chaque injection successive. Si une réaction locale au point d’injection survient après l’injection de VELCADE® par voie sous-cutanée, soit une solution moins concentrée de VELCADE® (VELCADE® 3,5 mg reconstitué à la concentration de 1 mg/ml au lieu de 2,5 mg/ml) peut être administrée par voie sous-cutanée soit un passage à l’injection intraveineuse est recommandé. CONTRE-INDICATIONS : Hypersensibilité au bortézomib, au bore ou à l’un des excipients. Pneumopathie infi ltrative diffuse aiguë et atteinte péricardique. MISES EN GARDE SPECIALES ET PRECAUTIONS D’EMPLOI* : Administration intrathécale* ; toxicité gastro-intestinale* ; toxicité hématologique* ; réactivation du Zona* ; neuropathies périphériques* ; crises convulsives* ; hypotension* ; syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible* ; insuffi sance cardiaque* ; examens electrocardiographiques* ; troubles pulmonaires*, insuffi sance rénale* ; insuffi sance hépatique* ; réactions hépatiques* ; syndrome de lyse tumorale* ; traitements concomitants* ; réactions potentiellement médiées par les complexes immuns*. INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES ET AUTRES FORMES D’INTERACTION*. FECONDITE, GROSSESSE ET ALLAITEMENT*. EFFETS SUR L’APTITUDE A CONDUIRE DES VEHICULES ET A UTILISER DES MACHINES* : VELCADE® peut avoir une infl uence modérée sur l’aptitude à conduire et à utiliser des machines. EFFETS INDESIRABLES*. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés pendant le traitement par VELCADE® sont nausée, diarrhée, constipation, vomissement, fatigue, pyrexie, thrombocytopénie, anémie, neutropénie, neuropathie périphérique (y compris sensorielle), céphalée, paresthésie, diminution de l’appétit, dyspnée, rash, zona et myalgie. Les effets indésirables graves signalés peu fréquemment pendant le traitement par VELCADE® incluent insuffi sance cardiaque, syndrome de lyse

tumorale, hypertension pulmonaire, SEPR, pneumopathie infi ltrative diffuse aiguë et plus rarement neuropathies autonomes. SURDOSAGE*. PHARMACODYNAMIE* : Autres agents antinéoplasiques. PHARMACOCINETIQUE*. DONNEES DE SECURITE PRECLINIQUES*. INCOMPATIBILITES*. PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION* : A conserver à une température ne dépassant pas 30°C. Conserver le fl acon dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière. La solution reconstituée doit être utilisée immédiatement après sa préparation. Cependant la stabilité physico-chimique de la solution reconstituée lors de l’utilisation a été démontrée pendant 8 heures à 25°C dans le fl acon d’origine et/ou dans une seringue. PRECAUTIONS PARTICULIERES D’ELIMINATION ET MANIPULATION* : Pour usage unique seulement. Le bortézomib est un agent cytotoxique. Par conséquent, des précautions doivent être prises au cours de la manipulation et la préparation de VELCADE®. L’utilisation de gants et autres vêtements pour prévenir un contact cutané est recommandée. Une technique aseptique doit être strictement observée pendant la manipulation de VELCADE® car aucun conservateur n’est présent. Après reconstitution, chaque ml de solution contient 1 mg de bortézomib. Des cas mortels ont été rapportés suite à l’administration accidentelle de VELCADE® par voie intrathécale. VELCADE® 1 mg doit être utilisé par voie intraveineuse uniquement, alors que VELCADE® 3,5 mg peut être utilisé par voie intraveineuse ou sous-cutanée. VELCADE® ne doit pas être administré par voie intrathécale. Instructions pour la reconstitution VELCADE® doit être reconstitué par un professionnel de santé. Injection intraveineuse. Chaque fl acon de 5 ml ou de 10 ml de VELCADE® doit être reconstitué respectivement avec 1 ml ou 3,5 ml d’une solution de chlorure de sodium injectable à 9 mg/ml (0,9 %). Après reconstitution, chaque ml de solution contient 1 mg de bortézomib. Injection sous-cutanée. Chaque fl acon de 10 ml de VELCADE® doit être reconstitué avec 1,4 ml d’une solution de chlorure de sodium injectable à 9 mg/ml (0,9 %). Après reconstitution, chaque ml de solution contient 2,5 mg de bortézomib. CONDITION DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE : Liste I. Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement. N° AMM ET DATE DE REVISION : VELCADE® 1 mg poudre pour solution injectable : 34009 386 657 – 9 6 (2008, rev. 09/2012) : boîte de 1 fl acon ; N° AMM européenne : EU/1/04/274/002. Agréé aux Collectivités. Inscrit sur la liste des spécialités prises en charge en sus de la T2A. Inscrit sur la liste de rétrocession avec prise en charge à 100 %. VELCADE® 3,5 mg poudre pour solution injectable : 34009 564 957 – 3 3 (2004, rev. 09/2012) : boîte de 1 fl acon. N° AMM européenne : EU/1/04/274/001. Agréé aux Collectivités. Inscrit sur la liste des spécialités prises en charge en sus de la T2A. Inscrit sur la liste de rétrocession avec prise en charge à 100 %. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE : JANSSEN-CILAG INTERNATIONAL NV, Turnhoutseweg 30, B-2340 Beerse, Belgique. Représentant local en France : JANSSEN-CILAG, 1, rue Camille Desmoulins – TSA 91003, 92787 Issy-les-Moulineaux, Cedex 9. Information Médicale et Pharmacovigilance. Tél. (n° vert) : 08 00 25 50 75. E-mail : [email protected]

* Pour une information complète, se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit disponible sur demande auprès du laboratoire. 1. Voie d’administration approuvée par la Comission Européenne le 20 Septembre 2012.

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EN AVANT POUR DE NOUVELLES PERSPECTIVES

ALLER PLUS LOIN

VELCADE®, en association au melphalan et à la prednisone, est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints de myélome multiple non traité au préalable, non éligibles à la chimiothérapie intensive accompagnée d’une greffe de moelle osseuse.

VELCADE®, en monothérapie, est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints de myélome multiple en progression, ayant reçu au moins 1 traitement antérieur et ayant déjà bénéfi cié ou étant inéligibles à une greffe de moelle osseuse.

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Hémopathies myéloïdes familiales - Site d'information sur la santé, les … · 124 cas de LAL avec hypodiploïdie a signalé, pour les hypodiploïdies avec 32 à 39 chromosomes,